I.
INTRODUCCION:
La palabra
ansioltico proviene
del
latn anxius que
significa angustiado,
antes
de
la
aparicin
de
las
benzodiacepinas alrededor de 1960 se utilizaron para el
tratamiento del insomnio y la ansiedad drogas como los
bromuros, el paraldehdo, el hidrato de cloral y los barbitricos.
Pero a partir de la introduccin de las benzodiacepinas, el uso de
los antiguos compuestos fue disminuyendo. Los nuevos frmacos
eran igualmente eficaces pero representaban un margen mayor
entre las dosis ansiolticas y la de sedantes, tenan menos riesgo
de producir tolerancia dependencia e interacciones con
medicamentos y sobre todo eran mucho menos peligrosas en
sobre dosis.
No se conoce con exactitud la fisiopatologa de la ansiedad
aunque se relaciona con alteraciones bioqumicas sobre el
sistema lmbico. Se ha descrito la relacin entre la ansiedad y un
aumento de la actividad noradrenrgica, un aumento de la
actividad serotonrgica y una disminucin de la actividad
gabaergica. Los primeros frmacos utilizados como ansiolticos
fueron los barbitricos, en los que resulta prcticamente
imposible diferenciar la accin ansioltica de la hipntica.
Posteriormente se fueron introduciendo otros frmacos hasta
llegar a las benzodiazepinas, que aunque a dosis elevadas
producen sedacin y sueo, es posible utilizarlas a dosis
ansiolticas. Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos
de medicamentos ms prescritos en la prctica mdica. Segn
un estudio realizado en el ao 2004, sobre la utilizacin de este
tipo de medicamentos, el consumo de ansiolticos e hipnticos en
Espaa experimento un crecimiento de un 56% desde 1995 a
2002, con un incremento medio anual de 2,78 DDD por 100
habitantes y da. A lo largo del periodo de tiempo estudiado, la
utilizacin de benzodiazepinas ansiolticas experiment un
incremento mayor que las hipnoticas. Dentro de las
benzodiazepinas
utilizadas
alprazolam,
lorazepam
y
lormetazepam suponen cerca del 90% del incremento total. Los
ansiolticos fueron el 4 grupo ms prescrito en 2005 con un
incremento de un 4% de los envases prescritos respecto al 2004
segn datos de consumo del SESCAM. Segn datos de la
Gerencia de Atencin Primaria de Ciudad Real el consumo de
ansiolticos durante 2005 fue de 45,81 DHD (DDD por mil
habitantes y da). Los principios activos ms utilizados en dicho
ao segn datos de la misma gerencia fueron el lorazepam en el
caso de los ansiolticos con un 47,4% del total del subgrupo y
II.
CONCEPTO:
El ansioltico
es
un
medicamento con accin que deprime
al sistema nervioso central, destinado a reducir o eliminar los
sntomas de la ansiedad que es una funcin relacionada con
la supervivencia, junto con el miedo, la ira, la tristeza o la
felicidad. El medicamento ansioltico es el que alivia o elimina el
sntoma de la ansiedad, sin producir sedacin o sueo.
III.
MECANISMO DE ACCION:
El GABA, o cido gamma amino butrico es un neurotransmisor
del SNC cuya actuacin se traduce en potenciales postsinpticos
inhibidores. Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico del
receptor gabaergico y la consecuencia de esta unin es una
mayor afinidad del GABA por sus sitio de accin que se traduce
en un aumento de la frecuencia de la apertura del canal del cl- y
por lo tanto un incremento de la transmisin inhibitoria
GABAergica. Los barbitricos, a diferencia de las benzodiazepinas
a bajas dosis prolongan el tiempo de apertura del canal del cloro
por accin del GABA mientras que a dosis altas abren
directamente el canal. Esta diferencia hace que las
benzodiacepinas no sean capaces de proporcionar una activacin
superior a la que lograra el propio GABA lo que explicara su
ndice teraputico superior al de los barbitricos. Los receptores
de GABA actan como dianas farmacolgicas de distintos
compuestos de utilidad clnica entre los que se encuentran las
BZD. El receptor GABA es un miembro de la familia de receptores
asociados a canales inicos, formados por una combinacin de
subunidades proteicas. Las subunidades se unen formando
canales inicos con selectividad para el ion cloruro. La
farmacologa de un receptor GABA concreto depende de las
isoformas de las subunidades proteicas que lo constituye.
