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Regeneracin heptica

despus de un trasplante
de hgado.

y cofactores. Es importante destacar que es


el principal rgano desintoxicante del
cuerpo, ya que elimina los desechos y
xenobiticos por conversin metablica y la
excrecin biliar.

RESUMEN
Antecedentes / Objetivo: El hgado tiene
una notable capacidad para regenerarse
despus de una lesin o reseccin. El
objetivo de esta revisin es describir los
mecanismos y factores que afectan a la
regeneracin del hgado despus del
trasplante heptico. Mtodos: Se revisaron
los estudios pertinentes utilizando las bases
de datos de Medline, PubMed y Springer.
Resultados: Una variedad de citocinas (tales
como la interleuquina-6 y el factor de
necrosis tumoral alpha TNF- ), factores de
crecimiento (como factor de crecimiento de
hepatocitos HGF y factor de crecimiento
transformante alpha TGF- ) y las clulas
estn implicados en la regeneracin del
hgado.
Varios
factores
afectan
la
regeneracin
heptica
despus
del
trasplante como una lesin isqumica,
tamao del injerto, inmunosupresin,
esteatosis (Hgado graso), edad del donante
y la hepatitis viral. Conclusin: la
regeneracin heptica se ha estudiado
durante muchos aos. Sin embargo, la
investigacin adicional es esencial para
revelar los complejos procesos que afectan
la regeneracin del tejido heptico, lo que
puede proporcionar nuevas estrategias en el
manejo de los receptores de trasplante de
hgado y los donantes.

La regeneracin heptica tras resecciones o


lesiones que involucran menos del 70% de la
masa total del hgado contina sin incidentes
hasta que la restitucin de la masa heptica
original es completa, a menudo dentro de 36 meses en un hgado humano sano.

INTRODUCCION
El hgado es un rgano importante dentro
del cuerpo, tiene un papel central en la
homeostasis metablica, ya que, es
responsable del metabolismo, sntesis,
almacenamiento
y
redistribucin
de
nutrientes, hidratos de carbono, grasas y
vitaminas. El hgado produce un gran
nmero de protenas sricas incluyendo
albmina y protenas de fase aguda, enzimas

La increble capacidad de regeneracin del


hgado se muestra ms claramente por el
modelo de hepatectoma parcial de dos
tercios (PH) en roedores, que fue iniciado
por Higgins y Anderson en 1931. En este
modelo, las dos terceras partes del hgado se
extirpa quirrgicamente, y el resto del
hgado se agranda hasta que la masa
heptica original se restaura en un plazo de
5-7 das despus de la ciruga.
La actividad regenerativa es proporcional al
estmulo regenerativo hasta que el 70% del
hgado se ha resecado o destruido. A partir
de entonces, hay una marcada disminucin
(pero no en los niveles basales) en la
actividad regenerativa a pesar del aumento
de la estimulacin.
La reseccin heptica se lleva a cabo de
manera segura para la enfermedad maligna y
benigna debido a la capacidad del hgado de
recuperar su masa funcional en cuestin de
das o semanas. La regeneracin heptica es
un proceso muy complejo que involucra la
activacin e interaccin de mltiples
citoquinas y factores de crecimiento que
regulan el crecimiento celular y la
proliferacin. Al mismo tiempo, las clulas
del hgado siguen su funcin mientras se
someten a mitosis con el fin de restablecer
la masa y la arquitectura del rgano.
Esta increble capacidad regenerativa del
hgado despus de la reseccin heptica se
ha convertido recientemente en algo an

ms significativo con el advenimiento de


nuevas tcnicas y procedimientos en el
trasplante de hgado.
La regeneracin es crucial en el trasplante
de hgado. En el trasplante de cadver, la
prdida de hepatocitos se produce debido a
(1) la lesin de isquemia/reperfusin, que es
inevitable debido al perodo de conservacin
necesario desde la adquisicin del implante,
los mecanismos regenerativos participan
activamente
despus
del
trasplante,
dependiendo de la longitud y el grado de la
lesin isqumica en fro, y (2) la respuesta
aloinmune que requiere el reemplazo.
La regeneracin tambin se requiere
crticamente en el entorno del trasplante de
hgado de donante vivo (live donor liver
transplantation, LDLT) porque a pesar de
que la lesin isqumica se reduce al mnimo
en LDLT, como el perodo de conservacin es
muy corto, esta tcnica proporciona un
injerto, que es por definicin demasiado
pequeo, mediante el trasplante solamente
el 50-60% del volumen heptico esperado en
adultos; esto requiere una inmediata
proliferacin de hepatocitos. Tanto los
receptores como los donantes deben confiar
en la rpida regeneracin del tejido
remanente sano, adems de mantener las
funciones metablicas bsicas del hgado.
El notable incremento en el nmero de casos
de trasplante heptico, especialmente LDLT,
en los ltimos aos ha trado el tema de la
regeneracin
heptica
despus
del
trasplante de hgado a la vanguardia.
CARACTERISTICAS
MOLECULARES DE
HEPATICA.

CELULARES
Y
LA REGENERACION

La divisin celular es poco frecuente en los


hepatocitos en el hgado adulto normal, ya
que estas clulas estn en la fase G0 del
ciclo celular. Sin embargo, despus de PH
(Hepatectoma parcial) aproximadamente el
95% de las clulas hepticas, que son

normalmente quiescentes , se vuelven a


introducir rpidamente en el ciclo celular.
Los hepatocitos individuales tienen una
increble capacidad proliferativa, ya que se
requieren slo unos pocos hepatocitos para
restaurar la masa heptica total despus de
una lesin heptica profunda. (As dice el
texto pero Medina dice que solo sucede
luego de una PH)
Los primeros estudios en modelos de
roedores muestran que despus de una PH,
los hepatocitos comienzan a replicarse
dentro de 24 h, comenzando a replicarse las
clulas epiteliales biliares (BEC, biliary
epithelial cells) y un poco despus las
clulas de Kupffer.
Hasta la fecha muchas pruebas han
demostrado
que
de
las
clulas
completamente diferenciadas el hepatocito
es la clula ms replicante, lo que explica la
rpida regeneracin heptica despus de
una PH.
En una rata adulta normal, la tasa de
rotacin es de aproximadamente una mitosis
por ao, pero la PH estimula en gran medida
la tasa de mitosis. El peso del hgado se
duplica en 48 h alcanzando un tamao
normal en 5-7 das, aunque la regeneracin
contina durante 15-16 das. La sntesis de
ADN en hepatocitos comienza 15-18 h
despus de la PH - al entrar en la fase S del
ciclo celular - y alcanza un mximo en 24
horas y luego disminuye. Un segundo pero
menor mximo se alcanza aproximadamente
a 56 h. Sin embargo, la induccin de la
sntesis de ADN se produce ms tarde en las
clulas
no
parenquimatosas
(aproximadamente 48 h para las clulas de
Kupffer y las clulas epiteliales biliares, y a
alrededor de 96 h para las clulas
endoteliales). Los niveles posteriores de la
sntesis de ADN en hepatocitos son ms
bajos, como la restauracin completa de la
masa heptica requiere un promedio de
aproximadamente 1,6 ciclos de replicacin
en todas las clulas. En comparacin, el

