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CARBAPENEMS
Prof.DraAdelinaBraselli.

Introduccin

Sonantibiticosbetalactmicosderivadosdelatienamicina,metabolitoproducidoporStreptomyces
cattleya,unhongodelatierra.Tienengranpoderbactericidayunespectrodeaccinmuyamplio,
porloquepuedenusarseenmonoterapiaysontilesparatratarinfeccioneshospitalarias.
Elprimerrepresentantedeestegrupofuelatienamicina,productonaturaldelhongo,conel
inconvenientedeserinestable.
Imipenemesunderivadoestabledelatienamicina,obtenidopormodificacionessintticas.Este
nuevoagentealsermetabolizadoporenzimasrenalesdalugaraproductosnefrotxicosque
causannecrosisagudadeltbuloproximal.Poresoimipenemseusaasociadoacilastatina,que
tienepropiedadesfarmacocinticassimilares,bloqueasudegradacinrenal,aunquecarecede
actividadantimicrobiana.Conelloselograaumentarlaconcentracinplasmticadelantibiticoy
evitarlosefectosnefrotxicos.
Posteriormentesesintetizaronotroscarbapenems,comomeropenemqueesestableala
carbapenemasa,tienemayoractividadcontragramnegativosymenorefectoproconvulsivante.

Estructuraqumica

Laestructuraqumicadeloscarbapenemssediferenciadelaspenicilinasportener1tomode
carbonoenvezde1tomodeazufreenposicinC1delatiazolidina,yunenlacenosaturadoentre
lostomos2y3delanillopentamrico.Estolesconfieremayorafinidadporlasproteinasfijadoras
depenicilina(PFP),mayorpotenciayunespectroantibacterianomsamplio.
MeropenemdifieredeimipenemporlaadiccindeungrupometiloenC1quelohaceresistentea
sudegradacinrenalyporalteracinenlacadenalateralenC2queincrementalaactividadcontra
lasbacteriasaerobiasgramnegativasyreduceelpotencialefectoconvulsivantedelimipenem.

Mecanismodeaccin

Porserbetalactmicosactaninhibiendolasntesisdelpeptidoglicano.Tienengranafinidadporlas
PFP,mecanismoporelcualinhibenlasntesisdelaparedcelular.Sonbactericidasyproducenla
lisisrpidadelasbacterias.

Espectrodeactividad

Elamplioespectrodeactividadantibacterianaestdadoporlacapacidaddepenetrarlamembrana
celulardemltiplesbacilosgramnegativos,suafinidadporlasPFPysuresistenciaaunamplio
rangodebetalactamasas.Esasquecarbapenemssonactivoscontraenterobacteriasque
hiperproducenbetalactamasasdeclase1comoEnterobacterspp,oproductorasdebetalactamasas
deespectroextendido,comoKlebsiellaspp.,laenzimaresponsabledelcrecienteproblemade
resistenciaacefalosporinasde3&ordfgeneracin.
Loscarbapenemssonactivoscontragrmenesgrampositivosygramnegativos,aerobiosy
anaerobios.Meropenemcomparadoconimipenemesmsactivocontragramnegativosymenos
contragrampositivos.
NosonactivosfrenteaCorynebacteriumjeikeium,Stenotrophomonasmaltophila,Enterococcus
faecium,Staphylococcusmeticilinorresistente,Enterococcusvancomicinoresistente.
Imipenemesmuyactivocontraanaerobios,grampositivosygramnegativos,incluyendoBacteroides
spp.Suactividadessimilarametronidazol,clindamicina,aminopenicilinas/inhibidoresde
betalactamasas(IBL).Clostridiumdifficileestolerante,aligualqueListeriamonocytogenesyotras
especiesdeEnterococcus.
ImipenemesmsactivoqueceftriaxonaycefotaximecontraS.pneumoniaeconsensibilidad
disminuidaalapenicilinaytieneactividaddisminuidacontracepasaltamenteresistentes.
ConelusodeestosantibiticoshanaparecidocepasdeenterobacteriasydeP.aeruginosa
resistentes,losquepuedenpermanecersensiblesfrenteaotrosbetalactmicosantipseudomonas.
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InvitroseobservactividadbactericidasinrgicacontraEnterococcusyalgunascepasdeP.
aeruginosacuandoseasociimipenemaminoglucsido.

