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Metabolismo sseo

Consideraes gerais 461


Estrutura ssea e composio 461

Remodelagem ssea 462


Ao de clulas e citocinas 462
Reciclagem dos minerais sseos 463
Hormnios envolvidos no metabolismo sseo
em sua

remodelagem 464

Doenas sseas

Frmacos utilizados nas doenas


sseas 467
Bifosfonatos 467
Estrgenos e compostos relacionados 467
Paratormnio 467
Ranelato de estrncio 468
Preparaes de vitamina D 468
Calcitonina 468
Sais de clcio 469
Compostos calcimimticos 469
Novas terapias em potencial 469

CONSIDERAES GERAIS
D esqueleto humano sofre um processo contnuo de
emodelagem durante toda a vida certas partes
sseas sendo reabsorvidas e osso novo sendo formado.
Com o avano da idade, h uma possibilidade crescente
ze deteriorao estrutural e diminuio da massa ssea
osteoporose). Isto constitui um dos principais problemas
ze sade do mundo, e, alm desta, h vrias outras

londies que podem provocar alteraes patolgicas


-os ossos que necessitam de tratamento. Na ltima
rcada, houve um avano significativo na compreenso
ra biologia ssea, que levou ao desenvolvimento de
-ovas drogas e que pode ainda levar descoberta de
:_1ras. Neste captulo, consideraremos primeiro o
:*ocesso envolvido na remodelagem ssea e, ento,
rescreveremos os agentes farmacolgicos utilizados
:ira tratar as doenas dos ossos.

31

ESTRUTURA SSEA E COMPOSICO


O esqueleto humano consiste em 80% de osso cortical e 20% de
osso trabecular. O osso cortical a parte externa densa e compac
ta. e o osso trabecular a malha interna. O primeiro predomina
nas hastes dos ossos longos. O segundo, nas vrtebras, epfises
dos ossos longos e cristas ilacas. O osso trabecular, por apresen
tar ampla superfcie, mais ativo metabolicamente e, portanto,
mais afetado por fatores que levam perda ssea (veja adiante).
Os principais minerais nos ossos so o clcio e os fosfatos.
Mais de 99% do clcio do corpo est no esqueleto, a maior parte
como hidroxiapatita cristalina, mas tambm como fosfatos e car
bonatos no-cristalinos; juntos, eles perfazem metade da massa

ssea.
As principais clulas na homeostasia ssea so os osteoblastos, os osteoclastos e os ostecitos.

Os osteoblastos, que so derivados de clulas precursoras da


medula ssea e do peristeo, secretam componentes impor
tantes da matriz extracelular o osteide, particularmente o
colgeno. Eles tambm desempenham papel na ativao dos
osteoclastos (veja adiante).
Os osteoclastos so clulas de reabsoro ssea multinucleadas derivadas de clulas precursoras da linhagem dos moncitos/macrfagos.
Os ostecitos so derivados dos osteoblastos, que, durante a
formao de um novo osso incrustam-se na matriz ssea e
diferenciam-se em ostecitos. Estas clulas formam uma rede
celular interconectada que,juntamente com as fibras nervosas
do osso, tem sua funo na resposta carga mecnica.
Outras clulas de importncia so os moncitos/macrfagos,
os linfcitos e as clulas endoteliais vasculares; estas secretam
citocinas e outros mediadores necessrios para a remodela
gem ssea (veja adiante).
A matriz orgnica do osso denominada osteide (como mencio
nado anteriormente), na qual o principal componente o colge
no. Mas h tambm outros componentes, como as proteoglicanas, a osteocalcina e vrias fosfoprotenas, uma das quais, a
osteonectina, liga-se tanto ao clcio quanto ao colgeno, unindo
ento estes dois constituintes principais da matriz ssea.
Os cristais de fosfato de clcio na forma de hidroxiapatita
[Ca10(PO4)6(OH)2] so depositados no osteide, transformando-o na matriz ssea dura.
O osso desempenha papel importante na homeostasia geral
do clcio no corpo (veja adiante).

461

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS


mulheres (ou com a castrao, no homem), e ento gradualmen
estabiliza entre l%-3% por ano. A perda ssea durante a
menopausa devida ao aumento da atividade dos osteoclastos
(veja adiante) e afeta principalmente o osso trabecular; a perda
ssea posterior, em ambos os sexos, com aumento da idade,
devida diminuio do nmero de osteoblastos (veja adiante) e
afeta principalmente o osso cortical.

REMODELAGEM SSEA

te se

O processo de remodelagem ssea envolve o seguinte:


a atividade de dois tipos celulares principais: osteoblastos,
que secretam a nova matriz ssea, e os osteoclastos, que a
reabsorvem (Fig. 31.1).
as aes de uma variedade de citocinas; Figs. 31.1 e 3 1.2.
a reciclagem dos minerais sseos particularmente clcio e
fosfato.
as aes de vrios hormnios: paratormnio (PTH), a famlia
da vitamina D, os estrgenos, o hormnio de crescimento, os
esterides, a calcitonina e vrias citocinas.

