UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA
DPTO. DE FARMACIA INDUSTRIAL
COMPONENTE: TOXICOLOGIA

UNIDAD I Y II: INTRODUCCIN A LA TOXICOLOGIA

MsC. Gloria Mara Herrera

Len, Agosto del 2014

INTRODUCCIN
La toxicologa contempornea difiere radicalmente de la ciencia o cmulo de conocimientos
organizados cientficamente, que se enseaban y practicaba en dcadas anteriores. Atrs qued el
envenenamiento agudo con la aureola misteriosa de la muerte repentina, fulminante, sospechosa y
rpida.
Hoy en da, la nueva toxicologa, se aboca adems al estudio de los efectos txicos (a largo plazo)
de incontables agentes qumicos, con los cuales el hombre construye y vive su mundo, tratando de
dominar y someter a la naturaleza, desarrollando procesos y sustancias nuevas, que muchas veces se
vuelven contra l y los dems seres vivos. Es una ciencia polifactica y multidisciplinaria.
En el afn de mejorar el nivel de vida de todos los habitantes de la tierra, el hombre podra ser
ahora ms cuidadoso en lo que se refiere al empleo de agentes qumicos, ya que los avances
vertiginosos de los ltimos 100 aos han causado problemas, a veces tan grandes como los que se
intent resolver. En el futuro el "progreso" debera ser ms moderado y sobre todo responsable,
tomando en consideracin los efectos indeseables, de los txicos.
El nivel de vida del hombre depende fundamentalmente del desarrollo de nuevos procesos y
sustancias qumicas, por consiguiente la toxicologa deber marchar a la par, o adelantarse, tratando
de prevenir, diagnosticar y tratar todos los casos en los cuales interacten en forma negativa un ser
vivo y un xenobitico, y sobre todo evaluando el riesgo y la seguridad en el uso de agentes
qumicos.
Al igual que otras emergencias mdicas, una intoxicacin aguda precisa con frecuencia de un
tratamiento urgente. En Toxicologa la precocidad con que se aplica este tratamiento es
directamente proporcional a su eficacia. Ello conlleva que cada nivel asistencial no debe diferir un
tratamiento esperando que se haga cuando el intoxicado se traslade a un nivel asistencial superior.
Con frecuencia se utilizan los nombres de txicos y veneno, denominando como veneno a aquellas
sustancias que ha sido suministrada con fines lesivos premeditados y dejando el nombre de txico a
la sustancia que aunque pueda ocasionar dao no se suministra con esta intencin. Normalmente
veneno es concebido como aquello que tiene naturaleza intrnsecamente peligrosa aun en pequeas
dosis, tales como el cianuro, el arsnico, plomo, etc. Y txico, a aquello que puede ocasionar dao
pero no por la naturaleza misma de la sustancia, ejemplo de ello sera el agua, oxigeno, frmaco,
etc.
Origen De La Toxicologa
Para remontarse al origen de la toxicologa, se tendra que remontar al origen de la biologa, puesto
que se supone que desde el momento en que surge la vida, aparece tambin el riesgo de entrar en
contacto con agentes nocivos que ponen en peligro el normal funcionamiento del organismo.
Remontndonos a la historia de informacin toxicolgica podemos nombrar los siguientes hechos:
1. La Historia de la Toxicologa es tan antigua, tanto como la humanidad misma y en la
bsqueda de datos antiguos encontramos en el Papiro de Ebers (1.500 a.c.), citas que se

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pueden relacionar con txicos de origen natural y an referencias ms antiguas se hacen

en papiros egipcios que datan de 1.700 a.c, se advierte el uso de Cannabis indicus y de
Papaver somniferum y an se hace referencia a intoxicaciones por el elemento plomo. En la
medicina hind sobresale Veda (900 a.c.); en la medicina griega se destaca Hipcrates (400
a.c.) quienes ya mencionaron varios venenos en sus escritos, y Theofrastus (370 - 286 a.c.)
estudia los venenos vegetales.
La historia de la humanidad contempla casos como los de Scrates que utiliza sus
conocimientos sobre Cicuta y el de Cleopatra que se vale de la serpiente cobra para poner
fin a sus vidas en forma menos tormentosa.
En la Edad Media se abre el primer centro que se tenga conocimiento para atender
exclusivamente a pacientes intoxicados, por la clebre epidemia de ergotismo que se
presenta al sur de Francia y estar a cargo de la orden religiosa de los hermanos Antonisti.
Adems en esta poca la historia del veneno constituye en cierta forma la savia de la vida
poltica y cortesana durante largas etapas. La pcima fue factor determinante en la
eleccin y deceso de algunos gobernantes. Aparecen nombres de mujeres tan famosas como
Madame Toffana, Lucrecia de Borgia, Catalina de Mdicis, etc. quienes han pasado a la
historia de la Toxicologa por su profesin de envenenadoras.
En 1493 nace Felipe Aureolo Teofrasto Bombast de Hohemheim, posteriormente llamado
Paracelso, como mdico alemn profesor de la Universidad de Basile e importante estudioso
de la Toxicologa, expres la famosa sentencia Todo es veneno y nada es veneno, la dosis
sola hace el veneno una frase que en su intrnseco significado es incontrovertible.
La Toxicologa como ciencia aparece en Holanda (1945), con el primer centro de
informacin bajo el comando de la Real Sociedad Holandesa para el Progreso de la
Farmacia, y como tal, se dedicaba a la informacin de los farmacuticos mediante un
fichero. En ese mismo ao en Dinamarca aparece un centro especializado en reanimacin,
con especial nfasis en intentos de suicidio y sobredosis de medicamentos.
En Inglaterra (1950), el hospital de Leeds abre el primer centro completo de informacin y
tratamiento. Luego aparecen Boln y Cheinisse (1969), quienes refuerzan la historia de la
toxicologa diciendo: y el toxiclogo de guardia de un centro de informacin, sentado en su
despacho entre sus fichas, su biblioteca y sus telfonos, jams olvidaba que era mdico y
con mucha frecuencia proceda espontneamente a misiones de urgencia sobre el terreno que
se salan de los limites tericos de su comedia.
En 1975 se abre en Pars el primer centro francs. En 1953 en EE.UU. la Academia
Americana de Pediatra abre en Chicago uno de los primeros centros estadounidenses. Para
1965 ya existan en Estados Unidos cerca de 600 centros Toxicolgicos.

Conceptualizacin De La Ciencia Toxicolgica

Con frecuencia se utilizan los nombres de txicos y veneno, denominando como veneno a aquellas
sustancias que ha sido suministrada con fines lesivos premeditados y dejando el nombre de txico a
la sustancia que aunque pueda ocasionar dao no se suministra con esta intencin. Normalmente
veneno es concebido como aquello que tiene naturaleza intrnsecamente peligrosa aun en pequeas
dosis, tales como el cianuro, el arsnico, plomo, etc... Y txico, a aquello que puede ocasionar dao
pero no por la naturaleza misma de la sustancia, ejemplo de ello sera el agua, oxigeno, etc.