punto mximo en la sntesis de ADN en


ratones se produce ms tarde (36 a 40 h
despus de la PH) y vara entre cepas. El
inicio de la sntesis de ADN est bien
sincronizado en los hepatocitos, que
comienza en las clulas que rodean la vena
porta del lbulo heptico continuando hacia
la vena central. Los hepatocitos en la
regeneracin
pueden
dividirse
ms
rpidamente que su capacidad para
restablecer un patrn sinusoidal y por lo
tanto mantener la relacin placa hepticaplaca sinusoidal. Los hepatocitos se hinchan
rpidamente
generando
hepatocitos
hidroflicos en comparacin con hepatocitos
normales, se agrandan sus ncleos con
cromatina ms quebradiza definida y sus
nucleolos son prominentes. La capacidad
funcional de los hepatocitos en la
regeneracin efectiva se reduce en
comparacin con la de los hepatocitos
normales. La respuesta regenerativa implica
hipertrofia e hiperplasia.
La regeneracin del hgado despus de una
PH se lleva a cabo por la proliferacin de
todas las poblaciones celulares maduras
existentes que componen el rgano intacto.
Estos
incluyen
hepatocitos,
clulas
epiteliales biliares, clulas de Kupffer y las
clulas estrelladas. Todas estas clulas
proliferan para reconstruir el tejido
heptico.
Adems
de
las
clulas
altamente
diferenciadas
que
pueden
proliferar
fcilmente, tambin hay un compartimiento
proliferativo secundario dentro del hgado
compuesto de las clulas madre y
progenitoras intrahepticas, que constituye
un segmento funcional del sistema biliar. se
cree que las clulas ovales son la progenie
de estas clulas, y en modelos de lesin
heptica, causada por la administracin de
D-galactosamina, acetil aminofluorene, dipin
o la combinacin de administracin de
tetracloruro de carbono (CCl4) y PH, la
regeneracin parece ser muy dependiente
de la proliferacin y diferenciacin de las

clulas ovales. Estas clulas, sin embargo,


no estn presentes en los modelos PH sin
lesin.
Estudios de repoblacin y trasplante de
hgado indican que las clulas madre de la
mdula sea podran tener la capacidad de
diferenciarse a hepatocitos, pero no est
claro si esta transicin es un acontecimiento
raro o normal por el cual el hgado recupera
su pool (cantidad normal) de hepatocitos
frente a ciertos tipos de lesiones. Sin
embargo, otros estudios han indicado que
podra existir una fusin rara de las clulas
entre las clulas madre de mdula sea y los
hepatocitos que podran dar la apariencia de
que las clulas resultantes se derivan de las
clulas madre de mdula sea cuando son,
en realidad, de origen heptico.
A nivel molecular, los estudios en la ltima
dcada han dilucidado vas de las citoquinas,
la regulacin transcripcional y los patrones
de activacin de genes despus de PH en
modelos animales. Estas cascadas se inician
en cuestin de minutos a horas despus de
PH.
Se ha hecho cada vez ms evidente que
citoquinas especficas [factor de necrosis
tumoral (TNF), interleucina (IL-6)], factores
de crecimiento [factor de crecimiento de
hepatocito (HGF), factor de crecimiento
transformante (TGF- )] y factores de
transcripcin [factor nuclear (NF-B),
transductor de seal y activador de la
transcripcin
(STAT3),
AP-1
(protena
activadora-1), C/EBP (CCAAT/enhancerbinding
protein beta) y Foxm 1B]
desempean un papel importante en la
iniciacin
y
mantenimiento
de
la
regeneracin heptica.
Estudios previos sugieren que triyodotironina
(T3) regula la regeneracin del hgado
despus de una hepatectoma parcial del
70% en la rata albina. La insulina y el
glucagn tambin tienen un papel potencial
en la regeneracin del hgado.

En modelos animales, en el que los


hepatocitos han sido directamente daados
y por lo tanto inducidos a sufrir necrosis, se
activan caminos similares a los ocurridos
despus de una PH mediados por el factor de
crecimiento y las citoquinas. La proliferacin
de hepatocitos tambin participa en la
regeneracin heptica que ocurre despus
de una necrosis masiva de hepatocitos o una
apoptosis inducida por toxinas hepticas
como CCl4 o un ligando de Fas
sistmicamente
introducido,
pero
la
respuesta celular no es tan sincronizada.
Durante la regeneracin heptica tambin
hay cambios significativos en la arquitectura
heptica, tanto despus de PH como de una
necrosis heptica. El tamao de los lobulillos
hepticos es notablemente mayor y el grosor
de las placas de hepatocitos es casi el doble
del espesor de una clula normal. Estudios
previos sugieren que la lenta reorganizacin
lobular se est llevando a cabo durante
varias semanas, hasta que finalmente la
histologa del hgado se vuelve indistinguible
a la de la original.
INICIACION DE LA REGENERACION HEPATICA
Para que la regeneracin se lleve a cabo, los
hepatocitos
deben
tener
capacidad
proliferativa, entrar en el ciclo celular y
responder a otros factores de crecimiento
como HGF, TGF- , y el factor de
crecimiento epidrmico de unin a heparina,
un proceso conocido como "cebado".
Despus de la PH una amplia variedad de
genes se expresan diferencialmente durante
las primeras horas (fase de cebado); muchos
de estos genes estn implicados en la red de
citoquinas como el TNF-
e IL-6. El
importante papel de TNF- e IL-6 en la
activacin de la regeneracin fue probado
por la inhibicin de la replicacin del ADN
por anticuerpos anti-TNF- , el bloqueo de
la regeneracin heptica en ratones de
knockout (KO) en la IL-6 y TNF receptor tipo
I (TNF-R1) y la correccin en el defecto de

TNF-R1 en ratones KO por la inyeccin de IL6.