IV.
FARMACOCINETICA
ANSIOLITICOS:
FARMACODINAMICA
EN
LOS
Absorcin:
Va Oral :
Las benzodiacepinas son molculas muy liposolubles,
que atraviesan con facilidad las membranas biolgicas
y por lo tanto tienen una buena absorcin por la va
oral cuando se las administra con el estmago vaco
(la presencia de los alimentos retarda pero no
disminuye la absorcin).
Va Sublingual:
Alguna benzodiacepinas (lorazepan y alprasolam) se
encuentran
disponibles
en
comprimidos
para
administracin. Esta va no es muy diferente de la va
oral ya que se acelera solo un poco la aparicin del
pico plasmtico. Solo es til para los pacientes que no
puedan deglutir por el efecto placebo que acompaa a
la administracin por esta va en situaciones de
ansiedad aguda y cuando el paciente tiene estmago
lleno, para evitar el retardo de la absorcin que
produces los alimentos.
Va Intramuscular:
En general las benzodiacepinas no tienen mejor
biodisponibilidad cuando se las administra por va
intramuscular que por va oral, excepto el lorazepan y
el midazolam. Estas benzodiacepinas pueden tener
una biodisponibilidad cuando la inyeccin se realiza en
msculos mas irrigados como el deltoides.
Va intravenosa:
Esta va se utilizara la sedacin prequirurqico, para el
tratamiento de las convulsiones y en psiquiatra en
situaciones de extrema urgencia. La administracin
por esta va debe ser lenta de uno a dos minutos en lo
posible se debe diluir la droga en la sangre del
paciente.
Distribucin
Las benzodiacepinas tiene una alta unin a protenas
plasmticas (85-100%), lo cual dificultad su abstraccin
por dilisis o diuresis forzada en la intoxicacin. En
general atraviesa rpidamente la BHE, y alcanzan en el
Metabolismo
Las principales vas metablicas de las benzodiacepinas
son:
La oxidacin, la reduccin y la conjugacin. Los
mecanismos de oxidacin y reduccin son realizadas por
enzimas microsomales hepticas y en ellos interviene
variadas isoenzimas. Estos procesos dan como resultado
metabolitos farmacolgicamente activos, liposolubles que
continan circulando y finalmente se conjugan con cido
glucoronico.
4.2 FARMACODINAMICA
V.
CONTRAINDICACIONES:
En pacientes con glaucoma de ngulo cerrado, el posible efecto
anticolinrgico de las BZD puede hacer que aumente la P
intraocular y se agrave la enfermedad. En caso de hipotona
muscular o miastenia graves el efecto relajante de la
musculatura lisa de las benzodiacepinas puede empeorar la
enfermedad. Estn contraindicadas en insuficiencia respiratoria
severa y apnea del sueo. En pacientes con insuficiencia
heptica severa aumentan el riesgo de encefalopata. Estn
contraindicadas en caso de intoxicacin etlica aguda, coma o
sncope, debido a la depresin aditiva sobre el SNC.
VI.
REACCIONES ADVERSAS:
El perfil toxicolgico de las benzodiacepinas ansiolticas es muy
parecido, aunque la frecuencia y gravedad de las reacciones
puede variar de unas a otras. En la mayor parte de los casos, las
reacciones adversas son una prolongacin de la accin
farmacolgica y afecta al SNC. Aproximadamente la mitad de los
pacientes presentan en mayor o menor grado somnolencia
durante los primeros das de tratamiento. Frecuentemente
aparece: sedacin, somnolencia, ataxia. Ocasionalmente:
mareos, sedacin, cefalea, depresin, desorientacin, disfasia o
disartria (alteracin del lenguaje), temblor, cambios en la libido,
alteraciones
urinarias,
diarrea
o
estreimiento.
Excepcionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria,
prurito, discrasias sanguneas, alteraciones de la visin y
audicin. Pueden producir incoordinacin motora con riesgo de
cada, amnesia antergrada (dificultad para recordar hechos
recientes) y dificultad de concentracin.
La intensidad de los efectos depende de las dosis utilizadas y son
ms importantes en personas con alteraciones hepticas y en
ancianos porque al disminuir su metabolismo aumenta mucho su
semivida plasmtica.