DE CLULAS E CITOCINAS
ACO
*
O ciclo de remodelagem inicia-se com o recrutamento de clulas
que do origem a precursores dos osteoclastos e sua diferencia
o para osteoclastos multinucleados maduros pelas citocinas
(Fig. 3 1.1). Os osteoclastos aderem a uma zona de osso trabecu
lar deixando no stio de contato uma borda irregularmente esca
vada. Eles se movem pelo osso escavando depresses pela secre
o de ons hidrognio e enzimas proteolticas. Este processo
gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento
semelhante insulina (IGF)-l e o fator transformador do cresci-

A dieta, os frmacos e fato res fsicos (exerccio, sobrecarga) tam


bm afetam a remodelagem. A perda ssea de 0,5% a 1% por
ano comea por volta dos 35-40 anos de idade em ambos os
sexos. Esta taxa aumenta at 10 vezes durante a menopausa nas

Clula precursora do OC

------

Clula precursora de OB

Calcitriol

Recrutamento de
precursores de OC
Citocinas
(p. ex., ILs)

Aao do OB

Diferenciao

Teriparatida

Estrogeno,
raloxifeno

em OCs

Diferenciao
para OBs

Citocinas
e hormnios

Bifosfonatos

Glicocorticoides

J Osteide
0}

CE)

Osso quiescente

Reabsoro ssea

recemformado

Ostecito -

Formao ssea

Fig. 31.1 O ciclo de remodelagem ssea e a ao dos hormnios, citocinas e frmacos. Osso trabecular quiescente. As citocinas.
como fator de crescimento semelhante insulina (IGF) e fator de crescimento transformador (TGF)-(3, mostrados como pontos esto incrustadas na matriz
ssea. Reabsoro ssea. Clulas precursoras de osteoclastos (OC), recrutadas por citocinas e hormnios, so ativadas pelos osteoblastos (OBs) para for
mar OCs multinucleados mveis (Fig. 31.2) que se deslocam na superfcie ssea, reabsorvendo osso e liberando as citocinas fixadas. Formao ssea.
A liberao de citocinas recruta OBs, que formam o osteide e fixam citocinas IGF e TGF-p. Alguns OBs tambm se tornam incrustados, formando ostecitos
terminais. O osteide ento se torna mineralizado, e as clulas e o revestimento celular cobrem a rea (no mostrada). Os estrgenos causam apoptose
(morte celular programada) dos OCs. Observe que as concentraes farmacolgicas de glicocorticides apresentam os efeitos especificados acima, mas
concentraes fisiolgicas so necessrias para a diferenciao dos OBs. BPs, bifosfonatos incrustados estes so ingeridos pelos OCs quando osso
reabsorvido (no mostrado); IL, interleucina; PTH, paratormnio.

462

METABOLISMO SSEO

r~

Osteoblasto
Calcitriol
PTH, ILs

Progenitor do

osteoclasto

31

Osteoclastos multinucleados
Reabsoro ssea

M-CSF

Molculas

RANK
RANKL
Area de reabsorao

ssea
r-OPG

Anticorpo anti-RANKL

Bifosfonatos

Fig. 31.2 Diagrama esquemtico do papel dos osteoblastos e citocinas na diferenciao e ativao do osteoclasto e a
ao de frmacos anti-reabsortivos. 0 osteoblasto estimulado pelo calcitriol, paratormnio (PTH) e interleucinas (ILs) para expressar um ligante
de superfcie, o ligante do RANK (RANKL). Aexpresso do RANKL aumentada por vrias interleucinas, paratormnio, fator de necrose tumoral (TNF)-a,
prostaglandina E2 e glicocorticides. 0 RANKL interage com um receptor no osteoclasto um receptor diferenciador e ativador de osteoclasto chamado
RANK (receptor ativador do fetor kappa B nuclear). Este, com o fator estimulador de colnias de macrfagos (M-CSF), liberado pelo osteoblasto, causa
diferenciao e ativao nos progenitores de osteoclastos para formar osteoclastos maduros (no mostrados). Por fuso dos osteoclastos formam-se clulas
gigantes multinucleadas de reabsoro ssea, que se tornam polarizadas com uma borda escavada sobre o lado que reabsorve o osso (observe o desenho).
Os bifosfonatos inibem a reabsoro ssea pelos osteoclastos. Os anticorpos anti-RANKL (p. ex., denosumabe) ligam o RANKL e evitam a interao RANKRANKL. Os osteoblastos tambm liberam molculas-isca de osteoprotegerinas (OPG), que podem se ligar ao RANKL e evitar a ativao do receptor RANK.
A OPG recombinante (r-OPG) que tem este efeito est em ensaio clnico. As clulas do estroma podem tambm funcionar da maneira mostrada
anteriormente para os osteoblastos.

mento (TGF)-(3, que ficam "presas" no osteide (Fig. 31.1);


estas, por sua vez, recrutam e ativam conjuntos sucessivos de

osteoblastos que so estimulados a se desenvolver a partir de


clulas precursoras e ficam aguardando o "chamado" para exer
cer sua funo (veja Fig. 31.1 e adiante). Os osteoblastos inva
dem o local, sintetizando e secretando matriz orgnica do osso, o
osteide, e secretando IGF-1 e TGF-(3 (que ficam presos no
jsteide; veja anteriormente). Alguns osteoblastos tornam-se
embutidos no osteide, formando ostecitos terminais; outros
e
interagem com os precursores dos osteoclastos e os ativam
retornamos ao incio do ciclo.
Outras citocinas envolvidas na remodelagem ssea, diferentes
io IGF- 1 e TGF-p, incluem outros membros da famlia do TGF-p,
:omo as protenas morfognicas sseas, uma variedade de inter
leucinas, prostaglandinas, vrios hormnios e membros da famiado fator de necrose tumoral. Um membro desta ltima famlia
um ligante para receptor nas clulas precursoras de osteoclas
es de grande importncia. O receptor denominado (aguar
de a terminologia biolgica ainda enfrenta problemas neste
;aso) RANK (em ingls, receptor activator of nuclear factor
que significa ativador do receptor do fator nuclear kappa
3 (NFkB) NFkB sendo o principal fator de transduo envolido na diferenciao e ativao dos osteoclastos. E o ligante
ienominado, no surpreendentemente, RANK ligante (RANKL).
A clula do estroma e o osteoblasto sintetizam e liberam uma
molcula denominada osteoprotegerina (OPG), idntica
RANK, que desempenha o papel de "receptor de atuao". Em
um processo cooperativo de degenerao efetuado pelas duas
:lulas (osteoblasto/clula do estroma e precursor do osteoclas' i. a OPG pode ligar-se ao RANKL' (gerado pela mesma clula

