PARTE V

FISIOPATOLOGA RESPIRATORIA

SECCION 6. ENFERMEDADES INFILTRATIVAS DIFUSAS

CAPTULO 39
ENFERMEDADES INTERSTICIALES DIFUSAS: ASPECTOS GENERALES

Se agrupa bajo esta denominacin un alto nmero de enfermedades

heterogneas que tienen en comn comprometer predominantemente el
intersticio pulmonar en forma difusa, ya sea de partida o como consecuencia
de focos sucesivos. La conformacin del grupo es un tanto discrecional, ya que
algunas entidades que tienen una fisonoma o etiologa suficientemente
especfica, suelen ser clasificadas como enfermedades aparte o en otros
grupos (neumonitis intersticiales infecciosas, tuberculosis miliar, linfangiosis
carcinomatosa, edema pulmonar, neumoconiosis, asbestosis, etc.).

Las enfermedades intersticiales son entidades agudas, subagudas o crnicas

derivadas de combinaciones de diferentes tipos y grados de infiltracin
inflamatoria y de fibrosis del intersticio, a lo que se agregan, en grado tambin
variable, alteraciones del epitelio alveolar y relleno del espacio alveolar. Parte
importante de estas condiciones progresa a una remodelacin profunda del
pulmn, con grave deterioro funcional. Como su diferenciacin no es siempre
fcil y presentan un cuadro clnico, radiolgico y fisiolgico similar durante
parte importante de su proceso diagnstico, se abordan como un sndrome. El
hecho de que enfermedades muy diferentes causen un cuadro clnico similar se
explica por la existencia de algunos mecanismos en comn en su patogenia y
por la inespecifidad con que el pulmn responde ante diferentes agresores.

En general, el enfrentamiento de estas enfermedades es difcil y necesita del

trabajo conjunto de varias especialidades, pero la deteccin inicial del
sndrome suele ser responsabilidad del clnico general, a quien tambin puede
corresponder parte del manejo de algunas de las entidades de causa conocida.
Por ello veremos primero las caractersticas del sndrome, para luego abordar
algunas de las entidades ms frecuentes de causa conocida, y finalmente

entregar una informacin sumaria sobre las principales enfermedades que

deben referirse al especialista.

PATOGENIA

Las enfermedades intersticiales difusas pueden estar confinadas

exclusivamente al pulmn o ser parte de una patologa sistmica multiorgnica
(enfermedades colgenas, enfermedades crnicas intestinales, hepticas o
renales), a las cuales pueden ocasionalmente preceder. En ambas situaciones
se combinan en grado variable tres mecanismos bsicos: dao alveolar difuso,
reaccin inflamatoria y activacin fibroblstica, que conducen a diferentes
formas de reparacin, remodelacin o destruccin. (Figura 39-1).

Figura 39-1. Patogenia de las enfermedades alveolares difusas. La lesin inicial

produce un dao alveolar que inicia una reaccin inflamatoria o una activacin
fibro-proliferativa. En algunos casos ambos procesos van a la reparacin, con o
sin secuelas. En otros, los propios mediadores inflamatorios causan ms dao
alveolar, con la consiguiente formacin de un crculo vicioso que perpeta el
trastorno.

DAO ALVEOLAR DIFUSO

El agente causal, conocido o desconocido, llega a la pared alveolar por va

inhalatoria o por va sangunea. En contacto con el tejido pulmonar, produce un
dao en sus clulas parenquimatosas y en el estroma, cuya extensin e
intensidad es muy variable. Ordinariamente pueden presentarse las
alteraciones que siguen.

REACCIN INFLAMATORIA

La lesin inicial es seguida de una fase reactiva de variada intensidad y

naturaleza. Aparecen clulas inflamatorias, que infiltran el intersticio y pueden
ocupar el alvolo, provenientes de la transformacin y activacin de clulas
tisulares (histiocitos, plasmocitos, linfocitos) y de la atraccin quimiotctica de
clulas circulantes (neutrfilos, eosinfilos, linfocitos, etc.). El fenmeno
inflamatorio puede ser autolimitado o seguir progresando, por persistencia del
agente causal o por efecto de las enzimas y los mediadores liberados por las
propias clulas inflamatorias, que incrementan el dao alveolar. Esta nueva
destruccin provoca mayor reaccin inflamatoria, originando un crculo vicioso
que explica la progresin observada en muchos casos despus de que la noxa
causal haya dejado de actuar. En algunos casos el tejido pulmonar inicialmente
alterado puede no ser reconocido por el organismo y comportarse como un
antgeno, que provoca la formacin de auto-anticuerpos que aumentan el dao
y mantienen la inflamacin. La multiplicidad de agentes causales, vas de
contacto y diferencias individuales de reactividad explica la amplia gama de
variantes que pueden presentarse.