El lipopolisacrido (LPS), es un componente
del sistema inmune innato que interacta
con el receptor de LPS en las clulas de
Kupffer
,
es
importante
en
el
desencadenamiento de la regeneracin del
hgado despus de una PH y en otros
modelos de lesin heptica a travs de la
estimulacin
de
la
produccin
de
quimioquinas y citoquinas inflamatorias,
incluyendo IL-6 y TNF- . Por otra parte, los
miembros de la cascada del complemento ,
C3a y C5a , interactan con sus receptores
en las clulas de Kupffer para estimular la
liberacin IL-6 y TNF- .
La remodelacin de la matriz extracelular
despus de una PH juega un papel
importante en la iniciacin de la
regeneracin
heptica
mediante
la
alteracin del equilibrio entre mitgenos y
mitoinhibidores al causar la liberacin (local
y circulatoria) y la activacin de HGF,
mientras que se libera ampliamente TGF- 1
en la circulacin, donde TGF-1 es atada e
inactivada por macroglobulina- 2.
Otros eventos, como la expresin de catenina y del dominio intracelular Notch-1
en el ncleo de los hepatocitos 15-30 min
despus de PH, participan en la iniciacin de
la regeneracin como la eliminacin de la
expresin de estas protenas por el ARN de
interferencia
disminuye
la
respuesta
regenerativa.
La asociacin precisa de todos los eventos
antes mencionados es probablemente
necesaria para iniciar el proceso de
regeneracin.

Con solo una dosis de IL- 6 antes de la


reseccin se invierte esta tendencia.

LAS VAS DE LA REGENERACIN HEPTICA


Los investigadores han sido capaces de
dilucidar vas dependiente de citoquinas e
independientes de citoquinas que son
cruciales para la regeneracin del hgado y
conectar
muchas
de
las
protenas
identificadas a estas vas.
Va dependiente de citoquinas
Esta va se basa en IL- 6 y TNF- , con
contribucin de otras citoquinas como IL- 1
(fig.1). Antiguamente se pensaba que la IL- 6
slo era una citoquina proinflamatoria, pero
ahora parece ser un factor de crecimiento
esencial en el proceso de regeneracin
heptica. Los ratones que carecen de IL- 6 o
del receptor de TNF despus de la PH tienen
una respuesta dbil de ADN dando como
resultado la necrosis del hgado y el fracaso.

Por otro lado, Sakamoto inform de que la


regeneracin del hgado en ratones con
deficiencia de IL-6 es normal a pesar de que
hay una disminucin de la activacin de
STAT3.
La evidencia experimental apoya el
concepto de que la IL- 6 se libera de las
clulas de Kupffer y es seguida de una
cascada transcripcional que luego resulta en
la replicacin de hepatocitos.
Se cree que las IL- 6 y TNF- pueden ser
liberadas de las clulas de Kupffer en
respuesta a un estmulo inicial, tales como
LPS, dentro del hgado o fuera de este como
un estmulo ambiental.
La Unin de la IL-6 con su receptor IL-6R,
que se asocia con dos subunidades de gp130,
estimula la actividad de tirosina quinasa de
un miembro de la familia de las quinasas
janus (quinasas janus asociadas: familia de
protenas pertenecientes a las enzimas
asociadas a receptores de citoquinas),
generalmente la JAK1. La JAK activada luego

fosforila el gp130 asociado y STAT3 en un


residuo de tirosina, que se traduce en la
dimerizacin de STAT3. El STAT3 dimerizado
se transloca al ncleo y activa la
transcripcin
de
genes
diana.
La
estimulacin de gp130 tambin activa la
cascada de sealizacin MAPK (protena
quinasa activada por mitogenos ) y, aunque
el mecanismo exacto no se ha confirmado en
la actualidad, la evidencia indica que JAK1
activa el dominio SH2 que contiene tirosina
fosfatasa SHP2 y recluta el factor de
crecimiento de protena unida a receptor 2 /
hijo de sevenless (Grb2-SOS). La GRB2- SOS
activa a la Ras, lo que conduce a la
activacin
de
Ras-MAPK-ERK
(quinasa
regulada por seal extracelular). La
sealizacin de MAPK es crucial para la
proliferacin
celular.
Durante
la
regeneracin del hgado, por lo tanto, IL-6
activa dos vas principales a travs del
complejo gp130 -IL-6R
las vas de
sealizacin STAT3 y MAPK.

complementan su prdida (por ejemplo


STAT1 asumiendo el papel de STAT3).

Este proceso conduce a la activacin de una


gran
variedad
de
genes
tempranos
inmediatos y retardados requeridos para las
funciones metablicas especficas normales
del hgado, as como para la regeneracin y
reparacin.

Sin embargo, universalmente no se ha


observado el aumento de TNF- en suero
despus de PH, aunque parece ser mayor en
las ratas que en los ratones, incluso los
ratones KO de TNF-R1 presentan mltiples
dficits en el suero despus de PH, parecen
regenerarse normalmente. Estos datos
sugieren que el TNF- en s mismo puede no
ser necesario debido a que otros ligandos
tales como linfotoxina- pueden enviar
seales a travs de TNF-R1.

El KO condicionado de gp130 dentro del


hgado tuvo un menor impacto en la sntesis
de ADN de los hepatocitos despus de la
hepatectoma de lo que habra sido esperado
sobre la base de los fenotipos de ratones KO
IL- 6 o STAT3. Sin embargo, se observaron
defectos en la expresin de ciclina E y
ciclina A en hgados donde se ha eliminado
la gp130 despus de la hepatectoma, lo
que indica que la gp130 es importante para
la normal progresin del ciclo celular.
La expresin de STAT3 y NF-B es mayor 1 h
despus de PH. Sin embargo, la eliminacin
de cualquiera de estas dos molculas de
sealizacin no termina con la respuesta
regenerativa, probablemente debido a la
existencia de vas redundantes que

Sin embargo, a pesar de estos resultados,


STAT3 y NF-B son esenciales para el
progreso de las clulas de G1 a fase S y son
cruciales para activar el gen c-myc, un gen
necesario para la progresin del ciclo
celular. Las ciclinas son aumentadas,
completando as el ciclo celular mediante el
movimiento de las clulas en fase S y la
replicacin celular autnoma se logra.
Tambin se requiere la sealizacin de TNF para una respuesta proliferativa normal
despus de PH. Este efecto parece estar
mediado en gran parte por la capacidad del
TNF- para inducir IL-6, como el
tratamiento con IL- 6 corrige el defecto en
la sntesis de ADN que ocurre en los ratones
KO
TNF-R1
que
han
tenido
una
hepatectoma. TNF- induce la produccin
de IL- 6 por la regulacin positiva de NF-B,
que activa la transcripcin de IL-6.