RANKL tambm algumas vezes confundido com o termo ligante de


OPG.

que origina a OPG) e inibir a ligao do RANKL a seu receptor


alvo na clula precursora do osteoclasto a RANK (Fig. 31.2).
(Hofbauer & Schoppet, 2004; Roodman, 2004; Theoleyre et al.,
2004; Kostenuik, 2005.)
A proporo de RANKL para OPG importante na formao
e atividade dos osteoclastos.

RECICLAGEM DOS MINERAIS OSSEOS


Os principais minerais sseos so o clcio e os fosfatos.

METABOLISMO DO CLCIO
A reciclagem diria dos minerais sseos durante a remodelagem
envolve cerca de 700 mg de clcio. O clcio tem vrias funes
no funcionamento fisiolgico. O Ca2+ intracelular constitui
somente uma proporo pequena do clcio do corpo, mas ele tem
um papel essencial na funo celular (Cap. 3). Um influxo de
Ca2+ com aumento de Ca2+ no citosol faz parte do mecanismo de
transduo de sinais de muitas clulas, assim a concentrao de
Ca2+ no fluido extracelular e no plasma necessita ser controlada
com grande preciso. A concentrao de Ca2+ no citoplasma das
clulas cerca de 100 nmol/L, enquanto no plasma ela de cerca
de 2,5 mmol/L. A concentrao plasmtica de Ca2+ regulada por
interaes complexas entre o PTH e vrias formas de vitamina D
(Figs. 3 1.3 e 3 1.4); a calcitonina tambm desempenha um papel.
A absoro do clcio no intestino envolve uma protena ligan
te do Ca2+ cuja sntese regulada pelo calcitriol (veja Fig. 3 1.3 e
adiante). E provvel que o contedo total de clcio do corpo seja
regulado amplamente por este mecanismo de absoro, porque a
eliminao urinria do Ca2+ normalmente permanece mais ou
menos constante. No entanto, com concentraes elevadas de

463

31

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Ca2+ no sangue, a eliminao urinria aumenta, e, com concen


traes sanguneas baixas, a eliminao urinria pode ser reduzi
da pelo PTH e pelo calcitriol, ambos acelerando a reabsoro do
Ca2+ nos tbulos renais (Fig. 3 1.3).

METABOLISMO DO FOSFATO
Os fosfatos so importantes constituintes sseos e so tambm

HORMONIOS ENVOLVIDOS NO
METABOLISMO EM SUA
REMODELAGEM SSEA
Os principais hormnios envolvidos no metabolismo e remode
lao sseos so o PTH, os membros da famlia da vitamina D, os
estrgenos e a calcitonina. Os glicocorticides e o hormnio da
tireide2 tambm afetam o osso.

extremamente importantes na estrutura e funo de todas as clu

las do corpo. Eles desempenham papel significativo nas reaes


enzimticas da clula; funcionam como tampes intracelulares e
eliminam os ons de hidrognio nos rins.
A absoro de fosfato umprocesso querequer energia, regu
lado pelo calcitriol (veja adiante). A deposio do fosfato no
osso, como hidroxiapatita, depende da concentrao plasmtica
de PTH,que,juntamente com o calcitriol, tende a mobilizar tanto
o Ca2+ quanto o fosfato da matriz ssea. O fosfato eliminado
pelos rins; aqui o PTH inibe a reabsoro e, assim, aumenta a eli
minao.

PARATORMONIO
O paratormnio, que consiste em um polipeptdio de cadeia nica
com 84 aminocidos, um regulador fisiolgico importante do
metabolismo do Ca2+. Ele mantm a concentrao plasmtica de
Ca2+ pela mobilizao do Ca2+ a partir do osso, pela promoo da
sua reabsoro pelos rins e, em particular, pela estimulao da

2Reposio excessiva de tiroxina no hipotireoidismo resulta em


osteoporose; Roberts & Ladenson (2004).

CinacalcetJ

Ativa o receptor

sensvel ao clcio

A diminuio da
concentrao de clcio
no plasma causa:

e diminui:

Elevao da concentrao
de clcio no plasma ativa o
receptor sensvel ao clcio
nas clulas paratireoidianas
que diminuem:

A secreo do paratormnio a

partir da paratireide que

causa:

V
Ca citomna

Eliminao diminuda de
clcio pelos rins
que causa:

Converso do calcifediol
para calcitriol que
causa:

Calcitonina

Aumento na absoro de
clcio no intestino
que causa:

Mobilizao do
clcio do
osso que causa:

Fig. 31.3 Principais fatores envolvidos na manuteno da concentrao de Ca2+ no plasma e a ao de frmacos. O
receptor de clcio nas clulas da paratireide um receptor acoplado protena G. 0 calcifediol e o calcitriol so metablitos da vitamina D3 e constituem os
"hormnios" 25-hidroxivitamina D3 e 1,25-diidroxivitamina D3, respectivamente. A calcitonina endgena, secretada pela tireide, inibe a
mobilizao do Ca2+ a partir do osso e diminui a sua reabsoro nos rins, reduzindo ento o Ca2t sanguneo. A calcitonina tambm administrada
terapeuticamente na osteoporose.