El carcter difuso del proceso puede deberse tanto a que la noxa afecta de
partida a todo o a la mayor parte del pulmn, como a la suma de focos
sucesivos. El primer mecanismo conduce a lesiones histolgicas homogneas,
mientras que el segundo lleva a la coexistencia de zonas normales con otras en
diferentes etapas de reaccin y reparacin. La evolucin temporal de los
procesos descritos puede tambin variar ampliamente desde formas agudas,
que en semanas mejoran, se detienen o llevan a la muerte, hasta formas
crnicas de hasta 15 o ms aos de evolucin, con todas las formas
intermedias posibles.

ACTIVACIN FIBROBLSTICA

La proliferacin y activacin fibroblstica aparece en algunos casos como una

consecuencia de la inflamacin y en otros sera un fenmeno primario con
focos fibroblsticos, independientemente del grado previo de inflamacin. En
ambos casos el resultado es una fibrosis progresiva. Los efectos de este
fenmeno son tambin variados: cuando la membrana basal del epitelio
alveolar queda relativamente indemne, se puede producir una reparacin que
puede ser ntegra o con dao funcional de nula o leve expresin clnica. En el
otro extremo, si la fibrosis es intensa y extensa, los neumocitos tipo II
proliferados engloban clulas y detritus intraalveolares y los incorporan a los

tabiques alveolares, con lo que la arquitectura resulta fuertemente

distorsionada.

NOMENCLATURA

Aunque las enfermedades intersticiales difusas de causa conocida forman

parte del diagnstico diferencial inicial de sndrome, una vez que se identifican
y adquieren un nombre, generalmente no se siguen incluyendo en el grupo
sino que se manejan individualmente.

En cambio, la mayora de las condiciones de etiologa desconocida siguen

considerndose como parte de grupos o subgrupos y existe una multiplicidad
de denominaciones de variable aceptacin. Como grupo, son a veces
denominadas "enfermedades infiltrativas difusas", " enfermedades
intersticiales difusas" o "enfermedades parenquimatosas difusas". Sus
subdivisiones son muy variadas y diferentes. La nomenclatura ms clara y que
goza de mayor consenso es la propuesta por las sociedades Americana de
Trax y Respiratoria Europea, que se resume en la Tabla 39-1.

Tabla 39-1
ENFERMEDADES PARENQUIMATOSAS DIFUSAS DEL PULMON
Clasificacin simplificada de las Sociedades Americana de Trax y Respiratoria
Europea

Por el momento no es necesario profundizar mayormente en esta clasificacin,

cuya significacin e importancia se aclararn cuando se analice algunos de sus
principales integrantes, que estn marcados con un asterisco.

ANATOMA PATOLGICA

Se ha descrito algunos patrones histolgicos definidos, pero, por no ser

exclusivos o especficos de una sola entidad clnico-patolgica, no siempre
permiten por s solos fundamentar el diagnstico final. Este slo puede
plantearse a partir del anlisis conjunto de la histologa con los datos aportados
por el clnico y por el radilogo, siendo obvio que la visin morfolgica aislada
de una biopsia, a pesar de su alto valor, no puede decir si existen factores
causales clnicamente identificables o se trata de una forma idioptica o
criptognica; si la enfermedad est confinada al pulmn o es parte de una
enfermedad sistmica y cul es la distribucin y extensin de las lesiones en
ambos pulmones.