a. Txico o Veneno
Cualquier elemento que ingerido, inhalado, aplicado, inyectado o absorbido, es capaz por sus
propiedades fsicas o qumicas, de provocar alteraciones orgnicas o funcionales y aun la muerte.
La palabra txico viene del latn toxicum y del griego toxikn.
Toxicologa es el estudio cientfico de estos elementos, su comportamiento, su metabolismo,
sus mecanismos de accin, las lesiones que ellos ocasionan, su forma de acumulacin,
excrecin y el tratamiento adecuado para proteger el organismo afectado.
Podemos clasificar estos elementos en txicos: qumicos y fsicos. Los txicos qumicos pueden ser
a su vez txicos de origen mineral, vegetal, animal. Podemos destacar un grupo que aun
perteneciendo al mundo de los qumicos, se destaca por su gran nmero y profusin y el cual podra
independizarse, como es el grupo de los sintticos, creados por el hombre y que inundan cada vez
ms todos los ambientes.
b. Cmo Diagnosticar En Toxicologa Clnica
El diagnstico de una intoxicacin aguda, al igual que otras patologas, se basa en:
Anamnesis.
Sintomatologa clnica.
Exploraciones complementarias.
Tratamiento De Las Intoxicaciones
Aunque la mayora de intoxicaciones agudas (80%) son de carcter leve, todas precisan de una
valoracin inicial rpida para poder indicar el tratamiento adecuado.
Frente a una intoxicacin aguda, el mdico en medio pre-hospitalario actuar de acuerdo con el
siguiente orden de prioridades:
Medidas de soporte y reanimacin.
Disminuir la absorcin.
Administracin de antdotos.
Incrementar la excrecin.
Medidas no especficas.
Tipos de efectos txicos
Inmediatos: Se desarrollan rpidamente tras una sola administracin.
Retardados: Ocurren tras un lapso de tiempo. La mayora de las sustancias producen efectos
inmediatos. Los efectos carcinognicos se suelen manifestar despus de 20 o 30 aos de la
exposicin inicial.
Locales: Se producen en el rgano de contacto con el txico (ingestin o inhalacin de sustancias
casticas o irritantes)
Sistmicos: Cuando se produce absorcin y distribucin del txico a un punto distante (la mayora).
La mayora de los txicos que producen toxicidad sistmica no producen el mismo efecto sobre
todos los rganos. Aquellos en donde se produce la mayor toxicidad se llaman rganos diana.

Reversibles irreversibles: Si el rgano diana de un txico tiene capacidad de regeneracin (el

higado, por ej.) el efecto ser ms reversible que en el caso opuesto (SNC). Los efectos
carcinognicos suelen ser irreversibles.

La Toxicologa se divide en tres principales reas:

Descriptiva: Trata de los ensayos de toxicidad que proporcionan informacin para evaluar riesgos.
Mecanstica: Identificacin y conocimiento de los mecanismos moleculares por los que un txico
ejerce su accin sobre un organismo vivo. Muy importante en toxicologa aplicada. Por ej. Conocer
el mecanismo de accin de un txico nos puede informar de si tendr un efecto relevante en el
hombre o solo en animales, o viceversa. Tambin muy til para el diseo de nuevos frmacos o de
alternativas teraputicas.
Regulatoria: Decide si una sustancia posee un riesgo lo suficientemente bajo para permitir su uso o
comercializacin. En cada pas existe la correspondiente Agencia Regulatoria (FDA en USA,
EMEA en Europa)
CLASIFICACIN DE LAS INTOXICACIONES
Las intoxicaciones se clasifican en base a diferentes criterios
a. Segn Su Origen
Las intoxicaciones pueden tener diferentes orgenes:
Intoxicaciones Sociales:
Las distintas costumbres sociales y religiosas llevan al uso y abuso de muchas sustancias que
pueden ocasionar intoxicaciones agudas o crnicas. Podemos mencionar como ejemplo el tabaco, el
alcohol, la marihuana, el yag, etc.
Estos txicos tienen como caracterstica su influencia sobre grandes masas de la poblacin y su
progresiva aceptacin por parte de las sociedades, alguna de las cuales, lo aceptan como ritos y
signos de progreso.
Intoxicaciones Profesionales:
Se produce por el uso de elementos qumicos o fsicos propios del oficio y dentro del mismo.
Intoxicaciones Endmicas:
La presencia de determinados elementos en el medio ambiente puede traer como consecuencia la
ocurrencia de intoxicaciones. Por lo general, son de establecimiento crnico ya que se deben al
contacto prolongado con elementos en dosis pequeas.
Intoxicaciones Por Medio Ambiente Contaminado:
Es el resultado de fuentes contaminantes creadas por el hombre, tales como combustin, residuos de
industria, etc., arrojadas al aire, tierra o aguas.

En la poca actual, sustancias que podran calificar de inocuas, tales como los elementos plsticos,
han pasado a ser graves y grandes contaminantes que rompen sistemas ecolgicos. Los detergentes
lanzados a las aguas hacen que se eliminen formas vivientes.
La concentracin de residuos de industrias qumicas, el aumento de residuos de carbn, conlleva a
que los seres vivos sufran progresivamente intoxicaciones que alteran su salud y causan
acortamiento del promedio de vida.
b. Segn Su Finalidad:
Doping
El uso irreglamentario o mejor el de sustancias perjudiciales por el deportista, con el deseo de
aumentar su rendimiento, se ha generalizado en gran manera. Su origen podemos establecerlo en el
uso de estimulantes en caballos de carrera, para luego extenderse a los humanos.
El peligro radica en que los efectos pueden llegar a ocasionar daos severos, cuando no la muerte
del deportista o del animal.
Intoxicaciones Alimentaras
La presencia de alimentos nocivos en los alimentos trae como consecuencia la intoxicacin
alimentaria.
Pueden ser estos elementos de origen bacteriano o bien de origen qumico, como sera la presencia
de arsnico, plomo, mercurio o sustancias venenosas de algunos vegetales, entre los cuales
podramos citar hongos, vegetales cianogenticos, cardiotxicos, etc.
Intoxicaciones Genticas
Sera ms apropiada denominarlas intoxicaciones por factores genticas, pues son ocasionadas por
alteraciones en el metabolismo normal de sustancias producidas por cambios genticos del paciente.
Intoxicaciones Por Interaccin Medicamentosa
En muchas ocasiones, en suministros de varios frmacos simultneamente, es causa de
intoxicaciones a producirse alteracin de su metabolismo, en sus efectos, potenciacin,
antagonismos, bloqueos metablicos, etc.
c. Segn Su Etiologa
Intoxicaciones Iatrognicas
Son ocasionas por el hombre mismo, en forma no intencionada, a diferencia de la homicida o la
suicida. Formulacin de drogas con desconocimientos de acciones indeseables, de dosis adecuadas,
etc., pueden desencadenar stas.
Dentro de la prctica clnica, sea sta hospitalaria o a nivel privado, desde cualquier nivel de la
educacin mdica, estudiante Externo o Interno, mdico Residente o Jefe de servicio, se tiene
siempre la oportunidad de hacer Iatrogenia y mala prctica.

El trmino Iatrogenia significa algo as como: provocado por la intervencin mdica, o toda
alteracin del estado del paciente, producida por el mdico. La provocacin o la alteracin,
generalmente se hace en la fase de diagnstico o en la teraputica, pero sin tener la intencin de
ocasionar algn dao por las acciones mdicas, quirrgicas, medicamentosas, o de laboratorio. Por
lo tanto el trmino no debe confundirse con el de Mala Prctica, en donde a sabiendas que, lo que
se hace no es correcto, se realizan acciones que implican riesgos a los pacientes y que estn reidas
con la tica profesional y el cdigo deontolgico.
Por otra parte el libre expendio de drogas sin control, sin conocimiento y con absoluta libertad e
irresponsabilidad, son igualmente causa de graves y frecuentes accidentes txicos. Aunque el
curanderos y yerbateros tienden a desaparecer, no podemos dejar de mencionarlos como autores de
este tipos de intoxicaciones, con el agravante de sus mezclas son por lo general de sustancia
desconocidas, tanto en calidad como cantidad, lo que hace ms difcil el tratamiento adecuado del
paciente.
Intoxicaciones Homicidas
La intencin de ellas es causar daos a una o ms congneres. Implican por tanto la premeditacin y
la intencin de causar perjuicio o muerte.
Son causa de accin penal y establece un amplio contacto entre la toxicologa clnica y la forense o
toxicologa legal.
Intoxicaciones Suicidas
El intento de autoeliminacin lo encontramos casi siempre rodeado de fenmenos que angustian al
enfermo y que lo debilitan para luchar contra los problemas que lo atormentan. Este campo de la
intoxicacin con intencin de autoeliminacin, toca con un amplio campo con la psiquiatra.
Normalmente lo enfermo de estas ndoles repite y perfeccionan su intento de suicidio, o son
verdaderos psicpatas con ideas obsesivas de muertes.
Por lo general estos pacientes deben de continuar tratamiento en manos de psiquiatra.
Intoxicaciones Accidentales
Son ocasionadas generalmente por imprevisin de las personas, por descuido, por ignorancia y no
conllevan como las homicidas, ninguna intencin: ocurren al azar.
CLASIFICACIN DE LA TOXICIDAD
Segn el lugar de accin la toxicidad puede ser:
a. Local (o por contacto): El dao se produce generalmente por contacto directo con la
piel, mucosas o vas respiratorias. En este caso, los agentes txicos son sustancias muy
agresivas (cidos, lcalis, etc.) capaces de producir conjuntivitis, dermatitis, quemaduras
qumicas, adems de reacciones alrgicas e incluso cncer.
b. Sistmica (o a distancia): El dao aparece distante e independiente del lugar donde
ingresa el frmaco.
c. Mixta: En este caso hay dao local y sistmico

