MedUFES 96
Gabriela Lopes
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Na ausncia de infeces ou inflamaes, as clulas dendriticas
capturam antgenos dos tecidos e vo para os linfonodos, mas no
produzem as citocinas e molculas de membrana responsveis por
induzir respostas imunes eficazes: ocorre a apresentao de
antgenos prprios, para inativar/matar clulas T ou gerar clulas T
reguladoras. Quando h estimulao da clula dendritica por
microrganismos ou citocinas, elas regulam positivamente as
molculas coestimuladoras, produzem citocinas e iniciam as
respostas das clulas T nos linfonodos.
Quando os antgenos so capturados, os produtos microbianos so
reconhecidos por receptores do tipo Toll e outros receptores de
reconhecimento de padres inatos (PAMPs) das clulas dendriticas e
de outras clulas, gerando resposta imune inata. Estes sinais mais as
citocinas produzidas em resposta ao antgeno ativam as clulas
dendriticas, que ento migram para os linfonodos e passam a
expressar CCR7, um receptor especifico para CCL19 e CCL21
(quimiocinas) produzidas em vasos linfticos e tecidos linfticos
secundrios, atraindo as clulas dendriticas para essas regies. As
clulas T imaturas tambm expressam CCR7 e migram para as
mesmas regies de linfonodos que as clulas dendriticas,
aumentando as chances de encontro.
A ativao torna as clulas dendriticas eficazes para apresentao
de antgenos, expressando nveis elevados de MHC e molculas
coestimuladoras.
Antgenos circulantes tambm chegam aos linfonodos e ao bao e
so capturados por clulas dendriticas residentes nestes rgos,
dando origem mesma sequencia de eventos (ativao da clula
dendritica e apresentao aos linfcitos T imaturos).
Obs: Placas de Peyer = rgo linfoide secundrio das mucosas (leo
e tonsila farngea), monitoram o contedo luminal dos rgos.
As clulas dendriticas, ento, so APCs muito eficientes porque:
esto estrategicamente localizadas em locais de entrada de
microrganismos/antgenos exgenos e tecidos que podem ser
colonizados por aqueles; expressam receptores para capturar e
responder aos antgenos; migram juntamente com as clulas T
virgens para os linfonodos; expressam altos nveis de peptdeo-MHC,
coestimuladores e citocinas. Elas tambm so capazes de endocitar
clulas infectadas e apresentar os antgenos destas clulas para
linfcitos T CD8+ virgens. Essa capacidade importante porque os
linfcitos T CD8+ virgens devem reconhecer antgenos associados a
clulas dendriticas, porem, os antgenos podem estar presentes em
qualquer tipo celular, no necessariamente as clulas dendriticas.
Portanto, sua capacidade de fagocitar essas clulas infectadas por
vrus e liberar esses fragmentos virais no citosol permite que eles
sejam adequadamente apresentados. Isso se chama apresentao
cruzada.
Outras APCs: os macrfagos podem apresentar antgenos fagocitados
para clulas T CD4+efetoras, que respondem ativando os macrfagos
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para matar os microrganismos; os linfcitos B podem internalizar
protenas antignicas e apresentar peptdeos derivados para clulas T
CD4+ (importante para produo de anticorpos dependente das
clulas T CD4+); todas as clulas nucleadas podem ser potenciais
APCs para CTL CD8+.
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
Papel fundamental no reconhecimento de antgenos por clulas T CD4+ e
CD8+. Existem duas classes principais: a classe I, responsvel pela
apresentao a celulas T CD8+ virgens, e a classe II, que apresenta a T
CD4+ virgens.
As molculas da classe I so expressas em todas as clulas nucleadas
(importante, pois todas as clulas esto suscetveis a infeces virais e
mutaes que devem ser combatidas e eliminadas), enquanto as de classe
II so expressas em clulas dendriticas, linfcitos B e macrfagos,
principalmente (mais restrito pois linfcitos T CD4+ atuam estimulando
respostas de eliminao de antgenos extracelulares).