Al principio del proceso, mecanismos de


retroalimentacin negativa toman su lugar
con la induccin de varias protenas
inhibidoras que son importantes para la
terminacin de la regeneracin heptica
incluyendo TGF-, inhibidor del activador
del plasmingeno (PAI), supresor de la
sealizacin de citoquinas 3 (SOCS3) y p27 y
otras ciclinas inhibidoras de quinasa
dependientes, que regulan negativamente
STAT3 e inhiben la va de sealizacin de IL6.

Va independiente de citoquinas (Factor de


crecimiento-dependiente)
La va independiente de citoquinas tambin
promueve la proliferacin celular durante la
regeneracin heptica y est mediada por
factores de crecimiento o mitgenos.
El HGF y el receptor del factor de
crecimiento epidrmico (EGFR) familia del
ligando son importantes factores de
crecimiento que rigen la progresin del ciclo
celular durante la regeneracin del hgado.
El HGF se produce en el hgado y otros
tejidos por las clulas no parenquimatosas,
particularmente clulas estrelladas, y puede
actuar sobre los hepatocitos por un
mecanismo endocrino o paracrino. El
precursor de HGF, pro-HGF, se activa
rpidamente por proteasas tales como el
activador del plasmingeno tipo uroquinasa
y de su plasmingeno efector rio abajo
despus de PH o la lesin heptica (Fig.1). El
bloqueo del activador del plasmingeno tipo
uroquinasa (uPA) retrasa la aparicin de HGF
y por lo tanto retrasa la regeneracin del
hgado, mientras que el bloqueo de PAI
acelera la liberacin de HGF y por lo tanto
acelera la regeneracin del hgado.
El HGF enva seales a travs del receptor cMet, conduciendo a la activacin de varias
vas descendentes incluyendo ERK 1/2, PI3K,
quinasa S6 y AKT.
El HGF regula diversos procesos en el hgado
incluyendo la mitognesis, motogenesis y la
morfognesis, adems de ser un estimulante
directo de la proliferacin de hepatocitos en
hepatocitos cultivados. La sealizacin de
HGF/c
-Met
es
importante
en
hepatoproteccin de la apoptosis y en la
mejora de la reparacin despus de una
lesin heptica. Adems, el HGF y su
receptor c -Met son factores de crecimiento
importantes en varios tejidos.

La eliminacin gentica de HGF o de su


receptor c -Met se asocia con la mortalidad
embrionaria ya que implica anormalidades
en muchos rganos, sobre todo en la
placenta, y, adems, los hgados de los
embriones son ms pequeos que los
controles de tipo salvaje. Por otra parte,
Huh reporto que los ratones con hepatocitos
deficientes de c -Met tenan una mortalidad
masiva despus de PH. De todas las seales
que participan en los primeros procesos
despus de PH la sealizacin por HGF
parece ser el contribuidor ms insustituible
en la regeneracin heptica.
La familia de ligandos que se une al EGFR
incluye EGF, TGF- , Factor de crecimiento
similar a EGF de unin a heparina (HB-EGF) y
anfiregulina (AR). EGF es un mitgeno fuerte
para hepatocitos en cultivo y cuando se
administra a animales intactos provoca la
proliferacin de los hepatocitos. EGF es
continuamente puesto a disposicin del
hgado a travs de la vena portal. Sin
embargo, la concentracin de EGF en la
vena porta despus de PH todava no ha sido
evaluado
Las catecolaminas como epinefrina y
norepinefrina, despus de PH aumentan
rpidamente en el plasma y estimulan la
produccin de EGF de las glndulas de
Brunner del duodeno. La norepinefrina
tambin aumenta los efectos mitognicos de
EGF y HGF en cultivos de hepatocitos y
disminuye el efecto de mitoinhibitorio de
TGF- 1.
La expresin de TGF- mRNA, que es muy
baja en el hgado normal, aumenta con PH
antes del inicio de la replicacin del ADN. El
principal efecto de TGF- en el hgado es la
estimulacin de la proliferacin de
hepatocitos.
Ratones transgnicos que sobre expresan
TGF- muestran una proliferacin de
hepatocitos constitutiva y eventualmente
desarrollan cncer. Por otro lado, ratones KO
falta TGF- no muestran defectos en la

regeneracin
heptica,
probablemente
debido a la superposicin entre diferentes
ligandos de la familia de EGF.
Despus de PH, el HB-EGF (factor de
crecimiento epidrmico de unin a la
heparina) se expresa antes de HGF y TGF-,
y en ratones transgnicos con produccin
dirigida de HB-EGF en el hgado han
mejorado la regeneracin heptica. Adems,
los ratones KO HB-EGF tienen una respuesta
regenerativa deficiente, a pesar de que esta
deficiencia es compensada parcialmente por
un aumento anterior en la expresin de TGF.
AR tambin parece contribuir a la
regeneracin del hgado, ya que ratones
deficientes en AR tienen una deficiente
regeneracin
heptica.
El factor de crecimiento endotelial vascular
interacta con las clulas endoteliales
sinusoidales dentro del hgado y causa un
aumento en la produccin de HGF por estas
clulas. Este factor de crecimiento
endotelial vascular mediado por el
crecimiento heptico depende de la
presencia de clulas endoteliales, pero el
mecanismo
es
desconocido
y
est
parcialmente bloqueado por el tratamiento
con anticuerpos HGF.
Interacciones entre las vas de dependientes
e independientes de citoquinas.
Las vas dependientes e independientes de
citoquinas en la regeneracin del hgado se
han vinculado a travs de seales en comn
de molculas de transduccin rio abajo [por
ejemplo, ERK y JNK (jun quinasa amino
terminal)], factores de transcripcin (por
ejemplo, AP-1 y C/EBP) y otras molculas,
por ejemplo, protena de unin al factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP1),
que parece ser regulada por factores de
crecimiento y citoquinas (fig.1). Esto
permite especular acerca de cmo la
combinacin de seales de citoquinas y
factores de crecimiento podra conducir a
una robusta regeneracin del hgado y

reparacin
reseccin.

