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ACTUALIZACIN

Actualizacin del diagnstico y tratamiento


de la enfermedad de Crohn
M. Chaparro* y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBEREHD). Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Esteroides

Introduccin. La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crnico del tubo digestivo, de
etiologa desconocida, que puede afectar a cualquier segmento del mismo, desde la boca hasta el ano.

- Tiopurinas
- Anti-TNF

Curso clnico. La EC tiene un curso crnico, recidivante, pudiendo aparecer complicaciones tales como
estenosis o fstulas a lo largo de su evolucin. En la actualidad, no se dispone de un tratamiento curativo
para esta enfermedad, por lo que el objetivo teraputico se limita al control de la actividad inflamatoria
para prevenir la aparicin de complicaciones y que el paciente pueda disfrutar de una buena calidad de
vida.
Tratamiento mdico. Los esteroides, los inmunosupresores (tiopurinas y metotrexato) y los frmacos biolgicos (infliximab, adalimumab y vedolizumab) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la EC.
Tratamiento quirrgico. No obstante, una proporcin relevante de pacientes ser refractaria a estos tratamientos o perder respuesta a lo largo del tiempo, por lo que, finalmente, muchos debern someterse
a ciruga. El tratamiento quirrgico no es curativo en la EC, por lo que, en ausencia de un tratamiento
preventivo eficaz, la recidiva ser la norma.

Keywords:

Abstract

- Steroids

Update on the diagnosis and treatment of Crohns disease

- Thiopurine
- Anti-TNF

Introduction. Crohns disease (CD) is a chronic inflammatory disorder of the digestive tract of unknown
etiology, which can affect any segment thereof, from the mouth to the anus.
Clinical course. The CD has a chronic, relapsing course, complications such as stenosis or fistulas along
its evolution may appear. Currently, there are no curative treatment for this disease, so the therapeutic
objective is limited to the control of inflammatory activity to prevent the onset of complications and the
patient can enjoy a good quality of life.
Medical treatment. Steroids, immunosuppressants (thiopurines and methotrexate) and biologic agents
(infliximab, adalimumab and vedolizumab) have proven effective in the treatment of CD.
Surgical treatment. However, a significant proportion of patients will be refractory to these treatments or
lose response over time, so that ultimately many will undergo surgery. Surgical treatment is not curative
in CD, so that in the absence of an effective preventive treatment, relapse is the norm.

*Correspondencia
Correo electrnico: mariachs2005@gmail.com
Medicine. 2016;12(5):217-26

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Introduccin
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio
crnico del tubo digestivo que puede afectar a cualquier segmento del mismo, desde la boca hasta el ano, siendo la localizacin ms frecuente el leon terminal y el colon. Adems,
la EC se caracteriza porque la afectacin del tubo digestivo
es segmentaria y transmural, a diferencia de lo que ocurre en
la colitis ulcerosa, donde la afectacin es exclusivamente clica, continua y localizada en la mucosa.
La etiologa de la EC es desconocida. Se sugiere que, en
individuos genticamente predispuestos, la participacin de
diversos agentes desencadenantes (quiz infecciones, el tabaco o algunos componentes de la dieta) podran desencadenar
una respuesta inflamatoria desproporcionada e incontrolada
en la mucosa intestinal, principalmente mediada por linfocitos T, contra antgenos luminales de la microbiota intestinal.
Con respecto a su historia natural, la EC tiene un curso
crnico, recidivante, en el que alternan perodos de remisin
(en los que el paciente se encuentra asintomtico) con recidivas
(en las cuales el paciente presenta de nuevo sntomas de la enfermedad). Adems, a lo largo de la evolucin, es frecuente la
aparicin de complicaciones tales como el desarrollo de estenosis intestinales y fstulas. Finalmente, una elevada proporcin de pacientes requiere someterse a ciruga. Sin embargo, el
tratamiento quirrgico no es curativo en esta enfermedad, sino
que la recurrencia (esto es, la reaparicin de la enfermedad) es
la norma en ausencia de un tratamiento preventivo eficaz.

Manifestaciones clnicas
La diarrea crnica es el sntoma de presentacin ms frecuente de la EC1. Aunque en algunos pacientes la forma de
presentacin de esta puede ser muy aguda, asemejndose incluso a una apendicitis en el caso de afectacin del leon terminal, en la mayora de los casos el comienzo suele ser insidioso. De hecho, los sntomas pueden ser semejantes a los del
sndrome de intestino irritable que, por otro lado, es mucho
ms frecuente que la EC. Esto hace que, con frecuencia, la
demora diagnstica sea de varios meses o incluso aos2,3. No
obstante, la presencia de sangre en las heces y la prdida de
peso, o el retraso del crecimiento en nios, debe hacernos
sospechar una enfermedad inflamatoria intestinal.
Adems, en una considerable proporcin de pacientes la
EC se acompaa de manifestaciones extraintestinales que, en
algunos casos, pueden incluso preceder el diagnstico de enfermedad inflamatoria intestinal, siendo las ms frecuentes
las manifestaciones osteoarticulares (sobre todo la artropata
axial y perifrica)4. Finalmente, hasta el 10% de los pacientes
con EC presentan fstulas perianales en el momento del
diagnstico.

Diagnstico
No existe ningn criterio que sea, de manera aislada, patognomnico de la EC, por lo que a veces llegar al diagnstico
definitivo no es sencillo. Clsicamente se haban sugerido los
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criterios de Lennard-Jonnes que incluan una serie de parmetros macroscpicos y microscpicos5. Sin embargo, en el
ltimo consenso sobre el diagnstico de la EC de la European
Crohns and Colitis Organisation se propuso que el diagnstico
de EC debe establecerse en base a una combinacin de datos
clnicos, endoscpicos, radiolgicos e histolgicos1.
En el caso de que se sospeche una EC, debe realizarse
una ileocolonoscopia con toma de biopsias de los distintos
segmentos (tanto de los sanos como los que presenten un
aspecto inflamado). La afectacin segmentaria del intestino,
junto con la presencia de lceras y aspecto mucoso en empedrado son hallazgos sugerentes de EC6. Con respecto a la
histologa, tampoco existen hallazgos patognomnicos; la presencia de un infiltrado inflamatorio crnico, junto con la irregularidad de las criptas y la presencia de granulomas son hallazgos sugerentes de EC7.
Con independencia del resultado de la colonoscopia, se
recomienda completar el estudio del intestino delgado para
conocer la extensin de la enfermedad1. Tanto la enterografa
por resonancia magntica (enterografa-RM) como la enterografa por tomografa computadorizada (enterografa-TC)
han demostrado una elevada precisin diagnstica para el
estudio de la afectacin del intestino delgado por la EC8. La
enterografa-TC tiene la ventaja de ser una prueba ms accesible y ms rpida pero, como inconveniente, expone al paciente a radiacin ionizante. Teniendo en cuenta que con
frecuencia estas exploraciones debern repetirse a lo largo de
la evolucin, actualmente la enterografa-RM es la prueba
de eleccin para el estudio del intestino delgado8.
En el caso de que los resultados de estas exploraciones
sean negativos, si persiste la sospecha de EC, podra completarse el estudio mediante cpsula endoscpica, siempre que
no haya estenosis intestinales que lo contraindiquen. La enteroscopia debera quedar reservada para el tratamiento de
complicaciones, como la estenosis, en el intestino delgado1.

Clasificacin de la enfermedad
La clasificacin empleada con ms frecuencia en la actualidad de la EC es la de Montreal, que tiene en cuenta tres
parmetros: la edad en el momento del diagnstico (A), la
localizacin (L) y el comportamiento de la enfermedad (B).
Con respecto a la localizacin, el modificador de tracto digestivo superior (L4) puede aadirse a otras localizaciones.
La enfermedad perianal no se incluye dentro del fenotipo
fistulizante, sino que se considera un modificador (p) dentro de los otros fenotipos (tabla 1)9.

Cuantificacin de la actividad
de la enfermedad de Crohn
Se han diseado mltiples ndices para graduar la actividad
clnica de la EC. Sin embargo, el uso de los mismos queda
restringido a estudios de investigacin. Dentro de los ndices
clnicos, el ms utilizado es el Crohns Disease Activity Index
(tabla 2), que considera siete variables clnicas y solo una analtica (el hematocrito). La medida de la actividad y de la res-

ACTUALIZACIN DEL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN


TABLA 1

a una menor necesidad de hospitalizaciones y a un menor riesgo de ciruga. No existe consenso en la actualidad sobre la
definicin de cicatrizacin mucosa. Hoy en da, no hay evidencia que apoye la necesidad de monitorizar la enfermedad mediante endoscopia, salvo en el control de la recurrencia posquirrgica. En este sentido, sera necesario confirmar la
presencia de actividad en pacientes asintomticos con elevacin de reactantes de fase aguda, y tambin en aquellos en los
que se plantee algn cambio en el tratamiento. No obstante,
la evidencia que apoya esta recomendacin es escasa.

Clasificacin de Montreal de la enfermedad de Crohn


Edad al diagnstico

A1: 16 aos
A2: 17-40 aos
A3: > 40 aos

Localizacin

L1: ileal
L2: clica
L3: ileoclica
L4: gastrointestinal alta

Comportamiento

B1: inflamatorio
B2: estenosante
B3: fistulizante
p: aadir a cualquiera de las anteriores

TABLA 2

Aminosalicilatos

Clculo del ndice de actividad de la enfermedad de Crohn


(Crohns Disease Activity Index)
Variable

Suma x factor

1. Nmero de deposiciones lquidas o muy blandas

X2

2. Dolor abdominal (no: 0, leve: 1, moderado: 2, grave:


3)

X5

3. Estado general (bueno: 0, regular: 1, malo: 2, muy


malo: 3, terrible: 4)

X7

4. Nmero de las siguientes 6 manifestaciones


clnicas

x 20

Subtotal

Artritis/artralgia
Iritis/uvetis
Eritema nodoso/pioderma/aftas
Fisura anal/fstula/absceso
Otras fstulas
Fiebre > 38,5C en la ltima semana
5. Toma de antidiarricos (no: 0, s: 1)

x 30

6. Masa abdominal (no: 0, dudosa: 2, s: 5)

x 10

7. Hematocrito

x6

47%: hematocrito en hombres


43%: hematocrito en mujeres
8. Porcentaje de peso corporal por debajo del peso
estndar

Frmacos empleados para el tratamiento


de la enfermedad de Crohn

x1

Para el clculo de los apartados 1, 2 y 3 hay que sumar lo ocurrido en los 7 das previos a la
consulta.

puesta a los tratamientos en los ensayos clnicos se basa en


este ndice pero, por su complejidad, no se emplea en la prctica clnica.
Debemos tener en cuenta que, en la EC, la correlacin
entre la presencia de inflamacin y los sntomas es escasa.
Por ello, son necesarios otros parmetros, ms objetivos que
los sntomas clnicos, para valorar la respuesta al tratamiento.
Entre los marcadores serolgicos, la protena C reactiva es el
que ha demostrado una mejor correlacin con la actividad
endoscpica. No obstante, debido a que es un marcador inespecfico de inflamacin, puede elevarse debido a otras causas,
por lo que su especificidad es baja10. En este sentido, la calprotectina fecal ha demostrado una alta precisin diagnstica
para las lesiones endoscpicas en la EII y podra ser un buen
marcador para el control de la actividad inflamatoria11-13.
Finalmente, la endoscopia constituye el patrn oro para
valorar la presencia de inflamacin en los pacientes con EC.
La cicatrizacin mucosa se ha propuesto como objetivo teraputico, por asociarse a un mejor pronstico de la enfermedad,

Los aminosalicilatos son frmacos que contienen en su estructura qumica la molcula del cido 5-aminosaliclico
(5-ASA). Sulfasalazina fue el primero en emplearse para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. La eficacia de sulfasalazina ha sido evaluada en cuatro ensayos clnicos controlados, tres de los cuales demostraron que era
superior al placebo en la induccin de la remisin en la EC
localizada en el colon. Sin embargo, su efecto es claramente
inferior al de los esteroides sistmicos1.
En los aos 80 se desarrollaron nuevas formulaciones de
aminosalicilatos de liberacin retardada dependiente del pH
o del tiempo de trnsito y, por tanto, tericamente ms adecuadas para la EC localizada en el intestino delgado. Sin embargo, la eficacia de los aminosalicilatos en la EC sigue siendo controvertida14. En el mantenimiento de la remisin
inducida por el tratamiento mdico, el beneficio de mesalacina frente a placebo es discreto o inexistente, por lo que en
la actualidad no se recomienda1.

Antibiticos
Actualmente, el tratamiento antibitico estara recomendado
nicamente en el caso de que existan complicaciones spticas, sntomas atribuibles a sobrecrecimiento bacteriano o
enfermedad perianal. Basndonos en la evidencia de los ensayos clnicos, el tratamiento antibitico no puede recomendarse para el control de la actividad de la EC15.

Corticoides
Los corticoides son el tratamiento de primera lnea para la
induccin de la remisin en los pacientes con EC activa. Su
eficacia y su potencia en el control de la inflamacin de la EC
se demostr inicialmente en dos ensayos clnicos realizados
hace ms de 30 aos y est bien establecida16,17.
Budesonida es un esteroide con un efecto local y una disponibilidad sistmica muy baja y, por tanto, con menos efectos secundarios que los esteroides clsicos. Como inconveniente, su potencia es menor que la de los esteroides clsicos
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

y su coste ms elevado18. El tratamiento con budesonida se


recomienda para inducir la remisin en la EC ileal o ileocecal con actividad leve. Los brotes moderados pueden ser tratados con budesonida o con corticoides sistmicos, dependiendo de las condiciones clnicas del paciente. En los brotes
graves es necesario el ingreso hospitalario y la administracin intravenosa de esteroides15.
Con respecto a los esteroides convencionales, se recomienda la administracin de 1 mg/kg/da de prednisona, ya
que la mayor eficacia se ha observado en los estudios que
emplean esta pauta17. Sin embargo, no se han realizado estudios que comparen distintas dosis. En general, la pauta inicial
debe mantenerse hasta alcanzar la remisin clnica y despus
reducirse de forma progresiva. Aunque no est bien establecida la pauta de descenso, esta debe ser progresiva; por ejemplo, bajando unos 10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/da
y, a partir de ah, bajando 5 mg por semana hasta su retirada.
Los pacientes que no alcanzan la remisin con el tratamiento con esteroides se consideran corticorrefractarios15.
Por otro lado, algunos pacientes recidivan al disminuir la
dosis o al suspender el tratamiento con esteroides; esto es lo
que se conoce como corticodependencia15.
Los esteroides no son eficaces en el mantenimiento de la
remisin de la EC19. Adems, se asocian con una relevante
proporcin de efectos adversos, lo que limita considerablemente su uso20. Los efectos adversos de aparicin ms precoz
son los cambios estticos (acn, cara de luna llena o edemas),
las alteraciones del sueo y del estado de nimo, la dispepsia
y la intolerancia a la glucosa. Los efectos que se asocian con
el tratamiento a largo plazo son la osteoporosis, las cataratas,
la miopata y un mayor riesgo de padecer infecciones. Ante
el uso de esteroides debe prevenirse la aparicin de osteoporosis, por lo que se recomienda la administracin simultnea
de calcio (1.000-1.200 mg/da) y vitamina D (400-800 mg/da)
a todos los pacientes que reciben este tratamiento15.

Inmunomoduladores
Tiopurinas
Azatioprina y mercaptopurina son eficaces en la EC corticodependiente. En una revisin sistemtica de la Colaboracin
Cochrane cuyo objetivo era estimar la eficacia de las tiopurinas en la induccin de la remisin en los pacientes con EC,
se observ que eran ms eficaces que el placebo, con una odds
ratio (OR) de 2,3 y un nmero necesario a tratar (NNT) de 521.
Debido a su lento inicio de accin, la respuesta fue ms elevada en los estudios con un seguimiento de ms de 16 semanas.
Se han publicado diversos estudios y tres metaanlisis con
el objetivo de evaluar la eficacia de las tiopurinas en el mantenimiento de la remisin de los pacientes con EC. Un metaanlisis de la Colaboracin Cochrane incluy seis ensayos
clnicos, con un total de 530 pacientes tratados con azatioprina
o con placebo. El porcentaje de remisin fue del 71% en los
pacientes tratados con azatioprina y del 52% en los que recibieron placebo (OR 2,3; NNT 6). Adems, se observ un efecto dosis-dependiente, con una OR mxima de 4 para la dosis
de 2,5 mg/kg/da que, por tanto, es la dosis que se recomienda
220

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en la actualidad22. La dosis recomendada de mercaptopurina


es de 1,5 mg/kg/da. En ausencia de estudios comparativos
directos, azatioprina y mercaptopurina actualmente se consideran equivalentes en cuanto a eficacia y seguridad.
Las indicaciones del tratamiento con frmacos tiopurnicos son la corticodependencia y la corticorrefractariedad15.
El estudio realizado por Markovitz et al. sugiri que la administracin de tiopurinas de forma precoz en nios, tras el
diagnstico de la EC, podra mejorar la historia natural de la
enfermedad, disminuyendo el riesgo de complicaciones23.
Sin embargo, este efecto beneficioso en pacientes con EC
desde el momento de comienzo, no ha sido demostrado en
poblacin adulta y actualmente no se recomienda24,25.
Por otro lado, el tratamiento con frmacos tiopurnicos
se asocia con frecuencia a la aparicin de efectos adversos
que se han descrito en aproximadamente un 25% de los pacientes26. Entre los efectos adversos ms frecuentes se
encuentra la intolerancia digestiva, la hepatotoxicidad y las
reacciones de hipersensibilidad. La mielotoxicidad es el efecto adverso potencialmente ms grave, descrito en aproximadamente el 4% de los pacientes. La determinacin de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima
implicada en el metabolismo de azatioprina, podra identificar a un grupo de pacientes con un riesgo especialmente elevado de desarrollar mielotoxicidad. Sin embargo, el hecho de
que la actividad de la TPMT sea normal no descarta totalmente la aparicin de complicaciones, por lo que siempre se
recomienda la monitorizacin analtica peridica con hemograma y perfil heptico15.
En conclusin, las tiopurinas son frmacos eficaces para
el mantenimiento de la remisin de la EC libre de esteroides.
Debido a que estos frmacos tienen un mecanismo de accin
lento, no deberan administrarse en monoterapia con el objetivo de inducir la remisin de la enfermedad.
Metotrexato
Metotrexato ha demostrado ser eficaz en el mantenimiento
de la remisin libre de esteroides en los pacientes con EC27,28.
Las indicaciones del tratamiento con metotrexato son similares a las de las tiopurinas, pero en la actualidad habitualmente se emplean en los pacientes refractarios o con intolerancia a estas29. La dosis recomendada es de 25 mg semanales
por va parenteral (intramuscular o subcutnea), ya que su
absorcin por va oral es ms baja y variable que por va
parenteral. Algunos autores recomiendan disminuir la dosis
a 15 mg semanales a los seis meses de tratamiento si el
paciente est en remisin. Se recomienda la administracin
conjunta de 5 mg de cido flico una vez a la semana.
Hasta el 20% de los pacientes deben suspender el tratamiento por la aparicin de efectos adversos30. Entre los ms
comunes se encuentra la intolerancia digestiva (nuseas, vmitos, diarrea y estomatitis). Las principales complicaciones
derivadas del tratamiento con metotrexato a largo plazo son
la aparicin de fibrosis heptica y neumonitis, siendo ambas
excepcionales. Metotrexato es abortivo y teratgeno, por lo
que no debe administrarse en los pacientes (tanto hombres
como mujeres) que deseen procrear31. En cuanto a la monitorizacin del tratamiento, se recomienda una estrategia similar a la de las tiopurinas, con anlisis peridicos de hema-

ACTUALIZACIN DEL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

tologa y medicin de las concentraciones de enzimas


hepticas.

