Receptores acoplados a protena G y segundos mensajeros

1.
2.
3.
4.

La adrenalina se une a su receptor especfico

El receptor ocupado provoca el cambio del GDP unido a Gs por GTP, activando Gs
Gs (subunidad ) se desplaza hacia la adenilil ciclasa y la activa.
La adenilil ciclasa cataliza la formacin de cAMP

La interaccin entre Gs y la adenilil ciclasa slo es posible cuando las regiones de

conmutacin de la Gs estn expuestas debido a un cambio conformacional inducido por GTP
esta estimulacin por Gs es AUTOLIMITANTE Gs es una GTPasa que se autodesconecta al
convertir GTP unido a GDP.
La Gs inactiva se disocia de la adenilil ciclasa, volviendo inactiva a la enzima se reasocia con el
dmero , y el Gs inactivo est de nuevo disponible.

5. LA PKA ES ACTIVADA POR EL C AMP.

La adrenalina ejerce sus efectos posteriores a travs del aumento de [cAMP] resultanteactiva
alostricamente la Protena quinasa dependiente de cAMP (PROTENA QUINASA A o PKA)
Cataliza la fosforilacin de otras protenas, incluida la glucgeno fosforilasa b quinasa (esta enzima
est activada cuando est fosforilada y as puede iniciar el proceso de movilizacin de glucgeno a
partir de reservas en el msculo y en el hgado en anticipacin a las necesidades energticas)
La forma inactiva de PKA contiene dos subunidades catalticas idnticas C y dos subunidades
reguladoras idnticas R complejo tetramrico R2C2 es catalticamente inactivodebido a un
dominio auto inhibidor de cada subunidad R ocupa el sitio de unin a sustrato de cada
subunidad C
La forma activa de PKAcAMP se une a las subunidades R, stas experimentan un cambio de
conformacin que mueve el dominio autoinhibidor de R fuera del dominio cataltico de C dos
subunidades C catalticamente activas se disocia R2C2.

6. LA FOSFORILACIN DE LAS PROTENAS CELULARES POR PKA PROVOCA LA RESPUESTA CELULAR A

LA ADRENALINA .
Regula diversas enzimas posterioresresiduos de Ser o Thr que experimenta fosforilacin
secuencia consenso: residuos vecinos especficos necesarios para marcar un residuo Ser o Thr para
ser fosforilados.

7. EL C AMP ES DEGRADADO , INVIRTIENDO LA ACTIVACIN DE PKA.

La fosforilasa b quinasa activa la glucgeno fosforilasa b, lo que conduce a la rpida movilizacin de
glucosa a partir de glucgeno.

Mecanismos que inducen la terminacin de la respuesta del receptor

beta adrenrgico.
1. cuando la concentracin de adrenalina en la sangre disminuye por debajo de la K de su
receptor, la hormona se disocia del receptor y este ltimo vuelve a adoptar la
conformacin inactiva. concentracin hormonal extracelular
2. hidrlisis del GTP unido a la subunidad G , catalizada por la actividad GTPasa intrnseca de la
PG finaliza la produccin de cAMP Protenas activadoras de la GTPasa (GAP)estimulan
ms rpido la inactivacin de la protena G pueden regularse
3. Eliminar el segundo mensajero: hidrlisis de cAMP a 5-AMP(que no es activo como
segundo mensajero) por la nucletido cclico fosfodiesterasa. (paso7)

Los efectos metablicos resultantes de la fosforilacin enzimtica son invertidos por la accin
de las fosfoprotena fosfatasas, que hidrolizan los residous de Ser, Thr o Tyr fosforilados con
liberacin de fosfato inorgnico (Pi)
Cuando la [cAMp] disminuye y la PKA vuelve a su forma inactiva, el equilibrio entre la
fosforilacin y la desfosforilacin se inclina hacia la desfosforilacin debido a estas fosfatasas.

El receptor Beta adrenrgico se desensibiliza mediante fosforilacin y

por asociacin con arrestina.
Cuando el receptor est ocupado por adrenalina, la receptor b-adrenrgico quinasa (BARK)
fosforila varios residuos Ser cerca del extremo carboxilo-terminal del receptor que se encuentra
en el lado citoplasmtico crea un sitio de unin para Beta-arestina (Barr)impide de forma
eficiente la interaccin entre el receptor y PG
Tambin facilita el secuestro del receptoreliminacin de las molculas de receptor de la MP por
endocitosisal final son desfosforilados vuelven a la MP resensibilizando el sistema a la
adrenalina.
BARK forma parte de Quinasas de receptores acoplados a protenas G (GRK)

El AMPc acta
reguladoras.