La toxicidad depende tanto de la va por la cual ingresa el frmaco, como de la dosis administrada,
entre otras cosas.
Segn la duracin de los efectos podemos hablar de una toxicidad:
a. Persistente: Se produce cuando la toxicidad se mantiene en el organismo, aun incluso
cuando el agente txico no est presente. Este hecho resulta habitual en los estados
cancerosos.
b. Transitoria. Se produce cuando el dao se manifiesta mientras el txico est presente en el
organismo. Este caso es habitual tras la administracin de numerosos frmacos, como el
cido acetilsaliclico o el paracetamol.
c. Acumulativa: Se produce cuando el contacto repetido con el txico incrementa
progresivamente el dao o lesin. Este caso suele aparecer tras contacto directo con agentes
irritantes.
d. Latente: Se produce cuando los efectos aparecen semanas o meses despus de que haya
habido pequeas dosis repetidas. Este hecho resulta probable en tratamientos prolongados
con frmacos antiparkinsonianos.
CLASIFICACIN DE LOS TXICOS
Los txicos pueden clasificarse por su origen, estado fsico, rgano blanco, composicin qumica y
mecanismo de accin.
Por Su Origen:
Txicos de origen mineral.
Txico de origen botnico.
Txico de origen animal.
Txico de origen sinttico.

Por Su Estado Fsico:

Txicos Lquidos.
Txicos Slidos.
Txicos Pulverulentos.
Txicos Gaseosos.
Por El rgano Blanco:
Hepatotxicos.
Nefrotxicos.
Hematotxicos. Etc.
Por Su Composicin Qumica
Aminas Aromticas.
Hidrocarburos Halogenados
Por Su Mecanismo De Accin:
Inhibidores de los Sulhdricos.
Inhibidores de la Colinesterasa.

Productores de metahemoglobinemia. Etc.

Los psicoactivos se clasifican de diversas maneras, entre ellas la podemos clasificar por su grado de
pureza, por las dosis, por su accesibilidad, por sus efectos.
No existe mayor diferencia en una prelacin lgica entre drogas, frmacos y medicinas, si lo vemos
desde un punto de vista etimolgico el termino pharmacon se utilizaba para asociar medicamentos y
venenos, aun cuando en la actualidad este concepto es desasociado nos podemos percatar de que el
principio es el mismo, se entiende que las medicinas alivian el sufrimiento y que las drogas son
malas, podramos considerar en dado caso que el agua puede actuar como un veneno cuando se
introducen al cuerpo de 3 a 4 litros en los menores o 20 litros en una persona adulta, la retencin del
cloro ocasionara la muerte y la deshidratacin celular. Recordemos que el xido nitroso y muchas
otras drogas nos han dado los anestsicos y medicinas que hoy tenemos.
Podemos decir de una manera polmica que no hay diferencia entre frmaco, medicina y droga, y
que la nica cosa que puede dividir esto es las circunstancias del uso.
Podemos diferenciar el uso de los psicoactivos ms comunes, y son:
Drogas anestesistas.
Drogas de diseo.
Drogas psiquitricas.
Cocana.
Opiceos
Inhalantes.
Plantas.
Alcaloides.
Los frmacos con mayor capacidad adictiva de esta categora son los barbitricos, utilizados desde
principios de siglo en el tratamiento de la ansiedad y como inductores del sueo. En medicina
tambin se emplean en el tratamiento de la epilepsia. Algunos adictos consumen grandes cantidades
diarias de barbitricos sin presentar signos de intoxicacin. Otros consumidores buscan un efecto
similar a la borrachera alcohlica y otros potenciar los efectos de la herona. Gran parte de los
consumidores de barbitricos, sobre todo los del primer grupo, obtienen el frmaco de recetas
mdicas.
Los barbitricos, adems de tener efectos semejantes al alcohol, tambin producen, como ste, una
intensa dependencia fsica. Su supresin abrupta produce sntomas similares a la supresin del
alcohol: temblores, insomnio, ansiedad y en ocasiones, convulsiones y delirio despus de su
retirada. Puede sobrevenir la muerte si se suspende bruscamente su administracin. Las dosis
txicas son slo levemente superiores a las que producen intoxicacin y, por tanto, no es
infrecuente que se alcancen de manera accidental. La combinacin de los barbitricos con el
alcohol es muy peligrosa.

Otros frmacos hipntico-sedantes son las benzodiacepinas, cuya denominacin comercial ms

habitual es el Valium. Estos se incluyen en el grupo de los tranquilizantes menores que se utilizan
en el tratamiento de la ansiedad, el insomnio o la epilepsia. Como grupo, son ms seguros que los
barbitricos ya que no tienen tanta tendencia a producir depresin respiratoria y estn sustituyendo
a stos ltimos. Por contrapartida, la adiccin a los tranquilizantes se est convirtiendo en un
problema cada vez ms frecuente. La adiccin al frmaco Halcin, del grupo de las
benzodiacepinas, ha obligado a autoridades de varios pases a retirarlo del mercado.
En la antigedad la tentativa de suprimir el dolor y el movimiento corporal llegaba a la
administracin de dosis narcticas, y no sino hasta 1844 cuando Horacio Welss us el cloroformo
como anestsico empleando poco despus el ter implementando los anestsicos que inhiben o
interfieren con la percepcin sensorial. En 1915 con la introduccin de la Procana se utiliza para
anestesiar las membranas mucosas, en 1930 se lanzan ciertos barbitricos como el triopental,
posteriormente para relajar los msculos abdominales, y en 1965 la ketamina por Park & Davis.
Estas drogas las podemos conocer como anestsicos generales y bloquean todo tipo de sensaciones,
presentan efectos subjetivos que han resultado atractivos para muchas personas.
ETIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES
Desde el punto de vista mdico legal las intoxicaciones pueden ser accidentales, suicidas y
homicidas.
Las intoxicaciones accidentales suelen ser las ms frecuentes, especialmente en nios. Algunos
autores las desglosan en medicamentosas y iatrognicas, causadas por el mismo mdico laboral u
ocupacional adquirida en el trabajo, ejemplo: el saturnismo de los trabajadores de fbricas de
bateras, alimentaria por comida contaminada, hdrica por aguas contaminadas como el
Hidracenicismo endmico en zonas donde la tierra contiene una elevada concentracin de arsnico
que es transportado por el agua.
La forma suicida suele seguir modas segn la poca. Hace medio siglo se emple el cianuro, el
monxido de carbono o la estricnina, posteriormente las han reemplazado los barbitricos, los
tranquilizantes y en la actualidad los plaguicidas (como la pastilla de curar frijoles). La forma
homicida es cada vez ms frecuente, en pocas anteriores al siglo XIX en que Orfila aplic los
mtodos de investigacin del arsnico en el organismo, el trixido de arsnico era el recurso
favorito de los envenenadores, que por el carcter inspido e inodoro de este polvo blanco, podra
ser administrado a la vctima son que lo percibiera.
En los ltimos tiempos han surgido unas formas naturales debido a causas genticas, tal es el caso
de la Achata asa (descubierta por Takhara en 1946 y que consisten el incapacidad hereditaria de
algunas personas pare degradar el agua oxigenada, que transforma a la hemoglobina en un producto
oscilado, negro). En la actualidad se est configurando una rama de la toxicologa, llamada
toxicologa y gentica, la cual estudia los efectos de sustancias qumicas y de las situaciones sobre
el ADN y los mecanismos de herencia en clulas y organismos, esto es sobre la mutagnesis.