Frmacos biolgicos
Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral
Los dos anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral) aprobados en Europa para el tratamiento de la EC son infliximab y adalimumab. Certolizumab
es un anti-TNF que consiste en un fragmento Fab del anticuerpo unido a una protena, y est aprobado en Estados
Unidos. Los anti-TNF han demostrado su eficacia en la induccin y el mantenimiento de la remisin en los pacientes
con EC moderada-grave32-34, con un NNT de tan solo 1,635.
Aunque no hay estudios comparativos directos de la eficacia
de los diversos anti-TNF, los resultados de un reciente metaanlisis sugieren que todos son similares. Por tanto, la eleccin de uno u otro depender de las circunstancias y de las
preferencias del paciente.
En general, los frmacos anti-TNF estn indicados en
los pacientes con EC activa que no responde al tratamiento
con corticoides y en aquellos que presentan actividad a pesar
del tratamiento con frmacos inmunosupresores. Sin embargo, se ha observado que los pacientes responden mejor a estos frmacos cuanto ms precozmente los reciben36. Por tanto, cada vez se utilizan de forma ms temprana, incluso en
pacientes que no han recibido previamente inmunomoduladores, como puente al inicio de accin de estos.
Infliximab se administra en perfusin intravenosa, en dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como induccin, y cada
8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimumab se administra por va subcutnea; la dosis de induccin
es de 160 mg y 80 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada
2 semanas como tratamiento de mantenimiento.
En general, los anti-TNF pueden considerarse frmacos seguros, y la mayora de los efectos adversos a estos frmacos pueden ser considerados efectos de clase (asociados a
todos los anti-TNF). En el caso de infliximab, pueden aparecer reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horas
desde la infusin), que habitualmente se controlan con facilidad enlenteciendo la infusin y administrando antihistamnicos, paracetamol o incluso esteroides cuando sea necesario.
Tambin se ha descrito la aparicin de reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir de las 24 horas de la infusin), que
consisten en dolores articulares, debilidad, fiebre, mialgias y
malestar.
La aparicin de infecciones es uno de los riesgos asociados al tratamiento con los frmacos anti-TNF. La presencia
de una infeccin activa, como por ejemplo un absceso, es una
contraindicacin para el tratamiento con estos frmacos, por
el riesgo de septicemia. Tambin se ha descrito la posibilidad
de reactivacin de una tuberculosis latente o la aparicin de
una tuberculosis de novo36-38.
Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debe
evaluar de forma estricta la indicacin del mismo y tener en
cuenta la relacin riesgo-beneficio de este. Adems deben
descartarse posibles contraindicaciones, como seran la presencia de tuberculosis activa o latente sin tratamiento, proce-

sos infecciosos activos (incluidos abscesos abdominales o


perianales no drenados), insuficiencia cardiaca grave, antecedentes de enfermedades desmielinizantes o neuritis ptica.
En el caso de que el paciente presente antecedentes de linfoma o de una neoplasia no hematolgica, se debe considerar
su situacin oncolgica y la indicacin del tratamiento y, en
caso de duda, consultar con un onclogo15.
Vedolizumab
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se
une especficamente al heterodmero D4E7, bloqueando de forma selectiva la migracin de los linfocitos al intestino, sin afectar su migracin a otros rganos como el sistema nervioso
central. Este frmaco ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EC y de la colitis ulcerosa tanto en pacientes nave
como en refractarios o con intolerancia a los anti-TNF39-41.
La pauta posolgica recomendada de vedolizumab es de
300 mg administrados mediante perfusin intravenosa en las
semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas a partir de entonces. Debe
valorarse interrumpir el tratamiento en los pacientes que no
hayan presentado respuesta tras 14 semanas. En los pacientes
que pierden la respuesta inicial a lo largo del tiempo podra
aumentarse la frecuencia de administracin a 300 mg/4 semanas.
Vedolizumab est indicado en los pacientes con EC o
colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes
adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten prdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento
convencional o a un anti-TNF.
En general, el perfil de seguridad de vedolizumab es similar al de otros frmacos biolgicos. No se han descrito
casos de leucoencefalopata multifocal progresiva. No obstante, futuros estudios aportarn informacin sobre el perfil
de seguridad de vedolizumab a largo plazo.

Estrategias de tratamiento
en la enfermedad de Crohn
Para establecer la estrategia de tratamiento ptima en los
pacientes con EC deben tenerse en cuenta diversos factores,
como son la localizacin de la enfermedad, el fenotipo, el
grado de actividad y la respuesta del paciente a los tratamientos previos. En primer lugar, debe comprobarse que la EC es
la causa de los sntomas del paciente y descartar otras posibles etiologas. Adems, puesto que no existe una buena correlacin entre los sntomas del paciente y la presencia de
inflamacin intestinal activa, es aconsejable comprobar objetivamente la presencia de actividad de la enfermedad (mediante colonoscopia o enterografa-RM) antes de modificar
los tratamientos.

Tratamiento mdico para la induccin


de la remisin en la enfermedad de Crohn
Tratamiento del brote leve de enfermedad de Crohn
Budesonida en dosis de 9 mg/da es el tratamiento de eleccin en los pacientes con un brote leve de localizacin ileoMedicine. 2016;12(5):217-26

221

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

clica. En el caso de que la EC se localice exclusivamente en


el colon, podra indicarse el tratamiento con 5-ASA, ya que
aunque su eficacia parece muy limitada, son frmacos muy
seguros. Si el paciente no responde al tratamiento con
5-ASA, los corticoides sistmicos seran el tratamiento de
eleccin, ya que budesonida, con la formulacin comercializada actualmente en Espaa, no alcanza a tratar la mucosa
de todo el colon. La dosis recomendada sera de 1 mg/kg de
prednisona15.
Si a pesar del tratamiento con corticoides sistmicos los
sntomas persistieran, el paciente presentara un brote corticorresistente y estara indicado el tratamiento con frmacos
biolgicos para inducir la remisin y proceder como en el
caso de un brote grave. Asimismo, estara indicado el tratamiento de induccin con frmacos biolgicos en los pacientes que presentan un brote estando en tratamiento con inmunosupresores15.
Brote moderado
Los corticoides constituyen el tratamiento de eleccin en la
induccin de la remisin en los pacientes con EC con actividad moderada. En el caso de que la actividad de la enfermedad no se controlara con los esteroides orales debera
procederse como en el caso de un brote grave. Si el paciente
estuviera previamente en tratamiento con frmacos inmunosupresores, estara indicado el tratamiento con frmacos biolgicos para la induccin de la remisin y como tratamiento
de mantenimiento de la misma15.
Brote grave
En los pacientes con un brote grave de EC que no hayan
recibido previamente tratamiento con frmacos inmunosupresores, los esteroides sistmicos a una dosis equivalente a
1 mg/kg de prednisona seran el tratamiento de eleccin. Si
a pesar del tratamiento con esteroides los sntomas persistieran, el paciente presentara un brote corticorresistente y estara indicado el tratamiento con frmacos biolgicos para
inducir la remisin. En los pacientes nave a los frmacos inmunosupresores podran iniciarse ambos tratamientos, los
inmunosupresores y los biolgicos, simultneamente. De este
modo, los biolgicos podran inducir la remisin y mantenerla
mientras se alcanza el efecto de los frmacos inmunosupresores (aproximadamente 3-4 meses). Pasado este tiempo, si el
paciente se encuentra en remisin clnica y endoscpica, podra suspenderse el frmaco biolgico y mantener el inmunosupresor como tratamiento a largo plazo. Asimismo, estara
indicado el tratamiento de induccin con estos frmacos en el
caso de que el paciente presente un brote estando en tratamiento con frmacos inmunosupresores, ya que en este caso,
adems, los frmacos biolgicos seran el tratamiento de eleccin para el mantenimiento de la remisin15.

Tratamiento de mantenimiento de la remisin


de la enfermedad de Crohn
El consumo de tabaco se asocia con una mayor necesidad de
esteroides y de intervenciones quirrgicas y con una mayor
prdida de respuesta al tratamiento biolgico, por lo que es
222

Medicine. 2016;12(5):217-26

imprescindible instar al paciente a que deje de fumar. La eficacia de mesalacina en el mantenimiento de la remisin de la
EC es controvertida y la mayora de los autores no recomiendan su uso. Del mismo modo, no se recomienda el tratamiento con esteroides para el mantenimiento de la remisin en la EC.
Los frmacos tiopurnicos estn indicados como tratamiento de mantenimiento en los pacientes que han presentado corticodependencia o corticorrefractariedad. Metotrexato tambin podra ser una alternativa de tratamiento en
pacientes corticodependientes con intolerancia a las tiopurinas.
En los pacientes que han presentado un brote de la enfermedad estando en tratamiento con inmunosupresores debera investigarse el cumplimiento del tratamiento y confirmar que estn recibiendo la dosis ptima del frmaco. Si esto
es as, estara indicado el tratamiento con frmacos biolgicos como inductores de la remisin y para el mantenimiento
de la misma. Algunos pacientes con una gravedad especial,
como enfermedad muy extensa, comienzo grave, patrn fistulizante o enfermedad perianal, podran ser candidatos a
recibir tratamiento de mantenimiento con biolgicos desde
el inicio, aunque no hubieran sido tratados previamente con
inmunosupresores15.

Tratamiento de la enfermedad de Crohn


en situaciones especiales
Enfermedad perianal
La enfermedad perianal es una importante causa de morbilidad en los pacientes con EC, debido a la frecuente aparicin
de complicaciones asociadas, como abscesos, estenosis anal o
incontinencia fecal. La aproximacin diagnstica inicial es
crucial en el tratamiento de la enfermedad fistulizante perianal. Es necesario conocer el nmero y localizacin de los
trayectos fistulosos, su relacin con los esfnteres, descartar
la presencia de colecciones o abscesos y valorar la presencia
de actividad inflamatoria en la mucosa rectal. La exploracin
bajo anestesia se considera el patrn oro, y adems permite
el drenaje de colecciones y la colocacin de sedales. Es preferible disponer previamente de una tcnica de imagen (resonancia magntica plvica o ecografa endoanal), que aportar informacin anatmica adicional al cirujano. En caso de
que existan sntomas que hagan sospechar la presencia de un
absceso perianal (fiebre, dolor, fluctuacin), la solicitud de las
pruebas de imagen no debera retrasar la realizacin de una
exploracin bajo anestesia15.
Para el tratamiento de las fstulas perianales en la EC se
han empleado diversos frmacos. Los antibiticos, metronidazol y ciprofloxacino, mejoran la sintomatologa del paciente y disminuyen el dbito a travs de la fstula. La tasa de
recidiva al suspenderlos es de hasta un 60%, ya que, aunque
son efectivos para disminuir los sntomas, habitualmente no
logran cicatrizar el trayecto fistuloso.
En cuanto al tratamiento con tiopurnicos, existe un metaanlisis que incluye cinco estudios controlados frente a
placebo que confirma la eficacia de estos frmacos en el tratamiento de las fstulas perianales en la EC (OR 4,44)42. No

ACTUALIZACIN DEL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

obstante, hay que ser cautos a la hora de interpretar estos


resultados, ya que se trata de un anlisis ad hoc y los ensayos
clnicos no contemplaban como objetivo primario el cierre
de las fstulas en los pacientes con enfermedad perianal asociada.
En la ltima dcada se ha producido un gran avance en
el tratamiento de las fstulas perianales gracias a la aparicin
de los frmacos anti-TNF. Infliximab fue el primer frmaco
que demostr en un ensayo clnico aleatorizado controlado
frente a placebo ser eficaz en la induccin y el mantenimiento de la cicatrizacin de los trayectos en las fstulas perianales
de los pacientes con EC (36% frente a 19%, p < 0,05)43. Ms
recientemente, adalimumab tambin ha demostrado una mayor eficacia que el placebo en el tratamiento de las fstulas
perianales (33% frente a 13%, p < 0,02)44. Finalmente, no
disponemos de datos suficientes sobre la eficacia de vedolizumab en el tratamiento de las fstulas perianales.
La eficacia de otros tratamientos mdicos en las fstulas
perianales, como ciclosporina o tacrlimus, no est bien establecida.
La European Crohns and Colitis Organisation recomienda el
tratamiento con frmacos anti-TNF como segunda lnea, en
los casos en los que la enfermedad perianal no se ha controlado con los tiopurnicos o en aquellos pacientes que han tenido
intolerancia a los mismos45. Sin embargo, actualmente, la mayora de los autores sugiere que los frmacos anti-TNF combinados con el abordaje quirrgico (limpieza de trayectos/
cavidades y colocacin de sedales) debe considerarse el tratamiento de primera lnea en los pacientes con fstulas perianales complejas, debido a la baja tasa de cicatrizacin de los
trayectos fistulosos que se consigue con los frmacos inmunomoduladores46.
La monitorizacin de la respuesta de las fstulas perianales a los tratamientos mdicos se ha realizado, hasta hace
pocos aos, mediante la exploracin fsica. En la actualidad,
se recomienda la realizacin de pruebas de imagen, resonancia magntica o ecografa endoanal, que permiten explorar el
estado de los trayectos fistulosos y descartar la presencia de
complicaciones (como pequeas colecciones o abscesos o incluso nuevos trayectos fistulosos), con el objetivo de optimizar el tratamiento. No est establecida la periodicidad con la
que deben realizarse estos controles mediante tcnicas de
imagen, pero algunos autores recomiendan repetirlos cada
6 meses hasta confirmar la cicatrizacin de los trayectos fistulosos.
Recurrencia posquirrgica
Aproximadamente el 70% de los pacientes con EC requerir
tratamiento quirrgico en algn momento de su evolucin
para controlar la actividad de la enfermedad. Desafortunadamente, la reseccin quirrgica no es curativa y la recurrencia
endoscpica ocurre hasta en el 90% de los pacientes al ao de
la ciruga45. En ausencia de tratamiento mdico profilctico,
hasta un 25% de los pacientes presentarn una recurrencia
clnica de la EC al ao de la ciruga. Se ha demostrado que la
gravedad de las lesiones endoscpicas es el factor que mejor
predice la aparicin de recurrencia clnica47 (tabla 3).
Se han investigado distintas opciones teraputicas con la
intencin de modificar la historia natural de la enfermedad y

TABLA 3

ndice de Rutgeerts para la valoracin de la recurrencia posquirrgica

Puntuacin

Hallazgos endoscpicos en el neoleon


al ao de la ciruga

Porcentaje de
recurrencia clnica
a los 5 aos

Sin lesiones

Menos de 5 aftas

5-10%
5-10%

Ms de 5 aftas rodeadas de mucosa


normal, lesiones confinadas a 1 cm de la
anastomosis

20-40%

Iletis aftosa difusa con mucosa inflamada 50-70%

Inflamacin difusa con lceras de gran


tamao, ndulos o estenosis

90-100%

prevenir la recurrencia posquirrgica. Metronidazol, administrado los tres meses posteriores a la ciruga, y ornidazol,
durante el primer ao tras la ciruga, han demostrado ser ms
eficaces que el placebo en la prevencin de la recurrencia
posquirrgica47,48. Sin embargo, debido a sus frecuentes efectos adversos, no puede recomendarse su administracin rutinaria como tratamiento de mantenimiento.
Los frmacos tiopurnicos son eficaces en la profilaxis de
la recurrencia posquirrgica en general. Sin embargo, su efecto protector tambin es limitado, ya que no han demostrado
ser ms eficaces que el placebo en la prevencin de las formas
ms graves de recurrencia endoscpica (Rutgeerts i3 e i4), que
son precisamente las que tienen un mayor riesgo de recurrencia clnica49. Los frmacos anti-TNF son los que han demostrado una mayor eficacia en la prevencin de la recurrencia
posquirrgica. A modo de ejemplo, en un estudio realizado
por Regueiro et al., el 91% de los pacientes tratados con infliximab permanecan sin recurrencia endoscpica al ao de la
ciruga, frente al 15% de aquellos del grupo placebo50.
Por tanto, la recurrencia posquirrgica clnica debe prevenirse diagnosticando de forma precoz la recurrencia endoscpica (fig. 1). Para ello deben realizarse colonoscopias
de control a los 6-12 meses de la ciruga e intensificar el
tratamiento mdico, y repetir de nuevo las endoscopias, en
funcin de los hallazgos45. No est establecido cul debe ser
el intervalo entre revisiones en aquellos pacientes que presenten una endoscopia normal, pero algunos autores recomiendan repetir las exploraciones cada tres aos. Debido al
limitado efecto de las tiopurinas, algunos autores sugieren
realizar la profilaxis de la recurrencia posquirrgica con antiTNF en pacientes con riesgo muy elevado de recurrencia o
enfermedad muy agresiva, aunque no hayan recibido tratamiento previo con tiopurinas. No obstante, an no est bien
establecido el grupo de pacientes que podra beneficiarse de
esta estrategia teraputica.
Prdida de respuesta a los tratamientos de la enfermedad
de Crohn
Ante la presencia de sntomas que sugieran la prdida de respuesta al tratamiento de mantenimiento del paciente, debe
comprobarse objetivamente (mediante endoscopia o exploracin radiolgica) que los sntomas se deben a la presencia
de inflamacin activa. Asimismo, es importante asegurar el
cumplimiento del tratamiento por el paciente.
En el caso de los frmacos anti-TNF, se ha descrito que al
menos un tercio de los pacientes puede perder su eficacia iniMedicine. 2016;12(5):217-26

223

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Reseccin intestinal
Abandono del tabaquismo

Bajo riesgo de recurrencia

Alto riesgo de recurrencia


o tratamiento previo con IMM
o anti-TFN

Sin tratamiento o mesalacina

AZA/MP y/o anti-TNF

Ileocolonoscopia 6-12 meses

Lesiones endoscpicas i0 u i1

Lesiones endoscpicas i2-i4


Intensificar tratamiento
Ileocolonoscopia 6-12 meses

i0 u i1

i2-i4
Intensificar tratamiento

Continuar el mismo tratamiento

Fig. 1. Algoritmo de la prevencin de la recurrencia posquirrgica en la enfermedad de Crohn. AZA: azatioprina; IMM: inmunomoduladores; MP: mercaptopurina;
TNF: factor de necrosis tumoral. Para ms informacin sobre la interpretacin de la graduacin de las lesiones endoscpicas, vase la tabla 3.

cial a lo largo del tiempo51-53. En esta situacin clnica, podra


incrementarse la dosis del frmaco biolgico, en el caso de
infliximab aumentando la dosis a 10 mg/kg durante 8 semanas
o acortando el intervalo entre infusiones a 5 mg/kg/4 semanas;
en el caso de adalimumab se podra intensificar la dosis de
40 mg durante 2 semanas a 40 mg semana. Un elevado porcentaje de pacientes que ha perdido respuesta a un anti-TNF
responde de nuevo a la dosis intensificada.
Otra posibilidad, en el caso de prdida de respuesta a un
anti-TNF, es el cambio a otro anti-TNF. En el estudio
GAIN se incluyeron pacientes con EC que haban perdido
respuesta a infliximab, y se observ que el 21% de los que
fueron tratados con adalimumab alcanzaron la remisin,
frente al 7% de los que recibieron placebo54.
El cambio a otro anti-TNF en el caso de prdida de respuesta al primero se asocia a un menor coste que el aumento
de la dosis del anti-TNF que llevaba previamente el paciente, pero disminuye las opciones futuras de tratamiento. Por
tanto, en la actualidad se recomienda aumentar la dosis del
anti-TNF antes de cambiar a otro frmaco.
La optimizacin del tratamiento basndonos en los niveles de anti-TNF y de anticuerpos contra el frmaco podra
ser til en el manejo de estos pacientes (fig. 2). No obstante,
esta estrategia no est an validada. Por otro lado, se ha observado una gran variabilidad interindividual en cuanto a las
concentraciones sricas del frmaco, as como diferencias en
224

Medicine. 2016;12(5):217-26

Anticuerpos anti-TNF
No

Niveles
de frmaco
anti-TNF

Problema de
biodisponibilidad
o farmacocintico

Problema de
inmunogenicidad
debido a la
presencia de
anticuerpos
contra el frmaco

Aumentar la dosis
del mismo frmaco
anti-TNF

Cambiar a otro
frmaco anti-TNF

Bajo

Probablemente el TNF no tiene un papel principal


Alto
Cambiar a frmaco con distinta diana teraputica

Fig. 2. Algoritmo para la optimizacin del tratamiento con anti-TNF en los


pacientes que han perdido respuesta, basado en los niveles de frmaco y de
anticuerpos.

funcin de la tcnica empleada, por lo que en la actualidad


no se han establecido los niveles de frmaco que podran
considerarse teraputicos55.