despus

de

una

lesin

Por ejemplo, tanto el TNF- y HGF pueden


activar JNK y MAPK-ERK que son reguladores
cruciales de la activacin de Jun, y tambin
pueden inducir la proliferacin celular y la
expresin de ciclina D1, que es una protena
de punto de control importante en el
crecimiento heptico.
Las IL-6/TNF- y HGF son vas que regulan el
alza de la actividad de los diversos factores
de
transcripcin
AP-1
homo
y
heterodimricos,
incluyendo
el
heterodmero Jun-Fos. Se requiere la
actividad AP-1 para la activacin de una
serie de protenas que estn implicadas en la
respuesta de crecimiento, y la cooperacin
de AP-1 con STAT3 amplifica la expresin de
genes en el hgado que da como resultado
una respuesta de adaptacin durante la
regeneracin del hgado.
Otro posible punto de interseccin entre las
seales de HGF e IL-6 podra ser la
regulacin del gen IGFBP1. IGFBP1 codifica
una
protena
promitogenica
y
hepatoprotectora que, in vivo, se regula
positivamente
por
IL-6,
as
como,
potencialmente, por HGF como se indica por
los estudios in vitro.
Un importante vnculo entre las citoquinas y
factores de crecimiento puede ser la
activacin de metaloproteinasas de la matriz
por citoquinas como TNF-. La actividad de
varias metaloproteinasas de la matriz
aumenta despus de PH, uno de ellos se
llama enzima convertidora TGF- (TACE,
tambin conocido como ADAM17). TNF-
puede activar TACE, que a su vez escinde el
precursor de TGF- anclado en la membrana
celular. El liberado, TGF- activo se une al
EGFR que resulta en la estimulacin de la
proliferacin
celular
en
hepatocitos
cultivados. TACE tambin ha demostrado
escindir las formas precursoras de citocinas
y muchos ligandos de EGFR, incluyendo TGF, HB-EGF y AR.

Terminacin de la Regeneracin Heptica


El tamao del hgado est altamente
regulado y controlado por las necesidades
funcionales del organismo.
Los factores antiproliferativos ms conocidos
dentro del hgado son el TGF- y miembros
de la familia relacionados tales como la
activina.
El TGF- es producido
principalmente por las clulas estrelladas
hepticas e inicialmente durante la
regeneracin heptica los hepatocitos se
vuelven resistentes a l. El TGF- inhibe la
proliferacin de hepatocitos en cultivo,
suprime la produccin de HGF, la expresin
de uroquinasa y la activacin de HGF.
Con considerable evidencia descartando el
rol descartando el rol de que cualquiera
citosina sola (ej. TGF- ) sea el terminador
de la regeneracin, la atencin ha sido
puesta
en
otros
hepatocitos
mito
inhibidores.
La matriz extracelular (en forma de matriz
aadida exgenamente como geles de
colgeno o extractos de sarcoma EHS)
inhiben la proliferacin celular y mejora la
diferenciacin de hepatocitos en cultivo.
La sealizacin de la matriz extracelular
implica integrina vinculada a quinasa.
La ablacin heptica especfica de integrina
vinculada a quinasa en ratones result en la
mejora de la proliferacin de hepatocitos y
clulas biliares y hepatomegalia en ausencia
de hepatectoma parcial. Por otra parte ,la
ablacin heptica especifica de integrina
unida a quinasa in ratones mostr una
mejora en la regeneracin heptica despus
de una hepatectoma parcial y el hgado no
termin apropiadamente su crecimiento al
final de la regeneracin sino que continu
creciendo hasta alcanzar un tamao 58% ms
grande que el hgado original.
Es razonable especular que el montaje de la
matriz extracelular y la red capilar

sinusoidal proveen la sealizacin matriz


impulsada Que termina el proceso de
regeneracin. Esto puede ser por la
sealizacin directa de integrinas o de
sealizacin inducida por TGF- (unido a la
decorina recin sintetizada y ejerciendo un
efecto
mito
inhibitorio).
La
matriz
recientemente sintetizada es tambin capaz
de unirse al HGF (una protena con alta
afinidad a los glicosaminogliconos y a la
heparina) y evitar que sea activado por la
uroquinasa, que desaparece de todos modos
al final de la regeneracin y su expresin se
inhibe por TGF- . Estos eventos traeran a
los hepatocitos devuelta a un estado de
quiescencia rodeados de HGF (unido a
glocisaminoglicanos) y TGF- (unido a
decorina). En este escenario los estmulos
mitogenicos tempranos como HGF y EGF
inducen tanto a la proliferacin de los
hepatocitos como
a la mejora en la
expresin de TGF-. La proliferacin de
hepatocitos se vuelve resistente a TGF-, sin
embargo, el TGF- estimula la proliferacin
de matriz extracelular y la formacin de
sinusoides hepticas y tambin inhibe la
expresin de HGF y uroquinasa. La sntesis
de nueva matriz extracelular por las clulas
estrelladas estimuladas por TGF- restaura
la unin de HGF y TGF-1 y reestablece a
quiescencia de los hepatocitos en G0 (Fig. 2)
La activina es un apoptogeno de la familia
del TGF- que bloquea la mitognesis de
hepatocitos. La activina muestra una
sealizacin
disminuida
durante
la
regeneracin heptica cuando el nivel de su
receptor celular es reducido, pero el nivel
del receptor se restaura una vez que la
regeneracin heptica termina.
Los supresores de la sealizacin de
citoquinas (SOCS) son reguladores negativos
importantes de la sealizacin de citoquinas
que previenen la fosforilacin de la tirosina
de las protenas tranductoras de seal y
activadoras de la transcripcin. Los SOCS
interactan directamente con con las JAk
quinasas fosforiladas y previenen la

activacin de las STAT3. Se ha mostrado que


la sealizacin de IL-6 en el hgado causa un
rpido regulacin por incremento de SOCS 3,
que se correlaciona con consiguiente
regulacin decreciente de las STAT3
fosforiladas, finalizando as la seal de IL-6
(Fig. 2).
La IL-6 en s podra tener un rol en la
terminacin de la seal e HGF al inducir PAI,
el que bloquea la trasformacin de pro-HGF
a HGF activo (Fig. 2).
La cascada de sealizacin de la hippo
quinasa [una va de supresores de
crecimiento que en ltima instancia
antagoniza con el coactivador transcripcioal
YAP (Protena asociada a Yes)] puede
tambin controlar la proliferacin de
hepatocitos. La sobre expresin de YAP en
un modelo de ratn transgnico lleva a una
proliferacin desenfrenada de hepatocitos,
una hiperplasia heptica y carcinognesis
heptica masivas, mientras que el bloqueo
de la sobre expresin de YAP conduce al
retorno del hgado a su tamao normal. Es
posible, por lo tanto, que la va hippo
quinasa tenga un rol importante en la
terminacin de la regeneracin heptica y la
determinacin de su tamao en general