Los diferentes patrones incluyen combinaciones variables de:

Efectos directos de la lesin, representados por dao del epitelio alveolar o

alteraciones de la pared de los capilares. Cuando el agente causal es
microbiano o particulado, puede constatarse su presencia en el examen
histolgico o se pueden detectar embolias cruricas, agregados plaquetarios,
lpidos, etc. Usualmente los procesos reaccionales ocultan esta fase inicial de la
afeccin.
Inflamacin que se desarrolla preponderantemente en el intersticio, pero
pueden extenderse a los espacios alveolares y comprometer bronquolos y
vasos pulmonares. Los tipos de clulas inflamatorias varan segn la entidad
patolgica y pueden disponerse en forma difusa o formar granulomas.
Usualmente hay edema y en algunas pueden encontrarse membranas hialinas
formadas por exudados proteinceos y fibrina.
Proliferacin fibroblstica que puede ser consecuencia de la inflamacin previa
o presentarse como focos fibroblsticos con escasa inflamacin. En ambos
casos se asiste a grados variables de fibrosis que, en los casos extremos,
oblitera espacios alveolares y tracciona las paredes de los bronquolos, con
formacin de cavidades qusticas. Este conjunto constituye la etapa terminal,
llamada panal de abejas, con prdida total de la capacidad funcional. Entre
ambos extremos es posible encontrar todo tipo de combinaciones intermedias.
Diversos grados de hiperplasia e hipertrofia de fibras musculares lisas.

FISIOPATOLOGA

No existe un cuadro fisiopatolgico nico, pero hay algunos elementos

comunes suficientemente frecuentes como para delinear una fisonoma bsica
caracterstica. Variando de acuerdo a la extensin, duracin e intensidad de la
afeccin, las principales alteraciones funcionales producidas por la infiltracin
intersticial difusa son:

Disminucin de la distensibilidad pulmonar: debida tanto a un aumento de la

rigidez del intersticio como a la obliteracin de alvolos. La necesidad de
generar mayores presiones negativas para ventilar el pulmn alterado significa
un aumento del trabajo respiratorio, que explica la disnea de estos pacientes.
Adems, hay un aumento de reflejos propioceptivos, que se traduce por
taquipnea con reduccin del volumen corriente. Las alteraciones de la
distensibilidad tambin determinan una restriccin, frecuentemente progresiva,
de los volmenes pulmonares, con relacin VEF1/CVF normal o aumentada.
Generalmente no hay elementos obstructivos, pero en algunas afecciones se
comprometen tambin los bronquios finos. La tos se debera tambin a la
mayor rigidez con estimulacin de receptores propioceptivos.

Hipoxemia: se debe a mltiples mecanismos. Por una parte las reas menos
distensibles reciben menos ventilacin, con disminucin regional de la relacin
/Q, que es la alteracin preponderante. Por otra, reas obliteradas, colapsadas
o con relleno alveolar actan como cortocircuitos. Finalmente, existen
trastornos de difusin debido a la interposicin de infiltrado inflamatorio y/o
fibrosis entre alvolos y capilares. En la medida que estas alteraciones se
extienden, se produce primero un aumento de la diferencia alvolo-arterial de
O2 en ejercicio y luego en reposo, apareciendo ms adelante hipoxemia. Por la
alta difusibilidad del CO2 y la eficacia de la hiperventilacin compensatoria
para su remocin, la retencin de este gas solo se presenta en etapas
terminales.

Hipertensin pulmonar y corazn pulmonar, que se desarrollan por compromiso

anatmico de los vasos pulmonares y por vasoconstriccin hipoxmica. Se
exteriorizan primero en ejercicio para establecerse en reposo en los casos
extensos y avanzados.

ETIOLOGA

Los agentes y mecanismos capaces de causar compromiso pulmonar

intersticial difuso son numerosos y se enumeran en la Tabla 39-2. Si bien su
dominio corresponde al especialista, es conveniente que el clnico general
capte su extensin

TABLA 39-2
AGENTES Y MECANISMOS CAUSANTES O ASOCIADOS A COMPROMISO
INTESTICIAL DIFUSO
1.- INFECCIONES

- Bacterias: Tuberculosis miliar

- Virus: Planteados como precursores en algunas formas de causa desconocida.
- Hongos: Pneumocystis jiroveci, aspergilio, histoplasma, coccidioides etc.

2.- AGENTES FISICOQUMICOS

- Inhalatorios:
- Partculas: neumoconiosis (silicosis, asbestosis, siderosis, etc.).
- Gases: NO2, SO2, amonaco, cloro, oxgeno en concentracin alta por
tiempo prolongado
- Por aspiraciones recurrentes:
- Contenido gstrico (reflujo gastroesofgico)
- Transtorcicos:
- Radiacin
- Hematgenos:
- Txicos: paraquat (matamalezas)
- Drogas: por accin txica (Tabla 41-3)

3.- NEOPLASIAS MALIGNAS

- Cncer bronquolo-alveolar
- Linfangiosis carcinomatosa
- Enfermedades linfoproliferativas
- Leucemias

4.- GENTICAS O FAMILIARES

- Enfermedad de Gaucher, Niemann-Peak, esclerosis tuberosa, etc.