ACTUALIZACIN DEL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

Conflicto de intereses
13.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.


14.

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.

15. tt

16.
17.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en


este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
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ACTUALIZACIN

Colitis ulcerosa
M. Barreiro-de Acosta*
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clnico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Corua. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Colitis ulcerosa

Introduccin. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crnica de origen desconocido que tiene como sntomas principales la diarrea crnica y la presencia de rectorragias.

- Diarrea crnica
- Rectorragia
- Diagnstico
- Tratamiento
- Brotes

Curso clnico. En su curso alternan periodos de remisin y de actividad (brotes), aunque una minora
puede tener un curso fulminante y, en otros, presentar una actividad crnica continua. Puede afectar al
recto, al colon izquierdo o a la prctica totalidad del colon (extensa).
Complicaciones. Las complicaciones locales son el megacolon txico, la hemorragia, la perforacin y el
cncer.
Diagnstico. En su diagnstico emplearemos principalmente la colonoscopia con biopsias. La intensidad
de los brotes puede ser variable, y de ella depende el tratamiento.
Tratamiento. Los aminosalicilatos orales y rectales sern la base del tratamiento en las formas leves. Los
corticoides solamente se usarn en las fases agudas. Los inmunosupresores y las terapias biolgicas se
emplearn en las formas ms graves. En ocasiones ser necesaria una intervencin quirrgica ante el
fracaso del tratamiento mdico.

Keywords:

Abstract

- Ulcerative colitis

Ulcerative colitis

- Chronic diarrhea

Introduction. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory bowel disease unknown origin whose main
symptoms of chronic diarrhea and the presence of rectal bleeding.

- Rectal bleeding
- Diagnosis
- Treatment
- Flares

Clinical course. In its course alternating periods of remission and activity (flares), although a minority
can have a fulminant course and, in others, present a chronic continuous activity. It can affect the
rectum, the left colon or substantially all of the colon (large).
Complications. Local complications include toxic megacolon, bleeding, perforation and cancer.
Diagnosis. In its diagnosis mainly we employ colonoscopy biopsias. La intensity of flares can be variable,
and it depends on the treatment.
Treatment. Oral and rectal aminosalicylates are the mainstay of treatment in mild forms. Corticosteroids
are used only in acute phases. Immunosuppressive and biologic therapies are used in the most severe
forms. Sometimes surgery at the failure of medical treatment will be necessary.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crnica que, a diferencia de la enfermedad de
Crohn (EC), afecta exclusivamente al colon. Otra de sus ca*Correspondencia
Correo electrnico: manubarreiro@hotmail.com

ractersticas es que solamente afecta a la capa mucosa, lo que,


como se expondr a continuacin, condicionar tanto su sintomatologa como su tratamiento. Normalmente se caracteriza por una afectacin continua (sin presencia de reas sanas
intercaladas) desde el recto, que en la mayora de los casos va
a estar afectado.
Medicine. 2016;12(5):227-41

227

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Epidemiologa
La CU es globalmente la ms prevalente de las enfermedades inflamatorias intestinales, variando mucho tanto su incidencia como su prevalencia entre distintas reas, siendo en
Europa y Norteamrica donde se encuentran cifras ms elevadas. En estas zonas, las tasas de incidencia oscilan entre 10
y 24 casos por 100.000 habitantes ao y las tasas de
prevalencia entre 180 y 400 casos por 100.000 habitantes1.
Estas cifras son mucho ms bajas en el hemisferio sur y en
Asia. Sin embargo, como se explicar posteriormente en la
etiopatogenia cuando se expliquen los factores ambientales,
la incidencia se est incrementando en los pases que han
adoptado un estilo de vida ms industrializado. A diferencia
de la EC, la CU tiene un patrn bimodal de incidencia con
un primer pico, que es el ms comn, entre los 15 y los 30
aos, y un segundo pico entre los 50 y los 70 aos. Recientemente, un estudio epidemiolgico nacional ha revelado un
gran incremento de los nuevos casos de CU en edad peditrica, si bien este incremento no es tan marcado como ha
sucedido en la EC. En la CU no parece haber un predominio
de ninguno de los dos sexos en cuanto a la prevalencia de la
enfermedad.

resultados ms robustos. En estos estudios, las asociaciones


ms interesantes se han encontrado en la regin HLA-DRA.
De todas formas, actualmente se han encontrado unos 50 loci
que confieren susceptibilidad para padecer CU, aunque en
ms de 20 se ha observado solapamiento con la EC2.

Factores microbiolgicos
Son muchos los estudios microbiolgicos recientes que estn
intentando dar ms luz a la patogenia de la CU. Se ha descubierto que la flora intestinal de los pacientes con CU difiere
mucho de la de los controles sanos, y se sabe que algunas
bacterias como Escherichia coli y Bacteroides pueden tener un
papel perjudicial en la patogenia. Normalmente el sistema
inmunitario intestinal mantiene un equilibrio entre la tolerancia a la flora comensal y una adecuada respuesta a patgenos entricos. Sin embargo, estudios realizados en modelos
animales que desarrollan una inflamacin crnica intestinal
tras la colonizacin de bacterias comensales, pero que permanecen libres de enfermedad en condiciones libres de
bacterias, sugiere un papel primario de la microbiota en la
patogenia de la CU.

Etiopatogenia

Factores ambientales

La etiologa de la CU sigue siendo desconocida, sin embargo


se ha demostrado la influencia de factores genticos, microbiolgicos, ambientales e inmunolgicos en el desarrollo de
estas enfermedades.

Son mltiples los factores ambientales que se han relacionado con la patogenia de la CU. Es una enfermedad mucho
ms prevalente en los pases ms desarrollados e industrializados. En parte, esto puede explicarse por un mayor y mejor
acceso a la sanidad en estos medios, pero tambin se ha postulado la teora de que en estos pases ms desarrollados se
habra reducido el nmero de exposiciones a infecciones entricas en la infancia, con una consecuente restriccin en la
maduracin del sistema inmune de la mucosa, que podra dar
como resultado una respuesta inmune inapropiada cuando
estos individuos se expongan a microorganismos infecciosos
con mayor edad. Un dato curioso son los fenmenos migratorios, se ha observado un aumento del riesgo de CU en las
poblaciones que han emigrado desde pases menos desarrollados como Bangladesh al Reino Unido o de Cuba a Estados
Unidos3. En nuestro medio observamos que las personas que
emigraban hacia pases ms desarrollados e industrializados
de Europa tenan mayor riesgo de desarrollar CU que la poblacin que haba emigrado a zonas menos desarrolladas
como Sudamrica4.
Episodios previos de gastroenteritis por Shigella o Salmonella se ha visto que aumentan el riego de desarrollo de una
CU, sugiriendo que estas infecciones pueden alterar la flora
y provocar el comienzo de un proceso inflamatorio en sujetos genticamente predispuestos5.
Otros factores ambientales han sido ampliamente estudiados y, con respecto al tabaco, se ha observado que los no fumadores tienen un riesgo mayor que los fumadores de padecer
CU6. Tambin se ha descrito un factor protector de desarrollo
de la enfermedad en los pacientes previamente apendicectomizados. Mucha ms controversia existe con otros factores
como la toma de anticonceptivos orales o el estrs.

Factores inmunolgicos
La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la
microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los
receptores tipo y el dominio de oligomerizacin de unin a
nucletidos (NOD) similares a los receptores de las clulas
epiteliales e inmunolgicas. Este proceso de reconocimiento
contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso est mal
regulado se produce la inflamacin.

Factores genticos
Parece que la influencia es menor que en la EC; sin embargo
la historia familiar de EII contina siendo el principal factor
de riesgo independiente para padecer una CU. Este riesgo es
mayor cuando se analizan solamente los familiares de primer
grado, ya que se ha descrito que entre el 5 y el 15% de los
pacientes con CU tienen un familiar de primer grado que
padece la misma enfermedad. Otro factor que se ha comprobado es la alta concordancia de la CU en gemelos monocigticos que oscila entre el 6 y el 13%. Sin embargo, nos encontramos ante una enfermedad polignica y, a diferencia de
la EC donde exista un gen (NOD2/CARD15) que se encuentra presente en mltiples poblaciones, en la CU se ha tenido
que esperar a los estudios de todo el genoma para obtener
228

Medicine. 2016;12(5):227-41

COLITIS ULCEROSA

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas dependen de la extensin de la
enfermedad y del grado de actividad.

Manifestaciones intestinales
El sntoma ms caracterstico es la rectorragia. La diarrea
suele ser diurna y nocturna, el nmero de deposiciones est
incrementado y su volumen disminuido en la mayora de los
pacientes debido a la inflamacin del recto. Cuando la afectacin rectal es intensa, se produce la emisin frecuente de
pequeas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces lquidas. Asimismo, estos pacientes
pueden presentar el denominado sndrome rectal, trmino
que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal (sensacin de defecacin incompleta). En estos casos, el paciente
refiere que al notar la necesidad de defecar solo consigue
expulsar moco y sangre, los llamados esputos rectales. Otros
sntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o prdida de
peso, se producen de forma prcticamente exclusiva en las
formas extensas de la CU, pero suelen ser menores que en
pacientes con EC. El dolor abdominal tambin es menos caracterstico que en la EC, y se presentar con ms frecuencia
en hemiabdomen izquierdo y en forma de retortijones (dolor
clico) que se modifican con la deposicin.

Manifestaciones extraintestinales
En los pacientes con CU no es nada fuera de lo comn la
presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) en
otros rganos y sistemas. Se consideran MEI primarias aquellas que afectan a la piel, ojos, articulaciones e hgado. Las
entidades especficas ms comunes son las artritis perifricas,
el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso, la uvetis y la
colangitis esclerosante primaria. As, ante cualquier signo o
sntoma de manifestacin extraintestinal, el gastroenterlogo
debera investigar, normalmente contando con la ayuda de
otros especialistas como dermatlogos, reumatlogos u oftalmlogos, para llegar al correcto diagnstico de la MEI,
pues como veremos puede marcar el posterior curso de la
enfermedad. La prevalencia de MEI en CU vara entre el 15
y el 20%. Otro dato que parece comn es que los pacientes
que han tenido una MEI podran tener una mayor predisposicin a tener otras7.

Formas de inicio
El diagnstico inicial de la CU surge, en general, al estudiar
a un paciente con diarrea crnica, con o sin rectorragia y
prdida de peso. La enfermedad, adems del recto, puede
afectar por continuidad a un segmento variable del colon y,
aunque la mayora de los pacientes presentan diarrea con
sangre en las deposiciones, no existe ningn sntoma ni signo
patognomnico de la CU. En la exploracin fsica podemos
encontrar en ocasiones a un paciente con aspecto adelgaza-

do, y la presencia de dolor abdominal difuso, a veces con


palpacin de un asa de sigma engrosada. Puede haber febrcula, pero la fiebre, el dolor intenso, los signos peritoneales,
la taquicardia y la hipotensin suelen ser indicativos de enfermedad grave. Por el contrario, en aquellos enfermos con
afectacin leve y no extensa, la exploracin fsica puede ser
anodina. El tacto rectal mostrar frecuentemente que el recto est vaco (la irritacin hace que se pierda la funcin de
contencin fecal) y el guante saldr manchado de sangre.

Patrones evolutivos
El curso clnico de la CU es muy distinto entre grupos de
pacientes. As un pequeo grupo de pacientes tendr un curso fulminante (5%) y otro pequeo grupo ser el de los pacientes que experimentan un nico brote inicial. Sin embargo, la gran mayora de los pacientes con CU presenta un
curso intermitente con perodos sintomticos y otros de remisin de la enfermedad. Asimismo, existe un grupo de pacientes (10%) con actividad crnica continua a pesar de realizar un tratamiento adecuado8.
El curso clnico est influenciado por el tratamiento administrado al paciente. Datos de ensayos clnicos indican que
los pacientes con CU asignados a recibir mantenimiento con
placebo presentan entre un 50-70% de recadas al ao. En la
poca previa a la administracin sistemtica de terapias de
mantenimiento, el 80% de las CU tenan un segundo brote
en el primer ao. Los salicilatos que como veremos son el
frmaco ms comnmente empleado en el tratamiento de
estos pacientes, reducen significativamente la tasa de recidivas; sin embargo, a pesar del tratamiento con estos frmacos,
la CU presenta un elevado porcentaje de recadas. Otros factores que influyen en la evolucin posterior con un empeoramiento del curso clnico de la CU son la intensidad del
brote inicial, la aparicin en edad joven, la existencia de brotes en los aos previos y la necesidad de terapia esteroidea
para entrar en remisin.
La extensin de la CU es un factor de importancia junto
con la actividad de la CU por las implicaciones teraputicas
que conllevan. De acuerdo con la clasificacin de Montreal,
la CU (tabla 1) se clasifica en cuanto a extensin en9:
TABLA 1

Clasificacin de Montreal de la colitis ulcerosa


Extensin (E)
E1 Proctitis ulcerosa: afeccin limitada al recto (el lmite superior de la inflamacin
no supera la unin rectosigmoidea)
E2 Colitis izquierda: afeccin limitada al colon izquierdo (el lmite superior de la
inflamacin no supera el ngulo esplnico)
E3 Colitis extensa (pancolitis): afeccin que se extiende ms all del ngulo esplnico
Gravedad (S)
S0 Colitis en remisin (colitis silente): no hay sntomas de la enfermedad
S1 Colitis leve: 4 o menos deposiciones al da con sangre, sin fiebre, leucocitosis,
taquicardia, anemia ni aumento de la VSG
S2 Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, siempre con signos de
afeccin sistmica leves (vase ndice de Truelove-Witts, tabla 3)
S3 Colitis grave: 6 o ms deposiciones diarias con sangre, fiebre (> 37,5) o taquicardia
(> 90 latidos/min) o anemia (Hb < 10,5 g/dl) o aumento de la VSG (> 30 mm/h), a
menudo con signos de afeccin (toxicidad) sistmica grave
VSG: velocidad de sedimentacin globular.

Medicine. 2016;12(5):227-41

229

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

1. Proctitis ulcerosa (E1). Pacientes con enfermedad circunscrita al recto, algunos autores sugieren que el proceso
inflamatorio no supere los 15 cm desde el esfnter anal. Representa entre el 25-30% del global de la CU.
2. CU distal o colitis izquierda (E2). Se incluyen los pacientes con afectacin de recto, sigma y colon descendente
hasta el ngulo esplnico. Son las formas ms comunes de
CU, llegando en algunas series a superar el 50% de todos los
pacientes con CU10.
3. Colitis extensa (E3). Cuando la inflamacin rebasa el
ngulo esplnico, casi siempre precisa terapia sistmica y
conlleva mayor riesgo de brotes graves.
La extensin de las CU no permanece estable en el tiempo, se ha descrito que ms de un tercio de las mismas pueden
progresar hacia formas ms extensas de la misma, tanto desde
proctitis a colitis izquierdas o extensas, como de colitis izquierdas a colitis extensas. Los pacientes con extensin de la
colitis muestran un mayor nmero de recadas, una mayor
necesidad de desarrollo de MEI y una mayor necesidad de
tratamientos ms agresivos11.
Uno de los aspectos ms caractersticos de las MEI es
que su curso no siempre es paralelo a la actividad de la EII;
as mientras la epiescleritis, el eritema nodoso y la artritis
perifrica suelen asociarse con momentos de actividad de la
enfermedad, otras como el pioderma gangrenoso, la uvetis y
la colangitis esclerosante primaria tienen un curso totalmente independiente de la actividad. En la tabla 2 se muestra la
relacin de las principales MEI con la actividad de la enfermedad, as como la respuesta de las mismas al tratamiento
especifico de la EII.

ndices de actividad en la colitis ulcerosa


La gran dificultad para evaluar la gravedad y la actividad de
la CU, debido principalmente a su gran heterogeneidad y al
hecho de ser un proceso inflamatorio que cursa con perodos
de actividad o brote y con perodos de remisin, ha llevado a
que se hayan desarrollado diferentes sistemas de medida que,
basndose en variables concretas y objetivas, permiten valorar la gravedad de la enfermedad y establecer la eficacia de
los tratamientos.
Uno de los grandes problemas de los ndices de actividad
en esta enfermedad es que tienen una gran dificultad a la
hora de presentar una visin global de la misma. La causa es

que la mayora de ellos estn dedicados en exclusividad a aspectos parciales de la enfermedad como son la sintomatologa, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscpicos o la calidad de vida.
Otro problema es la aplicabilidad de estos ndices, por un
lado la dificultad de que se reproduzcan estos resultados en
la prctica clnica diaria y, por otro, la capacidad de los mismos de poder establecer un valor pronstico futuro. En la
EII no existe ningn ndice de actividad perfecto capaz de
contentar a todos los que se dediquen al tratamiento e investigacin de estas enfermedades.
En los ltimos aos, tras el auge de la medicina basada en
la evidencia, y con la introduccin de nuevas armas teraputicas para esta enfermedad, los ndices de actividad se han
convertido en unas herramientas necesarias y fundamentales
para validar las respuestas teraputicas de los nuevos frmacos que se intentan introducir en el mercado. Estos ndices,
fcilmente reproducibles en poblaciones diferentes y con capacidad de repetirse en distintos momentos evolutivos de la
enfermedad se han convertido en la capacidad de valoracin
ms objetiva de la actividad de la enfermedad en un momento determinado. Los ndices tienen todos una naturaleza
numrica (o cuantitativa) por la necesidad de la evaluacin
estadstica en los ensayos clnicos.

ndice de Truelove-Witts
El primer intento de establecer criterios clnicos que valorasen la actividad de la CU fue realizado en los aos 50 por
Truelove y Witts en el primer ensayo clnico controlado
realizado en EII, que consista en valorar el tratamiento esteroideo de la CU12. Este ndice divida la enfermedad en
leve, moderada o grave siguiendo seis variables clnicas y
analticas de fcil disponibilidad (frecuencia de las deposiciones, sangre en las heces, temperatura, pulso, hemoglobina y velocidad de sedimentacin glomerular VSG). Este
ndice sigue siendo hoy utilizado en la prctica clnica diaria en los pacientes graves hospitalizados (tabla 3). Con los
aos, este ndice ha sufrido varias modificaciones, entre las
que se incluan otros parmetros de laboratorio. A pesar de
que la mayora de los ndices desarrollados posteriormente
no han logrado desplazar al de Truelove-Witts en este gruTABLA 3

ndice de Truelove-Witts
TABLA 2

Relacin de las principales manifestaciones extraintestinales


con la actividad de la enfermedad
Manifestacin
extraintestinal

Relacin con
la actividad

Respuesta al tratamiento
de la EII

Eritema nodoso

Fuerte

Buena

Artritis perifrica tipo 1

Fuerte

Buena

Pioderma gangrenoso

Intermedia

Regular

Artritis perifrica tipo 2

Intermedia

Regular

Uvetis

Intermedia

Regular

Sacroiletis/espondilitis

Dbil

Mala

Colangitis esclerosante

Dbil

Mala

EII: enfermedad inflamatoria intestinal.

