1.

INTRODUÇÃO

Em 1969, Li e Fraumeni revisaram 280 prontuários e 418 atestados de óbito

de crianças que tiveram o diagnóstico de rabdomiossarcoma. Após essa revisão, os
autores propuseram uma nova síndrome de câncer hereditário relacionada a
diversos tumores — a Síndrome de Li-Fraumeni (LFS).
É uma síndrome
rara de predisposição ao câncer, com caráter autossômico dominante.
Pacientes com a LFS têm 50% de chance de desenvolver tumores antes dos
30 anos de idade (comparados a 1% na população geral) e 90% até os
70 anos de idade.
O fenótipo se caracteriza pela maior predisposição a lesões malignas em
diferentes lugares e em idades que o câncer é pouco freqüente.
Os portadores da síndrome, que desenvolvem tumor na infância, apresentam
risco aumentado para o desenvolvimento de múltiplos tumores primários, são mais
susceptíveis ao desenvolvimento de tumores secundários e apresentam maior
incidência de tumores radioinduzidos.
O risco para o desenvolvimento de tumores parece ser maior em mulheres,
acredita-se que seja em parte devido ao alto risco de desenvolvimento de câncer de
mama.
A LFS está associada à uma mutação germinativa no gene TP53.
A mutação do TP53, que é a mais freqüente alteração genética detectada nos
cânceres humanos, inativa as funções regulatórias de crescimento celular, causa a
perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma função
promotora do tumor, com a ativação de genes envolvidos na proliferação celular, no
aumento da sobrevida da célula e na angiogênese.

1.1 Gene TP53

O gene TP53 fornece instruções para a codificação de uma proteína chamada

proteína p53.
Esta proteína atua como um supressor de tumor, o que significa que regula a
divisão celular.
 Quando o DNA de uma célula torna-se danificadas por agentes como
substâncias químicas tóxicas, radiação ultravioleta ou raios (UV) do sol, esta
proteína desempenha um papel crítico em determinar se o DNA será reparado ou se
célula danificada se autodestruirá (sofrer apoptose).
Se o DNA pode ser reparado, a proteína p53 ativa outros genes para reparar
o dano.
Se o DNA não pode ser reparado, essa proteína impede que a célula se
divida e promove a apoptose celular.
Este processo impede que as células com DNA danificado ou mutado da
divisão, o que ajuda a prevenir o desenvolvimento de tumores.
A proteína p53 é essencial para a regulação da divisão celular impedindo a
formação de tumores, por isso foi apelidada de "guardiã do genoma".
Apesar de mutações somáticas no gene TP53 serem encontradas em muitos
tipos de câncer, a síndrome de Li-Fraumeni parece ser a única síndrome de câncer
herdado associados com mutações nesse gene.
Mais de 60 diferentes mutações no gene TP53 têm sido identificadas em
indivíduos com síndrome de Li-Fraumeni.
Essas mutações são normalmente herdadas do pai e estão presentes em
todas as células do corpo.
Muitas das mutações associadas com a síndrome de Li-Fraumeni alteram um
único bloco de construção de proteínas (aminoácidos) na parte da p53 que se liga
ao DNA.
Outras mutações ocorrentes são as eliminações de pequenas quantidades de
DNA do gene.
Mutações no gene TP53 levar a uma versão da proteína p53 que não pode
efetivamente regulam o crescimento e divisão celular.
Especificamente, as proteínas alteradas são incapazes de desencadear a
apoptose em células com DNA danificado ou mutado.
Como resultado, os danos no DNA podem se acumular nas células.
Essas células podem continuar a se dividir de forma descontrolada, levando
ao crescimento de tumores.
As mutações detectadas no TP53 são predominantemente do tipo missense,
principalmente transições guanina para adenina. Entretanto, também podem ocorrer
mutações nonsense, deleções frameshift ou inserções de seqüências repetidas.
 As mutações ocorrem predominantemente no sítio de ligação ao DNA, com
hot spot na região entre os Exons 5 e 8.
Apesar de a maioria das mutações serem detectadas nos Exons 5 e 8, deve-
se procurar por elas em todo o gene.

1.2 Localização

O gene TP53 localiza-se no braço curto do cromossomo 17, na posição

17p13.1. Possui 11 Exons e tamanho aproximado de 20 kb.

Imagem 1 – Localização do gene TP53 no cromossomo 17

1.3 Proteína P53

A proteína p53 possui 393 aminoácidos e atua como fator de transcrição dos
genes reguladores do crescimento celular. A proteína p53 foi descoberta há 20 anos
e, inicialmente, foi considerada como produto de um oncogene. No final da década
de 1980, verificou-se que essa propriedade ocorria em algumas formas mutantes do
gene, enquanto que o selvagem tinha a capacidade de suprimir a transformação
tumoral, seja in vitro ou in vivo. A proteína está inativa na maior parte dos tumores
humanos por mutações no gene TP53 ou por ação de proteínas virais.
 Imagem 2 – Imagem tridimensional da proteína supressora de tumor p53

1.4 Diagnóstico

O diagnóstico clínico se faz através de critérios que relacionam o número de

neoplasias, a idade em que surgem, os tipos e a distribuição dessas dentro da
família.

1.5 Prevenção

Não há consenso quanto às estratégias efetivas de rastreamento e prevenção

para portadores de LFS. As únicas recomendações estabelecidas estão
direcionadas para a detecção precoce do câncer de mama:
 • Orientação para o auto-exame de mama a partir dos 18 anos de idade;
• Exame clínico semestral das mamas a partir dos 20-25 anos ou cinco
anos antes da idade de diagnóstico mais precoce da família;
• Mamografia anual a partir dos 20-25 anos ou cinco anos antes da idade
de diagnóstico mais precoce da família.

Em relação à detecção precoce de outros tipos de tumor, deve-se considerar

o fenótipo da família. É de fundamental importância a anamnese e o exame físico
anual. Os indivíduos devem ser orientados quanto aos sinais e sintomas do câncer.

1.5 Tipos de tumores

Diversos tipos de tumores malignos estão diretamente relacionados à LFS,
tais como: tumores de partes moles, sarcoma, leucemia, tumores do sistema
nervoso central, tumores adrenocorticais e câncer de mama de início em idade
jovem (Quadro 1). Devem-se relacionar, ainda, outros tipos de câncer que são
freqüentes em famílias com LFS, dentre eles melanoma, tumores de células
germinativas, tumores gástricos e tumor de Wilms e outros em casos individuais de
LFS, tumores de pâncreas, pulmão, laringe, próstata e linfomas.

Quadro 1 - Tumores mais freqüentemente associados à LFS:

Tumores infantis Sarcoma

Tumores em adultos
Leucemia
Tumor do sistema nervoso central
Câncer adrenocortical
Tumor de Wilms
Câncer de mama
Melanoma
Tumor de células germinativas
Câncer gástrico
Câncer de pâncreas
Câncer de pulmão
Câncer de laringe
Câncer de próstata
Linfoma
 A proteína supressora de tumor p53, considerada a mais importante na
prevenção do câncer tem sido estudada por mais de 20 anos. A primeira descrição
da p53 foi como uma proteína celular que se liga ao antígeno SV40 T.
Ironicamente, a p53 foi inicialmente classificada como uma proteína
associada a transformação celular e como um proto-oncogene, pois está
freqüentemente superexpressada em tumores e contribui para a imortalização e
transformação de células primárias.