A veces producen conducta agresiva y hostil por desinhibicin o
un estado de hiperactividad, nerviosismo o locuacidad previo al
efecto sedante. Puede aparecer aunque ms raramente
depresin respiratoria. Las BZD pueden alterar la capacidad de
coordinar movimientos o la capacidad para responder a
estmulos de respuesta rpida, lo que hace que se desaconseje la
conduccin de vehculos o maquinaria peligrosa si se estn
tomando BZD.
VII.
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA:
Tolerancia es la necesidad de un aumento progresivo de la dosis
para conseguir el mismo efecto. Se desarrolla ms rpidamente
la tolerancia al efecto hipntico y ms lentamente al efecto
ansioltico. La dependencia tambin aparece con el uso
continuado de BZD que se traduce en un sndrome de
abstinencia al dejar de tomarlas.
El cuadro se caracteriza por:
Embarazo:
Algunos
estudios
sugieren
un
mayor
riesgo
de
malformaciones congnitas con el uso de clordiazepoxido y
diazepam durante el primer trimestre del embarazo. Se ha
atribuido sndrome de abstinencia neonatal (temblores,
irritabilidad) as como flacidez neonatal y problemas
respiratorios con el uso crnico de benzodiacepinas durante
el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o
durante el parto puede dar lugar a un sndrome en el
neonato caracterizado por hipotona, letargia y dificultades
de lactacin. Se recomienda evitar el uso de este grupo de
medicamentos durante el embarazo, sobre todo en el primer
trimestre.
Lactancia:
La mayora de las benzodiacepinas se excretan con la leche
materna. Los neonatos metabolizan ms lentamente las
benzodiacepinas, por lo que es posible la acumulacin de
Ancianos:
Los ancianos son un grupo especialmente susceptible a las
BZD por dos razones principales:
Presentan deficiencias en la biotransformacin heptica,
lo que provoca su acumulacin, pudiendo llegar a
duplicarse la semivida de ciertas BZD como por ejemplo
el flurazepam. 14
Los ancianos presentan mayor sensibilidad a la accin
farmacolgica experimentando a dosis ms bajas tanto
los efectos beneficiosos como los perjudiciales. Por eso
cuando se va a iniciar un tratamiento con BZD en un
anciano, se deben tomar una serie de precauciones:
Comprobar que el paciente no est tomando
medicamentos o sustancias que le provoque ansiedad.
No usar la BZD para el insomnio si duerme ms de 6
horas
Utilizar BZD de semivida corta que no sufren
metabolismo heptico
Evitar las BZD de vida media larga por riesgo de
sedacin diurna, con cadas y fracturas de cadera.
Tambin presentan mayor riesgo de trastornos de
memoria que pueden simular demencias
Utilizar oxazepam o lorazepan ya que previsiblemente no
tengan la eliminacin disminuida ya que utilizan una va
distinta a la heptica.
Utilizar en ancianos dosis bajas de BZD. Una buena regla es
emplear la mitad de la dosis del adulto.
IX.
Nios:
No deben administrarse en nios mientras no sea
estrictamente necesario y se har durante el menor tiempo
posible.
Midazolam:
El midazolam es una benzodiacepina que se utiliza
normalmente por va intravenosa para la sedacin.
Mecanismo de Accin
Las benzodiacepinas potencian el efecto inhibitorio del
cido aminobutrico (GABA) en las neuronas del SNC
en los receptores benzodiacepina. Estos receptores
estn localizados cerca de los receptores del GABA
dentro de la membrana neuronal. La combinacin del
GABA ligando/receptor mantiene un canal del cloro
abierto ocasionando hiperpolarizacin de la membrana
que haciendo a la neurona resistente a la excitacin.
Farmacodinamia
El midazolam es una droga con una duracin de accin
depresora corta sobre el sistema nervioso central con
propiedades
sedantes,
ansiolticas,
amnsicas,
anticonvulsivantes y relajeantes musculares.
Sistema Nervioso Central- El midazolam reduce el
metabolismo cerebral (CMRO2) por disminucin del
consumo de oxgeno y flujo sanguneo cerebral (FSC)
de una forma dosis dependiente mientras mantiene
una relacin FSC/CMRO2 normal. Tambin aumenta el
umbral de excitacin para las convulsiones.
Sistema Pulmonar- El midazolam produce depresin
del centro respiratorio relacionada, utilizando dosis de
inducin, y deprime la respuesta al dixido de
carbono, especialmente en pacientes con enfermedad
obstructiva crnica.