230

Medicine. 2016;12(5):227-41

Clnica

Grave (3)

Moderado (2)

Leve (1)

Nmero de deposiciones

>6

4-6

Sangre en heces

+++

Hemoglobina V

< 10

10-14

> 14

(g/l) H

< 10

10-12

> 12

<3

3-3,2

> 3,2

Albmina (g/l)

<4

Fiebre (C)

> 38

37-38

< 37

Taquicardia

> 100

80-100

< 80

VSG

> 30

15-30

< 15

Leucocitos (x1000)

> 13

10 13

< 10

<3

3-3,8

> 3,8

Potasio

Inactiva: 9-10; leve: 11-15; moderada: 16-21; grave: 22-27.


VSG: velocidad de sedimentacin globular.

COLITIS ULCEROSA

po de pacientes graves, presenta una serie de problemas o


deficiencias:
1. En ocasiones no es capaz de reflejar con exactitud la
gravedad, y de modo errneo pacientes con gran repercusin
clnica son clasificados como moderados.
2. Tendencia a sobrevalorar algunos brotes distales que,
sin tener una grave repercusin general, suelen presentar un
elevado nmero de deposiciones y la mayora con sangre.
3. No se puede clasificar a aquellos pacientes en los que,
por alguna razn, falte alguno de los parmetros de laboratorio.

ndice de actividad de la Clnica Mayo


Es otro de los ndices de actividad ms utilizados en la prctica clnica. En los ltimos aos se ha convertido en el ndice
de eleccin de los grandes ensayos clnicos para evaluar la
eficacia de las terapias biolgicas en la CU13. Este ndice que
solamente mide 4 variables (tabla 4) tiene su principal ventaja, a la hora de valorar la respuesta a frmacos, en que incorpora los hallazgos endoscpicos en la valoracin. Se suele
considerar como una respuesta positiva al tratamiento una
disminucin de ms de dos puntos, y se considera que un
paciente se encuentra en remisin clnica al presentar menos
de tres puntos. Adems, en ocasiones, ante la ausencia de valoracin endoscpica, se puede utilizar el denominado ndice
de la Clnica Mayo parcial, que solo evala los 3 parmetros
clnicos.

Por el hecho de que la CU es una enfermedad crnica de


gente joven, uno de los aspectos ms en boga es la mejora en
la calidad de vida. Prcticamente la totalidad de los grandes
ensayos clnicos en esta enfermedad incluyen la mejora en la
calidad de vida entre los endpoints, si bien normalmente es un
valor secundario. Para valorar la calidad de vida pueden utilizarse ndices globales o generales para cualquier enfermedad o ndices especficos y validados en las enfermedades
inflamatorias intestinales. En este ltimo grupo est el IBDQ
(Intestinal Bowel Disease Questionary), que incluye manifestaciones intestinales y sistmicas, as como factores emocionales y sociales, habiendo sido ampliamente utilizado en investigacin y recientemente validado en castellano.
Al ser una enfermedad tan heterognea y con diferentes
mtodos diagnsticos, existen varios ndices especficos para
distintos aspectos independientes de la CU; existen ndices
endoscpicos como el ndice de Baron o la escala de Gomes,
ndices histolgicos como el de Geboes, ndices gammagrficos, etc.
Hay una situacin especial, afortunadamente no muy habitual, en la CU que es la reservoritis. Tras una anastomosis
ileoanal con reservorio, los ndices de actividad habituales no
son aplicables, ya que los pacientes con reservorio tienen un
nmero medio elevado de deposiciones. Se han desarrollado
ndices especficos que valoran la actividad en estos pacientes, siendo el ms generalizado el de la Clnica Mayo, tambin denominado PDAI (Pouchitis Disease Activity Index), que
incluye parmetros clnicos, endoscpicos e histolgicos.

Complicaciones

Otros ndices de actividad


Posteriormente se han elaborado otros ndices de actividad
clnica, la mayora incluyen parmetros endoscpicos, pero
en definitiva ninguno ha llegado a aplicarse con regularidad
como los dos descritos. En Japn se propuso el ndice de Seo,
que incluy un anlisis por regresin mltiple con una variable independiente (la gravedad clnica) y 18 variables dependientes clnicas, biolgicas y endoscpicas. Evidentemente,
la gran dificultad en los clculos no permiti la aplicabilidad
clnica del mismo. La escala de Lichtiger se propuso para
valorar la eficacia de frmacos en las formas ms graves de la
enfermedad, las principales diferencias son que incorpora
la sensacin subjetiva de dolor del paciente e incluye la necesidad de tratamiento con antidiarreicos como una variable de
valoracin. La mxima puntuacin en esta escala es de 21,
definindose como respuesta clnica la presencia de una puntuacin inferior a 10 puntos en dos das consecutivos.

Megacolon txico
Esta entidad es una complicacin grave que se caracteriza por
la aparicin de un cuadro txico sistmico y una dilatacin
aguda del colon, total o segmentaria (ms de 6 cm de dimetro), no obstructiva, debida a la inflamacin aguda de todas las
capas del colon con necrosis de la mucosa. Se presenta con
ms frecuencia en la CU extensa y su prevalencia de megacolon txico ha disminuido en los ltimos aos, debido al mejor
diagnstico de las colitis graves y fulminantes. Su incidencia
en la CU es inferior al 5%. En un nmero significativo de
casos, esta complicacin es la manifestacin inicial de la EII o
se diagnostica en los 2-3 primeros meses. Se observa en pacientes con brote grave que evolucionan a un estado txico,
con fiebre alta y distensin abdominal. La radiologa simple
de abdomen nos muestra un colon dilatado y existe riesgo alto

TABLA 4

ndice de ka Clnica Mayo


Puntuacin
0
Frecuencia de deposiciones

Normal

1-2 deposiciones/da > normal

3-4 deposiciones/da > normal

> 5 deposiciones/da > normal

Hemorragia rectal

Nunca

Hilos hemticos

Sangrado mezclado con heces

Rectorragia sin heces

Aspecto de la mucosa

Normal

Eritema, disminucin patrn vascular,


friabilidad leve

Eritema marcado, friabilidad, erosiones,


desaparicin patrn vascular

lceras, sangrado espontneo

Valoracin mdica

Normal

Leve

Moderada

Grave

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231

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

de perforacin. Se han descrito como factores predisponentes


el empleo de anticolinrgicos, opiceos o antidiarreicos y la
situacin de hipopotasemia; tambin la realizacin de una colonoscopia o un enema opaco. La mortalidad en estos pacientes depende de la existencia de perforacin, de la edad, y de la
precocidad o no de la intervencin quirrgica. Aunque el tratamiento inicial de estos pacientes es mdico, un porcentaje
significativo precisar ciruga.

Hemorragia masiva, perforacin y estenosis


La hemorragia masiva es muy poco frecuente y ocurre en
menos del 1% de los pacientes con CU; aparece en pacientes
con afectacin extensa y puede requerir ciruga. La perforacin puede presentarse con o sin megacolon asociado, generalmente en pacientes con brotes graves de pancolitis; es ms
frecuente en el sigma. Es la complicacin ms letal, con cifras
de mortalidad cercanas al 50%, si se demora la ciruga. La
estenosis es muy rara con los tratamientos actuales de la CU
y obliga a excluir un carcinoma o una EC.

TABLA 5

Criterios de Lennard-Jones diagnsticos de colitis ulcerosa


Criterios clnicos
Rectorragias
Diarrea crnica (aunque en un 10% de los casos puede haber estreimiento)
Dolor abdominal
Manifestaciones extraintestinales
Criterios radiolgicos
Cambios mucosos: mucosa granular, lceras espiculares o en botn de camisa,
pseudoplipos
Cambios del calibre: estrechamiento de la luz (aumento del espacio recto-sacro),
acortamiento del colon, prdida de haustracin
Criterios endoscpicos
Mucosa eritematosa, granular, edematosa y/o friable
Exudado o ulceraciones
Hemorragia al roce o espontnea
Pseudoplipos y plipos
Lesiones caractersticamente continuas y con afectacin prcticamente constante
del recto (puede modificarse por el tratamiento recibido)
Criterios anatomopatolgicos
Mayores
Inflamacin exclusiva de la mucosa
lceras superficiales

Cncer colorrectal

Distorsin de las criptas


Microabscesos

Los pacientes con CU de larga evolucin presentan un mayor


riesgo de cncer colorrectal que la poblacin general, habindose descrito un riesgo del 2,4% en comparacin con la poblacin general14. La afectacin extensa, confirmado recientemente con datos del estudio CESAME15 y la enfermedad de
larga evolucin constituyen los principales factores de riesgo,
junto con la existencia de una colangitis esclerosante primaria
asociada. Diferentes guas clnicas, incluidas las de la ECCO,
aconsejan realizar un cribado endoscpico para la deteccin
precoz de displasia mucosa, a partir de los 8 aos de evolucin
de colitis extensas y desde el momento del diagnstico, en caso
de presentar una colangitis esclerosante primaria asociada16.

Complicaciones extraintestinales
En pacientes con CU se observan con frecuencia alteraciones de otros sistemas, distintos del tracto digestivo, debido a
que la respuesta inflamatoria alcanza al resto del organismo.
Su intensidad puede ser tal que pasen a un primer plano,
antecediendo incluso al diagnstico de la CU y condicionando el tratamiento. Un 25-35% de los pacientes con EII presentan MEI. Mientras que algunas MEI aparecen en el seno
de un brote de actividad de la EII y suelen ser tratables por
los mismos medios que la enfermedad de base, otras parecen
seguir un curso independiente y requieren un manejo especfico (tabla 2). No se entrar en profundidad en esta actualizacin al estudiarse especficamente en otra.

Diagnstico
Clsicamente se confirmaba el diagnstico de la CU basndose en los criterios de Lennard-Jones (tabla 5)17. Sin embargo, en la actualidad, la radiologa baritada (enema opaco) no
es de utilidad en el diagnstico inicial, quedando su utilidad
232

Medicine. 2016;12(5):227-41

Deplecin de clulas caliciformes


Menores
Infiltrado inflamatorio crnico difuso
Aumento de la vascularizacin mucosa
Metaplasia de las clulas de Paneth
Atrofia mucosa
Hiperplasia linfoide

relegada a situaciones especiales como son la presencia de


estenosis infranqueables con el colonoscopio. Como se explicar en el apartado de diagnsticos diferenciales, para confirmar el diagnstico es importante descartar la presencia de
procesos infecciosos con coprocultivos.

Criterios clnicos
El cuadro clnico depende de la extensin de la enfermedad y
del grado de actividad. El sntoma ms caracterstico es la diarrea con sangre. El nmero de deposiciones est incrementado
y su volumen disminuido en la mayora de los pacientes debido
a la inflamacin del recto. Cuando la afectacin rectal es intensa, se produce la emisin frecuente de pequeas cantidades de
sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces lquidas. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denominado sndrome rectal, trmino que incluye la urgencia, incontinencia y tenesmo rectal. Otros sntomas, tales como dolor
abdominal, fiebre o prdida de peso, se producen de forma
prcticamente exclusiva en las formas extensas de la CU.

Criterios endoscpicos
La colonoscopia es la exploracin complementaria que permite confirmar el diagnstico de la CU. La afectacin ma-

COLITIS ULCEROSA

croscpica de la mucosa es difusa y continua (sin reas interlesionales aparentemente sanas), afectando siempre desde el
recto en sentido proximal. Las lesiones que podemos hallar
en los pacientes con CU activa varan en funcin de la gravedad del brote. En los casos ms leves podemos encontrar
disminucin o desaparicin del patrn vascular, edema y eritema, que se hace ms intenso en las formas ms graves, pudiendo acompaarse de sangrado espontneo al roce y lceras de diversos tamaos. En las figuras 1-4 podemos observar
distintos grados de actividad de la CU en relacin con el
ndice endoscpico de Mayo.

Criterios histolgicos
El examen anatomopatolgico permite obtener datos de
gran valor para el diagnstico de CU. No obstante, debe tenerse en cuenta que estos hallazgos no son exclusivos de esta
entidad, y que estn en estrecha relacin con el grado de
actividad inflamatoria. En los brotes, la mucosa presenta un

importante infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos


y clulas plasmticas, junto a neutrfilos que aparecen predominantemente en las criptas, formando abscesos crpticos
muy caractersticos, pero no patognomnicos. Durante las
fases de remisin desaparece el infiltrado inflamatorio y los
abscesos crpticos; sin embargo, las criptas permanecen distorsionadas.
A pesar de no ser criterios diagnsticos, tendrn gran importancia los anlisis de sangre y heces, aunque la falta de
especificidad de las muchas alteraciones analticas que se
pueden presentar en la CU hace que su utilidad sea mayor a
la hora de valorar la actividad clnica de la misma18.
En los pacientes que comienzan con enfermedad leve, no
suelen detectarse alteraciones en los valores normales de laboratorio; sin embargo, una discreta anemia y/o un dficit de
hierro, as como hipoalbuminemia, suelen aparecer en los
casos ms moderados o graves. En algunas ocasiones, los parmetros analticos comnmente denominados reactantes de
fase aguda (principalmente la protena C reactiva PCR, y
en menor medida otros como la velocidad de sedimentacin

Fig. 1. Imagen endoscpica de colitis ulcerosa Mayo-0.

Fig. 2. Imagen endoscpica de colitis ulcerosa Mayo-1.

Fig. 3. Imagen endoscpica de colitis ulcerosa Mayo-2.

Fig. 4. Imagen endoscpica de colitis ulcerosa Mayo-3.


Medicine. 2016;12(5):227-41

233

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

glomerular VSG, el fibringeno y la protena orosomucoide) pueden ayudar a establecer el diagnstico y resultan tiles para evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta
a los tratamientos. Sin embargo, su utilidad es mnima en las
formas distales de CU.
En los ltimos aos, ha aparecido un marcador en heces,
la calprotectina fecal, que es una protena de la familia de las
S100, un marcador de inflamacin mucosa, cuyo nombre deriva de que se une al calcio y tiene una importante funcin
contra las infecciones microbianas, es bactericida y fungicida.
Es estable en heces a temperatura ambiente durante 1 semana, lo que permite que sea fcil de adquirir y aceptado por los
pacientes. Se necesita nicamente una muestra de heces (5 g)
para determinarlo de modo fiable. Su gran problema es que
an no se han validado puntos de corte, siendo distintos los
valores para los nuevos diagnsticos que los empleados para
realizar la monitorizacin de las respuestas a los tratamientos19.
Como marcadores especficos para la CU, se ha descrito
una variante de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA), en concreto los p-ANCA, que se utilizan en el
diagnstico de vasculitis como la granulomatosis de Wegener. Su principal indicacin es para el diagnstico diferencial
con la EC. Sin embargo, hasta el momento, no se ha generalizado su uso en la prctica clnica.

Diagnstico diferencial
En cuanto al diagnstico diferencial, se debe hacer con las
enfermedades que cursen con similares sntomas y signos, al
menos incluyendo dolor abdominal, diarrea o rectorragias.

Enfermedad de Crohn de colon


EII que cuando afecta al colon puede tener clnica y hallazgos endoscpicos similares. Sin embargo, normalmente su
afectacin es discontinua y asimtrica.

Sndrome de intestino irritable


No presenta signos de alarma (anemia, VSG o PCR elevadas,
prdida de peso) y las exploraciones complementarias sern
normales.

Colitis infecciosas
Plantean el diagnstico diferencial ms comn; en las colitis
infecciosas no siempre se encuentra un cultivo positivo
(a veces se denomina a estos cuadros colitis agudas autolimitadas); entre los principales patgenos destacan Shigella spp.,
Campylobacter spp., la amebiasis y la giardiasis. Tambin la
colitis pseudomembranosa producida por la toxina de Clostridium difficile, en pacientes inmunodeprimidos (virus de la
inmunodeficiencia humana, quimioterapia, trasplante) y en
las infecciones intestinales por grmenes oportunistas. Algu234

Medicine. 2016;12(5):227-41

nos grmenes responsables de enfermedades de transmisin


sexual (herpes simple, clamidias, Nesseria gonorrhoeae, Treponema pallidum) pueden producir un cuadro clnico similar a
la CU.

Neoplasias digestivas
Especialmente el adenocarcinoma de colon y el linfoma intestinal han de tenerse siempre en cuenta.

Otras entidades clnicas


Colitis microscpica, enfermedad celaca, colitis isqumica,
colitis asociada a divertculos, colitis por frmacos, hipertiroidismo, etc.

Tratamiento
Medidas generales
Adems del tratamiento mdico especfico de la CU, existen
una serie de medidas generales a considerar en estos pacientes, ya sea como complemento del tratamiento especfico
dirigido a tratar la actividad inflamatoria intestinal, o bien
para dar cobertura a aspectos paralelos a esta. Entre estas
medidas cabe destacar las que enumeramos a continuacin.
Medidas nutricionales y suplementacin
La CU comporta un aumento del catabolismo y de las prdidas, fundamentalmente proteicas, incluso en ocasiones malabsorcin intestinal. Todo ello se traduce en un aumento de
los requerimientos energticos y una elevada incidencia de la
malnutricin calrico-proteica, sobre todo en los pacientes
hospitalizados con brotes de actividad grave. Por esta razn,
se debe valorar adecuadamente la instauracin de un soporte
nutricional en todo paciente con CU activa. Por otro lado,
hay que tener en cuenta la suplementacin con minerales y
oligoelementos en determinadas circunstancias, como en los
casos de brotes graves con afectacin extensa del colon que
cursan con frecuencia con hipopotasemia. Esta suplementacin debe tenerse en cuenta a la hora de administrar algunos
frmacos, as es necesario determinar los niveles de magnesio
en todo paciente que vaya a ser tratado con ciclosporina A
(CyA) y suplementarse si procede, ya que su dficit aumenta
el riesgo de crisis comicial. Est indicada de forma sistemtica
la administracin de calcio y vitamina D en todo paciente que
requiera un tratamiento con corticosteroides sistmicos durante un mnimo de dos meses, para prevenir la prdida de
masa sea asociada al tratamiento. De igual forma, la anemia
es una complicacin de aparicin frecuente en el curso evolutivo de la CU (30-40%), por lo que su correcto diagnstico y
tratamiento es fundamental para mejorar la calidad de vida de
los pacientes. Se trata de una anemia multifactorial, siendo la
ferropenia y la anemia asociada a enfermedad crnica las causas ms frecuentes en la EII. En los casos de anemia modera-

COLITIS ULCEROSA

da (hemoglobina superior a 10,5 g/dl) puede utilizarse hierro


por va oral. Sin embargo, su eficacia se ve limitada por la
elevada incidencia de intolerancia gastrointestinal que con
frecuencia requiere la administracin de hierro por va endovenosa20.
Profilaxis antitrombtica
La prevalencia de complicaciones tromboemblicas en los
pacientes con CU es elevada (1,4-7%), siendo las causas ms
frecuentes de morbimortalidad en estos pacientes. Por este
motivo, est justificado el uso de anticoagulacin profilctica
de forma sistemtica. La profilaxis antitrombtica est indicada en los pacientes con CU activa grave que requieren
hospitalizacin debido a su estado de hipercoagulabilidad
asociado al proceso inflamatorio crnico21.