5.- METABLICAS
- Uremia

6.- CIRCULATORIAS

Embolias:
-Tromboembolismo mltiple
-Embolia grasa
-Embolia de cuerpo extrao en drogadictos (talco)
Hemodinmicas:
-Edema crnico por hipertensin pulmonar postcapilar: estenosis mitral,
insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad veno-oclusiva

7.- INMUNOLGICAS

Neumonitis por hipersensibilidad:

- Alveolitis alrgica extrnseca por hongos, protenas aviarias, enzimas, etc.
(Tabla 41-2).
- Reaccin alrgica a drogas (Tabla 41-3)
- Enfermedades sistmicas o colagenopatas:
-Esclerosis sistmica progresiva, enfermedad reumatodea, dermatomiositis,
lupus eritematoso diseminado, etc.

8.- DE CAUSAS O MECANISMOS DESCONOCIDOS

Neumonas intersticiales idiopticas
Fibrosis pulmonar idioptica
Neumona intersticial inespecfica
Neumona intersticial aguda
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a bronquiolitis respiratoria.
Neumona intersticial descamativa
Neumona organizativa criptognica (COP)
Neumona intersticial linfoctica
Sarcoidosis.
Granulomatosis de Wegener
Histiocitosis X o histiocitosis de clulas de Langerhans
Hemosiderosis idioptica
Sndrome de Goodpasture
Proteinosis alveolar
Linfangiomiomatosis

En esta tabla conviene destacar lo siguiente:

La lista es muy amplia en cuanto a factores causales o asociados, por lo que

incluye muchas afecciones que, por tener una fisonoma muy precisa, no
siempre se clasifican como parte de este grupo, aunque pueden plantearse en
el diagnstico diferencial. Por otra parte, la lista no es exhaustiva, ya que las
enfermedades de este grupo sobrepasan las 130 y estn en constante
modificacin y crecimiento.

Las categoras empleadas no son excluyentes, puesto que algunas se definen

por el agente etiolgico y otras por el mecanismo patognico, elementos que
pueden sobreponerse.
El objetivo bsico de esta enumeracin es ilustrar la multiplicidad de caminos
que pueden llevar a un resultado similar. No tiene objeto memorizar los
detalles, sino tener presentes las grandes categoras y estar preparado para
detectar oportunamente un sndrome infiltrativo difuso e iniciar su estudio
diagnstico bsico o referir a especialista.

CARACTERSTICAS CLNICAS

El sndrome sugerente de compromiso alveolar infiltrativo difuso est

constituido por tres elementos bsicos:

Disnea de esfuerzos, generalmente progresiva con o sin tos seca.

Compromiso radiogrfico retculo-nodular difuso, con o sin elementos de
relleno alveolar
Limitacin ventilatoria restrictiva, con hipoxemia que se acenta o aparece en
ejercicio
En etapas iniciales, algunas de estas alteraciones pueden no estar presentes.
La disnea es primero de grandes esfuerzos, avanzando paulatinamente para
presentarse con esfuerzos cada vez menores, hasta llegar finalmente a ser de
reposo. En las formas agudas, la progresin puede ser extremadamente rpida,
mientras que en las formas crnicas es lenta, aunque puede presentar
agravaciones espontneas bruscas. Es habitual que, debido a la estimulacin

de receptores en el parnquima rgido, la disnea se acompae de tos seca

irritativa que puede llegar a ser extremadamente molesta.

Aunque la radiografa de trax puede ser normal en fases tempranas, la

imagen ms frecuente y sugerente es la de tipo retculo-nodular, con grados
variables de relleno alveolar y reduccin del volumen pulmonar. La TAC es
considerablemente ms sensible que la radiografa y con alguna frecuencia sus
imgenes son suficientemente especficas como para sugerir a un radilogo
experto alguna etiologa o entidad definida

En la espirometra se observa caractersticamente una limitacin restrictiva,

aunque inicialmente puede estar "dentro de lmites normales", debido al
amplio rango de stos. En los gases arteriales, lo ms precoz es el aumento de
la diferencia alvolo arterial detectable primero en ejercicio y, ms adelante, la
cada de la PaO2 en reposo. La medicin de estas alteraciones, junto a la
prueba de caminata en 6 minutos, son especialmente importantes para
controlar la evolucin de la enfermedad y el efecto del tratamiento. La
capacidad de difusin es otro ndice importante para el diagnstico y control
del tratamiento especializado.