Sistema Cardiovascular- Los efectos hemodinmicos
del midazolam incluyen un moderado descenso de la
presin arterial media (15 al 20 % con grandes dosis),
gasto cardiaco, y volumen sistlico.
Farmacocintica y Metabolismo
Despus de la administracin intravenosa, la sedacin
aparece en 3 - 5 minutos (la iniciacin es menor de 3
minutos con dosis altas o con la coadministracin de
narcticos). La recuperacin total es en menos de 2
Farmacodinamia:
Es un derivado benzodiazepnico que acta como un
neurodepresor del SNC, con diferentes efectos
teraputicos segn la dosis (sedacin, letargia,
hipnosis y coma). Acta por un mecanismo de
activacin garbargica y facilita la accin inhibitoria
del neurotransmisor cido gamma aminobutrico
(GABA), que es el mediador de la inhibicin, tanto en
el nivel presinptico com opostsinptico, en todo el
neuroeje. En el nivel molecular interacta con un sitio
especfico localizado en el complejo molecular
(receptor garbargico) y aumenta la frecuencia de
apertura del canal del cloro en respuesta al GABA, a
diferencia de los barbitricos que prolongan el tiempo
de apertura. Como otros benzodiazepnicos, tiene una
accin
relajante
del
msculo
esqueltico
(miorrelajante) en pacientes hipertnicos, espsticos,
discinsicos, que se desarrolla en varios niveles del
SNC sin afectar la placa neuromuscular, como los
curares. La accin miotonoltica tiene lugar al facilitar
los fenmenos de inhibicin presinptica, en la
formacin reticular activadora descendente y en los
ganglios de la base. Se sabe que el rea
neuroanatmica ms sensible al efecto de las
benzodiazepinas es el sistema lmbico y, dentro de l,
el hipocampo y la amgdala, con depresin tanto de la
actividad neuronal basal como de su capacidad de
respuesta frente a la estimulacin elctrica. La
actividad farmacolgica se debe al incremento de la
accin inhibitoria del GABA, directamente sobre el
sistema lmbico o bien en forma indirecta por
Loprazolam
Triazolam
Temazepan
De Accin Intermedia:
Alprazolam
El alprazolam est indicado para el control de los
desrdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo
de los sntomas de ansiedad. La demostracin de la
eficacia del alprazolam mediante estudios clnicos
sistemticos se limita a 4 meses para el tratamiento
de la ansiedad y de 4 a 10 semanas para los ataques
de pnico. A pesar de ello, hay pacientes con estado
de pnico que fueron tratados durante 8 meses sin
prdida aparente del beneficio. El mdico debe
confirmar peridicamente la utilidad del tratamiento
en cada paciente individualmente.
Farmacodinamia:
El alprazolam es un triazolobenzodiazepina de vida
media intermedia. Es un agonista directo de los
receptores benzodiazepnicos asociados al complejoreceptor Gaba-A. Su mecanismo de accin exacto se
Farmacocintica
El
lorazepam
se absorbe rpidamente
con
una biodisponibilidad absoluta del 90%. Cuando se
administra por va oral, la concentracin mxima se
alcanza aproximadamente a las 2 horas. No existe
evidencia de acumulacin de lorazepam en plazos de
ms de 6 meses. Estudios que compararon el
lorazepam en individuos jvenes y ancianos
demostraron que su farmacocintica no vara con la
edad. El frmaco se conjuga rpidamente con cido
glucurnico, formando unmetabolito inactivo que se
elimina por orina. En casos de insuficiencia
renal avanzada, la semivida de lorazepam no se
modifica y tan solo se produce un descenso en
la eliminacin de
los
metabolitos
conjugados
inactivos. En casos de cirrosis se ha documentado
una duplicacin de la semivida. El lorazepam puede
eliminarse porhemodilisis.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida
a
benzodiazepinas, insuficiencia
respiratoria descompensada, glaucoma de
las
ngulo
estrecho. La relacin entre riesgo y beneficio deber ser
cuidadosamente evaluada en pacientes que presenten
alguna de las siguientes alteraciones o situaciones:
Flunitrazepam:
El flunitrazepam es una benzodiazepina de accin
media que se utiliza como hipntico para la induccin
del sueo y el tratamiento del insomnio a corto plazo
Mecanismo de accin
Las benzodiazepinas actan a nivel de las regiones
lmbicas, tlamo, hipotlamo del sistema nervioso
central y puede producir todo tipo de depresin del
SNC incluyendo la sedacin y la hipnosis, as como la
relajacin del msculo esqueltico, y una actividad
anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las
benzodiazepinas ejercen sus efectos a travs de la
fijacin del cido gamma-aminobutrico al receptor
complejo (GABA)-benzodiazepina. La unin de GABA
al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una
membrana celular hiperpolarizada que impide an
ms
la
excitacin
de
la
clula.