Mecanismosderesistencia

Losmecanismosderesistenciason:alteracionesenlaconstitucindelamembranacelular
(disminuyendolapermeabilidadaladroga),alteracindelasPFPyocasionalmenteproduccinde
betalactamasas.Loscarbapenemssonestablesalahidrlisisdelabetalactamasas,inclusolasa
betalactamasasdeexpectroextendidoyadiferenciadelasnuevascefalosporinasnosonpropensas
alainactivacinporbetalactamasasmutantes.
LaresistenciaporimpermeabilidadesunproblemaenciertascepasdeenterobacteriasyP.
aeruginosa.
LasmodificacionesdelasPFP,quealteranlaafinidadconelantibitico,sonunmecanismo
importantederesistenciaytoleranciadelasbacteriasgrampositivas(Staphylococcusspp.,
Enterococcusspp.,Listeriamonocytogenes).S.pneumoniaeresistentesapenicilinapor
modificacionesdelasPFPpermanecensensiblesaimipenem,perolaCIMesmsalta.
CiertascepasdePseudomonasaeruginosa,Serratiamarcescens,Enterobactercloacae,Aeromonas
spp.,Bacteroidesfragilisenrarasocasionesproducencarbapenemasasqueinactivanalos
carbapenemsytambinconfierenresistenciaaceftazidime,cefoperazonaycarbenicilina.
Imipenemesunpotenteinductordecefalosporinasascromosmicas,quesonproducidaspor
algunosbacilosgramnegativossloenpresenciadeantibiticosbetalactmicosycapacesde
hidrolozarunagrancantidaddeagentesbetalactmicos.Peroimipenemnoestpicamente
hidrolizadoporesasbetalactamasas.ParaelcasodeP.aeruginosasehaobservadoresistencia
intratratamientoaimipenem,poremergenciadecepasproductorasdeciertasbetalactamasa.
Debidoaestacapacidaddeinducirestasbetalactamasas,elimipenemnodebesercombinadocon
otrosbetalactmicos.
S.maltophilia,EnterococcusfaeciumyCandidaspp.sonintrnsecamenteresistentes.
Paraminimizarlaprobabilidaddeemergenciaderesistenciascuandoseusaimipenemcontra
grmenesdealtoriesgo,talescomoP.aeruginosaoAcinetobacterspp.seaconsejalaterapia
combinadaconunaminoglucsido,aunquenohaypruebasdequeestaestrategiaseaaficaz..

Farmacocintica

Comosoninestablesenelmediogstricotienenqueadministrarseporvaparenteral.
Sudifusinentejidosyhumoresesadecuada,aunquelapenetracindeimipenemcilastatinaen
LCReslimitadaenausenciadeinflamacinmenngea.Encasodemeningitismeropenemalcanza
nivelesteraputicosenLCRsinproducirefectossecundarios.
Adiferenciadeotrosbetalactmicosloscarbapenemstienenunefectopostantibitico(EPA)
prolongado.
Imipenemycilastinaseunenalasproteinasplasmticasen25%omenos,mientrasque
meropenemseuneslo10%aellas.
Imipenem,cilastina,meropenemysusmetabolitosseeliminancasiexclusivamenteporelrin,
tantoporfiltracinglomerularcomoporsecrecintubular.Elprobenecidaumentalavidamediade
estosantibiticosen30%.Seeliminanporhemodilisis,aunquecilastatinalohace
incompletamente.Aproximadamente1%deladosisdeimipenemadministradai.vseeliminaporla
bilis.Losnivelesdeeliminacinfecaldeimipenemsonmuybajosporloquelasalteracionesque
puedeocasionarenlafloraintestinalsonmnimas.

Efectossecundarios

Engeneralsonbientolerados,salvoqueimipenemendosisaltaspuedecausaralteracionesanivel
delSNC,especialmenteenlaspersonasconenfermedadneurolgica:estadosconfusionales,
alteracionessquicas,convulsiones,vrtigo.Aunquetodoslosbetalactmicospuedencausar
convulsionessiselesadministraendosisexcesivasenrelacinalpesocorporalyalafuncin
renal,enmodelosanimalesimipenem/cilastatinaocasionactividadepileptgenaen
concentraciones10vecesmenoresquelasnecesariasenelcasodelabenzilpenicilina.Enratones
elpotencialepileptgenofuemenorconmeropenem.
Enescasasocasionesseobservan:nuseas,vmitos,aumentodelacreatininemia,trombocitosis,
aumentodetransaminasasofosfatasaalcalina,cambiosenlafloraintestinalquefavorecela
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sobreinfeccin.Paraevitarintoleranciasdigestivasseaconsejaadministrarelimipenem
lentamente.Ladiarreaesrara.LosriesgosdecolitispseudomembranosaporClostridiumdifficile
sonescasos,enrazndelaspequeascantidadesdeantibiticoquellegaalintestino.
Puedenproducirreaccionesdehipersensibilidadenlosalrgicosaotrosbetalactmicos.
Nohayestudiosenembarazadasporloqueseaconsejanousarlos,comotampocodurantela
lactancia.