Tratamiento farmacolgico
En el tratamiento de la CU se deben tener en cuenta dos
situaciones, por un lado est el tratamiento para inducir la
remisin y por otro el tratamiento para mantener la misma.
Algunos frmacos solamente sern tiles para la induccin y
otros para el mantenimiento, si bien la gran mayora va a ser
til para las dos formas.
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son frmacos fundamentales en el tratamiento de la CU que, adems de ser de eleccin para el mantenimiento de la remisin, se utilizan para inducirla en los
brotes leves-moderados de actividad. Son frmacos que contienen en su estructura la molcula del cido 5-aminosaliclico (5-ASA o mesalazina) que es la que contiene las propiedades teraputicas. Su mecanismo de accin no est
completamente establecido, aunque se conoce que est implicado en la inhibicin de la sntesis de productos del cido
araquidnico, inhibicin de la quimiotaxis y del reclutamiento leucocitario. A da de hoy, se utilizan dos aminosalicilatos:
sulfasalazina y mesalazina.
Sulfasalazina. Fue el primer frmaco introducido de este grupo y est compuesto por dos molculas: 5-ASA y sulfapiridina.
El componente activo y principal responsable de la actividad
inflamatoria es mesalazina (nombre genrico de 5-ASA) y sulfapiridina acta como mero transportador, siendo el responsable de la mayora de los efectos adversos del frmaco (intolerancia gstrica, alergias cutneas, anemia hemoltica, hepatitis,
pancreatitis, oligospermia, etc.). Aunque se ha demostrado que
el tratamiento con sulfasalazina es eficaz para inducir la remisin en los brotes leves o moderados de CU, es cierto que sus
efectos secundarios limitan mucho su uso22.
Actualmente, las alternativas farmacuticas consisten en
modificar la presentacin galnica de mesalazina, aadiendo
excipientes inertes que permiten la liberacin y absorcin del
frmaco en lugares concretos del tubo digestivo. Todas las
formulaciones de aminosalicilatos son mejor toleradas y con
similar eficacia que sulfasalazina, con un perfil de seguridad
bueno, por lo que nicamente se recomienda un control de la
funcin renal al inicio, a los 6 meses y posteriormente anual en

los pacientes con tratamiento de mantenimiento con 5-ASA.


Independientemente de la frmula utilizada, la dosis pautada
es uno de los factores ms importantes para su eficacia, como
se ver a continuacin cuando se hable especficamente de las
situaciones clnicas23. Mesalazina puede emplearse de manera
tpica bien en supositorios, espuma o enemas y ser fundamental su empleo en todos los pacientes con CU24.
Corticosteroides
Los corticosteroides continan siendo los frmacos ms utilizados en el tratamiento de los brotes de actividad moderada
y grave de CU por su potente accin antiinflamatoria y su
rapidez de accin. Entre sus diferentes mecanismos de accin se encuentra el bloqueo de la va del cido araquidnico
mediante la inhibicin de la fosfolipasa A2, y la inhibicin de
la funcin leucocitaria y de citocinas proinflamatorias.
Existen diferentes tipos de esteroides segn su biodisponibilidad sistmica. Por un lado, los corticosteroides clsicos o
convencionales (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) que han sido y siguen siendo el tratamiento de eleccin de
los brotes graves. Sin embargo, tienen dos importantes limitaciones: no son tiles para el tratamiento de mantenimiento de
la CU y presentan una elevada tasa de efectos adversos, cuya
gravedad depende fundamentalmente de la dosis y duracin
del tratamiento, aumentando su incidencia despus de la segunda semana. Adems, los pacientes que reciben esteroides
son un grupo especial de riesgo para presentar otros efectos
con repercusin negativa sobre la calidad de vida, tales como
la enfermedad metablica sea y las complicaciones infecciosas. Por este motivo, se debe emplear la dosis ms eficaz durante el menor tiempo posible y administrar siempre suplementos con calcio y vitamina D mientras dure el tratamiento.
Por otro lado, se conocen corticosteroides de accin tpica con poder antiinflamatorio elevado y biodisponibilidad
baja (90% de degradacin por el primer paso heptico). En
nuestro medio se utiliza dipropionato de beclometasona
(DPB), actualmente se considera indicado para el tratamiento de la CU leve-moderada en pacientes que previamente no
han respondido a los 5-ASA25.
Inmunosupresores
Los frmacos inmunosupresores tienen un papel fundamental tanto en la induccin de la remisin de los brotes moderados-graves, como en el mantenimiento de la misma, fundamentalmente en los pacientes corticodependientes y
corticorresistentes. En la actualidad, disponemos de frmacos inmunosupresores, con presentaciones, dosis y mecanismos de accin diferentes, cuya efectividad est plenamente
probada en situaciones clnicas concretas de la CU.
Frmacos tiopurnicos. Azatioprina (AZA) y su metabolito
activo la 6-mercaptopurina (6-MP) son los inmunomoduladores utilizados con ms frecuencia en la EII que consiguen
la retirada de los corticosteroides en un 65% de los pacientes
con CU corticodependiente. Actan disminuyendo la proliferacin de los linfocitos B y T y la respuesta inmune primaria, alterando la funcin de los linfocitos y las clulas natural
killer. La principal indicacin de estos frmacos, de la que se
dispone suficiente evidencia de su eficacia, es la del manteniMedicine. 2016;12(5):227-41

235

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

miento de la remisin de la CU corticodependiente. La dosis


media recomendada de AZA es de 2,5 mg/kg al da y la de
6-MP 1,5 mg/kg al da. Los principales efectos secundarios
son la mielosupresin, a corto plazo los efectos idiosincrsicos o dosis-independiente, como reacciones alrgicas, pancreatitis o hepatitis, y a largo plazo el aumento de incidencia
de infecciones, sobre todo vricas. Por todo ello, se recomienda la monitorizacin con controles analticos peridicos
durante todo el tratamiento. Otro factor limitante es el prolongado tiempo para el inicio de la accin teraputica (en la
mayora de los casos al menos 2 meses), motivo por el que
probablemente no han demostrado ser eficaces en la induccin de la remisin de los pacientes con CU activa23.
Familia de los calcineurnicos. La ciclosporina A (CyA), que
acta fundamentalmente sobre la funcin y proliferacin de los
linfocitos T-helper por inhibicin de la IL-2, IL-3, IL-4 e interfern, est indicada para la induccin de la remisin de brotes
graves de CU corticorrefractarios. En el brote grave se recomienda la CyA endovenosa, en una dosis inicial de 2 mg/kg que
puede aumentarse a 4 mg/kg segn los niveles del frmaco en
sangre. Los efectos adversos ms frecuentes son la nefrotoxicidad, la hipertensin arterial (HTA), hipertricosis y otros, por lo
que se deben monitorizar los niveles del frmaco, la funcin
renal y heptica y los niveles de magnesio basales por el riesgo
de convulsiones. Tacrolimus (FK506), con efecto anticalcineurnico y mecanismo de accin muy similar a la CyA presenta
ciertas ventajas: mayor seguridad, menor toxicidad y va de administracin oral. Tambin es eficaz para inducir la remisin en
brotes graves de CU corticorrefractaria, aunque se emplea menos en nuestro medio26.
Metotrexato (MTX) es otro inmunosupresor til en la
EC, pero los datos de resultados en la CU no son muy concluyentes, por lo que en la actualidad su uso es limitado.
Terapias biolgicas
Desde hace ms de una dcada se han introducido en el tratamiento de la EII los agentes antifactor de necrosis tumoral
(TNF), anticuerpos monoclonales IgG1, cuyo mecanismo de
accin consiste en la inhibicin del TNF, potente citosina
proinflamatoria. En Espaa, actualmente estn autorizados
infliximab (IFX), que se administra por va endovenosa, y adalimumab (ADA) y golimumab (GLM), por va subcutnea.
Los primeros estudios publicados se realizaron en pacientes graves corticorresistentes, aunque con el tiempo,
como veremos, los biolgicos cada vez se han empleado con
ms frecuencia en situaciones de no tan extrema gravedad.
Los datos en las colitis graves proceden del estudio multicntrico controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en pases escandinavos, que comparaba IFX con placebo y que ha
sido el que ha aportado una mayor evidencia hacia el empleo
de IFX en CU refractaria a esteroides27.
Indirectamente, los resultados de los estudios pivotales
tanto con IFX, ADA y GLM nos han demostrado que los
frmacos anti-TNF puedan ser eficaces en las colitis moderadas, si bien es cierto que resulta difcil estratificar a los pacientes, pues mientras que en algn ensayo se incluan desde
colitis moderadas/graves hasta pacientes refractarios a mesalazinas, lo que result comn era el hecho de que todos los
236

Medicine. 2016;12(5):227-41

pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hospitalizados y se excluan los pacientes ms graves. En estos
ensayos, con independencia de la polmica por las bajas tasas
de remisin, se alcanzaron diferencias significativas entre los
frmacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 frmacos son eficaces en la colitis moderada/grave no hospitalizada tanto para la remisin clnica como para la remisin endoscpica (fig. 5). Por otra parte, en los estudios post hoc de
los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostr la eficacia
de estos frmacos en aspectos sumamente importantes para
los pacientes, como son el hecho de reducir las hospitalizaciones, disminuir las tasas de colectoma y sobre todo mejorar la calidad de vida de los pacientes28-30.
No son necesarias medidas especficas de monitorizacin
(salvo durante la infusin), pero s es importante descartar y
tratar ciertas infecciones latentes como la tuberculosis (prueba de la tuberculina y radiografa simple de trax) o la infeccin del virus de la hepatitis B, antes de iniciar el tratamiento con estos frmacos biolgicos. El perfil de seguridad a
corto y medio plazo es bueno, siendo las complicaciones infecciosas las ms frecuentes. Adems, cabe destacar la inmunogenicidad contra el propio frmaco que puede conllevar la
aparicin de reacciones agudas a la infusin o taquifilaxia. La
incidencia de anticuerpos es menor en los pacientes con tratamiento concomitante inmunosupresor31.
Recientemente se ha autorizado el uso de otra terapia
biolgica como es vedolizumab. Su principal caracterstica es
que su mecanismo de accin est dirigido a otras dianas teraputicas distintas del TNF-D. As, vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une especficamente
a la integrina D4E7, inhibiendo la unin de los linfocitos T a
las molculas de adhesin (MAdCAM-1) que se expresan
principalmente en el intestino delgado y colon. Ha demostrado eficacia en los pacientes con CU moderada/grave tanto
naives como previamente tratados con anti-TNF32.
Antibiticos
Los antibiticos, a diferencia de lo que ocurre en la EC, no
han demostrado tener eficacia en la CU, excepto en situacio-

80
70

62

60
50

50
40

34

47

43

43

32

30

25

20

19

17

ULTRA 1
(sem 1)

ULTRA 2
(sem 52)

24
19

10
0
ACT 1
(sem 8)

ACT 1
(sem 30)

Remisin clnica

PURSUIT PURSUIT
(sem 6) (sem 32 y 52)

Curacin mucosa

Fig. 5. Tasas de remisin clnica y curacin mucosa en induccin y mantenimiento con frmacos anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral alfa).

COLITIS ULCEROSA

nes especiales como la reservoritis aguda, de la que se hablar ms especficamente. Su uso en los brotes de actividad se
limita a los casos de sospecha de cuadro infeccioso asociado
a los brotes de actividad grave o colitis fulminante, en los que
puede haber bacteriemia asociada. Las opciones ms utilizadas en la actualidad son ciprofloxacino y metronidazol.

Afresis leucocitaria
Algunos estudios han mostrado que diversos tipos de afresis, y en especial la granulocitoafresis, pueden ser tiles en
algunas situaciones concretas de la CU. La granulocitoafresis consiste en la extraccin selectiva de granulocitos y monocitos/macrfagos activados a travs de un filtro o columna
mediante un sistema extracorpreo vena-vena. Las indicaciones de la afresis grupo son, en pacientes corticodependientes, una alternativa o tratamiento puente a los inmunosupresores, o en situacin de fracaso o intolerancia a estos
frmacos o a terapias biolgicas. La afresis carece prcticamente de efectos adversos y presenta un excelente perfil de
seguridad.

Tratamiento segn la gravedad, extensin


y curso de la enfermedad
El tratamiento especfico de la CU debe tener en cuenta dos
factores principales: la gravedad del brote de actividad y la
extensin de la enfermedad.
Tratamiento del brote leve-moderado
Proctitis ulcerosa. En los pacientes con proctitis los supositorios de mesalazina (dosis mnima de 1 g al da, no exis-

tiendo una clara relacin dosis-respuesta con dosis superiores) constituyen el tratamiento de eleccin para los casos con
actividad leve-moderada, siendo la espuma de mesalazina
una alternativa vlida para los pacientes con mala tolerancia
a los supositorios24. La administracin una vez al da es tan
eficaz como el empleo de dosis fraccionadas, pero con probable mejor cumplimiento del paciente. En ciertos casos, se
puede combinar el empleo de mesalazina tpica junto a mesalazina oral o aadida a esteroides tpicos (budesonida fundamentalmente), que puede ser ms eficaz que cualquiera de
estos tratamientos de forma aislada, aunque no hay estudios
de combinacin realizados en el escenario de la proctitis aislada. Los aminosalicilatos orales aisladamente son poco eficaces en el tratamiento de la proctitis ulcerosa32 (fig. 6).
Colitis distal o extensa. La combinacin de aminosalicilatos tpicos y orales en dosis mayores de 2 g al da es el tratamiento de eleccin de la CU leve-moderada (fig. 7). Cuanto
ms moderada y menos leve se necesitarn dosis ms altas de
aminosalicilatos. Si la evolucin es favorable, debe mantenerse el tratamiento durante 6-8 semanas, pero si el paciente
no presenta una respuesta rpida al tratamiento con 5-ASA
est indicado subir un escaln en la estrategia teraputica e
iniciar un tratamiento con esteroides de accin tpica o corticosteroides convencionales orales. En caso de no respuesta
a los primeros, se puede rescatar en ocasiones con los segundos. Si no se alcanza la remisin con corticoides orales, el
siguiente escaln teraputico sera con terapias biolgicas, en
principio anti-TNF o con corticoides intravenosos.
Tratamiento del brote grave de cualquier extensin
Los pacientes con un brote de CU grave deben ser hospitalizados para un tratamiento intensivo (fig. 8). Los corticosteroides endovenosos son el tratamiento de eleccin la CU
aguda grave. Existe una falta de evidencia en cuanto a la efi-

Proctitis
Brote leve-moderado

Mesalacina tpica
(supositorios)
Remisin 1-4 semanas
S

No

Mantenimiento

Asociar mesalacina oral


o esteroides tpicos

S
Mantenimiento

Remisin 1-4 semanas

No
Esteroides orales

Fig. 6. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de proctitis.

Medicine. 2016;12(5):227-41

237

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Colitis izquierda o extensa


Brote leve-moderado

Salicilatos oral y tpicos


Remisin 1-4 semanas
S

No

Mantenimiento

Asociar corticoides de
accin tpica o corticoides
convencionales
Remisin 1-4 semanas

S
Mantenimiento

No
Anti-TNF o corticoides IV

Fig. 7. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de colitis izquierda y extensa. IV: intravenoso; TNF: factor de necrosis tumoral.

cacia de los esteroides en la CU segn la dosis. A pesar de no


haber consenso, la dosis habitual suele ser de 1 mg/kg da.
No se han encontrado diferencias en eficacia y seguridad segn la forma de administracin de los esteroides endovenosos, dosis nica, fragmentada o en perfusin. El tratamiento
debe complementarse con el uso intensivo de medicacin
por va tpica, principalmente salicilatos. La respuesta a los
esteroides debe valorarse a los 3-5 das, basndose en parmetros objetivos (frecuencia defecatoria, sangrado rectal,
PCR y radiologa de abdomen) y en caso de respuesta favorable se cambia la administracin de los esteroides a va oral
y se inicia la pauta descendente.

Corticorrefractariedad
Se entiende por enfermedad refractaria aquella que se mantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de
esteroides endovenosos. Esta situacin puede llegar a acontecer en un 20-30% de los pacientes con brote grave de CU,
y es en este momento cuando se debe contactar con el cirujano para la valoracin y el seguimiento conjunto diario con
el gastroenterlogo. En los pacientes con CU grave refractaria, especialmente si han recibido ms de 5 das de esteroides
sistmicos, es importante descartar como causa de no respuesta al tratamiento la sobreinfeccin por citomegalovirus
(CMV) mediante la toma de biopsias rectales. Ante la positi-

Brote grave de colitis ulcerosa

Ingreso hospitalario
Corticoides IV

Remisin 4-7 das


S

No

Mantenimiento

Ciclosporina o infliximab

S
Mantenimiento

Fig. 8. Algoritmo de tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa. IV: intravenosos.

238

Medicine. 2016;12(5):227-41

Remisin 5-10 das

No
Ciruga

COLITIS ULCEROSA

vidad para CMV se pueden mantener los corticosteroides


sistmicos y aadir ganciclovir endovenoso durante un mnimo de una semana y, posteriormente, valganciclovir por va
oral durante 2-3 semanas33.
Si se confirma la situacin de refractariedad y el estado
clnico del paciente no precisa de colectoma urgente, las alternativas teraputicas de segunda lnea son la CyA o IFX. La
CyA endovenosa en dosis de 2-4 mg/kg al da ha demostrado
ser eficaz en la induccin de la remisin clnica, evitando la
ciruga urgente en el 60% de los pacientes tratados. La duracin del tratamiento oscila entre 7 y 14 das y deben mantenerse las dosis previas de esteroides iniciando su descenso si
el paciente mejora. IFX en dosis de 5 mg/kg (tres infusiones
0, 2 y 6 meses) tambin ha mostrado eficacia en el tratamiento del brote grave corticorrefractario de CU. Un estudio
aleatorizado que compara CyA e IFX en el brote grave de
CU corticorrefractario muestra que ambos tratamientos son
igual de eficaces y con similar perfil de seguridad. Por este
motivo, la eleccin de uno u otro debe basarse en las caractersticas de cada paciente34. En caso de falta de respuesta al
tratamiento de segunda lnea, a los 4-5 das del inicio (o contraindicacin) se recomienda el tratamiento quirrgico.

el tratamiento con 5-ASA a largo plazo. Se recomienda el


tratamiento con AZA o 6-MP en los pacientes que presentan
recadas tempranas o frecuentes, mientras estn recibiendo
aminosalicilatos en las dosis ptimas o presentan intolerancia
a estos frmacos, para los pacientes con dependencia a corticoides y para aquellos en los que se ha logrado la remisin
con CyA. Tambin puede plantearse en pacientes que hayan
alcanzado la remisin con corticosteroides endovenosos. Por
ltimo, en los pacientes que hayan alcanzado la remisin con
anti-TNF se recomienda continuar con este tratamiento de
mantenimiento32. Nunca deben emplearse corticoides ni de
accin tpica ni clsicos en el tratamiento de mantenimiento
de la CU.
Uno de los grandes problemas en el tratamiento de mantenimiento es la falta de adherencia al mismo, es decir, que
muchos pacientes no se lo toman parcial y totalmente. Se ha
comprobado que la falta de adherencia se asocia a un mayor
nmero de brotes. Una labor de los mdicos ha de ser comprobar el cumplimiento del mismo y concienciar de la importancia de tomarlo. En ocasiones un menor nmero de
tomas puede facilitar el mismo.

Corticodependencia
Se define como la imposibilidad de reducir los esteroides por
debajo del equivalente a prednisolona 10 mg al da en los
3 meses siguientes al inicio del tratamiento o la necesidad de
reintroducirlos por recada en un plazo de 3 meses tras la
suspensin de los mismos. La incidencia de la corticodependencia puede llegar a ser de hasta un 30% entre los pacientes
inicialmente respondedores a esteroides. La alternativa teraputica ms eficaz en esta situacin es la administracin de
AZA oral (2-2,5 mg/kg al da) o 6-MP (1-1,5 mg/kg al da),
logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 60%
de los pacientes tratados35. Al tratarse de frmacos de accin
lenta, se aconseja mantener el tratamiento hasta 6 meses antes de considerar su fracaso teraputico. Si la situacin clnica lo precisa, pueden utilizarse terapias biolgicas como ahorrador de corticoides, por lo que constituye una alternativa a
los inmunosupresores tiopurnicos en caso de intolerancia o
falta de respuesta36. Como alternativa y en algunas situaciones especiales tambin puede plantearse la afresis en esta
indicacin.