464

METABOLISMO SSEO
de calcitriol, que por sua vez aumenta a absoro de Ca2+
intestino e age em sinergia com o PTH na mobilizao do Ca2+
->eo (Figs. 31.3 e 3 1.4). O PTH promove a eliminao de fosfae. assim, seu efeito final aumentar a concentrao de Ca2+ no
:.-smae reduzir a de fosfato.
A mobilizao do Ca2+ a partir do osso pelo PTH mediada,
-elo menos em parte, pela estimulao do recrutamento e ativa;2o dos osteoclastos. A secreo patolgica excessiva do PTH
- iperparatireoidismo) inibe a atividade osteoblstica (no mosrido na Fig. 31.1). Masadministrado terapeuticamente em baixa
_ : sagem intermitente, o PTH e fragmentos de PTH, paradoxalente, estimulam a atividade dos osteoblastos e aceleram a for- ao ssea (veja adiante).
O paratormnio sintetizado nas clulas das glndulas para
noides e armazenado em vesculas. O principal fator controla_ : r de sua secreo a concentrao de clcio ionizado no plascom Ca2+ plasmtico baixo estimulando a secreo e eleva:: Ca2+ plasmtico diminuindo a secreo pela ligao e ativao
: receptor de superfcie acoplado protena G sensvel ao Ca2+
-ig. 31.3) (Stewart, 2004).

;atese

TAMINAD
\ . itamina D um pr-hormnio que convertido no corpo em
imeros metablitos biologicamente ativos que funcionam
. mo hormnios verdadeiros, circulando no sangue e regulando

as atividades de vrios tipos celulares (Reichel et al., 1989). Sua


principal ao a manuteno do Ca2+ plasmtico pelo aumento
da absoro de Ca2+ no intestino, mobilizando o Ca2+ a partir do
osso e diminuindo sua eliminao renal (Fig. 3 1.3). A vitamina D
propriamente de fato uma famlia de hormnios pertencente
superfamlia de receptores de hormnios esterides. Em huma
nos, h duas fontes de vitamina D:

o ergocalciferol da dieta (D2), derivado do ergosterol nas plantas;


o colecalciferol (D3) gerado na pele a partir do 7-desidrocolesterol pela ao da irradiao ultravioleta, tendo sido o 7-desidrocolesterol formado a partir do colesterol na parede dointes
tino.
O colecalciferol (vitamina D3) convertido em 25 -hidroxivita
mina D3 (calcifediol) no fgado, e este convertido em uma srie
de outros metablitos de atividade variada nos rins, sendo o mais
potente a 1,25-diidroxivitamina D3 (calcitriol) (Fig. 3 1.4).
A sntese de calcitriol a partir do calcifediol regulada pelo
PTH e tambm influenciada pela concentrao de fosfato no
plasma e pela concentrao do prprio calcitriol atravs de um
mecanismo de retroalimentao negativa (Fig. 3 1.4). Os recepto
res para o calcitriol tm sido identificados praticamente em todos
os tecidos, exceto no fgado, e considera-se agora que o calcitriol
pode ser importante no funcionamento de muitos tipos celulares.

Pele

Fgado

Vit D

7-desidrocolesterol

UV-0-

V*'2' *,

25(OH)D3 (calcifediol)
Ergocalciferol

exgeno

Vit D3 (colecalciferol)

_
Alfacalcidol>$
Calcifediol
exogeno

31

(Vit D2)

Rins

25(OH)D3

P04~ sanguneo
diminudo

Paratormnio

I
1,25(OH2)D3
(calcitriol)

Clcio sanguneo
diminudo
Paratormnio

Fig. 31.4 Resumo das aes da


vitamina D sobre o sistema
endcrino e a ao dos frmacos.
0 ergocalciferol exgeno, vitamina (Vit) D2
formado nas plantas pela luz ultravioleta,
UV), convertido para os metablitos D2
correspondentes no fgado, assim como a
diidrotaquisterol D2 anloga (no mostrado).
0 alfacalcidol (1cx-hidroxicolecalciferol)
25-hidroxilado para calcitriol no fgado.
OB, osteoblasto.

Calcitriol
no sangue

Clcio sanguneo
aumentado
Calcitriol

exgeno

Aes biolgicas:
Aes intracelulares:
diferenciao celular,
ativao dos OBs

Homeostasia do
clcio e
fosfato

465

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

As aes principais do calcitriol so a estimulao da absoro


do Ca2+ e do fosfato no intestino e a mobilizao de Ca2+ a partir
do osso, mas ele tambm aumenta a reabsoro de Ca2+ nos tbulos renais (Fig. 31.3). Seus efeitos no osso envolvem a promoo
da maturao dos osteoclastos e a estimulao indireta da atividade deles (Figs. 31.1 e 31.3). Ele diminui a sntese de colgeno
pelos osteoblastos, e seu efeito nestas clulas realizado pela via
esteride clssica, envolvendo receptores intracelulares e um
efeito no DNA. No entanto, o efeito no osso complexo e clara
mente no est limitado mobilizao de Ca2+, porque na defi
cinciaclnica de vitamina D (veja adiante), na qual a mineraliza
o do osso est prejudicada, a administrao de vitamina D res
taura a formao ssea. Uma explicao pode ser encontrada no
fato de que o calcitriol estimula a sntese de osteocalcina, prote
na de ligao do Ca2+, vitamina K-dependente, da matriz ssea.