Con el nombre de entomotoxicologa, Goff y Lord (1994) han descrito el empleo de insectos y
artrpodos hallados en torno a un cadver en descomposicin avanzada, como muestras alternas
para anlisis toxicolgicos.
TOXICOCINTICA
Toxicocintica es la ciencia que estudia los cambios que ocurren a travs del tiempo en la
absorcin, distribucin, metabolismo y expresin de un txico cuando este ingresa a un organismo.
Los mecanismos fisiolgicos que rigen la cintica de los txicos y de los frmacos son similares y
puede afirmarse que excepto para los metabolismos de procedencia natural (endgenos), deben
contemplarse desde el punto de vista cintico - bioqumico; la farmacocintica y la toxicocintica
estn unidas en el marco cintico de las sustancias extraas, exgenas (xenobticas), que invaden al
organismo. Son dos caras de una misma moneda, siendo difcil a veces establecer una demarcacin
clara entre ambas, ya que cualquier frmaco puede comportarse como un agente txico. Sin
embargo, en la cintica de los frmacos se busca una misin benfica al obtener de alguna manera
el bienestar; en el caso de los txicos por el contrario el resultado es el deterioro de la salud o de
algunas funciones especficas y en muchos casos la muerte.
En el estudio cintico se supone el organismo como un sistema de compartimentos, separado por
membranas biolgicas interconectadas entre s a travs de la sangre circulante, por medio del cual el
txico puede llegar al lugar selectivo donde se va a ejercer su accin, de tal manera que los cambios
en la concentracin sangunea o plasmtica permiten inferir las variaciones correspondientes en los
tejidos y en los medios de excrecin.
El transporte del txico en los organismos se realiza por intermedio de un conjunto de procesos
fisicoqumicos, que son comunes a la absorcin, distribucin y excrecin, su transferencia de un
lugar a otro depender de una constante (K), cuya magnitud determinar la velocidad de la
transferencia, as como la direccin en la que se realiza.
Al igual que en la farmacocintica, uno de los objetivos en la aplicacin del conocimiento
toxicocintico es el relacionar los datos cinticos con los efectos producidos por el txico que sea
til para el diagnstico y pronstico de una intoxicacin que permita comparar, extrapolar, predecir
su comportamiento en otro organismo. Por lo tanto el modificar en alguna manera los eventos de la
Toxicocintica reside la base de todo tratamiento en toxicologa.
ETAPAS DE LA ACCIN TXICA
La interaccin de un toxico con el organismo comienza con la fase de exposicin. Decimos que el
individuo est expuesto cuando el toxico se encuentra en la vecindad inmediata de las vas de
ingreso al medio interno del organismo. Estas vas son: las respiratorias (inhalacin), la
tegumentaria (piel y mucosas) y la va gastrointestinal; pero solamente habr un efecto biolgico y
toxico cuando haya absorcin de la sustancia, exceptuando el caso de exposicin a sustancias
radiactivas; la cintica de un toxico que ingresa al organismo se inicia con los procesos que regulan
su absorcin y terminan con aqullos que permiten extraerlo inalterado o en forma de metabolismo,

ya sean inactivos (no txicos) o activos (que muchas veces pueden resultar ms txicos que el
compuesto original).
Si se toma en cuenta que la toxicocintica es el curso que toda sustancia toxicolgicamente activa
recorre en el organismo, se entender que esta debe constar de etapas. Las principales etapas que
comprende son las siguientes:
a. Absorcin.
b. Distribucin.
c. Biotransformacin.
d. Eliminacin o Excrecin.
Algunos autores agregan la interaccin con otros frmacos, la excrecin por leche materna y los
efectos sobre el embarazo. Entre los factores que influyen en los efectos de un txico est la
concentracin de sustancia activa en el receptor. Este, con frecuencia tiene una localizacin
anatmica distinta del compartimiento central, donde se toma la muestra para anlisis.
De este modo se explica que no exista siempre una correlacin entre el efecto y la concentracin
sangunea del txico, no obstante, el modelo de dos compartimientos permite predecir los cambios
en la concentracin en sangre o plasma de la mayora de los txicos con eliminacin predominante
por va renal.
El compartimiento central est representado por la sangre y los rganos de elevada perfusin
(corazn, cerebro, rin). A su vez, el compartimiento perifrico est constituido por tejidos de
almacenamiento y rganos pobremente prefundidos. Par fines del clculo, los txicos y frmacos
son eliminados y absorbidos solamente en el compartimiento central.
En la prctica, los niveles en sangre de un txico, Suelen considerarse as;
Concentracin Teraputica: Nivel en la sangre, despus de administrar la dosis efectiva en
los humanos.
Concentracin Txica: Nivel asociado con manifestaciones nocivas en humanos.
Concentracin Letal: Nivel en que un txico causa la muerte de una persona.
A. Absorcin
La absorcin es el ingreso de una sustancia a la circulacin atravesando las membranas biolgicas.
Para ello el producto ha de pasar las diferentes barreras (cutneas, gastrointestinales, alveolares y
vasculares) por diferentes vas. Toda absorcin biolgica de una sustancia requiere de su paso a
travs de una membrana.
Desde el punto de vista clnico, las vas de absorcin de los txicos, o sea de su ingreso en el
organismo, son las siguientes:
a. Va Digestiva: Constituye la ms importante va de acceso de txicos. Par llegar a la vena
porta y al sistema linftico, el txico debe atravesar la membrana epitelial y la membrana
basal de los capilares. Este pasaje puede llevarse a cabo por:
1. Absorcin Pasiva: Cuando la molcula est ionizada, su absorcin depende del PH
y cuando no, depende de la liposolubilidad.