Indicaciones quirrgicas

Tratamiento de mantenimiento
El objetivo del tratamiento de mantenimiento en la CU es
mantener la remisin libre de esteroides y evitar nuevas recidivas. La eleccin del tratamiento de mantenimiento viene
determinada por la extensin de la enfermedad, el curso (frecuencia de los brotes), el fracaso del tratamiento de mantenimiento previo, la gravedad del brote ms reciente y el tratamiento empleado para este, la seguridad del tratamiento de
mantenimiento y la prevencin del cncer colorrectal.
Los aminosalicilatos son el tratamiento de eleccin en los
pacientes que hayan alcanzado la remisin con 5-ASA o con
esteroides (orales o rectales)23. La recomendacin general
sobre la duracin del tratamiento consiste en continuar con

La principal indicacin quirrgica es el fracaso del tratamiento mdico. Normalmente suele producirse en el contexto de un brote agudo corticorrefractario; sin embargo, algunas complicaciones de la CU como megacolon txico,
hemorragia masiva, perforacin o una obstruccin por estenosis tambin pueden ser indicaciones quirrgicas. Sin embargo, puede haber otras indicaciones quirrgicas no tan
urgentes que pueden realizarse de una manera ms programada como puede ser un brote corticodependiente mantenido refractario a tratamiento mdico, profilaxis o tratamiento
de cncer por aparicin de displasia de alto grado, y ms
anecdticamente MEI incontrolables o retraso del crecimiento en nios37.
Las tcnicas quirrgicas ms empleadas son la colectoma con anastomosis ileorrectal (en casos seleccionados con
recto indemne), la proctocolectoma e ileostoma definitiva
(en ocasiones por fracaso de otra tcnica, normalmente mal
aceptada) y la ms comn la proctocolectoma restauradora
con reservorio ileoanal. Sin embargo, esta tcnica tambin
tiene complicaciones, adems de las propiamente quirrgicas
no son infrecuentes las estenosis, oclusin intestinal, reoperaciones, disfuncin sexual y de la fertilidad y, sobre todo, la
reservoritis, que en algunas series puede alcanzar un 40%
dentro de los 10 aos de seguimiento. La reservoritis consiste en una inflamacin del reservorio y se caracteriza por clnica de diarrea, malestar, incontinencia, en ocasiones fiebre y
se confirma mediante una colonoscopia con biopsias (fig. 9).
La reservoritis crnica refractaria al tratamiento convencional constituye una entidad con difcil manejo teraputico
que en ocasiones conlleva la prdida del reservorio para un
alto porcentaje de estos pacientes. Las mejores opciones de
tratamiento incluyen la asociacin de antibiticos y, en caso
de fracaso, budesonida tanto en su presentacin oral como
en enemas. En los ltimos aos, se ha incluido dentro del
Medicine. 2016;12(5):227-41

239

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

o cidos grasos de cadena corta con buenos resultados, aunque no disponemos del suficiente fundamento cientfico para
recomendar su uso. Finalmente, los probiticos han demostrado su papel en la profilaxis de la recurrencia de reservoritis38 (fig. 10).

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.

Fig. 9. Imagen endoscpica de reservoritis.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en


este artculo no aparecen datos de pacientes.
arsenal teraputico el uso de terapias biolgicas, siendo IFX
el frmaco mejor estudiado y con mejores resultados, aunque
no disponemos de ensayos clnicos que avalen su eficacia.
Tambin se han probado frmacos de forma anecdtica
como enemas de ciclosporina o bismuto, afresis, alicaforsen

Derecho a la privacidad y consentimiento informado.


Los autores han obtenido el consentimiento informado de
los pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Reservoritis

Ciprofloxacino (1a eleccin


o metronizadol)

Respuesta

Reservoritis crnica
refractaria

No respuesta

No recadas

Recadas

Vigilancia clnica

Probiticos VSL#3

Asociacin de dos
antibiticos
No respuesta
Budesonida oral/tpica
No respuesta
Anti-TNF
No respuesta
Otros frmacos/ciruga

Fig. 10. Algoritmo de tratamiento de la reservoritis. TNF: factor de necrosis tumoral.

240

Medicine. 2016;12(5):227-41

COLITIS ULCEROSA

Bibliografa

19. Rodrguez-Moranta F, Lobatn T, Rodrguez-Alonso L, Guardiola J. Cal


protectina fecal en el diagnostic de la enfermedadinflamatoria intestinal.

t Importante tt Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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Medicine. 2016;12(5):227-41

241

ACTUALIZACIN

Manifestaciones extraintestinales
en la enfermedad inflamatoria intestinal
M. Chaparro* y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Manifestaciones
extraintestinales

Introduccin. La aparicin de manifestaciones y complicaciones extraintestinales es frecuente en los


pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Estas pueden aparecer incluso antes del diagnstico
de la enfermedad.

- Enfermedad inflamatoria
intestinal
- Artritis
- Espondilitis
- Epiescleritis
- Uvetis
- Eritema nodoso

Afectacin orgnica extraintestinal. Los rganos afectados con ms frecuencia son las articulaciones,
la piel y los ojos, pero pueden afectar muchos otros, como el hgado o el sistema nervioso. En ocasiones,
las manifestaciones extraintestinales tienen un impacto muy negativo en la calidad de vida de los pacientes, condicionando, con frecuencia, los tratamientos.
Actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal. Algunos de ellos, como la artritis perifrica, la epiescleritis, el eritema nodoso o la estomatitis aftosa, se asocian con frecuencia a la actividad de la enfermedad, mejorando con el control de la inflamacin intestinal. Sin embargo otros, como la espondilitis o la
uvetis, tienen un curso evolutivo independiente de la actividad de la enfermedad.
Manejo clnico. Es importante diagnosticar precozmente estas complicaciones y administrar el tratamiento adecuado para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Keywords:

Abstract

- Intestinal manifestations

Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease

- Inflammatory bowel disease


- Arthritis
- Spondylitis
- Episcleritis
- Uveitis
- Erythema nodosum

Introduction. The onset of intestinal manifestations and complications is frequent in patients with
inflammatory bowel disease; they may appear even before diagnosis of the disease.
Extraintestinal organ damage. The organs most often affected are the joints, skin and eyes, but can
affect many others, such as the liver or nervous system. Sometimes intestinal manifestations have a very
negative impact on the quality of life of patients, conditioning often treatments.
Activity of inflammatory bowel disease. Some of them, such as peripheral arthritis, episcleritis,
erythema nodosum or aphthous stomatitis, are often associated with the disease activity, improving
control of intestinal inflammation. However, others such as spondylitis, uveitis, have a separate
evolutionary course of disease activity.
Clinical management. Early diagnosis is important these complications and appropriate therapy
administered to improve the quality of life of patients.

*Correspondencia
Correo electrnico: mariachs2005@gmail.com

242

Medicine. 2016;12(5):242-8

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Introduccin
La enfermedad inflamatoria intestinal, que incluye la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada, debe considerarse un trastorno sistmico ms que una
enfermedad circunscrita al tubo digestivo; prueba de ello es
la aparicin de manifestaciones extraintestinales en hasta el
50% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal1-4.
Las manifestaciones extraintestinales se clasifican en tres
grupos, dependiendo de su asociacin con la actividad de la
enfermedad inflamatoria intestinal. La artritis pauciarticular,
las aftas orales, el eritema nodoso y la epiescleritis se relacionan con la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal
y su tratamiento consiste en el control de esta ltima. El segundo grupo de manifestaciones extraintestinales comprende las que tienen un curso independiente de la actividad de
la enfermedad inflamatoria intestinal, como la espondilitis
anquilosante y la uvetis. Finalmente, algunas manifestaciones extraintestinales se asocian a veces con la actividad de la
enfermedad inflamatoria intestinal mientras que, en otras
ocasiones, cursan de manera independiente (por ejemplo, el
pioderma gangrenoso)4.
La patogenia de las manifestaciones extraintestinales es
desconocida. Se ha sugerido que en presencia de inflamacin
intestinal podra haber una reactividad cruzada entre las bacterias intestinales y los eptopos de otros tejidos (como los
tejidos sinoviales)5. Adems, la susceptibilidad para presentar
manifestaciones extraintestinales podra estar condicionada
genticamente. As, se ha observado concordancia de hasta el
70% en la presentacin de manifestaciones extraintestinales
en parejas de padre-hijo y del 85% en parejas de gemelos6.

Manifestaciones musculoesquelticas
Las alteraciones musculoesquelticas son las manifestaciones
extraintestinales ms frecuentes de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pudiendo aparecer hasta en el
40% de los mismos3,7.

Artritis perifrica
La artritis perifrica que aparece en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se caracteriza por ser una artritis seronegativa en la que apenas hay destruccin de la articulacin8. Se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes con
colitis ulcerosa y en el 20% de los que presentan enfermedad
de Crohn. Adems, se han descrito algunos factores que podran estar asociados a la aparicin de artritis perifrica,
como son la afectacin clica, la enfermedad perianal y la
presencia de otras manifestaciones extraintestinales tales
como el pioderma gangrenoso, la estomatitis, la uvetis o el
eritema nodoso4.
La artritis perifrica puede clasificarse en dos grupos en
funcin de las articulaciones afectadas.
Tipo 1 o pauciarticular: afecta a menos de cinco articulaciones grandes, principalmente de carga, como tobillos, rodi-

llas, caderas, hombros y codos, siendo las rodillas las ms afectadas. Puede ser asimtrica y migratoria. Se relaciona con la
actividad de la enfermedad, por lo que el control de la inflamacin intestinal mejora los sntomas articulares. Suele resolverse en semanas, sin dejar dao articular o deformidades7.
Tipo 2 o poliarticular: afecta a cinco o ms articulaciones
pequeas, la distribucin suele ser simtrica y las articulaciones metacarpofalngicas son las afectadas con ms frecuencia. Su curso es independiente de la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal; de hecho, puede incluso preceder
el diagnstico de la misma y puede durar aos7. La inflamacin puede persistir tras la colectoma o incluso aparecer
despus de la reseccin quirrgica9.
El diagnstico de la artropata perifrica es nicamente
clnico; al no producir deformidades seas, las exploraciones
radiolgicas no proporcionan informacin relevante8. En
cuanto al manejo de estas manifestaciones, en la mayora de
los casos basta con el tratamiento del dolor junto con fisioterapia, as como con el control de la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal en el caso de la artropata tipo 1.
En el caso de que la afectacin articular persista a pesar del
control de la inflamacin intestinal, debera abordarse como
una patologa articular primaria. La administracin de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) debe hacerse con precaucin, por su probable asociacin con la exacerbacin de la
enfermedad de base. Respecto a los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), parecen tener un mejor perfil de
seguridad en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Si estos no fueran eficaces, podra valorarse la administracin intraarticular de esteroides, que induce una mejora rpida, aunque el efecto resulta transitorio7.
La artritis tipo 2, adems, requiere un tratamiento de
mantenimiento a largo plazo para el control de los sntomas.
Sulfasalazina se emplea como frmaco de primera lnea, aunque la evidencia sobre su eficacia es muy limitada. Si se
muestra ineficaz, el tratamiento con metotrexato podra ser
una alternativa, aunque no disponemos de ensayos clnicos
controlados que hayan evaluado su eficacia en la artropata
perifrica7.

Artropatas axiales
En general, su frecuencia es ms baja que la de las artropatas
perifricas, afectando aproximadamente al 5% de los pacientes. Sin embargo, en algunas series la prevalencia es hasta del
25%. Las artropatas axiales no evolucionan de forma paralela a la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal10.
Las artropatas axiales se clasifican en distintos tipos que
enumeramos a continuacin.
Espondilitis anquilosante
Se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, que generalmente presentan positividad para el HLA-B27. La forma ms frecuente de presentacin es un dolor lumbar intenso con rigidez matutina y
empeoramiento de los sntomas con el reposo.
En los estadios iniciales, los estudios radiogrficos pueden ser normales o mostrar una mnima esclerosis. La prueba
Medicine. 2016;12(5):242-8

243

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

de eleccin para su diagnstico es la resonancia magntica8.


Por otro lado, su curso clnico es progresivo y puede dar
como resultado alteraciones estructurales musculoesquelticas cada vez ms graves, hasta las conocidas columnas en
caa de bamb.
Sacroiletis
La aparicin de signos radiolgicos de sacroiletis puede darse hasta en el 25% de los pacientes; en este caso, al contrario
que en la espondilitis anquilosante, la mayora de los pacientes son HLA-B27 negativos. Los sntomas de presentacin
son el dolor en la pelvis tras el reposo, que mejora con el
ejercicio, aunque normalmente resulta asintomtica8. La radiografa simple puede mostrar esclerosis uni o bilateral o
erosiones. La resonancia magntica tiene una gran sensibilidad para detectar sacroiletis en ausencia de sntomas y actualmente es el patrn oro para el diagnstico8.
Los AINE o la administracin de esteroides en las articulaciones sacroilacas mejora los sntomas, pero su efecto es
transitorio y no previenen la destruccin sea7. Otros frmacos, como sulfasalazina o metotrexato, no resultan eficaces o
lo son escasamente en modificar la historia natural de la espondilitis anquilosante7,11.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) desempea un
papel muy relevante en la patognesis de la artropata asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que la aparicin de los anti-TNF ha mejorado radicalmente el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal asociada a
artropata axial y perifrica, y tanto su eficacia como su seguridad estn bien establecidas en el caso de la espondilitis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal12,13. El tratamiento de las artropatas axiales a menudo es iniciado por el
reumatlogo con frmacos no aprobados para el tratamiento
de la enfermedad inflamatoria intestinal; por ejemplo, etanercept, que es eficaz en la espondilitis, no ha demostrado
serlo en la enfermedad inflamatoria intestinal y, por tanto, no
sera recomendable su uso en este grupo de pacientes. En
este sentido, es necesario resaltar la importancia de la coordinacin entre el reumatlogo y el mdico responsable del
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Manifestaciones cutneas
Las lesiones cutneas son unas de las manifestaciones extraintestinales ms frecuentes en los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal, llegando a aparecer hasta en el 15%
de los casos14.

cicatriz4. El diagnstico es clnico en la mayora de los casos


y rara vez es necesaria la realizacin de una biopsia. Desde el
punto de vista histolgico, se caracteriza por una paniculitis
focal inespecfica. Su aparicin coincide con los brotes de la
enfermedad inflamatoria intestinal y se asocia a artritis; con
frecuencia se limitan o mejoran con el tratamiento de la enfermedad de base. A menudo se requiere el tratamiento con
esteroides sistmicos. En casos excepcionales puede ser necesario administrar tratamiento con inmunosupresores o antiTNF-alfa, aunque la experiencia con estos frmacos en esta
indicacin en concreto es muy limitada4.

Pioderma gangrenoso
El pioderma gangrenoso es una manifestacin extraintestinal
poco frecuente, con una prevalencia aproximada del 1%,
aunque puede ser grave e invalidante15. De los pacientes con
pioderma gangrenoso, el 50% tiene adems enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes con una enfermedad ms
grave y con afectacin clica son los que tienen ms riesgo
de desarrollar esta complicacin. Como se ha mencionado
previamente, el pioderma gangrenoso no se relaciona con el
curso clnico de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Desde el punto de vista clnico, se caracteriza por la aparicin de pequeas pstulas o ndulos fluctuantes que evolucionan convirtindose en ulceraciones excavadas que contienen material purulento estril15. Estas lesiones pueden ser
nicas o mltiples, unilaterales o bilaterales y su tamao
puede oscilar desde unos pocos centmetros hasta afectar
gran parte de la extremidad. El diagnstico clnico es suficiente en la mayora de los casos. La toma de biopsias queda
reservada sobre todo para los casos en los que sea necesario
el diagnstico diferencial con otras patologas. En este sentido, los hallazgos histolgicos no son especficos; generalmente se observa una infiltracin difusa por neutrfilos y
dermolisis. Estas lesiones presentan patergia, por lo que no
debe realizarse desbridamiento quirrgico, ya que ello podra causar su empeoramiento.
Los corticoides son la primera lnea de tratamiento en
estos pacientes. Las tiopurinas estn indicadas si las lesiones
recidivan tras la suspensin de los esteroides. El tratamiento
con ciclosporina intravenosa o tacrlimus debe considerarse
en los casos corticorrefractarios, aunque no se dispone de
ensayos clnicos que hayan evaluado su eficacia en estos casos. Finalmente, los frmacos anti-TNF, tanto infliximab
como adalimumab, parecen eficaces en el tratamiento de los
casos de pioderma gangrenoso refractarios. No obstante, los
datos sobre su eficacia proceden de casos clnicos aislados y
algunas series de casos.

Eritema nodoso
Aparece aproximadamente en el 10% de los pacientes, siendo
algo ms frecuente en mujeres y en pacientes con enfermedad
de Crohn. Las lesiones del eritema nodoso son fcilmente
reconocibles. Se caracterizan por la aparicin de ndulos dolorosos de color rojo o morado de 1-5 cm de dimetro, principalmente en la regin anterior de las extremidades inferiores y rara vez en el tronco o en la cara, que curan sin dejar
244

Medicine. 2016;12(5):242-8

Estomatitis aftosa
Las aftas orales son muy frecuentes, aparecen hasta en el 10%
de los pacientes con colitis ulcerosa y hasta en el 30% de los
que padecen enfermedad de Crohn. Su aparicin se relaciona
con la actividad de la enfermedad y suelen desaparecer rpidamente una vez controlada la misma8. La estomatitis aftosa

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

tambin puede presentarse como un efecto adverso de metotrexato. Como tratamiento se recomienda la lidocana viscosa
al 2% para el control del dolor, junto con triamcinolona al
0,1% para favorecer la cicatrizacin. En casos muy refractarios
se aconseja el uso de corticoides sistmicos16.

Otras manifestaciones cutneas


El sndrome de Sweet, la acrodermatitis enteroptica, la epidermolisis bullosa y la enfermedad de Crohn metastsica son
otras manifestaciones cutneas que pueden aparecer en los
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Asociada al
tratamiento con frmacos anti-TNF, se ha descrito la aparicin de lesiones cutneas, entre las que destacan la psoriasis
o el lupus. Estas lesiones se denominan paradjicas, ya que
los anti-TNF-alfa pueden causarlas y tambin ser eficaces en
el tratamiento de las mismas4.

Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oculares son unas de las ms frecuentes
en la enfermedad inflamatoria intestinal, tras las articulares y
las cutneas, afectando hasta al 5% de los pacientes17. Pueden
ser consecuencia de alteraciones inmunolgicas y una predisposicin gentica (epiescleritis, escleritis o uvetis) o secundarias al tratamiento con algunos frmacos (cataratas o
glaucoma causados por los esteroides). Debido a que algunos
casos pueden asociarse con prdida de visin, los pacientes
han de ser remitidos al oftalmlogo para confirmar el diagnstico e instaurar lo antes posible el tratamiento adecuado.

Epiescleritis y escleritis
Se caracteriza por hiperemia, irritacin, quemazn y dolor a
la palpacin ocular. Se correlaciona con la actividad de la enfermedad, por lo que su tratamiento principal es el de la
enfermedad de base. La epiescleritis habitualmente no requiere tratamiento especfico, sino que mejora con el control
de la enfermedad de base. La administracin de esteroides
tpicos ayuda al control de los sntomas17. Si aparece alteracin de la visin, hay que sospechar la presencia de escleritis
y derivar urgentemente al paciente al oftalmlogo para evitar
la prdida de visin.
La escleritis afecta a las capas ms profundas del ojo y
puede provocar prdida de visin si no se diagnostica precozmente. Los pacientes refieren dolor ocular intenso que
empeora con la palpacin18. La escleritis recidivante puede
ocasionar desprendimiento de retina e inflamacin del nervio ptico, por lo que se requiere tratamiento intensivo con
inmunosupresores desde el inicio18.