ESTROGENOS
Nas mulheres, durante a vida reprodutiva, os estrgenos tm
papel importante na manuteno da integridade ssea. Eles ini
bem as citocinas que recrutam osteoclastos e opem-se reabsor
o ssea, ao de mobilizao de Ca2+ do PTH. A falta do estrgeno, como ocorre na menopausa, pode levar osteoporose.

CALCITONINA
A calcitonina um hormnio secretado pelas clulas "C" espe
cializadas (tambm chamadas clulas medulares) encontradas
entre as clulas foliculares.
A principal ao da calcitonina sobre o osso; ela inibe a
reabsoro ssea ligando-se a um receptor especfico nos osteo
clastos, inibindo sua ao. Nos rins, ela reduz a reabsoro do
Ca2+e do fosfato nos tbulos proximais. Tem como efeito geral a
diminuio da concentrao de Ca2+ plasmtico. Veja as Figuras
31.3 e 31.4.
A secreo determinada principalmente pela concentrao
de Ca2+no plasma.

GLICOCORTICIDES
Concentraes fisiolgicas de glicocorticides so necessrias
para a diferenciao dos osteoblastos. Concentraes farmacol
gicas excessivas inibem a formao ssea, por inibir a diferencia
o e a atividade dos osteoblastos, e podem estimular a ao dos
osteoclastos levando osteoporose. Este ltimo efeito tam
bm evidente quando concentraes patolgicas de glicocorti
cides endgenos esto presentes, como na sndrome de Cushing
(Fig. 28.7).

DOENAS SSEAS
DOENAS DA ESTRUTURA SSEA

466

A reduo da massa ssea com distoro da microarquitetura


denominada osteoporose;a reduo do contedo mineral deno
minada osteopenia. O osso osteoportico pode fraturar facil
mente aps um trauma mnimo isso frequentemente acontece.
As causas mais comuns de osteoporose so a deficincia na psmenopausa de estrgeno e a deteriorao da homeostasia ssea
relacionada idade. Calcula-se que, na Inglaterra e Pas de Gales,
uma a cada duas mulheres e um a cada cinco homens com mais
de 50 anos de idade sofrero fraturas devidas osteoporose (Van

Staa et ed., 200 1 ), enquanto nos Estados Unidos estima-se que


uma mulher de 50 anos de idade tem risco de 40% de sofrer fratura por osteoporose (Strewler, 2005). Mas a osteoporose pode
tambm ocorrer secundariamente a condies como artrite reu
matide e pode resultar de outros fatores, como excesso de tiroxina ou administrao de glicocorticides. At metade dos
pacientes que fazem tratamento de longo tempo com glicocorti
cides orais pode sofrer fraturas devidas perda excessiva de
osso. Como a expectativa de vida tem aumentado significativa
mente nos pases desenvolvidos, a osteoporose atualmente con
siderada como sendo de propores epidmicas e tem se tornado
um problema de sade pblica. Frmacos que evitam seu desen
volvimento esto sendo pesquisados. O tratamento da osteoporo
se envolve frmacos anti-reabsoro (anticatablicos) (p. ex., os
bifosfonatos, o raloxifeno) ou frmacos anablicos que estimu
lam a formao ssea (PTH, teriparatida) (Riggs & Prftt, 2005 ).
Compostos recentes (p. ex., ranelato de estrncio; veja adiante )
possuem ambas as aes.
Outras doenas dos ossos que necessitam de tratamento
com frmacos incluem a osteomalcia e o raquitismo (forma
juvenil da osteomalcia), nas quais h defeitos na mineraliza
o ssea devido deficincia de vitamina D, e a doena de
Paget, na qual h distoro dos processos de reabsoro ssea
e remodelagem.

DOENAS DO METABOLISMO
MINERAL SSEO
A hipocalcemia ocorre no hiperparatireoidismo, na deficincia
de vitamina D, no raquitismo congnito e em alguns casos dr
doenas renais; a hipercalcemia ocorre no hiperparatireoidisme
em algumas neoplasias alm da sarcoidose.

Remodelagem ssea
O osso continuamente remodelado atravs da
vida. Os eventos do ciclo de remodelagem so os seguintes:
osteoclastos so ativados pelos osteoblastos,
reabsorvem osso pela escavao de lacunas nas
trabculas sseas. Nestas lacunas os osteoblastos
formadores de osso secretam osteide (matriz ssea),
que consiste principalmente em colgeno, mas tambm
contm osteocalcina, osteonectina, fosfoprotenas e
citocinas como o fator de crescimento semelhante
insulina (IGF) e o fator transformador do crescimento

(TGF)-p

o osteide ento mineralizado, ou seja, cristais de


fosfato de clcio complexados (hidroxiapatita) so
depositados.
O metabolismo sseo e a mineralizao envolvem a ao do
paratormnio, a famlia da vitamina D, a calcitonina e vrias
citocinas (p. ex., IGF, a familia do TGF-|3 e interleucinas).
O declnio nos nveis fisiolgicos de estrgeno e nveis
teraputicos de glicocorticides pode resultarem
reabsoro ssea no equilibrada pela formao ssea
levando osteoporose.