A expresso das molculas de MHC aumentada pelas citocinas
produzidas nas respostas imunes. A expresso de molculas de classe I
aumenta em resposta a IFN alfa, beta e gama (produzidos durante a
resposta imune inata contra vrus - mecanismo de resposta imune inata
estimulando resposta adaptativa). O IFN-gama tambm estimula a
expressao de MHC II. O aumento da expresso de MHC II tambm pode se
dar como resposta aos sinais emitidos pelos receptores do tipo Toll (que
reconhecem componentes microbianos) e ao reconhecimento de antgenos
e citocinas produzidas por linfcitos T CD4+, de modo a aumentar a
apresentao para esses linfcitos.
A respeito das interaes peptdeo-MHC, observa-se que as molculas do
MHC apresentam ampla especifidade de ligaes, em contraste com a
pequena especificidade dos linfcitos, ou seja, um MHC pode apresentar
vrios peptdeos, mas um linfcito ira reconhecer apenas um nico
complexo MHC-peptideo. importante destacar que as molculas de MHC
adquirem seus peptdeos durante a sua montagem no interior das clulas,
apresentando, ento, peptdeos derivados de microrganismos intracelulares
(motivo de porque a imunidade mediada por clulas T celualr). As
molculas de MHC I adquirem peptdeos a partir de protenas citossolicas e
MHC II, a partir de protenas vesiculares. Alem disso, as molculas de MHC
no distinguem entre peptdeos extracelulares e autoantigenos,
apresentando ambos. A alta sensibilidade das clulas T permite que
pequenas quantidades de antgenos exgenos sejam necessrias para ativlas (mesmo que a maioria das MHC esteja ocupada com autoantigenos).
Alem disso, os microrganismos aumentam a eficiencia da apresentao de
antgenos e induzem a expressao dos sinais secundrios.
PROCESSAMENTO DE PROTEINAS ANTIGENICAS
Converso de protenas citoplasmticas ou extracelulares em peptdeos
que se ligam ao MHC para apresentao. Esses peptdeos devem ser
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colocalizados com as molculas do MHC recm formadas com fendas de
ligao disponveis para se associarem (antes de serem expressos).
Os antgenos de protenas citoplasmticas se associam a MHC I, enquanto
os antgenos de protenas que foram interiorizadas em vesiculas se ligam a
MHC II. Essa diferena se da pela segregao das vias de biossintese e
montagem de cada classe de MHC: as protenas degradadas em
proteassomas (geralmente citossolicas) fornecem peptdeos para MHC I,
enquanto protenas degradadas em endolisossomos fornecem peptdeos
para MHC II.
Via de processamento de apresentao de protenas citosolicas do
MHC I: A maioria dos antgenos de protenas citossolicas sintetizada
dentro das clulas (p.ex., genes superexpressados em clulas
tumorais), alguns so injetados atravs de mecanismos secretores
bacterianos (ou outros microrganismos que infectem a clula) e
outros so fagocitados e escapam para o citossol (p.ex., ao serem
capazes de danificar as membranas dos fagossomas). Tambm
podem ser protenas de outros compartimentos celulares.
A degradao proteoltica em proteassomas, grandes complexos
enzimticos multiproteicos, o passo seguinte. Essa estrutura
responsvel por degradar protenas danificadas ou mal enoveladas
que esto marcadas por ubiquitina. Em situaes de atividade
imunolgica, o IFN- induz a sintese de novas subunidades
proteassomicas
catalticas,
resultando
em
mudana
na
especificidade: os peptdeos produzidos sero os caracteristicamente
associados a MHC I.
Em seguida, h a translocao dos peptdeos gerados para o RE
para ligarem-se ao MHC I. Este transporte mediado pelo
transportador associado ao processamento de antgenos (TAP), uma
proteina de membrana do reticulo que realiza transporte ativo. Na
face luminal, TAP se associa tapasina, proteina que apresenta
afinidade pelas molculas do MHC I no associadas a peptdeos, de
modo a trazer o TAP para um complexo com o MHC I. Assim, os
peptdeos translocados se associam ao MHC I ligadas ao TAP atravs
da tapasina. Quando o complexo formado, MHC I perde afinidade
pela tapasina e o complexo liberado do RE, sendo transportado para
a membrana.
A associao dos peptdeos transportados ao RE ao MHC I e no
ao MHC II por dois motivos principais: a forte associao MHC I-TAP e
a cadeia invariante presente no sitio de ligao no MHC II.
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fuso
a
lisossomos
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