2. Absorcin Conectiva: Depende de la diferencia de la depresin hidrosttica en la

concentracin en el intestino y la concentracin en plasma.
3. Transporte Activo y Facilitado: La molcula se une a un transportador que suele
ser proteico, para ser liberado una vez que atraviese la membrana.
4. Absorcin Por Par Inico: Consiste en la unin de cationes y uniones orgnicas.
Este par es liposoluble.
5. Pinocitosis: Consiste en la formacin de una membrana celular por la vescula. La
vescula engloba la molcula para liberarla una vez que la transporta al lado opuesto
de la clula.
b. Va Respiratoria: Constituye la va de acceso de venenos gaseosos (vapores de cido
cianhdrico, monxido de carbono, etc...) slidos finamente divididos y lquidos
atomizados. Los txicos llegan a la circulacin sangunea por simple difusin en el alvolo
pulmonar.
c. Va Cutnea: A travs de la piel sana pueden penetrar sustancias custicas, tinturas y
solventes de la grasa de la piel. Un ejemplo son los insecticidas rganofosforados.
d. Va Parenteral: Con sus variedades; subcutnea, intramuscular y endovenosa. Es el caso de
las flechas envenenadas, picaduras y mordeduras de animales ponzoosos. Modernamente la
ms comn es la administracin de txicos producidas por la frmaco dependencia, como la
herona y la cocana.
e. Va Mucosa: Comprende la conjuntiva de los prpados (Atropina), la mucosa nasal
(inhalacin de cocana), sublingual (cianuros) y rectal (cidos sulfhdricos).
B. Distribucin y Acumulacin
El txico absorbido pasa al compartimiento central (sangre) y al compartimiento perifrico (tejidos
de depsito). Este proceso de redistribucin constituye un mecanismo de defensa porque permite al
organismo degradar lentamente un txico.
Los factores que intervienen en la distribucin y fijacin del txico son; el coeficiente de
liposolubilidad o de hidrosolubilidad, la unin a protenas, la reaccin qumica y el grado de
ionizacin.
Despus de la absorcin viene la distribucin, proceso tambin influenciado por varios factores
como las propiedades fisicoqumicas del toxico, el coeficiente de lipohidrosolubilidad, el grado de
iotizacin, la unin a las molculas o protenas, las reacciones qumicas y tambin por el flujo de
sangre a los diversos rganos.
Independientemente de la va de entrada, el sistema circulatorio desempea un papel importante
puesto que desde el pueden las sustancias iniciar procesos txicos y de distribucin a diferentes
rganos y sistemas, para luego ser enviados al exterior o a sitios de depsitos en los cuales pueden
ser puestos nuevamente en circulacin mediante determinadas circunstancias.

Como el gasto cardiaco es aproximadamente de 5 a 6 litros/minutos, resulta que en un minuto la

sangre ha recorrido el sistema completo, al menos una vez. Y los txicos no suelen estar en la
sangre disueltos en el plasma, sino que se unen a las protenas plasmticas en forma reversible o
irreversible, dependiendo de la intensidad de fijacin, del tipo de enlace fisicoqumico, el cual en
orden decreciente de intensidad, puede ser covalente: se comparten electrones entre dos tomos,
inico: se forma entre iones de carga opuesta, puente de hidrogeno: se enlaza al oxigeno o al
nitrgeno, fuerzas de Van Der Waals: cuando dos tomos se aproximan mucho son ms dbiles.
Las caractersticas fsicas del txico y el sitio especfico de unin dan a esta fijacin el carcter de
una reaccin y enlace qumico, as podramos establecer los siguientes grupos:
cidos y bases.
Reaccin covalentes.
Alkilantes.
Radicales libres.
C. Metabolismo o Biotransformacin De Los Txicos
La Biotransformacin tiene por objeto eliminar al txico o convertirlos en sustancias menos
dainas para el organismo.
Comprende dos fases:
Fase I: De oxidacin, reduccin e hidrlisis.
Fase II: De conjugacin.
Los sistemas de Biotransformacin ms importantes se encuentran en las clulas del hgado y los de
menor importancia en el rin, pulmn, intestino y cerebro.
Algunos txicos son eliminados sin sufrir ningn tipo de alteracin; pero la mayora son eliminados
sufriendo un proceso de transformacin para lo cual se lleva a cabo una serie de pasos metablicos
que tiene como principal objetivo introducir una serie de alteraciones bioqumicas en la molcula
que la transforme de liposoluble en hidrosoluble, el cambio en sustancias ms polares, ionizable,
que no sean reabsorbidas por el tbulo renal y sean fcilmente excretadas por la orina. Si no se
produjeran estas transformaciones los compuestos apolares liposolubles no seran filtrados o sern
reabsorbidos por los tbulos renales y slo podran excretarse junto con la bilis en las heces y en
menor proporcin en la leche, sudor y saliva.
Los txicos siguen diferentes caminos los cuales pueden ser:
1. Eliminados sin sufrir alteracin alguna.
2. Puede experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin.
3. Puede experimentar transformaciones estructurales que aumenten o disminuyan
toxicidad.

su

D. Eliminacin
Finalmente los txicos o sus metabolitos son excretados. Las principales vas de eliminacin son
las siguientes:

a. Pulmn: Por esta va el organismo elimina principalmente los anestsicos voltiles o gases
txicos, como el monxido de carbono, cianuros, sulfuro de hidrgeno y de modo parcial el
paraldehdo.
b. Bilis: Las sustancias hidrosolubles pasan a la bilis por excrecin activa. Para las sustancias
no polares (no solubles en agua) existe una circulacin entero-heptica, por la cual los
txicos son excretados en la bilis y absorbido en el intestino delgado (caso de la digoxina y
espirolanactona).
c. Rin: Constituye la principal va de eliminacin de txicos o de sus metabolitos.
Requieren que sean sustancias solubles en agua.
El PH de la orina es un factor importante. Si la orina es alcalina, estar dificultada la eliminacin
de sustancias bsicas y viceversa para las cidas. Esto permite mediante la regulacin del PH de la
orina, acelerar o retardar la excrecin de ciertas sustancias bsicas (quinidina, feniclinidina,
anfetamina) y cidas (fenobarbital, aspirinas).
Finalmente debe de advertirse que existen txicos que ejercen su accin nociva en la etapa de
absorcin, reciben el nombre de custicos de acuerdo con la va de absorcin a travs de la cual
actan se conocen como custicos digestivos, respiratorios, cutneos, etc. Adems hay txicos
sistmicos que tambin tienen accin custica no slo en la etapa de absorcin, sino incluso en la
etapa de eliminacin. Es el caso de paraquat y del mercurio elemental.
Las rutas de excrecin de las sustancias toxicas o de sus productos de Biotransformacin son las
siguientes: la orina, la bilis, el aire espirado, el sudor, la saliva, la leche, la secrecin
gastrointestinal. Por la leche, sudor y saliva, aunque cuantitativamente no sean relevantes, en
algunos casos como el de la leche, tiene importancia y peligro para quienes la ingieren como
alimento.

FASES DEL PROCESO TOXICO:

1. EXPOSICIN
ABSORCIN

Sustancia Qumica:
slido, lquido, gas
en aire, alimento,
agua

2. DISTRIBUCIN Y 3. REACCIONES DE
METABOLISMO
INICIACIN CON
DIANAS

4. CAMBIOS
TEMPRANOS SUB
CLNICOS

Modificacin qumica,
distribucin
y
transporte a tejidos y
compartimentos

Cambios secundarios
(Bioqumicos,
funcionales,
morfolgicos) antes de
una toxicidad aparente

Sustancia
absorbida

TOXICO
(Metabolito
activo)

ABSORCIN
Inhalacin oral,
piel, inyeccin

Interacciones primarias,
covalentes o
disociables con
macromolculas,
membranas y genes

T3

MT3

T2

MT2

T1

MT1

Biosntesis de
Macromolculas
EXCRECIN
Txico, metabolito, metabolito unido a molculas
de conjugacin. Excrecin va orina, heces, bilis
sudor, aire.

x, y, z

5. CONSECUENCIAS
SUBCLINICAS
PARA
EL
ORGANISMO

Sin signos de toxicidad

Sin signos de toxicidad

a, b, c

TOXICIDAD
Signos clnicos,
sntomas o
sndromes

A, B, C

PROCESO ADME
TRACTO
GASTROINTESTINAL

PIEL Y
PULMONES

METABOLISMO

Sangre

Hgado

ABSORCIN

METABOLITO

BILIS
Tejido Efector
Otros
rganos

Rin

Pulmn
Tejido - Receptor
DISTRIBUCIN/
METABOLISMO

Heces

Orina

Aire
Exhalado

EXCRECIN

BIOTRANSFORMACIONES DE LOS TXICOS.