METABOLISMO SSEO
A deficincia de fosfato e a hipofosfatemia podem ocorrer em
rstados de deficincia nutricional (p. ex., nos indivduos alcola:ras e pacientes que recebem nutrio parenteral).
A hiperfosfatemia alterao comum em pacientes com insu
ficincia renal e tratada com compostos que se ligam ao fosfa:d. tais como o nion de troca de resina sevelmer (Cap. 25).

FRMACOS UTILIZADOS NAS

DOENAS SSEAS
BIFOSFONATOS
Os bifosfonatos so anlogos do pirofosfato enzima-resistentes
_ue inibem a reabsoro por agir principalmente nos osteoclas
es. Aps sua administrao, eles se ligam a minerais sseos na
matriz e so liberados lentamente enquanto o osso reabsorvido
?elos osteoclastos, que so ento expostos a elevadas concentra
res dos frmacos.
Os principais bifosfonatos disponveis para uso clnico so o
-ilendronato e o risedronato. Outros so o pamidronato dissdico e o clorodronato de sdio. Um composto recente, o cido zoleirnico, que administrado somente uma vez, em infuso intraenosa, atualmente usado para neoplasias e ainda est em expe
rimentao clnica para a doena de Paget e para a osteoporose.

Mecanismos de ao
Em termos de mecanismos moleculares de ao, os bisfosfona:ds podem ser agrupados em duas classes:

Os compostos simples, que so muito semelhantes ao pirofos


fato, so incorporados aos anlogos do ATP que se acumulam
nos osteoclastos e promovem sua apoptose.
Os bifosfonatos potentes, contendo nitrognio tais como o
alendronate e o ibandronato interferem na formao das
bordas escavadas no local de ligao das clulas-alvo, preve
nindo a reabsoro ssea (Fig. 3 1.2).
Os bifosfonatos contendo nitrognio parecem inibir a farnesila
difosfato-sintase, uma enzima na via mevalonato. A inibio desta
enzima evita a sntese de certos lipdeos que so essenciais para a atividade das pequenas protenas sinalizadoras GTPase necessrias na
formao da bordaescavada (Rogers 2003; Strewler, 2005).

Sabe-se, atualmente, que os bifosfonatos so incorporados


matriz ssea e ingeridos pelos osteoclastos quando estes reabsoremoosso.

31

Uso clnico dos bifosfonatos (p. ex.,


alendronato e pamidronato)

Doena de Paget do osso.


Hipercalcemia causada por doena maligna.
Preveno ou tratamento da osteoporose
ps-menopausa (como alternativa ou adicional aos
estrgenos).
Preveno ou tratamento de osteoporose induzida por
glicocorticide.
Eles esto sob investigao para o tratamento de
metstases de cncer nos ossos.

ESTROGENOS E COMPOSTOS
RELACIONADOS
O declnio nos nveis de estrgenos fator importante na osteo
porose ps-menopausa, e h evidncias de que a realizao de
tratamento de reposio hormonal (TRH, Cap. 30) pode melho
rar esta condio. Como o TRH possui aes em muitos sistemas,
tm sido desenvolvidos agentes no-hormonais que mostram
aes agonistas em alguns tecidos e aes antagonistas em
outros. Estes so denominados moduladores seletivos de recep
tores de estrgenos (SERMS). O raloxifeno um SERM que pos
sui atividade agonista no osso e no sistema cardiovascular, alm
de atividade antagonista no tecido mamrio e no tero.

RALOXIFENO
Aes e mecanismo de ao
O raloxifeno produz aumento dose-dependente na atividade do
osteoblasto e reduo na ao do osteoclasto.
Ele bem absorvido no trato gastrintestinal e sofre metabolis
mo importante na primeira passagem pelo fgado, originando os
glucurondeos. (Acolestiramina, administradajuntamentecomo
raloxifeno reduz o ciclo ntero-heptico deste em at 60%.)
Ento, a biodisponibilidade somente de 2%. Ele ampla
mente distribudo nos tecidos e convertido em um metablito
ativo no fgado, pulmes, ossos, bao, tero e rins. Sua meia-vida
em mdia de 32 horas. Ele eliminado principalmente nas
fezes.

Aspectos farmacocinticos
I)s bifosfonatos so geralmente ingeridos oralmente e so pouco
absorvidos. Eles podem ser administrados intravenosamente nas
-eoplasias. Cerca de 50% de uma dose acumula-se em locais de
mineralizao ssea, onde permanece possivelmente por meses
u anos, at que o osso seja reabsorvido. O frmaco livre elimi
nado em forma inalterada pelos rins.
A absoro prejudicada por alimentos, particularmente o
.rite; portanto, os frmacos devem ser ingeridos com o estmago
vazio.
Os efeitos adversos incluem distrbios gastrintestinais, que
r xlem ser graves, e, ocasionalmente, dor ssea. Podem ocorrer
-iceras ppticas. O alendronate pode causar esofagite.
O etidronate dissdico pode aumentar o risco de fraturas
vido calcificao ssea reduzida; isto menos provvel se ele
. .sado ciclicamente.

Efeitos adversos
As ondas de calor e as cimbras nas pernas so comuns. Em um
experimento clnico recente, descobriu-se que o Raloxifenoesta
va associado a tromboembolismo venoso; no entanto, outras
autoridades afirmam que h menos risco deste efeito adverso em
pacientes mais jovens.