como

segundo

mensajero para muchas molculas

adrenalina
corticotropina (ACTH)
Dopamina (d1, d2)
Glucagn
Histamina
FSH, LH, TSH
Serotinona
Somatistatina
PTH
Prostaglandinas E1, E2

Diacilgricerol, inositol trifosfato y Ca2+

Otros GPCR estn acoplados a Fosfolipasa C (PLC) de la MP que es especfica para el lpido de
membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato o PIP2
Fosfolipasa C activada por hormona e IP3
1. La hormona se une al receptor especfico
2. el receptor ocupado provoca el intercambio GDP-GTP en Gq
a. el complejo hormona-receptor cataliza el intercambio GTP-GDP en Gq, activndola.
3. El Gq, unido a GTP, se desplaza hacia PLC especfica para PIP2 y la activa.
4. La PLC activa corta el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) dando inositol trifosfato (IP3) y
diacilgricerol.
a. IP3 es hidrosoluble, difunde desde la MP al RE donde se une a receptores
especficos de canales de Ca2+ regulados por IP3 provocando su apertura.
La accin de la bomba SERCA asegura que la [Ca2+] en el RE es superior a la citoslica, de
manera que cuando se abren los canales regulados por Ca2+, ste fluye rpidamente hacia el
citosol y la concentracin de Ca2+ aumenta abruptamente hasta 10-6 M. elevada

concentracin activa la PKC, y coopera el diacilglicerolla activacin implica el desplazamiento

de un dominio de la PKC (el dominio del pseudosustrato) lejos de su localizacin en la regin de
unin del sustrato de la enzima, lo que permite que la enzima se una y fosforile protenas que
contienen una secuencia consenso de la PKC.
5. IP3 se une a un receptor especfico en el retculo endosplasmtico, liberando el Ca2+
secuestrado.
6. El diacilglicerol y el Ca 2+ activan la protena quinasa C en la superficie MP
7. La fosforilacin de protenas celulares por la protena quinasa C produce alguna de las
respuestas celulares a la hormona.

Ca2+
En clulas no estimuladas [ca]c se mantiene baja (<10-7M) por accin de bombas Ca2+ en el Re,
mitocondria y MP.
Clulas estimuladasprovocan entrada de Ca al interior cell o liberacin de RE, mitocondria.
Los cambios en el [ca] intracelular detectados por protenas de unin de Ca que regulan un
conjunto de enzimas dependiente de Ca

Calmodulina: 4 sitios de unin al Ca. Provoca cambio de conformacin en la P.

Troponina: contraccin del m. esqueltico.
Protena quinasas dependiente de Ca2+/calmodulina

Incrementos transitorios y muy localizados de la [Ca2+]

a) [IP3] baja: los canales de Ca regulados por IP3 del RE se encuentran formando
agrupaciones, cada una de las cuales puede responder de manera independiente a la
seal IP3. Un estmulo relativamente dbil que produce un pequeo aumento en la [IP3]
puede hacer que se abra brevemente un solo canal, lo que da lugar a irregularidades
(blips) transitorias y localizadas de la [Ca].
b) [IP3] intermedia: un estmulo algo ms fuerte que genera un incremento mayor de la [IP3]
puede hacer que se abran todos los canales de Ca2+de un agrupamiento, lo que produce
una borla (puff)en la que el aumento de la [Ca2+], su duracin y el rea (volumen)
afectados son mayores que un blip.
c) [IP3] elevada: un puff suficientemente grande produce una elevada [Ca] sobre un rea
suficientemente grande que puede incluir otros agrupamientos de canales de Ca. La
abertura de los canales en agrupamientos cercanos propaga este efecto, siendo el
resultado una onda elevada [Ca] que se propaga a lo largo de RE.

Receptores tirosina quinasas.

RTK tiene un dominio de unin a ligando en la cara extracelular de MP y un sitio activo
enzimtico en el lado citoslico, con los dos dominios conectados por un segmento
transmembrana.

dominio citoplasmtico: protena quinasafosforila residuos de Tyr de protena diana.

Ejemplos: insulina, factor de crecimiento epidrmico.

Insulina.
Receptor de insulina: INS-R activo consiste en dos subunidades idnticas que sobresalen de la
cara externa de la MP y dos subunidades beta transmembrana con su extremo carboxilo
sobresaliendo dentro del citosol.

subunidades alfadominio de unin a la insulina

subunidades betadominios intracelulares contienen la actividad protena quinasa que
transfiere un grupo fosforilo desde el ATP al grupo OH de residuos Tyr en protenas dianas
especficas.