La accin ansioltica de las benzodiazepinas puede
ser un resultado de su capacidad para bloquear la
excitacin cortical y lmbica despus de la
estimulacin de las vas reticulares mientras que las
Bromazepam
Accin Prolongada:
Diazepam:
El diazepam es un frmaco derivado de la 1,4benzodiazepina,
con
propiedades ansiolticas, miorrelajantes, anticonvulsiv
antes y sedantes
El diazepam se utiliza para tratar estados
de ansiedad y
est
considerada
como
la benzodiazepina ms efectiva para el tratamiento
de espasmos
musculares.
Es
una
de
las
benzodiazepinas ms frecuentemente administrada
tanto a pacientes ambulatorios como ingresados.
Contraindicaciones:
Antecedentes
de
hipersensibilidad
a
las
benzodiacepinas.
Insuficiencia respiratoria severa.
Insuficiencia heptica severa.
Sndrome de apnea del sueo.
Dependencia de sustancias depresoras del
sistema nervioso central.
Alcoholismo excepto en el tratamiento de las
reacciones agudas de abstinencia.
Glaucoma de ngulo cerrado.
Hipercapnia crnica severa.
Clonazepam
Clonazepam est indicado en el Trastorno de Pnico
con o sin agorafobia.
Farmacocintica
Absorcin:
Despus de la administracin oral de
clonazepam, su principio activo (clonazepam)
se absorbe en forma rpida y total. Las
concentraciones plasmticas mximas se
registran en la mayora de los casos al cabo de
1-4 horas de la toma del medicamento. La
biodisponibilidad por va oral es del 90%. Tras la
administracin diaria de 6 mg (divididos en 3
dosis diarias), las concentraciones plasmticas
en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75
ng/ml. Las concentraciones plasmticas en
estado
de
equilibrio
despus
de
la
administracin de dosis repetidas pueden llegar
a ser cuatro veces (dosis nica diaria) u ocho
veces (tres dosis diarias) superiores a las
observadas tras la administracin de una sola
dosis.
El
efecto
ptimo
se
obtiene
con
concentraciones plasmticas de clonazepam de
20-70
ng/ml
(promedio:
55
ng/ml,
aproximadamente).
Distribucin:
El volumen medio de distribucin de
clonazepam se calcula en unos 3 l/Kg. Su grado
de fijacin a protenas es del 85%. Se puede
estimar que clonazepam atraviesa la barrera
placentaria, y se ha detectado su presencia en
la leche materna.
Metabolismo:
La transformacin metablica de clonazepam
se produce por hidroxilacin oxidativa y
reduccin del grupo 7-nitro, con formacin de
compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que
pueden conjugarse para formar nuevos
metabolitos. El principal metabolito es 7-aminoclonazepam,
con
escasa
actividad
Eliminacin:
La vida media de eliminacin oscila entre 20 y
60
horas
(promedio:
30
horas).
Contraindicaciones
Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con
antecedentes
de
hipersensibilidad
a
las
benzodiazepinas, con evidencia clnica o bioqumica
de enfermedad heptica significativa ni con
insuficiencia respiratoria severa. Puede emplearse en
pacientes con glaucoma de ngulo abierto sometidos
a una terapia adecuada, pero est contraindicado en
el glaucoma agudo de ngulo estrecho.
Reacciones Adversas
Los efectos colaterales de clonazepam se asocian con
la depresin del SNC. La experiencia en el
tratamiento de las convulsiones ha demostrado que
alrededor del 50% de los pacientes presentan
somnolencia, y alrededor del 30%, ataxia. En algunos
casos, estos efectos pueden disminuir con el tiempo;
se observan problemas de conducta en alrededor del
25%
de
los
pacientes.
Otros trastornos, enumerados por sistema, son:
Neurolgicos: Mareos,
movimientos
oculgiros anormales, afona, movimientos
coreiformes,
diplopa,
disartria,
disdiadococinesia, apariencia de "mirada fija",
cefalea, hemiparesia, hipotona, nistagmo,