Entendemos por Biotransformacin a todas las modificaciones que las molculas pueden
experimentar en un medio biolgico.

Una sustancia externa llegada al ser vivo puede seguir varios caminos, a saber:
a. Puede ser eliminada sin sufrir alteracin alguna,
b. Puede experimentar transformaciones que hagan ms fcil su eliminacin, o
c. Puede experimentar modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su
actividad txica.
La mayor parte de los xenobiticos de inters toxicolgico son lipfilos, cualidad que les permite
atravesar las barreras biolgicas, y por esta misma razn son difcilmente eliminables por la
principal va de excrecin, que es la orina. Al objeto de incrementar esta posibilidad, el organismo
somete al xenobitico a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969)
en dos grupos:
Fase I: comprende aquellas biotransformaciones que aumentan la solubilidad del txico mediante la
-

introduccin de grupos o funciones de carcter polar, como OH , NH2 , COH, COOH, SH , etc., que
adems, por ser ms reactivos, capacitan al compuesto para experimentar la fase siguiente; muchas
veces son metabolitos ms txicos.
Fase II: comprende reacciones de conjugacin, en las que sustancias con los grupos polares
aludidos se unen a reactivos endgenos para formar derivados an ms hidrosolubles.
Biotransformaciones en la fase I o de primer paso.
Consisten fundamentalmente en reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis e hidratacin,
catalizadas por diferentes enzimas que, aunque son ms abundantes en el hgado, se hallan
repartidas por todo el organismo y presentan actividad especial en algunas localizaciones.
Ia. Reacciones de oxidacin.
Puede afirmarse que las ms importantes biotransformaciones que experimentan los txicos se
basan en reacciones de xido - reduccin. Estos procesos bioqumicos oxidativos estn catalizados
por tres grupos principales de enzimas:
a) Deshidrogenasas: la reaccin catalizada por ellas puede representarse como la que sigue,
simbolizando por X al sustrato, por XH2 al sustrato reducido y por A al aceptor de electrones, o
compuesto que se halla oxidado:
XH2 + A X + AH2
Como ejemplo tenemos la oxidacin de etanol a acetaldehdo, y la de metanol a formaldehdo.
b) Oxidasas: catalizan reacciones en las que el oxgeno es el aceptor de electrones y resulta
reducido a agua, o bien transformado en perxido de hidrgeno o en radical superxido.
XH4 + O2 X + 2H2O
XH2 + O2 X + H2O2

XH + O2 X + O2

c) Oxigenasas: catalizan la incorporacin de oxgeno al sustrato; se subdivide en:

c.1. Monooxigenasas:
Se denominan tambin hidroxilasas y oxidasas de funcin mixta porque del oxgeno
molecular llevan un tomo para formar agua (como las oxidasas) y otro al sustrato;
originan grupos alcohol y epxidos.
+

XH + O2 + 2H XOH + H2O
Los epxidos son muy txicos y cancergenos, por su gran reactividad con protenas y
DNA.
c.2. Dioxigenasas:
Incorporan los dos tomos de oxgeno al sustrato, por lo que tambin reciben en nombre de
oxgenotransferasas.
X + O2 XO2
Tipos de oxidaciones:
Oxidaciones microsmicas: Estas oxidaciones estn catalizadas por un sistema
multienzimtico no especfico, constituido por diferentes monooxigenasas, localizadas en el
retculo endoplsmico.
Los microsomas son fracciones de retculo endoplsmico, y pueden separarse mediante
homogeneizacin de un tejido y centrifugacin fraccionada. Los constituyentes
microsmicos (solubles o no) que rigen los procesos de oxidorreduccin son,
fundamentalmente: NAD y NADH, NADP y NADPH, FAD y FADH2, citocromo P450 y
citocromo P-Fe. El citocromo P450 es sin duda la enzima microsmica por excelencia (la P
significa pigmento y el 450 es la longitud de onda donde tiene su absorcin espectral
mxima el complejo que este cito-cromo forma con el monxido de carbono).
Estos sustituyentes no slo se encuentran en el hgado sino tambin en otros tejidos como el
rin, pulmn, corteza suprarrenal, mucosa intestinal, etc.
La reaccin qumica representativa del sistema de la monooxigenasa del citocromo P450 se
puede expresar como se muestra a continuacin:
+

SH + O2 + NADPH + H SOH + H2O + NADP

Las principales reacciones de oxidacin microsmica son, bsicamente:

Hidroxilaciones aromticas, alifticas, alicclicas y heterocclicas.
N-, S- y O- desalquilaciones.

N- y S-oxidaciones
N-hidroxilaciones.
Desulfuraciones.
Desaminaciones.
Deshalogenaciones.

La Biotransformacin ms probable que puede sufrir el benceno, a nivel heptico

fundamentalmente, es una hidroxilacin aromtica que transcurre por un intermedio epoxi, muy
txico para el organismo.
O

Benceno

Epoxibenceno
(elevada toxicidad)

OH

Fenol

OH

OH

OH
Benceno

OH

Catecol

Resorcinol

OH

OH

OH

OH
OH

Fenol
Producto mayoritario

OH
1,2,4-trihidroxibenceno

Quinol

En experiencias realizadas con conejos, se ha sugerido que el epoxibenceno interfiere con la

incorporacin de ciertas bases a la cadena de DNA de los mielocitos (clulas mieloides: monocitos
y macrfagos, granulocitos neutrfilos, basfilos o eosinfilos, y mastocitos, fundamentalmente).
Apoyando esta hiptesis, se aisl en la orina de animales de experimentacin el aducto N-7fenilguanidina.
Oxidaciones no microsmicas: Hay otras oxidorreductasas que no se encuentran en el retculo
endoplsmico y por tanto no pertenecen al sistema microsmico, sino que se hallan en las
mitocondrias y en la fraccin soluble del citoplasma (citosol).

Entre ellas estn las alcohol deshidrogenasas, que oxidan los alcoholes a aldehdos y cetonas,
las aldehidooxidasas, que oxidan los aldehdos a los correspondientes cidos, las
aminoxidasas y las peroxidasas.
Ib. Reacciones de reduccin.
Son catalizadas por reductasas microsmicas y citoslicas y por las de las barreras intestinales.
Las reacciones de reduccin ms habituales se basan en la transformacin de grupos nitro (-NO3),
nitroso (-NO2) o azo (-N=N-) a aminas primarias (-NH2). Adems, existen nitrosilaciones capaces
de transformar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina. En el caso del nitrobenceno la
hidroxilamina da una amida (-CO-NH-) que produce metahemoglobinemia y hemlisis.
Ic. Reacciones de hidrlisis.
La hidrlisis o ruptura de steres, amidas y otros compuestos sustituidos es efectuada por enzimas
hidrolasas, fundamentalmente, amidasas y esterasas, separables tanto en la fraccin microsmica
como en la soluble; hay en el plasma (colinesterasas y otras), en los eritrocitos y tejido nervioso
(acetilcolinesterasas), y en otros tejidos (carboxilesterasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.). Las
amidasas son menos activas que las esterasas en el organismo.
Id. Reacciones de hidratacin.
En ocasiones, una molcula puede aadir a su estructura alguna molcula de agua en un proceso
conocido como hidratacin. Destaca la experimentada por los epxidos, que suelen ser
cancergenos, transformndose en dioles (inactivos) por las hidratasas microsmicas (epxido
hidrolasas).
Biotransformaciones en la fase II o de segundo paso.
Consisten en reacciones de conjugacin en las que grupos reactivos (oxidrilo, amino, carboxilo,
epxido, halogenuro, etc.) del xenobitico o sus metabolitos (productos de la fase I) se unen a
sustancias endgenas para originar compuestos ms fcilmente eliminables por la orina o por la
bilis. Los compuestos endgenos son iones cidos como el glucuronato, sulfato, acetato y diversos
tipos de aminocidos, adems del glutation; tambin se producen reacciones de alquilacin,
preferentemente metilacin, en tomos de oxgeno, nitrgeno y azufre presentes en el xenobitico.
Las conjugaciones son reacciones que consumen energa, lo que exige que uno de los reactivos, ya
sea el xenobitico o el agente conjugante, haya sido activado, generalmente con el consumo de
ATP. Tambin requieren la participacin de enzimas transferasas.
Las principales reacciones de fase II son:
1. Sulfatacin: Se adiciona un grupo sulfato a un hidroxilo o una amina. El grupo sulfato est
presente en un agente denominado 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS). La enzima que
cataliza la reaccin es una fosfotransferasa citoslica, presente normalmente en clulas
renales, hepticas y gastrointestinales. Ocasionalmente, aparecen en el retculo
endoplasmtico y en los lisosomas celulares. En la formacin del PAPS, el ATP reacciona
con el sulfato gracias a la ATP transferasa. En un segundo paso, interviene otra molcula de
ATP para obtener el agente conjugante. El compuesto formado es un ster (ms polar y