PARATORMONIO
At recentemente, havia pouco ou nenhum uso clnico para o
PTH como tal, mas ento constatou-se que o PTH e fragmentos
de PTH paradoxalmente estimulam a atividade dos osteoblastos
e aceleram a formao ssea, e eles so considerados atualmente
compostos importantes no tratamento da osteoporose (veja

467

31

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

adiante). O principal composto utilizado a teriparatida


fragmento peptdeo (1-34) do paratormnio recombinante.

Aes e mecanismo de ao
A teriparatida possui efeitos anablicos no osso. Ela aumenta a
massa ssea, a integridade estrutural e a fora ssea por aumentar
o nmero de osteoblastos e pela ativao daqueles osteoblastos j
existentes no osso. Ela tambm reduz a apoptose dos osteoblastos.
Ela age no receptor- 1 da protena G dependente do PTH na
membrana das clulas-alvo, e seus efeitos so mediados pelas
adenilato ciclase, fosfolipase A, C e D e pelo aumento no Ca2+ e
no AMPc.
(Brixen et al., 2004; Capuzzo & Delafuente, 2004; Dobnig,
2004; Quattrocchi & Kourlas, 2004.)

Aspectos farmacocinticos
Administrada subcutaneamente uma vez ao dia, o pico de con
centrao ocorre aps 30 minutos. A meia-vida de distribuio
srica de 10 minutos aps a injeo intravenosa e 1 hora aps

injeo subcutnea.

Efeitos adversos
A teriparatida bem tolerada e seus efeitos adversos graves so
poucos. Nuseas, vertigens, cefalia e artralgias podem ocorrer.
Hipercalcemia leve, hipotenso ortosttica transitria, nusea,
vertigens, cefalia e cimbras nas pernas tm sido relatadas.

Uso clnico
O uso clnico da teriparatida apresentado na pgina 466.
Observe que h controvrsia em relao a qual frmaco deve ser
administrado sequencialmente, ou em combinao com um dos
bifosfonatos (Heaney & Recker, 2005); no entanto, um bifosfonato deveria ser administrado ao final de uma sequncia de teri
paratida para prevenir a perda ssea decorrente da retirada da
teriparatida.

RANELATO DE ESTRNCIO
Esta substncia, recentemente introduzida para o tratamento da
osteoporose, composta de dois tomos de estrncio combinados
ao cido ranlico orgnico; este ltimo um transportador para o
componente estrncio ativo. Ele inibe a reabsoro ssea e tam
bm estimula a formao ssea. Em experimentos recentes, mostrou-se que ele efetivo na preveno de fraturas vertebrais e novertebrais em mulheres mais idosas (Fogelman & Blake, 2005).
O mecanismo preciso de ao no est claro. O estrncio
semelhante ao clcio em relao sua absoro no trato gastrin
testinal, sua incorporao ao osso e sua eliminao renal. Os to
mos de estrncio so adsorvidos pelos cristais de hidroxiapatita,
mas eventualmente so trocados por clcio nos minerais sseos
e permanecem no osso por muitos anos.
Esse frmaco bem tolerado; relata-se baixa incidncia de

nuseas e de diarria.

PREPARAES DE VITAMINA D

468

As preparaes de vitamina D so utilizadas no tratamento das


deficincias de vitamina D, nos problemas sseos associados
insuficincia renal e no hipoparatireoidismo hipoparatireoidismo agudo necessita do uso de clcio intravenoso e prepara
es de vitamina D injetvel.

A principal preparao de vitamina D utilizada clinicamente


o ergocalciferol; esto tambm disponveis para uso clnico c
alfacalcidol e o calcitriol. Todos podem ser administrados oral
mente e so bem absorvidos pelo intestino. As preparaes de
vitamina D so lipossolveis, e os sais biliares so necessriopara sua absoro. Formas injetveis de calciferol esto dispon
veis. Anlogos da vitamina D recentes com menos potencial par_
causar hipercalcemia so os esteris da vitamina D 19-nor-paracalcitol e o doxercalciferol (Salusky, 2005).

Aspectos farmacocinticos
Administrada oralmente, a vitamina D liga-se a uma a-globulin_
especfica no sangue. A meia-vida plasmtica de aproximada
mente 22 horas, mas a vitamina D pode ser encontrada na gordu
ra por muitos meses. Sua principal via de eliminao pela
fezes.
A utilizao clnica dos preparados de vitamina D apresen
tada no quadro abaixo.

Efeitos adversos
A ingesto excessiva de vitamina D causa hipercalcemia, cu;_
manifestaes incluem constipao, depresso, fraqueza e fadi
ga. H reduo na capacidade para concentrar a urina, resultan;
em poliria e polidipsia. Se a hipercalcemia persiste, os sais e
clcio so depositados nos rins, causando insuficincia renal e
calculose renal.
Alguns frmacos anticonvulsivantes (p. ex., a fenitona; Ca:
40) aumentam a necessidade de vitamina D.

CALCITONINA
Aprincipal preparao disponvel para uso clnico (veja o quadr
clnico na p. 469) a salcatonina (calcitonina sinttica do sal
mo). A calcitonina humana sinttica tambm est disponr. e
atualmente. A calcitonina administrada por injeo subcutre .
ou intramuscular, e pode ocorrer efeito inflamatrio restrito a
lugar da injeo. Ela pode tambm ser administrada por via intra
nasal. Sua meia-vida plasmtica de 4- 12 minutos, mas sua a
continua por vrias horas.
Os efeitos adversos incluem nusea e vmito. Rubor fac:_
pode ocorrer, assim como sensao de formigamento nas mos e
gosto desagradvel na boca.
O uso clnico da calcitonina apresentado na pgina 466.