Uvetis
Es menos frecuente que la epiescleritis: se da en un 0,5-3%
de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Suele

ser bilateral, de inicio insidioso y larga evolucin. Su correlacin con el curso clnico de la enfermedad inflamatoria
intestinal no est bien establecido, incluso puede preceder
al diagnstico de la misma. Desde el punto de vista clnico
se caracteriza por dolor ocular, visin borrosa, fotofobia y
cefalea. Es importante realizar un diagnstico precoz e instaurar lo antes posible el tratamiento con esteroides tpicos
y sistmicos para prevenir la progresin a ceguera. Por otro
lado, se recomienda la administracin de midriticos para
evitar el espasmo del iris. En los casos refractarios a esteroides puede administrarse tratamiento con ciclosporina18.
Los anti-TNF constituyen una alternativa en estos pacientes, aunque la experiencia de su uso se limita a casos clnicos.

Otras manifestaciones oculares


Las cataratas subcapsulares se producen con frecuencia en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento prolongado con esteroides19. La queratopata o ceguera nocturna se ha descrito en estos pacientes como consecuencia del dficit de vitamina A.

Manifestaciones hepatobiliares
Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal presentan manifestaciones hepatobiliares en el curso de su enfermedad20. Entre ellas se encuentran las siguientes: colangitis esclerosante primaria (CEP), pericolangitis,
hepatitis autoinmune y pancreatitis aguda o crnica secundaria a enfermedad inflamatoria intestinal.

Colangitis esclerosante primaria


Es la afectacin hepatobiliar ms caracterstica de la enfermedad inflamatoria intestinal. Afecta aproximadamente al
5% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal20. Por otro lado, ms del 75% de los pacientes con CEP
presentan enfermedad inflamatoria intestinal asociada. Por
un lado, puede preceder en varios aos a la enfermedad inflamatoria intestinal y, por otro, puede diagnosticarse incluso
despus de la colectoma en pacientes con colitis ulcerosa. El
riesgo de colangiocarcinoma y de cncer colorrectal est aumentado en estos enfermos20, por lo que se recomienda realizar una colonoscopia anual en todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tras el diagnstico de la
CEP.
La CEP se caracteriza por fibrosis del rbol biliar. Los
sntomas ms frecuentes son los secundarios a la colestasis
crnica: astenia, prurito, ictericia, dolor abdominal y prdida
de peso. El diagnstico debe sospecharse por las alteraciones
analticas (aumento de la fosfatasa alcalina asociado al de la
GGT). La colangiorresonancia magntica muestra el patrn
caracterstico de irregularidad de la va biliar con zonas de
estenosis y de dilatacin. No obstante, en estadios iniciales la
va biliar puede ser normal en la colangiorresonancia magnMedicine. 2016;12(5):242-8

245

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

tica; en estos casos puede requerirse la biopsia heptica para


llegar al diagnstico, sobre todo si la afectacin se limita a los
pequeos conductos biliares8.
Se ha sugerido que el tratamiento con cido ursodesoxiclico podra mejorar los parmetros de laboratorio en los
pacientes con CEP. Sin embargo, no se ha demostrado que
tenga influencia alguna en el pronstico de la enfermedad.
Por otro lado, el abordaje precoz de las lesiones causantes de
la obstruccin es imprescindible para evitar la aparicin
de complicaciones spticas. La colangiopancreatografa retrgrada endoscpica puede resultar til en el tratamiento de
las estenosis dominantes accesibles a la dilatacin con baln
o a la colocacin de prtesis. Finalmente, el tratamiento de
eleccin en pacientes con CEP avanzada es el trasplante heptico, con una supervivencia del 80% a los 5 aos8.

Otras manifestaciones hepatobiliares


Las litiasis biliares son ms frecuentes en la enfermedad de
Crohn que en la poblacin general, debido a la malabsorcin
de sales biliares por la inflamacin del leon o por las resecciones intestinales, sobre todo en mujeres y en pacientes de
edad avanzada. Adems, con frecuencia se observa una elevacin de las transaminasas como consecuencia de la hepatotoxicidad secundaria a algunos frmacos empleados en el
tratamiento de la EII, como las tiopurinas o metotrexato, por
lo que se recomienda la monitorizacin de las pruebas de
funcin heptica a lo largo del tratamiento.

Alteraciones del metabolismo seo


Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan un riesgo aumentado de osteopenia y de osteoporosis; la prevalencia de osteoporosis en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es aproximadamente del 15%
y el riesgo de fracturas est incrementado un 40% respecto
a la poblacin general21. En algunas series se ha sugerido
que el riesgo de alteraciones de la densidad mineral sea es
mayor en los pacientes con enfermedad de Crohn que en la
colitis ulcerosa, lo que podra deberse a la malabsorcin intestinal que puede observarse en los pacientes con enfermedad de Crohn con afectacin de intestino delgado y a que,
en general, el uso de esteroides resulta mayor en esos pacientes.
Para el cribado de las alteraciones del metabolismo seo,
la American Gastroenterology Association recomienda la realizacin de un estudio mediante densitometra sea en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que cumplan uno
o ms de los siguientes factores de riesgo: fracturas vertebrales, posmenopausia, varones de ms de 50 aos, tratamiento
prolongado con esteroides o hipogonadismo. Si la primera
exploracin ha sido normal, se recomienda repetirla a los 2 o
3 aos. La osteoporosis se define como un T-score menor de
-2,5 y la osteopenia como menor de -1.
Debe iniciarse tratamiento preventivo de la prdida de
masa sea siempre que el paciente inicie tratamiento con esteroides22. Para ello, debe administrarse calcio y vitamina D,
246

Medicine. 2016;12(5):242-8

que permiten mantener e incrementar la masa mineral sea.


El tratamiento de la osteoporosis incluye: realizacin de
ejercicio fsico, abandono del hbito tabquico, disminucin
de la ingesta de alcohol, aporte adecuado de calcio (1.0001.500 mg/da) y suplemento de vitamina D (400-800 IU/da).
Los bifosfonatos, alendronato, risendronato e ibandronato
han demostrado ser eficaces en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis asociada a la enfermedad inflamatoria
intestinal. Deberan considerarse, asociados al calcio y a la
vitamina D, en el tratamiento de los pacientes con osteoporosis, edad avanzada y tratamiento esteroideo de larga evolucin. La calcitonina por va nasal o subcutnea podra constituir una opcin cuando estn contraindicados o no se
toleren otros agentes antirreabsortivos.
Algunos estudios han observado que tanto el tratamiento
con azatioprina como con frmacos anti-TNF se asocian con
una mejora de la densidad mineral sea, sugiriendo, por tanto, que los tratamientos que permiten controlar la actividad
de la enfermedad inflamatoria intestinal mejoran la densidad sea y el metabolismo seo en estos pacientes22.

Otras manifestaciones
Hematolgicas
La anemia es la manifestacin extraintestinal y la complicacin sistmica ms frecuente en la enfermedad inflamatoria
intestinal23. En la mayora de los casos es de origen multifactorial: secundaria a la ferropenia (por prdidas intestinales
crnicas o a absorcin disminuida de hierro) o asociada a
trastornos crnicos. Existen otras causas de anemia, que pueden ser secundarias al dficit de vitamina B12 o, ms raramente, a una anemia hemoltica. La anemia produce un impacto
negativo en la calidad de vida de los pacientes, asocindose a
un mayor absentismo laboral, hospitalizaciones y costes sanitarios. Por este motivo, la presencia de niveles bajos de hemoglobina no debe interpretarse como un mero hallazgo
analtico sino que requiere indagar las causas para instaurar
el tratamiento adecuado23.
Adems, se ha descrito la presencia de alteraciones hematolgicas, como leucopenia o trombopenia, secundarias a algunos frmacos, como las tiopurinas o metotrexato.
Por otro lado, se ha observado un aumento del riesgo de
fenmenos tromboemblicos en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal; la prevalencia llega a ser del 40% en
series de autopsia24. La hospitalizacin por cualquier causa
se asocia por un aumento de 4-8 veces el riesgo de trombosis venosa profunda y un incremento de 2,5 veces el riesgo
de mortalidad en los pacientes que la desarrollan. Este riesgo es an mayor en los pacientes en los que la hospitalizacin se debe a la actividad de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Por este motivo, se recomienda la administracin
de anticoagulacin profilctica con heparina de bajo peso
molecular en los pacientes hospitalizados por brote grave
de la enfermedad. Asimismo, debe administrarse anticoagulacin profilctica tras la ciruga, como recomiendan las
guas clnicas.

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Renales
La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia con un mayor riesgo de presentar litiasis renal, siendo esta asociacin
mayor en la enfermedad de Crohn. Adems, algunos de los
tratamientos empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal, como los aminosalicilatos, pueden producir alteracin
de la funcin renal, siendo necesaria su monitorizacin a lo
largo del tiempo14. Finalmente, la amiloidosis secundaria
constituye una manifestacin rara pero potencialmente letal
de la enfermedad inflamatoria intestinal. La manifestacin
ms frecuente de la amiloidosis es la proteinuria, seguida de
insuficiencia renal y uremia. Las opciones de tratamiento son
colchicina y, en fases avanzadas, el trasplante renal.

mayora de los casos, la sintomatologa desaparece al interrumpir el tratamiento.


Natalizumab se ha relacionado con la aparicin de una
complicacin que puede ser letal: la leucoencefalopata multifocal progresiva. Tanto el tratamiento previo con inmunosupresores como la duracin del tratamiento con natalizumab se han asociado con el riesgo de presentar esta
complicacin en pacientes con anticuerpos contra el virus
John Cunningham; sin embargo, los pacientes con una serologa negativa para este virus no estn en riego de padecerla27.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Neurolgicas
La enfermedad inflamatoria intestinal puede asociarse a la
presencia de manifestaciones neurolgicas. La patogenia de
las alteraciones neurolgicas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal puede deberse a diversas causas
(trastornos inmunomediados, dficit de micronutrientes,
efectos secundarios de los tratamientos, etc.). La incidencia
de alteraciones neurolgicas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal no est bien establecida; diversos
estudios han observado prevalencias que oscilan entre el 3 y
el 30%, lo que sugiere que, en la mayora de los casos, existe
un infradiagnstico de estas alteraciones25.
La neuropata perifrica es la manifestacin extraintestinal neurolgica ms frecuente en la enfermedad inflamatoria
intestinal, y puede deberse a distintas causas, como el dficit
de vitamina B12 o trastornos de la inmunidad. Tambin se ha
descrito un aumento de la aparicin de enfermedades desmielinizantes, como esclerosis mltiple o neuritis ptica, en
los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal14.
En un estudio publicado recientemente, se observ que
la incidencia de neuropata perifrica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal era de 72 casos/100.000 pacientes al ao y que, en la mayora de los casos, aparecan en
perodos de remisin de la enfermedad inflamatoria intestinal. Con respecto al tipo de neuropata, se ha descrito que
puede ser tanto desmielinizante como axonal y que, en la
mayora de los casos, la afectacin es sensitiva y, con menos
frecuencia, sensitivo-motora.
Algunos frmacos pueden producir alteraciones neurolgicas. Por ejemplo, la ciclosporina se asocia a neurotoxicidad
en un 25% de los casos, y los sntomas que puede producir
son: temblor, parestesias, ataxia, convulsiones, dficits motores o alucinaciones visuales26. Estos sntomas generalmente
desaparecen al interrumpir el frmaco.
Recientemente se ha descrito una asociacin entre el tratamiento con frmacos anti-TNF y la aparicin de sntomas
neurolgicos, aunque su incidencia es relativamente baja
(aproximadamente 1 caso/1.000 pacientes tratados). La alteracin neurolgica ms frecuente es la aparicin de neuropata perifrica, seguida de desmielinizacin del sistema nervioso perifrico o espinal. La patogenia de estos trastornos
no est aclarada. En general, el pronstico es bueno y, en la

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


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ACTUALIZACIN

Enfermedad de Whipple
F. Casals-Seoane* y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad de Whipple

Introduccin. La enfermedad de Whipple (EW) es una infeccin sistmica crnica causada por la actinobacteria Tropheryma whipplei (T. whipplei), que afecta fundamentalmente al intestino delgado, si bien
puede tener manifestaciones sobre otros muchos rganos, como por ejemplo el sistema nervioso central
o el corazn.

- Tropheryma whipplei
- Enteropata malabsortiva

Manifestaciones clnicas. La forma clsica de la enfermedad, que incluye prdida de peso, diarrea,
malabsorcin, fiebre y artralgias, es muy rara. Sin embargo, investigaciones recientes muestran una variedad mucho ms amplia de cuadros clnicos relacionados con la infeccin (EW aguda y autolimitada,
portadores asintomticos, EW localizada, EW asociada a inmunosupresin).
Diagnstico. El diagnstico se suele realizar mediante una endoscopia digestiva alta, que permite demostrar en las biopsias duodenales la presencia de T. whipplei mediante PCR.
Tratamiento. El tratamiento incluye antibioterapia intravenosa de induccin seguida de tratamientos orales de al menos un ao de duracin. Estos pacientes precisan revisiones clnicas de por vida para controlar las recidivas de la enfermedad.

Keywords:

Abstract

- Whipples disease

Whipples disease

- Tropheryma whipplei
- Malabsorptive enteropathy

Introduction. Whipples disease (WD) is a chronic systemic infection caused by the actinobacteria
Tropheryma whipplei (T. whipplei), which primarily affects the small intestine, but can have
manifestations of many other organs, such as the central nervous system or the heart.
Clinical manifestations. The classic form of the disease, including weight loss, diarrhea, malabsorption,
fever and joint pain, is very rare. However, recent research shows a much wider variety of medical
conditions related to the infection (acute and self-limited WD, asymptomatic carriers, localized WD, WD
associated with immunosuppression).
Diagnosis. The diagnosis is usually made by performing an upper endoscopy, where the presence of
T. whipplei can be proven in duodenal biopsies.
Treatment. Treatment includes intravenous induction antibiotics followed by oral treatment of at least one
year. These patients require lifelong clinical reviews to control recurrence of the disease.

Introduccin
La enfermedad de Whipple (EW) es una infeccin sistmica
crnica causada por la actinobacteria Tropheryma whipplei
*Correspondencia
Correo electrnico: drcasals@hotmail.com

(T. whipplei), que afecta fundamentalmente al intestino delgado, si bien puede tener manifestaciones sobre otros muchos
rganos, como por ejemplo el sistema nervioso central o el
corazn.
La bacteria, descrita hace ms de 20 aos mediante tcnicas
moleculares, se encuentra ampliamente distribuida en el medio
ambiente, pero es prevalente nicamente en los seres humanos.
Medicine. 2016;12(5):249-55

249

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

La forma clsica de la enfermedad, que incluye prdida


de peso, diarrea, malabsorcin, fiebre y artralgias, es muy
rara. Sin embargo, investigaciones recientes muestran una
variedad mucho ms amplia de cuadros clnicos relacionados
con la infeccin.
En esta actualizacin nos centraremos en los hallazgos
ms recientes sobre la infeccin por T. whipplei y los diferentes patrones evolutivos de la EW.

Microbiologa
Visualizada al microscopio electrnico, la bacteria T. whipplei
presenta una caracterstica forma de bastn y se encuentra
limitada por una membrana trilaminar (fig. 1)1.
Fue aislada por primera vez en 1997, a partir de tejido de
vlvula cardiaca humana. Sin embargo, no se consigui cultivar hasta el ao 2000, utilizando tcnicas especficas con
fibroblastos de seres humanos2,3. A da de hoy, su cultivo solo
es factible en laboratorios especializados y sigue sin estar disponible para el diagnstico rutinario de la infeccin.
El microorganismo T. whipplei es una actinobacteria situada en una posicin filogentica intermedia entre el gnero Cellulomonas y un grupo raro de actinomicetos con el peptidoglucano del grupo B. Se han descrito al menos 7
genotipos diferentes de la bacteria, pero estos no parecen
tener influencia sobre el curso clnico de la infeccin4.
Desde el punto de vista de sus caractersticas genmicas,
la bacteria T. whipplei presenta el genoma ms pequeo de
todos los actinomicetos conocidos, destacando su dficit en
genes encargados del metabolismo energtico, mientras que
dedica una cantidad relativamente grande de su genoma a la
biosntesis de molculas de la superficie celular y parece tener mltiples mecanismos incorporados para la variacin
antignica. Estas caractersticas genmicas definen un estilo
de vida dependiente del husped (requerimiento de nutrientes externos) y evasivo a la respuesta inmune del anfitrin
(estilo de vida parasitario).
Las actinobacterias son microorganismos ampliamente
distribuidos en el medio ambiente y pueden encontrarse en
el suelo, en el agua o en los sedimentos marinos. Por ello, no

Fig. 1. Microscopa electrnica. Imagen de Tropheryma whipplei donde se


aprecia su apariencia tpica trilaminar. Tomada de GEFOR.

250

Medicine. 2016;12(5):249-55

es sorprendente que T. whipplei se haya encontrado en un alto


porcentaje de instalaciones de aguas residuales. La bacteria
tambin se ha detectado en la saliva y las heces de los pacientes con EW y de los portadores asintomticos5.
Se han descrito algunos casos de agregacin familiar de
EW e incluso brotes epidmicos en poblaciones pequeas.
Sin embargo, los anlisis del entorno (ms de 1.000 muestras) y los animales (ms de 100 animales) relacionados con
estos brotes resultaron siempre negativos6. Estos datos
orientan hacia una va de transmisin de la bacteria exclusivamente entre seres humanos y probablemente por va fecaloral u oral-oral.

Etiopatogenia
En el momento actual, todava quedan muchas incgnitas
por resolver en relacin con la manera exacta de contraer la
infeccin y la secuencia concreta de acontecimientos que
conduce a la multiplicacin bacteriana y a los cambios anatomopatolgicos que induce.
Dado que las manifestaciones intestinales predominan en
el cuadro clnico de la EW clsica, siempre se ha supuesto
una va de adquisicin oral de la infeccin. Posteriormente,
la bacteria penetra por la parte proximal del intestino delgado
e invade la mucosa. Esta relacin de hechos se ha podido
probar mediante microscopa electrnica7.
La bacteria se propaga desde la mucosa intestinal por el
drenaje linftico hacia los ganglios linfticos mesentricos y,
desde ah, hacia los ganglios linfticos del mediastino, el conducto torcico y la sangre.
Se ha asociado la EW con algunos haplotipos del HLA,
pero esta relacin no es capaz de explicar la incidencia tan
baja de la enfermedad pese a la presencia casi ubicua de
T. whipplei8.
La presencia de alguna alteracin en la respuesta inmune
del husped es ms que probable en la patogenia de la EW,
lo que sera coherente con los mecanismos de evasin a la
respuesta inmune descritos para T. whipplei, orientados a
la evasin de la respuesta inmune del anfitrin. En este sentido, se han observado tanto anomalas transitorias (es decir,
durante la enfermedad activa) como persistentes (es decir,
despus del tratamiento) de la funcin inmunitaria en pacientes con la EW9,10.
La EW activa se caracteriza por una reduccin del cociente de clulas T CD4/CD8, una disminucin de la poblacin de clulas T CD4 especficas para T. whipplei y un aumento de la presencia de marcadores de activacin celular a
nivel perifrico y de mucosa. Estos pacientes presentan tambin una produccin disminuida de citocinas Th1 en respuesta a T. whipplei y otros antgenos9,11-13.
En relacin con la inmunidad humoral, tambin se pueden observar mltiples alteraciones en los pacientes con EW,
resumidas en la tabla 1. As, los niveles de IgM e IgG2 estn
a menudo disminuidos, mientras que los de IgA estn aumentados durante la fase aguda de la enfermedad9,11,14. La
IgG2 es la subclase principal de la IgG que induce la respuesta inmunitaria frente a los polisacridos bacterianos, y su
produccin es inducida por el interfern gamma. En este

ENFERMEDAD DE WHIPPLE
TABLA 1

Niveles de inmunoglobulinas en pacientes con enfermedad de Whipple


Pacientes con enfermedad
de Whipple

Niveles normales

Ig G2, mg/dl

292 38

429 107

Ig M, mg/dl

119 26

155 46

Ig A, mg/dl

421 63

242 86

-------------

----------------------

---------------------

Ratio (IgG2 + Ig M/Ig A)

0,97

2,4

Adaptada de Marth T, et al.15.

sentido, los niveles de interfern gamma y su receptor


(CD32) se encuentran tambin disminuidos en estos pacientes. Actualmente se desconoce si la baja expresin de CD32
y los niveles disminuidos de IgG2 son una consecuencia de
la infeccin o se trata de una predisposicin gentica de los
pacientes con EW.
El resultado final es que en los pacientes con EW las alteraciones de la inmunidad celular y humoral hacen que la
respuesta inmune sea insuficiente para eliminar la totalidad
de T. whipplei ingerido y, por lo tanto, se produce la diseminacin de la infeccin. Los datos disponibles hasta el momento sobre la asociacin de la infeccin con algunos HLA
y las alteraciones de la respuesta inmune descritas en estos
pacientes no permiten elaborar, a da de hoy, un modelo que
explique cmo, pese a la alta prevalencia de la bacteria en
seres humanos, se desarrollan tan pocos casos de enfermedad.