soluble que el compuesto original) que se excreta por la orina. En algunos casos tambin se
excreta por la bilis.
La sulfatacin es importante para eliminar xenobiticos del organismo, aunque a veces aparecen
compuestos intermediarios que son txicos. Adems existen aniones que sustituyen al sulfato y, por
tanto, causa una disminucin del ATP causando toxicidad por defecto de ATP. Otras sustancias,
como el paracetamol, secuestran iones sulfato, por lo que aumenta la toxicidad en el organismo. Los
sustratos que llevan a cabo reacciones de sulfatacin son grupos hidroxiaromticos y alifticos, Nhidroxi y amino.
NH2

N
O

+ HO

OH

OH
O P O CH2 O
O

ATP

OH OH

NH2

ATP

O
H2C

Adenosin-5'fosfosulfato

O P O P
O
O

O
Adenosin
trifosfato (ATP)

N H2P

OH

OSO 3
O

OH

P= O

OH

OH
Grupo fosfato

Fosfoadenosin fosfosulfato PAPS

FORMACIN DE SULFATOS DONADORES: 3'-Fosfoadenosin - 5' - fosfosulfato (PAPS)

CH3

SO 3 H

Sulfotransferasa

PAPS

Fenol

C2 H5OH
Alcohol
Etlico

Fenil Sulfato

Sulfotransferasa
PAPS

C 2H5 OSO 3 H
Etil Sulfato

Conjugacin de Hidroxilos aromticos y Alifticos con grupos Sulfatos

3'-Fosfatoadenosin- 5-Fosfato

2. Glucuronacin: El cido glucurnico es una molcula polar y soluble capaz de reaccionar

con grupos carboxilo, hidroxilo y amino, as como restos tioles. El agente conjugante es en
este caso el cido UDP glucurnico. Las enzimas que catalizan este proceso son la UDPG
deshidrogenasa y la glucuronil transferasa, ambas presentes en el retculo endoplasmtico
del hgado y de otros tejidos.
La configuracin del cofactor protege a las estructuras biolgicas de hidrlisis por la
enzima -glucosidasa, enzima presente en los lisosomas y en la flora intestinal. Los azcares
que intervienen en esta reaccin dependen de la especie.
De forma general, los sustratos que llevan a cabo reacciones de glucuronacin son grupos carboxilo,
hidroxilo, amino y tiol.
CH 2OH

CH 2OH

OH
O P

OH

UTP
O P

O
Glucosa - 1 - fosfato

OCH 3
O

H
N

UDPa-D-glucosa

Pirofosfato

HOOC

UDPG

2NAD

H20

UDPG deshidrogenasa

2NADH+

O UDP
UDPa-D-Acido Glucornico
Formacin del cido Glucornico por medio del UDPG

HOOC

HOOC
O

Glucoronil transferasa

HO

O UDP
UDP - Acido glucornico

HOOC

+ HOOC

O UDP
UDP - Acido glucornico

UDP

Eter glucorondico

Fenol

HOOC
O

Glucoronil transferasa

Acido Benzoco

O
OO C

+ UDP

Ester Glucoronidico

Formacin de Conjugados del ter y ster glucornidicos

3. Conjugacin con glutatin: El glutatin (GSH) es un tripptido que contiene un grupo tiol que
desempea diversos papeles toxicolgicos. La capacidad que tiene el glutatin para eliminar
txicos del organismo se debe a que lleva a cabo reacciones de oxidacin-reduccin
reversibles. El glutatin puede oxidarse por la enzima glutatin oxidasa y puede reducirse a su

estado natural por la glutatin reductasa, fundamentalmente a nivel heptico. As, por ejemplo,
la glutatin peroxidasa elimina perxido de hidrgeno e hidroperxidos orgnicos. El
mecanismo de accin se produce a travs del azufre, tomo electrfilo que reacciona con
estructuras nuclefilas, como l O el N.
Dicho mecanismo puede llevarse a cabo de 2 formas distintas:
- Forma directa: Mediante una reaccin qumica.
- Forma indirecta: A travs de la enzima glutatin transferasa.
A partir de ah, el glutatin da lugar a un conjugado de cistena, reaccin catalizada por la Nacetiltransferasa. Todos estos conjugados se eliminan por va biliar. El conjugado de Cys tambin
puede acetilarse a nivel renal, dando un derivado mercaptrico, pudindose eliminar por la orina.
Durante la reaccin se pierden dos aminocidos: la glutamina y la glicina (glicocola).
El conjugado con cistena, previamente a la acetilacin, puede sufrir una ruptura entre el tomo de S
y el de C por accin de la enzima -liasa, dando lugar por una parte un tiol conjugado y por otro
cido pirvico y amonaco. El tiol conjugado es txico.
Los sustratos que llevan a cabo conjugaciones con glutatin son compuestos alicclicos, aromticos,
heterocclicos, halgenos aromticos, epxidos, nitrocompuestos.
O

Glutation

OH

(GSH)
N aftale n o

p ie rd e g lu ta m il

p ier d e g lyc in a

CH2

CH
COOH
NHCOCH 3

CH2

CH
COOH
NH2

OH

OH

C on ju g ad o d e C is te n a

A c id o p r em e rc ap tu ric o
H+

H 2O

CH2

CH
COOH
NHCOCH 3

A c id o m e rc ap tu ric o

4. Acetilacin Consiste en la adicin de un grupo acetilo, dando lugar un compuesto menos soluble
que el original. La acetilacin se lleva a cabo en tres pasos:
1. Acetilacin de la enzima.
2. Fijacin del sustrato a la enzima.
3. Transferencia del grupo acetilo desde la enzima al sustrato.
Los sustratos que llevan a cabo reacciones de acetilacin son, fundamentalmente, compuestos
aminoaromticos, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas.

NHCOCH

NHCOCH

NH2
SO

2 NH 2

S u lf o n ila m id a

SO

SO

2 NH 2

NH2

SO

2 NHCOCH

2 NHCOCH

A c e tila c i n d e lo s g r u p o s a m in o y s u lf o n a m in o

5. Metilacin: Consiste en la adicin de un grupo metilo. Esta reaccin est catalizada por enzimas
microsomales.
Los sustratos que llevan a cabo reacciones de metilacin son grupos hidroxi, fenoxi, aminos
alifticos y aromticos, catecol, grupo sulfhidrilo, N-heterociclos y tiol.
Reacciones de Metilacin
CH3I

Piridina

HS CH2CH2 OH

Mercaptoetanol

H3C S
CH2 CH2 CH3
S-metil mercaptoetanol

CH3
N-metilpiridina

COOH

COOH
-

NH2
HO

OH
OH

HO

OH
CH3

3,5-Dihidroxi-4-metoxi-acido benzoico

6. Conjugacin con aminocidos: Consiste en la adicin de algn tipo de aminocido, normalmente

glicina (Gly). Esta reaccin necesita una activacin previa del sustrato o txico, que se lleva a cabo por
el acetil CoA con requerimiento de ATP y en presencia de -liasa. Una vez activado, el compuesto
orgnico incorpora el aminocido, reaccin catalizada por acetiltransferasa mitocondrial. Los sustratos
de la conjugacin con aminocidos son siempre cidos orgnicos.