Uso clnico da vitamina D

Estados de deficincia: preveno e tratamento do


raquitismo, osteomalacia e deficincia de vitamina D
devida m absoro e doenas hepticas
(ergocalciferol).
Hipocalcemia causada pelo hipoparatireoidismo
(ergocalciferol).
Osteodistrofia da insuficincia renalcrnica, que a
consequncia da diminuio da gerao de calcitriol
(calcitriol ou alfacalcidol).
Os nveis plasmticos de Ca2+ devem ser monitorados
durante o tratamento com vitamina D.

METABOLISMO SSEO

SAIS DE CLCIO
Os sais de clcio usados terapeuticamente incluem gluconate de
clcio e lactato de clcio, administrados oralmente. O gluconato
de clcio tambm usado para injeo intravenosa no tratamen
to de emergncia da hipercalemia (Cap. 24); injeo intramuscu
lar no usada, porque causa necrose local.
O carbonato de clcio, um anticido, pouco absorvido no
intestino, mas h interesse em relao a sua absoro sistmica e
o potencial para causar calcificao arterial. H disponvel um
preparado oral de hidroxiapatita.
Efeitos adversos: os sais de clcio dados por via oral podem
causar distrbios gastrintestinais. A administrao intravenosa
necessita cuidados, especialmente nos pacientes que fazem uso
de glicosdeos cardacos (Cap. 18).
O uso clnico dos sais de clcio apresentado a seguir.

COMPOSTOS CALCIMIMTICOS
Os calcimimticos potencializam a sensibilidade para o receptor
>ensvel ao Ca2+ da paratireide para a concentrao do Ca2+. O
efeito diminuir a secreo do PTH e reduzir a concentrao do
Ca2+ srico. H dois tipos de calcimimticos.
O tipo I agonista e inclui polictions inorgnicos e orgnicos.
O tipo II ativador alostrico que ativa o receptor pela altera
o da sua conformao. Um dos compostos o cinacalcet,
que est em experimentao clnica para o tratamento do
hiperparatireoidismo (Nemeth et ai, 2004; Peacock et al.,
2005).

NOVAS TERAPIAS EM POTENCIAL


NOVOS FRMACOS PARA A OSTEOPOROSE
H interesse crescente no possvel valor de compostos anablicos que estimulem a formao ssea para uso isolado ou em
combinao com as drogas anti-reabsortivas (Rosen &
Bilezekian, 2001). A teriparatida, o primeiro composto anablico licenciado para osteoporose, j est disponvel para uso. Um
novo composto anti-reabsortivo, um anticorpo anti-RANKL
denominado denosumabe, j est disponvel atualmente; este
?loqueia especificamente a ligao RANKL-RANK e est na
rase experimental III(Bekker etal., 2004; Kostenuik, 2005).

Uso clnico de calcitonina/salcatonina

Hipercalcemia (p. ex., associada neoplasia).


Doena de Paget do osso (para aliviar a dor e reduzir
complicaes neurolgicas).
Osteoporose ps-menopausa e induzida por
corticosteride (com outros agentes).

31

Outros possveis agentes anablicos considerados para


desenvolvimento futuro so o IGF-1e o hormnio de crescimen
to semelhante insulina (Fig. 31.1) alm das estatinas.
Observou-se que estas ltimas, comumente administradas para
reduzir o colesterol sanguneo (Cap. 20), aumentam a expresso
do gene da protena morfogentica do osso-2, aumentando a for
mao ssea in vitro. As tiazidas (Cap. 24) possuem um efeito
pequeno na reduo da perda ssea e podem ser de grande valor
em uma terapia combinada.
Novos agentes anti-reabsortivos incluem aqueles relaciona
dos OPG um inibidor fisiolgico de reabsoro ssea.

NOVAS POSSVEIS TERAPIAS


PARA DOENAS SSEAS
A OPG (osteoprotegerina) recombinante tem sido experimenta
da na doena de Paget juvenil, com resultados promissores
(Cundy etal., 2005; Deftos, 2005).

Uso clnico de sais de clcio


Deficincia da dieta.
Hipocalcemia causada por hipoparatireoidismo ou
m absoro (intravenosa para tetania aguda).
Carbonato de clcio um anticido; ele pouco absorvido
e liga-se ao fosfato no intestino. Ele usado para tratar
hiperfosfatemia (Cap. 24, p. 382).
Preveno e tratamento da osteoporose (muitas
vezes com estrgenos, bisfosfonatos, vitamina D ou

calcitonina).
Arritmias cardacas causadas por hipercalemia grave
(intravenosa,-Cap. 18).

Paratireide, vitamina D e
homeostasia dos minerais sseos

Afamlia da vitamina D de verdadeiros hormnios; os


precursores so convertidos em calcifediol no fgado e a
seguir no hormnio principal, o calcitriol, nos rins.
0 calcitrioleleva a concentrao plasmtica de Ca2+ pela sua
mobilizao a partir do osso e aumentando sua absoro no
intestino e diminuindo sua eliminao pelos rins.
0 paratormnio (PTH) eleva o Ca2+ sanguneo
aumentando a sntese do calcitriol, mobilizando o Ca2+ do
osso e reduzindo a eliminao de Ca2+ pelos rins. (Mas,
paradoxalmente, doses pequenas de PTH administradas
intermitentemente aumentam a formao ssea.)
A calcitonina (secretada a partir da tireide) reduz a
reabsoro do Ca2+ a partir do osso pela inibio da
atividade osteoclstica.

469

31

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FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

REFERNCIAS E LEITURA ADICIONAL


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