La regeneracin es tambin requerida


crticamente en el escenario de un THDV
(trasplante heptico de donante vivo)
porque a pesar que el dao por isquemia es
minimizado, esta tcnica provee un injerto
que por definicin es muy pequeo, al
trasplantar solamente 50 -60 % del volumen
heptico esperado en adultos, lo que
requiere
una
vigorosa
e
inmediata
proliferacin de los hepatocitos tanto en los
receptores como en los donantes.
Los factores que han demostrado tener un
efecto significante en la regeneracin
heptica tanto en escenarios experimentales
como clnicos incluyen la lesin isqumica,
el tamao del injerto, la inmunosupresin,
la esteatosis (Acumulacin de grasa), la edad
del donante y la hepatitis viral (Fig. 3).

Lesin por isquemia


Los
una
una
una

Factores que afectan la regeneracin


heptica luego de un trasplante
La regeneracin es crucial en el trasplante
heptico. En el trasplante cadavrico (de
donante fallecido), los hepatocitos perdidos
debido a lesiones por isquemia- reperfusin,
el dao que pudo haber ocurrido en el
donador y la respuesta aloinmune, requieren
reemplazo.

estudios en animales han demostrado


alteracin en la regeneracin cuando
hepatectoma masiva es combinada con
lesin isqumica caliente

La lesin isqumica, caliente como fra es un


componente inevitable del trasplante,
aunque la lesin isqumica en THDV se
reduce al mnimo a travs de una cuidadosa
planificacin de los procedimientos de los
donantes y los receptores. Despus de una
isquemia fra prolongada en injertos de
hgado enteros, hay una iniciacin de las vas
del ciclo celular con una regulacin por
incremento
de
los
marcadores
de
regeneracin heptica. Cuanto ms extensa

la lesin isqumica, mayor es la expresin y


activacin de citoquinas, factores de
transcripcin y genes tempranos inmediatos,
as tambin mayor es la magnitud de la
regeneracin hepatocelular.
Sin embargo, el hgado solo puede tolerar la
lesin isqumica hasta un cierto punto,
despus del cul el dao es demasiado
extenso y el injerto es incapaz de mantener
la homeostasis funcional y las capacidades
regenerativas, lo que resulta en la
disfuncin heptica y el fracaso del injerto.
Tericamente, podra haber una ventaja en
el pre condicionamiento isqumico del
injerto, como ha sido demostrado, para
mejorar la funcin heptica despus de la
reseccin heptica. Sin embargo, es
evidente que cuando injertos parciales de
roedores son sujetos a dao isqumico por
ms de 10 horas, hay un significativo efecto
en la supervivencia con extensa necrosis
heptica, incapacidad para iniciar o
mantener la respuesta regenerativa y
disminucin de la supervivencia en s.
EL impacto clnico de la isquemia fra ha sido
demostrado en un informe multicntrico de
THDV, donde cada hora adicional de
isquemia fra aada un riesgo significativo
de prdida del injerto.
Tamao del Injerto
La cantidad de masa heptica trasplantada
ha demostrado ser una variable importante
despus del trasplante. Los primeros
estudios experimentales direccionados a la
regeneracin
despus
de
trasplante
muestran que un injerto pequeo para el
tamao se adaptar a su entorno y lograr
un tamao igual al hgado nativo inicial. Se
hizo evidente que la relacin tamao del
injerto- receptor era crtica, en los injertos
que eran demasiado pequeos haba una
disminucin en la supervivencia.
Estos resultados se correlacionaron con la
experiencia clnica en que injertos pequeos

para el tamao regeneraron a un tamao


apropiado para el receptor. Sin embargo,
hubo un deterioro funcional significativo de
estos injertos, como se evidencia por
colestasis
y
cambios
histolgicos
consistentes con la lesin isqumica.
Se encontr que los injertos hepticos que
presentaban un peso del injerto en relacin
al volumen del hgado normal menor al 40 %
tenan una pobre supervivencia del injerto e
hiperbilirrubinemia prolongada.
Usando modelos animales de trasplante de
injerto parcial, los investigadores han
estudiado la interaccin entre la respuesta
regenerativa y la lesin isqumica en el
escenario de injertos del 50 y 30 % del
tamao. Los injertos parciales mostraron
una fuerte respuesta regenerativa si la
lesin isqumica era mnima. Sin embargo,
se hizo evidente que cuando esos injertos
parciales
se
sometieron
a
lesiones
isqumicas en perodos de tiempo moderado
a prolongado, hubo un efecto significativo
sobre la supervivencia con extensa necrosis
heptica, la incapacidad de iniciar o
mantener la respuesta regenerativa y una
disminucin de la supervivencia en s. Esto
demuestra una disminucin de la tolerancia
e los injertos pequeos para el tamao ante
lesiones adicionales ms all del trasplante
en s.
A pesar de que la lesin isqumica en THDV
es minimizada, la cantidad de masa heptica
critica necesaria para realizar el trasplante
de donante vivo sigue en duda. La mayora
de los centros han definido masa heptica
como el peso corporal del injerto a receptor
o un porcentaje del volumen del hgado
estndar. Desafortunadamente no se ha
establecido ningn mtodo uniforme de
medir o reportar el volumen del injerto en
relacin al destinatario. La experiencia
clnica con donadores vivos e injertos
divididos ha llevado a aceptar como lmite
inferior un peso del injerto del 0.8% del peso