La sealizacin a travs de INS-R empieza cuando la unin de insulina activa la actividad Tyr
quinasa y cada subunidad beta fosforila tres residuos Tyr crticos cerca del extremo carboxilo de
la otra subunidad B en el dmero ( )2. autofosforilacin abre el sitio activo permite que
la enzima fosforile residuos Tyr de otras protenas dianas
Una regin del dominio citoplasmtico (una secuencia autoinhibidora) que tapa
normalmente el sitio activo despus de ser fosforilada se desplaza fuera del sitio activo,
abriendo el sitio para la unin de protenas diana.

Regulacin de la expresin gnica por insulina a travs de una cascada MAP quinasa.
1. El receptor de insulina se una a insulina y experimenta autofosforilacin en residuos Tyr
carboxilo-terminales
2. El receptor de insulina fosforila IRS-1 en sus residuos Tyr.
Una vez fosforilado en varios de sus residuos Tyr, IRS-1 pasa a ser el punto de nucleacin
de un complejo de protenas que transportan el mensaje desde el receptor de insulina a
dianas finales en el citosol y el ncleo, a travs de largas series de protenas
intermediarias.
3. El dominio SH2 de Grb2 se une a la P-TYr de IRS-1. Sos se une a Grb2 y luego a Ras,
provocando la liberacin de GDP y la unin de GTP a Ras.
Grb2 es una protena adaptadora sin actividad enzimtica intrnseca
Su funcin es poner en contacto dos protenas (IRS-1 y la protena Sos)
Grb2 tiene un segundo dominio de unin (SH3) que se une a residuos de Pro de Sos y
recluta a Sos al complejo proteico en formacin.
Sos acta como factor de intercambio de nucletidos de guanosina (GEF), catalizando la
susticin del CDP unido por GTP en Ras (PG).
4. Ras activado se une y activa Raf-1
Ras prototipo de protenas G pequeas GTP unido, activo, GDP unido, inactivo.
Acta de forma monomrica.
Unida a GTP activa Raf-1protena quinasa MEK y ERKcascada
5. Raf-1 fosforila MEK en dos residuoes Ser, activndola. Mek fosforila ERK en un residuo Thr
y uno Tyr, activndola.
6. ERK se mueve hacia dentro del ncleo y fosforila factores de transcripcin nucleares tales
como Elk1, activndolos.

7. Elk1 fosforilada se une a SFR para estimular la transcripcin y traduccin de un conjunto

de genes necesarios para la divisin celular.
Elk1modula la transcripcin de unos 100 genes regulados por insulina.

El fosfolpido de membrana PIP3 funciona en una rama de la sealizacin

de la insulina.
Activacin de la glucgeno sintasa por la insulina
1. IRS-1, fosforilado por el receptor de insulina, activa PI-3K (fosfoinositol 3-quinasa) al unirse
a su dominio SH2. PI-3K convierte PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfato) a PIP3
(fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato)
2. La PKB unida a PIP3 es fosforilada por PDK1. Activada de este modo, PKB fosforila GSK3
(glucgeno sintasa quinasa 3) en un residuo Ser, inactivndola.
En su forma activa no fosforilada, GSK3 fosforila la glucgeno sintasa, inactivndola y
contribuyendo de este modo a la disminucin de la sntesis de glucgeno.
3. GSK3, inactivada por fosforilacin, no puede convertir la glucgeno sintasa(GS) en su
forma inactiva por fosforilacin, de modo que GS permanece activa.
La inactivacin de GSK3 en el hgado y msculo, la cascada de fosforilaciones de protenas
iniciada por la insulina estimula la sntesis de glucgeno.
4. La sntesis de glucgeno a partir de glucosa se acelera.
En el msculo y tejido adiposo, la PKB provoca el movimiento de los transportadores de glucosa
(GLUT4) desde vesculas internas a la MPestimula la captacin de glucosa desde la sangre.

Sistema de sealizacin JAK-STAT

1. Una protena Tyr quinasa soluble (JAK) se activa por asociacin con un receptor
(eritropoyetina) fosforila el factor de transcripcin STAT, que entra en el ncleo y altera
la expresin de un conjunto de genes.
2. despus de la unin de EPO y la autofosforilacin de JAK, la protena adaptadora Grb2 se
une a P-Tyr de JAK y desencadena la cascada MAPK, al igual que en el sistema de la
insulina.

Receptores guanilil ciclasas, cGMP y protena quinasa G.

Guanilil ciclasasreceptores enzimticos se activan convierten GTP en el segundo mensajerp
guanosina 3,5-monofosfato cclico GMPc
GMPc activa PKG fosforila residuos de Ser y Thr en protenas diana.
factor natriurtico atrial FNAactiva la guanilil ciclasa de las cell de los conductos colectores del
rin[cGMP] elevadoexcrecin renal de Na aumentaprdida de agua.