Todas las reacciones anteriormente citadas sirven para eliminar txicos del organismo. La toxicidad
del xenobitico depende de los metabolitos que se hayan originado. Las reacciones de fase II tienen
importancia cualitativa, mientras que las de fase I tienen importancia cuantitativa, dependiendo de
los azcares que intervengan en ella.
TERMINOLOGA TOXICOLGICA
Ingesta diaria admisible (IDA): Es la cantidad de una sustancia qumica (en miligramos de la
sustancia por kilogramos de peso corporal) que un individuo puede ingerir por da a lo largo de
su vida, sin riesgo para su salud.
Efecto Txico: Es el dao temporal o definitivo en la salud, causado por un txico.
Dosis: Cantidad de sustancia administrada o absorbida por un individuo en proporcin a su peso
o volumen corporal
Dosis absorbida: Fraccin de la dosis de exposicin que entra en el organismo
Dosis administrada: Cantidad de un xenobitico administrada normalmente por va oral o
parenteral
Dosis efectiva media (DE50): Cantidad de sustancia, que en determinadas condiciones
experimentales, produce efectos en el 50% de una especie animal
Dosis umbral: Dosis mnima efectiva que produce respuesta del tipo todo o nada
Dosis letal (DL): Cantidad de un txico que mata al 100% de los individuos.
Dosis Letal 50 (DL50): Cantidad de un txico que produce la muerte del 50% de las personas.
El concepto de dosis letal es relativo y obliga a la consideracin de ciertas particularidades:
1. Va de administracin del txico y su frecuencia.
2. Tiempo transcurrido hasta la muerte.
3. Respuesta individual (idiosincrasia).
4. Alteraciones post mortem del txico.
5. Interaccin con otros txicos.
6. Lugar de la muestra.

Concentracin Mxima Admisible (CMA): En un txico ambiental es la concentracin

mxima que no produce dao en la salud. Valor umbral lmite (VUL), es la cantidad media de
txico ambiental, que en una jornada de ocho horas, en cinco das, no ha producido daos al
trabajador.
NOAEL: la dosis MS ALTA a la cual NO se observan efectos txicos
LOAEL: la dosis MS BAJA a la cual se observan efectos txicos
Partes por Milln (PPM): Es la concentracin de sustancia txica en el ambiente.
Vida Media (T 1/2): Es el tiempo requerido para reducir la mxima concentracin de un txico
a la mitad.
Xenobitico: Cualquier sustancia que interacciona con un organismo y no es un componente
natural ( sustancia exgena/extraa)
Toxicidad: Capacidad inherente a una sustancia para producir efectos adversos perjudiciales en
el organismo
Metabolito: producto final o intermedio del metabolismo (Biotransformacin)

Relacin dosis efecto y dosis respuesta, factores de seguridad

Un frmaco es una sustancia qumica pura o un producto natural que se usa para prevenir,
investigar o tratar enfermedades, o para modificar una funcin fisiolgica. Todos los frmacos
representan un peligro, ya que potencialmente pueden causar dao, en funcin de la dosis ingerida,
de las circunstancias individuales y del medio ambiente. La probabilidad de que un frmaco cause
un efecto especfico en unas circunstancias determinadas es el riesgo de que llegue a producir ese
dao.
Un medicamento es un frmaco o mezcla de ellos combinados con otras sustancias que los hacen
estables, aceptables al paladar, y tiles en teraputica. No hay que olvidar que formando parte del
medicamento estn los excipientes y otras sustancias que pueden tambin resultar txicas.
A nivel farmacoteraputico, se define como efecto la manifestacin de la accin de un frmaco que
modifica algn mecanismo bioqumico o funcin biolgica. Un efecto adverso hace referencia a un
cambio en la morfologa, fisiologa, desarrollo, crecimiento o tiempo de vida de un determinado
organismo tras la exposicin a un agente txico, con afectacin de su capacidad funcional o de la
homeostasis. El efecto de un txico depende de la dosis y de la influencia de la exposicin. Debe
existir un rango de dosis desde aquella que no produce ningn efecto observable hasta aquella que
produce el efecto mximo, con la excepcin de carcingenos y alrgenos.
Efectos no deseados de los frmacos.
Sobredosificacin: Dosificacin exagerada de un determinado frmaco, que puede ser
voluntaria o bien puede aparecer por un error de tratamiento.
Interacciones: Accin conjunta entre dos o ms frmacos, entre alimentos y frmacos, etc.,
capaz de originar reacciones en algunos casos no deseadas.
Efectos colaterales: Acciones indirectas, ocasionalmente nocivas, que se producen porque los
frmacos actan sobre distintos tipos de receptores en el organismo.
Efectos secundarios: Acciones que derivan de los efectos primarios de los frmacos, en
ocasiones nocivas.
Efectos adversos: Acciones de los frmacos que incluyen los efectos colaterales y los
secundarios, adems de otros que se originan por causas genticas, mecanismos inmunitarios,
etc., que de forma genrica resultan nocivas para el organismo.
Relacin dosis-efecto y dosis-respuesta.
Normalmente se utilizan como sinnimos los trminos efecto y respuesta, pero actualmente se
pretende reservar este ltimo para designar el porcentaje de poblacin en que se manifiesta un
mismo efecto.
El efecto va indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, aunque con frecuencia se
considera slo el binomio dosis-efecto.
La relacin dosis-efecto se refiere a aquella dosis a la que se observa un efecto en un individuo
aislado (un rgano, una clula, etc.). Por otra parte, la relacin dosis-respuesta se refiere al
porcentaje de poblacin que manifiesta un mismo efecto.

La relacin dosis-efecto puede ser de dos tipos:

a) Cuntica: Responde a la ley del todo o nada, es decir, ante una dosis el individuo presenta el
mximo efecto posible o no experimenta nada. Un claro ejemplo de esto sera la aparicin de
un tumor. Este caso es radical, o el tumor aparece o no lo hace, pero nunca aparece solo una
parte del tumor (no hay trmino medio). En estos casos la representacin grfica no resulta
posible.
b) Gradual: Considera que el efecto es funcin de la dosis. La representacin grfica de esta
relacin se aproxima a una hiprbola que muestra como al aumentar la dosis se incrementa el
efecto, hasta llegar a un punto en que se alcanza un efecto mximo (dosis mxima, Dm), y la
curva se hace asinttica. En ocasiones la correlacin flucta y grficamente es una curva
sigmoide. Cuando se representa el efecto frente al logaritmo de la dosis se obtiene una recta.
De forma general, la representacin grfica de la dosis frente al efecto puede seguir una forma
hiperblica (representacin ideal) o una forma sigmoidea (representacin usual), que se da ms
frecuentemente en la prctica. Para calcular la relacin dosis-efecto conviene recoger datos de
muchos individuos (de cuantos ms mejor), y, como ocurre que para una misma dosis, en una
poblacin dada, no todos los individuos experimentan idntico efecto, denominamos respuesta a la
proporcin (%) de esa poblacin que manifiesta el efecto requerido. De aqu podemos obtener las
curvas dosis-respuesta, que cumplen la llamada ley biolgica de distribucin al azar.
Relacin de la Toxicologa con otras ciencias