corporal del receptor o un 40% del volumen


del hgado estndar.
Como
se
ha
visto
en
modelos
experimentales, la acumulacin de estmulos
estresantes adicionales, como una sepsis o
una falla renal, puede empujar a un injerto
relativamente pequeo al fracaso. Los
pacientes
con
insuficiencia
heptica
fulminante y aquellos con estrs metablico
significativo puede requerir ms volumen
heptico que los pacientes estables
sometidos a trasplante bajo condiciones
electivas.
Aunque se ha realizado con xito, muchos
centros no estn realizando THDV en
pacientes
gravemente
enfermos
con
insuficiencia fulminante debido a la
incertidumbre de si un injerto parcial tiene
un volumen suficiente para apoyar la
recuperacin de dicho destinatario.
La administracin de agentes que estimulan
la proliferacin de hepatocitos, ya sea por
inducir su entrada en el ciclo celular o el
mantenimiento de ello como clulas
replicativas puede ayudar a acortar el
tiempo necesario para el crecimiento
completo de rganos y mejora la
recuperacin tanto del donante como el
receptor despus de la ciruga.
Una variedad de estrategias se han
desarrollado para mejorar la regeneracin
heptica
despus
de
un
trasplante
incluyendo la inyeccin de factores de
crecimiento como HGF y hormonas como T 3.
Sin embargo, estas estrategias solamente se
han aplicado a ratas y se requerir ms
experimentacin para ver si las diferencias
entre especies impedirn la aplicacin de
estos enfoques.
Inmunosupresin
Las implicaciones clnicas de la inhibicin o
la mejora del proceso de regeneracin
heptica por medios farmacolgicos se
hacen evidente en el escenario de

trasplantes de injertos con dao significativo


por preservacin prolongada e isquemia y en
injertos de donante vivo.
Dentro del entorno del injerto, la respuesta
inmune del husped debe suprimirse para
prevenir el rechazo agudo de aloinjertos, y
la inhibicin de esta respuesta puede
interferir con la recuperacin de los injertos
hepticos que requieren una regeneracin
de hepatocitos activa.
Los glucocorticoides, usados rutinariamente
en protocolos de inmunosupresin, han
demostrado
inhibir
notablemente
la
progresin del ciclo celular tanto en modelos
de hepatectoma parcial y en modelos de
trasplantes con lesin por isquemia. La
ciclosporina y tacrolimus pueden tener
efectos diferenciales sobre la regeneracin
de una manera dependiente de la dosis.
Siromilus (rapamacina), con su accin anti
proliferativa, interfiere con la replicacin de
los hepatocitos.
La replicacin rpida de hepatocitos y una
masa heptica ms pequea tambin pueden
interferir con el metabolismo y la
farmacocintica de ciertos medicamentos.
Estudios preliminares han demostrado que
los receptores de THDV requieren dosis ms
bajas de tacrolimus en el periodo temprano
de recuperacin que pacientes que
recibieron trasplantes enteros.
Esteatosis
En la fase pre replicativa de la regeneracin
heptica
en
roedores
despus
de
hepatectoma parcial, ocurre una infiltracin
de grasa de los lbulos remanentes. Aunque
este fenmeno ha sido observado por
dcadas, ha recibido ltimamente un
renovado inters ya que la esteatosis
heptica se est convirtiendo en una
enfermedad prevalente en los humanos.
La esteatosis (cambio del hgado graso)
ocurre con un nmero de procesos de
enfermedades incluyendo Diabetes, hgado

graso agudo en el embarazo y obesidad


mrbida. Tambin se produce despus de
una ingestin aguda de alcohol o con el uso
de distintos medicamentos (por ejemplo,
tetraciclina, fluconazol y nifedipina)
La esteatosis heptica afecta a la
regeneracin
en
diferentes
niveles
moleculares. Hgados esteatsicos en ratas
muestran un retraso en la mitosis y un
incremento en la mortalidad despus de una
hepatectoma parcial, que puede ser debido
a sealizacin incorrecta de TNF y IL-6. La
induccin coordinada de las JNK y ERK se
interrumpe despus de una PH en hgados
grasos de ratones obesos (un modelo para
esteatohepatitis) con el fomento de ATK y la
inhibicin de PEPCK. La induccin de ciclina
D1 es abolida junto con la STAT3 y reduce los
niveles de ATP, lo que puede detener la
progresin del ciclo celular.
La acumulacin de lpidos ha sido asociada
con el dao mitocondrial del hepatocito
causado por la lesin por radicales libres de
la oxidacin de los cidos grasos. Las
anormalidades en la induccin del citocromo
P450 puede ser uno de los mecanismos n la
fisiopatologa de estos hallazgos en hgados
grasos y puede contribuir a la mala
regeneracin.
Numerosos estudios e animales han
demostrado un marcado deterioro de la
regeneracin en los hgados esteatsicos, as
como la incapacidad de tolerar la lesin
isqumica caliente. Estos hallazgos se
correlacionan con la disminucin en la
supervivencia de pacientes con hgados
esteatsicos luego de la reseccin y en el
entorno del trasplante clnico, con como los
injertos con esteatosis severa (Mayor al 60%)
tienen mayores tasas de disfuncin primaria,
transaminasas elevadas y pero supervivencia
del injerto, posiblemente como resultado de
la incapacidad de iniciar los mecanismos de
reparacin y regeneracin.
A pesar de que los injertos de donante
fallecido con esteatosis macrovesicular

severa no deberan usarse, aquellos con


menos del 30% de macro o micro esteatosis
pueden ser trasplantados con resultados y de
largo plazo similares a los de rganos sin
grasa. Un estudio demuestra que la funcin
del
lbulo derecho de los injertos de
donante vivo con hasta un 30% esteatosis no
diferan de injertos libres de grasa, y la
regeneracin pareci no verse afectada,
pero muchos programas de donantes vivos no
usan injertos con ms del 10-20 % esteatosis,
y algunos centros no aceptarn ninguna
esteatosis en injertos de donante vivo.
Debido a que la esteatosis del donante
afecta tanto a la susceptibilidad a la lesin
isqumica y la capacidad regenerativa,
algunos grupos han sugerido empricamente
el aumento de la masa heptica necesaria
del 1% del volumen heptico estndar por
cada porcentaje de esteatosis.
La esteatohepatitis (inflamacin del hgado
en el marco de la infiltracin grasa) conlleva
un riesgo an mayor y debera ser
considerada como una contraindicacin para
la donacin. En esos hgados, la acumulacin
de lpidos se asocia con dao mitocondrial
de los hepatocitos y las anomalas en la
induccin del citocromo P450. Esto es
causado por la lesin por radicales libres a
partir de la oxidacin de cidos grasos
anormal y la acumulacin de cido graso
dicarboxlico durante
el metabolismo
intermediario. En este contexto tanto los
donantes como los receptores estaran en
riesgo de insuficiencia heptica y la
apoptosis de hepatocitos.
Sin embargo, los datos experimentales han
demostrado que el metabolismo de la grasa
normal juega un papel importante en la fase
de regeneracin despus de la reseccin
heptica y ayuda en lugar de dificultar la
regeneracin. Los Receptores alfa activados
de proliferacin de los peroxisomas (PPAR), que regulan la rotacin de los lpidos
hepticos en los roedores, parece ser
necesario para la regeneracin heptica