Usosclnicos

Nuncasonfrmacosdeeleccinparainfeccioneslevesoprofilaxisquirrgica.
EspecialmenteusadosenelCTI.Debenreservarseparaeltratamientodeinfeccionesnosocomiales
causadasporgrmenesresistentesamltiplesantibiticosocuandosesospechaquelainfeccin
escausadapormsdeungermen(aerobiosyanaerobios).Sonapropiadosparaeltratamiento
empricoinicialdesepsisseveras,peritonitispostoperatoriayneumoniaasociadaalventilador.Su
amplioespectropermiteusarlosenmonoterapiaenreemplazoalosplanesantibiticosasociados.
Laventajadelamonoterapiaesreducirlosefectossecundariosyfacilitarelmanejodelenfermo.
1)Infeccionesintraabdominalesyginecoobsttricas,generalmentecausadasporunaasociacinde
aerobiosyanaerobios.Enestassituacioneslamonoterapiaconcarbapenmicospuedesustituirala
combinacindebetalactmico+aminoglucsido+metronidazol(oclindamicina)ode
ciprofloxacina+metronidazol.
2)Infeccionesseverasdeltractorespiratorioinferior.a)Neumoniasnosocomiales.Aunquehay
estudiosquedemostraronsumenoreficaciacomparadoconotrosplanes,enotroselresultadofue
similarqueconceftazidimeocefotaxime+amikacina.b)ExacerbacionesagudasdeEPOC,cuando
sesospechanbacilosgramnegativosresistentes(especiesdeKlabsiella,Proteus,Pseudomonas,
Enterobacter),particularmenteenenfermosaosos,severamenteenfermosyconlargaevolucin
desuafeccin.
3)Pacienteneutropnicofebril(<500PMN/mm3).Imipenem/cilastatinapareceraserigualmente
eficazqueceftazidimesoloocombinado.Recordarlanoconvenienciadeasociarimipenema
betalactmicosporlacapacidadquetieneelprimerodeinducirciertasbetalactamasas.
4)Meningitisbacterianas,cuandosesospechambacilosgramnegativosresistentesaotros
antibiticos.Enestecasodebeusarsemeropenemynoimipenem/cilastatina.
5)Infeccionesdepiel,tejidosblandos,huesoyarticulacionescuandosesospechaqueestn
causadasporbacilosgramnegativosresistentesaotrosagentes.
6)Infeccionesgravesycomplicadasdelaparatourinariocuandosesospechasuetiologapor
bacilosgramnegativosresistentes.
7)Sepsisenpacienteshospitalizados.Esigualomsefectivaquecefotaxome+amikacinao
ceftazidimesolo.
8)Seaconsejausarloscarbapenemsencombinacinempricaparaevitarlaaparicindecepas
resistentescuandoelagenteesP.aeruginosa.Tambinlacombinacindecarbapenes+
vancomicinacuandosesospechaqueS.aureuspuedasermeticilinoresistente.

Dosisrecomendadasparaadultos

a)confuncinrenalnormal:
Imipenemde1a4g/d,sinsobrepasar50mg/quilo/da,repartidosen3o4dosis,eninfusini.v.
lentade30a60m.Ladosisdependedelasuceptibilidaddelgermen,lagravedaddelcasoyla
penetracindelantibiticoalaregin.Enosteomielitisypacientesneutropnicosladosisesde4
g/d.
Ladosisdelpreparadoi.m.esde500a750mg.c/12h.
Meropenem0,5a1g.c/8h.,hasta6g/d(10a100mg/quilo/da),eninfusini.v.lentade30
minutos.Enmeningitis2g.c/8h.,enepisodiosfebrilesdeneutropnicos1a2g.c/8h.En
infeccionesdemoderadagravedad(respiratorias,urinarias)puedeusarselavai.m.aladosisde
500mg.c/8o12h.
b)encasodeinsuficienciarenalhayqueadaptarlaposologaaladepuracindecreatinina.
Despusdelahemodilisisdarunadosissuplementariatantodeimipenem/cilastatina(250a500
mg.)comodemeropenem(250a1.000mg.).

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Imipenem/cilastatina:

Depuracindecratinina
dosisengramos intervaloentrelasdosis dosismxima/da
(ml/min)
>70
0,5a1
6a8h
4
70a31
0,5
6a12h
2
30a21
0,5
8a12h
1,5
20a6
025a0,5
12h
1
<6
0,25a5
postdilisis

Meropenem:

Depuracindecreatinina
dosisengramos
intervaloentrelasdosis dosismxima/da
(ml/min)
(dosiscompleta)
>50
8
6
0,5a2
(dosiscompletac/12h)
50a26
12
4
0,5a2
(mediadosisc/12h)
25a10
12
2
0,25a1
(mediadosisc/24h)
<10
24
1
0,25a1
Carbapenemsdisponiblesennuestromedio

Imipenem/cilastatinafrascoampollade500/500mgparausoi.v
Imipenem/cilastatinafrascoampollade500/500mgparausoi.m.Estepreparadonodebeusarse
porvai.v.
Meropenemampollasde500y1.000mg.parausoi.voi.m.

Bibliografa

RegnarNorrbyS.Carbapenmicos.ClinMedNA.Tratamientoantimicrobiano:ParteII.Traducido
alespaol.Ed.Interamericana.19954:73143.
GarcaSanchezE.,FresnadilloMartnezM.J.,BlazquezdeCastroA.M.Carbapenemes.Medicine.
19987(80):37283735.
HellingerW.C.,BrewerN.S.CarbapenemsandMonobactams:Imipenem,Meropenem,and
Aztreonam.MayoClinProc.1999:74:420434.
BradleyJ.S.,GarauJ.,LodeH.,etal.Carbapenemsinclinicalpractice:aguidetotheirusein
seriousinfection.InterJAntimicrobAg.1999:93100.

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