Otras manifestaciones clnicas que pueden estar presentes, sin que formen
parte obligada del sndrome, son las, crepitaciones finas de final de inspiracin,
especialmente en las partes dependientes del pulmn, y el dedo hipocrtico,
que es ms frecuente en la fibrosis pulmonar idioptica.

PROCESO DIAGNSTICO GENERAL EN ENFERMEDADES INTERSTICIALES

Cuando los datos anamnsicos y de examen fsico sugieren la posibilidad de

una enfermedad intersticial, los pasos siguientes son una radiografa de trax,
en busca de una imagen compatible, una espirometra para objetivar el
trastorno restrictivo y los gases en sangre para detectar el aumento de
diferencia alvelo-arterial o la hipoxemia y su aumento con el ejercicio. La TAC,
que se ha constituido en una herramienta indispensable para el estudio
avanzado de estas afecciones, puede incorporarse a esta etapa de estudio
bsico o dejarse para el estudio por especialista.

Confirmada la existencia de una enfermedad intersticial difusa, debe

determinarse si la lesin es exclusivamente pulmonar o si forma parte de una
enfermedad sistmica (del colgeno, granulomatosis, vasculitis, etc.) o es
efecto de patologa de otro rgano (metstasis, embolias, distrs respiratorio
del adulto, etc.). Si es exclusivamente pulmonar, debe descartarse
metdicamente la existencia de infecciones, efectos txicos de drogas,
exposicin a agentes inhalatorios, etc. (Tablas 39-1, 41-1, 41-2 y 42-1). Es
fundamental evitar que una enfermedad se rotule como idioptica por efecto
de una mala anamnesis.

La consulta inicial corresponde, con frecuencia, al clnico general, quien deber

decidir si se trata de una enfermedad que l es capaz de manejar o si debe
derivar al paciente.

En la etapa especializada, si no existen antecedentes o elementos clnicos que

apoyen claramente una etiologa, ser necesario considerar la TAC de alta
resolucin, que en manos expertas puede dar indicios diagnsticos que
permiten decidir un tratamiento.

Si persiste la indefinicin, se entrar a considerar la biopsia pulmonar. La

justificacin de este procedimiento invasivo reside en el riesgo que significa
dejar sin tratamiento una afeccin tratrable, o usar un tratamiento riesgoso
como corticoides o inmunosupresores en enfermos en los cuales son intiles. El
tejido puede ser obtenido por toracoscopia o por toracotoma, de manera que
se pueda elegir el sitio de la biopsia evitando reas de pulmn sano y de
pulmn terminal. Las muestras deben ser preferentemente de ms de un
lbulo y de tamao suficiente como para poder identificar la arquitectura
histolgica general, que es un elemento definitorio en el diagnstico
diferencial. Adems, es frecuentemente necesario realizar estudios
inmunolgicos y microbiolgicos, que exigen contar con tejido suficiente. Es
importante tener presente que el riesgo de este procedimiento es muy bajo
cuando lo efecta un cirujano experto, con una evaluacin previa adecuada,
pero por ser la biopsia un mtodo invasivo, slo debe efectuarse cuando la
informacin que pueda entregar constituya un factor de decisin para una
conducta concreta. En otras palabras, no debe hacerse si el resultado es
indiferente, pero no debe demorarse si es necesaria para tomar decisiones.

Si se sospecha una enfermedad infiltrativa de histologa homognea

caracterstica, que permita el diagnstico con muestras pequeas de tejido
(tuberculosis miliar, sarcoidosis, carcinomatosis, proteinosis, etc.) y, sobre todo
si sta afecta el intersticio axial que acompaa a los bronquios, puede
recurrirse a una biopsia transbronquial endoscpica.

Tambien puede ser util la tcnica del lavado broncoalveolar, consistente en la

inyeccin, a travs de un broncoscopio, de 100 a 300 ml de suero fisiolgico en
un segmento pulmonar y su recuperacin por aspiracin. Con ello se obtiene
una muestra de clulas intraalveolares, cuya composicin sera representativa
de lo que ocurre en los espacios alveolares y posiblemente, en el intersticio. Su
eventual uso e interpretacin corresponden a centros especializados.