normal. Los ratones en los que se impidi la


acumulacin normal de grasa tenan un
dficit profundo en la proliferacin de
hepatocitos, lo que sugiere que la
acumulacin de grasa puede servir como una
fuente para la energa que necesita el
proceso de regeneracin.
Edad del Donante
La edad del hgado es un factor significativo
en la regeneracin hepatocelular. Los
hgados de ms edad no se regeneran tan
rpidamente como los ms jvenes y
muestran retraso en la regeneracin despus
de una lesin aguda. Los modelos de
roedores han demostrado una capacidad de
sntesis de ADN reducida y retardada, y un
estudio clnico mostr mayor volumen
injerto/hgado estndar en los donantes
vivos jvenes comparados con los injertos de
donantes de mediana edad y donantes
viejos. Los hgados viejos mostraron tambin
tener un mayor tiempo de protrombina en el
periodo postoperatorio temprano.
La supervivencia de los injertos de donantes
vivos mayores es inferior a injertos ms
jvenes, y an no se ha demostrado si esto
es debido a una disminucin de la capacidad
de regenerar al lado de otros factores de
estrs de trasplante.
En el entorno del trasplante, los injertos
mayores tienen una menor supervivencia a
largo plazo cuando se combina con tiempos
superiores de isquemia fra.
Se debe destacar que la edad puede afectar
a la regeneracin y recuperacin del
donante vivo, as como al destinatario.
Muchos programas hepticos limitan la edad
del donante, y aunque no se ha especificado
la edad definida, 55-60 aos de edad es un
lmite mximo de edad generalmente
aceptada.

Hepatitis Viral
Los procesos de replicacin viral, la
respuesta aloinmune, la funcin metablica
y la recurrencia del cncer han sido
correlacionados con la replicacin celular.
Debido a que la mayora de los pacientes con
trasplante de hgado tiene hepatitis C, es
importante
saber
si
esta
respuesta
regenerativa vigorosa en el injerto parcial
tiene un efecto significativo en la cintica
de la replicacin viral en los individuos
positivos para virus de hepatitis C (HCV). Los
resultados preliminares sugieren que los
receptores de trasplantes de hgado de
donante vivo pueden tener una recurrencia
precoz y ms grave de VHC en comparacin
con los receptores de injertos enteros de
hgado de cadveres. Sin embargo, esto no
ha sido confirmado en otros estudios.
Debido a que la clula diana primaria para la
replicacin del VHC in vivo es el hepatocito,
los eventos que conducen a la proliferacin
de
hepatocitos
pueden
mejorar
la
replicacin del VHC.
Los investigadores han observado que la
replicacin del ARN del VHC ha mejorado en
la proliferacin de las clulas, lo que sugiere
que la replicacin viral est regulada por
factores dependientes del ciclo celular.
Otros Factores
Hay evidencia clnica y experimental que
varios otros factores pueden influir en la
respuesta
regenerativa
despus
del
trasplante.
El aumento del flujo venoso portal ha sido
implicado en una regeneracin ms rpida.
Sin embargo, como se ha encontrado en los
injertos pequeos para el tamao el
aumento de la presin portal, cuando el
flujo total de la vena portal debe recorrer a
travs de un tamao de hgado muy reducido
y la presin acumulada en la vena portal

apaga el flujo de las arteriolas produce que


el hgado se comience a desmaterializar
llevando a un fallo en el injerto.
Se ha demostrado que el drenaje venoso
heptico pobre inhibe la regeneracin y
segmentos con pobre drenaje venoso se
atrofian con el tiempo. El gnero femenino
puede tener un efecto positivo sobre la
regeneracin de los injertos parciales en
modelos murinos, pero ningn estudio en
humanos ha confirmado este hallazgo.

Debido al hecho de que la funcin heptica


est completamente restaurada en el
donante 1 mes despus del trasplante, es
posible que como no se requiere masa
adicional para mantener la funcin heptica
normal haya una falta de seales
estimuladoras del crecimiento. Por otra
parte, es probable que, aunque es capaz de
funcionar adecuadamente en condiciones
normales, el hgado incompletamente
regenerado del donante puede tener un
dficit en su capacidad de reserva.

Regeneracin de donante vivo

Conclusiones

Con la reciente llegada de la divisin de


cadver y THDV, ha surgido la oportunidad
de estudiar la regeneracin del hgado en los
seres humanos ms estrechamente.

El trasplante heptico ha abierto una gran


oportunidad para estudiar la regeneracin
del hgado en los seres humanos. Hay varios
factores que afectan a la regeneracin
heptica despus del trasplante como lesin
isqumica,
tamao
del
injerto,
la
inmunosupresin, la esteatosis, la edad del
donante y la hepatitis viral. Una
combinacin de imgenes radiolgicas,
biopsias del hgado y las mediciones de
plasma
podran
proporcionar
datos
significativos que conduciran a un mejor
entendimiento de los factores y las vas que
controlan la regeneracin del hgado
despus del trasplante heptico; Esto a su
vez podra ser utilizado para mejorar la
regeneracin del hgado despus del
trasplante y para resolver los problemas
clnicos tales como la insuficiencia heptica
en los casos de injertos pequeos para el
tamao

La pregunta ms comn de los donantes


potenciales es, 'Cundo mi hgado vuelva a
crecer tendr una funcin normal?'
Varios informes han demostrado que el
hgado remanente del donante crece ms
lentamente que la porcin trasplantado y
que puede no regenerar a todo el volumen
que tena antes de la operacin, y que en
ltima instancia llega a aproximadamente
slo el 85-90% de la masa original de hgado
del donante incluso despus de 1 ao. Esto
es contrario a lo que se crea anteriormente
y diferente de los modelos de roedores. Sin
embargo, la mayora de los donantes logra la
funcin de sntesis heptica normal dentro
de 1 semana postoperatoria y sin
complicaciones.
La regeneracin heptica rpida del
receptor puede estar relacionada con el
flujo heptico aumentado luego de THDV por
la persistencia de un estado hiperdinmico,
la administracin de inmunosupresores
(ciclosporina y tacrolimus estimulan la
regeneracin del hgado) o factores
humorales en el receptor (HGF, IL-6 y TNF).