Manifestaciones clnicas
La EW es un trastorno sistmico y su espectro de manifestaciones clnicas es muy amplio.
La afectacin ms frecuente ocurre a nivel del tubo digestivo y es la responsable de los rasgos clnicos de la forma
clsica de la enfermedad. En estos pacientes, los sntomas
sistmicos como las artralgias o la febrcula intermitente
pueden preceder incluso en varios aos a la aparicin de los
sntomas digestivos.
Recientemente, los avances en los procedimientos diagnsticos han permitido la descripcin de cuadros clnicos
relacionados con T. whipplei diferentes de la EW clsica.
En primer lugar, revisaremos los distintos sistemas afectados para despus describir los diversos patrones evolutivos
de la EW.

Sistema intestinal y linftico


La afectacin del aparato digestivo por la EW se caracteriza
por producir un sndrome malabsortivo con prdida de peso,
diarrea y dolor abdominal como principales sntomas16. Esto
es debido a la presencia de bacterias e infiltrado celular inflamatorio a nivel de la mucosa intestinal, as como a la obstruccin de los ganglios linfticos mesentricos.
La prdida de peso es clnicamente significativa (20% del
peso inicial del paciente) y se produce de manera gradual en
perodos de tiempo generalmente superiores al ao. En

aquellos pacientes que no son diagnosticados y tratados, puede llegar a dar lugar a una caquexia grave.
La diarrea suele ser acuosa y acompaarse de esteatorrea.
El test de sangre oculta en heces suele ser positivo y en ocasiones se puede constatar tambin la presencia de sangre
(macroscpicamente)17,18.
Los hallazgos analticos tpicos de la EW intestinal incluyen una velocidad de sedimentacin globular elevada, ferropenia, anemia, hipoproteinemia, proteinuria y contenido de
grasa fecal elevado19.
Es muy frecuente la presencia de linfadenopatas abdominales (mesentricas y retroperitoneales), visibles mediante
tomografa computadorizada (TC) o resonancia magntica
(RM).

Sistema nervioso central


Entre un 10 y un 40% de los pacientes con EW intestinal
presentan sntomas neurolgicos. Estas manifestaciones aparecen tpicamente durante la recada de la enfermedad, siendo menos frecuente el diagnstico simultneo con la enfermedad digestiva20.
Tambin se ha descrito la enfermedad neurolgica localizada en ausencia de enfermedad intestinal, en ocasiones
asociada al uso de inmunomoduladores21.
La afectacin del sistema nervioso central (SNC) puede
ser grave, y las manifestaciones clnicas tpicas incluyen demencia progresiva (28-71%), oftalmoplejia supranuclear (3251%) y alteracin del nivel de conciencia (27-50%).
En algunos pacientes podemos encontrar un signo muy
caracterstico, casi patognomnico, de la EW neurolgica: la
mioarritmia oculomasticatoria y la mioarritmia esqueltica
oculofacial que consiste en contracciones rtmicas y sincronizadas lentas de los msculos faciales y oculares, que ocurren en menos del 20% de los pacientes con EW que afecta
al SNC.
Utilizando secuencias especficas de RM cerebral, se
pueden identificar algunos signos radiolgicos caractersticos de la EW neurolgica (atrofia enceflica, lesiones ocupantes de espacio sin distribucin preferente), permitiendo
adems la biopsia estereotctica que revelar alteraciones
histolgicas caractersticas de la enfermedad.

Aparato cardiovascular
La endocarditis, la miocarditis y la pericarditis son las manifestaciones cardiacas caractersticas de la EW.
De entre las 3, la endocarditis es la ms frecuente, y puede afectar a todas las vlvulas, siendo la presencia de un soplo
cardiaco y la insuficiencia (mitral u artica) las manifestaciones clnicas tpicas.
Los hemocultivos son negativos, los pacientes tpicamente no cumplen los criterios clsicos de Duke para el diagnstico de endocarditis y presentan una progresin clnica ms
lenta que las endocarditis con hemocultivos positivos.
La afectacin cardiaca ocurre con frecuencia en ausencia
de enfermedad intestinal.
Medicine. 2016;12(5):249-55

251

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Sistema osteomuscular
La EW produce en muchos pacientes oligoartralgias o poliartralgias perifricas (tobillos, rodillas, codos y dedos). Las
artritis suelen ser seronegativas (no suele existir factor reumatoide), y cuando existe acumulacin de lquido sinovial, la
citologa del mismo revela macrfagos PAS positivos.

Otras manifestaciones
Otras caractersticas clnicas de la EW incluyen la hiperpigmentacin cutnea (frecuente, afectando hasta al 66% de los
pacientes, y que aparece en zonas fotoexpuestas), las manifestaciones oculares (uvetis o retinitis, asociadas generalmente
a la enfermedad neurolgica) y la tos crnica (descrita en el
primer caso de EW, pero poco frecuente en las series posteriores).

Patrones evolutivos
Como ya se ha mencionado, la forma clsica de la EW es
rara, pero los avances recientes en el conocimiento de la infeccin han permitido identificar cuadros clnicos asociados
a T. whipplei que amplan el concepto clsico de la enfermedad.
A continuacin describimos cada uno de ellos. Un resumen de sus principales caractersticas puede encontrarse en
la tabla 2.
Enfermedad de Whipple aguda y autolimitada
En nios se ha descrito una forma aguda y autolimitada de la
infeccin por T. whipplei, con un cuadro clnico que incluye
gastroenteritis, fiebre, tos y trastornos del sueo. Un estudio
francs que incluy a 241 nios con diarrea demostr que
T. whipplei era el patgeno ms frecuente en el 15% de los
casos, mientras que diversas series en frica occidental muestran cmo hasta el 75% de los nios con diarrea autolimitada
eliminan la bacteria a travs de las heces22,23.
Enfermedad de Whipple asintomtica: portadores
asintomticos de Tropheryma whipplei
Se trata de pacientes asintomticos, que probablemente presentaron una infeccin aguda subclnica o de corta direccin,

y que posteriormente transmiten la bacteria a travs de sus


heces. Estos pacientes pueden presentar tambin T. whipplei
en sus muestras de saliva e incluso tener anticuerpos frente
al microorganismo.
La prevalencia de la bacteria en las muestras de heces de
individuos sanos vara del 1 al 11%. En algunas poblaciones
especiales, como los trabajadores del alcantarillado, esta
proporcin se eleva hasta el 26%5,24. La carga bacteriana en
las heces de los portadores asintomticos es significativamente menor que la de los pacientes con EW clsica no
tratados.
Se desconoce el porcentaje de portadores asintomticos
que desarrollarn la forma clsica de la EW a lo largo de su
vida, y tampoco sabemos precisar con exactitud los mecanismos que provocan la activacin de la infeccin.
Enfermedad de Whipple localizada
La EW localizada se define por la afectacin de un nico
sistema u rgano, sin sintomatologa sistmica ni biopsias
duodenales positivas.
La forma ms frecuente de EW localizada es la endocarditis bacteriana con hemocultivos tpicamente negativos producida por T. whipplei. El diagnstico suele realizarse mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) o
histologa en la vlvula explantada, siendo la causa ms frecuente de endocarditis con hemocultivo negativo en diversas
series25.
Otras formas de EW localizada pueden encontrarse a nivel linftico (linfadenopata mesentrica), pulmonar, articular (sinovitis aislada), ocular (uvetis) o la afectacin primaria
del SNC. Esta ltima resulta especialmente difcil de diagnosticar y tiene una mortalidad superior al 30%26.
Enfermedad de Whipple clsica
La EW clsica suele presentarse con la trada de prdida de
peso, diarrea y artropata. En el 75% de los casos los 3 sntomas estn presentes en el momento del diagnstico.
Es una enfermedad descrita casi exclusivamente en la
raza blanca, y suele aparecer a una edad media de 50 aos,
siendo 8 veces ms frecuente en varones. En cohortes europeas parece asociarse con algunos haplotipos especficos del
HLA (DRB1*13 y DQB1*06)8.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la clnica
articular precede en varios aos (tiempo medio de 8 aos)

TABLA 2

Patrones evolutivos de la enfermedad de Whipple


EW aguda y autolimitada
Definicin

Caractersticas principales

EW asintomtica

Diarrea con fiebre en edad


peditrica

Portadores asintomticos

Reciente descripcin

Prevalencia 1-26%

Infradiagnosticada

Evolucin a EW clsica no
conocida, probablemente
poco frecuente

Prevalente en frica
Transmisin fecal-oral

Muy frecuente en
trabajadores del
alcantarillado

EW localizada

EW clsica

EW asociada a inmunosupresin

Infeccin localizada sin


sntomas sistmicos

Forma clsica de la
infeccin con prdida
de peso, artralgias y
diarrea

Aparicin de diarrea o de EW
localizada tras inmunosupresin

Endocarditis con
hemocultivo negativo
es la forma ms
frecuente

Poco frecuente

Alteracin del equilibrio entre sistema


inmune del husped y T. whipplei por
parte del tratamiento
inmunomodulador

Altsima variabilidad
clnica

Enfermedad
neurolgica grave
Difcil diagnstico

Dos test negativos: enfermedad de Whipple excluida. Tercer test, inmunohistoqumica o microscopa electrnica, nicamente recomendado en casos dudosos.
Adaptada de Marth T, et al.15.

252

Medicine. 2016;12(5):249-55

ENFERMEDAD DE WHIPPLE

a la aparicin del cuadro clnico completo27. La presencia


de sntomas sistmicos es muy frecuente, siendo lo ms caracterstico la aparicin de edemas, ascitis, pleuritis, febrcula intermitente, linfadenopatas e hiperpigmentacin
cutnea.
Enfermedad de Whipple asociada a inmunosupresin
En muchas ocasiones, en portadores asintomticos de
T. whipplei, la utilizacin de inmunomoduladores o inmunosupresores provoca una alteracin del delicado equilibrio
entre el sistema inmune del anfitrin y el patgeno, llevando
a la aparicin de diversos cuadros clnicos que describimos a
continuacin:
Diagnstico de enfermedad de Whipple clsica tras el
inicio de terapia inmunosupresora. En ocasiones, la inmunosupresin consecuencia del tratamiento mdico puede ejercer un efecto gatillo sobre las manifestaciones clnicas intestinales de la EW, especialmente la diarrea, que
suele llevar a la realizacin de una endoscopia y a establecer
un diagnstico de EW clsica. La serie ms larga a este
respecto incluy 113 diagnsticos de EW clsica, de los
cuales el 50% haban recibido inmunosupresores previamente. La aparicin de sntomas intestinales ocurri precozmente tras el inicio de estos frmacos en todos los casos17.
Aparicin de enfermedad de Whipple localizada tras inicio de terapia inmunosupresora. La aparicin de EW localizada puede ocurrir en ocasiones tras iniciar una terapia
inmunosupresora, generalmente utilizada para tratar una
artritis de etiologa no filiada.
En los ltimos aos se han descrito mltiples casos de
EW localizada tras el uso de inmunomoduladores, especialmente frmacos anti-TNF, con la aparicin posterior de endocarditis, espondilitis, complicaciones oculares o afectacin
del SNC producida por T. whipplei. Una particularidad de
estos pacientes es que la biopsia diagnstica suele presentar
una tincin de PAS negativa. Por este motivo, es necesario
recurrir a la PCR del microorganismo, que permite el diagnstico en ms del 90% de los casos28.
Asociacin de la enfermedad de Whipple con neoplasia,
enfermedades granulomatosas y trastornos autoinmunes. Existen diversos estudios que muestran una asociacin
entre la presencia de linfoma no Hodgkin y EW. En el momento actual existe controversia sobre si la aparicin de la
EW puede ser debida al uso previo de inmunosupresores o
quimioterpicos. Por otro lado, algunos autores defienden la
teora de que el estmulo inflamatorio crnico producido por
T. whipplei podra desencadenar una expansin clonal del sistema linfoide, de manera similar a como Helicobacter pylori lo
hace en el linfoma MALT, induciendo la aparicin de linfomas en algunos casos29.
Tambin existe evidencia bibliogrfica creciente sobre la
asociacin de la EW con algunas enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis, o diversos trastornos autoinmunes, sin haber podido aclarar todava la relacin etiopatognica concreta30.

Fig. 2. Aspecto de la mucosa de yeyuno proximal en la endoscopia digestiva alta


de un paciente con enfermedad de Whipple. Se puede comprobar el aspecto
plido de la mucosa junto con las caractersticas manchas blanquecinas. Tomada de HINDAWI.

Diagnstico
Ante un paciente con sospecha de EW, la prueba diagnstica
inicial debe ser la realizacin de una endoscopia digestiva
alta.
La mucosa duodenal y yeyunal puede presentar en estos
pacientes un aspecto caracterstico, con pliegues tumefactos
y mltiples manchas blanquecinas que reflejan depsitos de
lpidos, mientras la mucosa permanece intacta (fig. 2).
Para realizar un diagnstico adecuado deben tomarse al
menos 5 biopsias de duodeno distal o de yeyuno. En muchas
ocasiones, una tincin de PAS permite establecer el diagnstico cuando el caracterstico material PAS positivo se encuentra en las biopsias obtenidas. Sin embargo, en la mayora
de los casos se recomienda realizar una segunda prueba (generalmente PCR o inmunohistoqumica) para confirmar la
enfermedad en todos los nuevos diagnsticos, siendo obligatorio en aquellos casos en los que existan dudas o si la biopsia
procede de tejido extradigestivo (fig. 3). Esto es debido a que
la tincin de PAS presenta un valor muy limitado en muestras de tejido no duodenal o en pacientes que hayan recibido
inmunosupresores, con un alto nmero de falsos negativos.
Por otro lado, dado que aproximadamente el 50% de los
pacientes con EW presenta una PCR de T. whipplei positiva
en lquido cefalorraqudeo, y estos casos tienen ms probabilidades de desarrollar EW neurolgica, se recomienda realizar esta prueba a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento especfico de esta infeccin31.
Con respecto a las pruebas no invasivas de PCR de
T. whipplei en muestras de saliva o heces, en el momento actual son poco fiables (sensibilidad variable del 1 al 75% en
Medicine. 2016;12(5):249-55

253

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

triaxona (2 g por va intravenosa/24


horas durante 2 semanas), seguido posSospecha clnica de EW
teriormente de un tratamiento oral
con trimetropim-sulfametoxazol 960
mg/12 horas durante 1 ao.
Tincin de PAS, preferentemente en
En alrgicos a las cefalosporinas, se
muestras duodenales / yeyunales
(baja especificidad en tejido extraintestinal)
recomienda realizar una terapia de induccin alternativa con meropenem o
penicilina. La alternativa al tratamiento
oral con cotrimoxazol sera la combinaNegativo: EW improbable
Positivo: EW posible
cin de doxiciclina (100 mg/12 horas)
con hidroxicloroquina (600 mg/24 hoSegundo test (PCR) para
Segundo test (PCR) para la
ras)33.
exclusin de EW
confirmacin de EW
Estos regmenes quedan resumidos
en la tabla 3.
Dos test negativos: EW incluida
Dos test positivos:
La duracin del tratamiento oral
(tercer test, IH o ME, nicamente
EW confirmada
es objeto de debate en la actualidad,
recomendado en casos dudosos
Indicacin de tratamiento
con algunos grupos de investigadores
apostando por tratamientos cortos
PCR LCR recomendada siempre
para excluir afectacin del SNC
de 3 meses, mientras que otros autores defienden el tratamiento de por
vida34,35.
Fig. 3. Aproximacin diagnstica al paciente con enfermedad de Whipple (EW). LCR: lquido cefalorraqudeo;
La EW puede recidivar pese a la
PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; SNC: sistema nervioso central.
realizacin de un tratamiento antibitico adecuado, incluso muchos aos
despus de alcanzar la remisin. Las
heces, por ejemplo). Sin embargo, es posible que puedan ser
recurrencias a nivel del SNC son especialmente graves y de
utilizados en el futuro, tanto con fines diagnsticos como de
mal pronstico, especialmente debido a que algunas lesiones
monitorizacin de la respuesta al tratamiento, ya que cargas
(granulomas, cambios atrficos) no responden a nuevos cibacterianas elevadas hacen mucho ms probable el diagnsclos de antibitico y pueden acarrear secuelas permanentes o
tico32.
incluso la muerte. En estos casos, el uso de corticoides junto
Las alteraciones analticas de la EW, ya mencionadas
con nuevos ciclos de antibioterapia han demostrado cierta
previamente, incluyen elevacin de los reactantes de fase
utilidad36.
Los pacientes con EW deben estar sometidos a un seguiaguda, anemia, hipoalbuminemia y alteraciones tpicas en los
miento de por vida, el cual debe ser especialmente estricto
niveles de algunas inmunoglobulinas (aumento de Ig A, desdurante los primeros aos tras el diagnstico. Esta estrecha
censo de IgG2 e IgM).
monitorizacin incluye la obtencin de nuevas biopsias duodenales y la realizacin de PCR del lquido cefalorraqudeo
Tratamiento
a los 6 meses y al ao de iniciar el tratamiento.
Muchos autores proponen que aquellos pacientes que
El tratamiento antibitico suele llevar a la rpida mejora del
presenten biopsias y PCR negativas tras un ao de tratapaciente con EW y a la remisin prolongada de la enfermemiento pueden interrumpirlo en ese momento.
dad.
Las recomendaciones actuales con relacin a la antibioConflicto de intereses
terapia estn basadas tanto en anlisis retrospectivos como
en ensayos prospectivos31. De esta manera, el tratamiento de
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
primera lnea incluye un rgimen de induccin con cef-

TABLA 3

Principales regmenes antibiticos para el tratamiento de la enfermedad de Whipple


Induccin
Primera lnea

Ceftriaxona 2 g iv 14 das

-------------

----------------------------------

Alrgicos a cefalosporinas

Penicilina G 6 millones de UI iv 14 das

Mantenimiento
Trimetropim-sulfametoxazol 960 mg/12 horas durante 1 ao
--------------------------------------

o
Meropenem 1 g/8 horas iv 14 das
iv: intravenoso.

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Doxiciclina 100 mg/12 horas + hidroxicloroquina 600 mg/24 horas


durante 1 ao

ENFERMEDAD DE WHIPPLE

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores han obtenido el consentimiento informado de
los pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


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