LOS ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

El presente artculo es una actualizacin al mes de diciembre del 2006 del Captulo del Dr. Carlos
Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

La trombosis intravascular es uno de los acontecimientos patolgicos ms frecuente en los

humanos, siendo responsable en ltima instancia de ms del 50% de las muertes y de una gran
variedad de sndromes clnicos. La evidencia actual sugiere que la fisura y disrupcin de una placa
ateroesclertica con la resultante deposicin de plaquetas y formacin de trombos, asociada a la
vasoconstriccin mediada por las plaquetas, juega un rol fundamental en la patognesis de los
sndromes isqumicos agudos, incluyendo la angina inestable, el infarto de miocardio, los ataques
isqumicos transitorios y el accidente cerebrovascular isqumico. Los procesos trombticos tambin
complican las intervenciones intravasculares tales como la angioplastia coronaria, la aterotoma,
endarterectoma y ciruga de revascularizacin miocrdica, resultando en una significativa
morbilidad y mortalidad.
La trombosis tambin es una importante complicacin de varias condiciones congnitas y
adquiridas, referidas genricamente como trombofilias o estados hipercoagulables, que con
frecuencia presentan difciles desafos diagnsticos y teraputicos en pacientes crticos. En el
presente captulo se analizarn los principales mecanismos fisiopatolgicos responsables de los
estados hipercoagulables y se evaluarn la frecuencia, historia natural, diagnstico y manejo de
estos desordenes clnicos.
RECUERDO FISIOLGICO
Los estados hipercoagulables son aquellas condiciones en las cuales el balance entre
factores protrombticos y antitrombticos se distorsiona de tal modo que el individuo queda
predispuesto a trombosis aisladas o a episodios de trombosis recurrentes. A continuacin se realiza
una breve revisin de la respuesta hemosttica para comprender la fisiopatologa del estado
protrombtico. La cascada de la coagulacin se inicia cuando se produce una lesin endotelial que
expone a las plaquetas circulantes a las sustancias trombognicas localizadas en el subendotelio,
tales como colgeno, fibronectina y laminina. Las plaquetas se adhieren a la superficie endotelial y
se activan para liberar sustancias trombognicas adicionales tales como el factor von Willebrand,
fibringeno, trombospondina y ADP, lo cual se asocia con una mayor agregacin plaquetaria.
Cuando esto ocurre, se desencadena la cascada de coagulacin, culminando en la activacin del
factor X, el cual, utilizando al factor V como cofactor, convierte a la protrombina en trombina. La
trombina acta sobre el fibringeno para formar fibrina, la cual asegura a las plaquetas agregadas en
un cogulo insoluble. En circunstancias normales actan una serie de sistemas anticoagulantes para
evitar la formacin excesiva de cogulos. Entre los mismos se incluye la antitrombina, que se une y
neutraliza a la trombina y a varios otros factores de la coagulacin. La protena C, un zimgeno
dependiente de vitamina K, es activada por la trombina, un proceso que se amplifica por la
interaccin de la trombina con la trombomodulina. La protena C ejerce su actividad anticoagulante
inactivando a los factores Va y VIIIa, que son requeridos como cofactores en la cascada de la
coagulacin. En conjunto con la protena S, tambin promueve la fibrinlisis por inactivacin del
factor inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1). La protena S, tambin una protena K-

dependiente, se requiere como cofactor para la actividad anticoagulante de la protena C. El

inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), tambin conocido como factor de coagulacin asociado
a lipoprotena (LACI), es un inhibidor natural de la va extrnseca de la coagulacin, que neutraliza
al complejo factor VII/FT. Luego de la formacin del cogulo, varios tipos de activadores del
plasmingeno producen plasmina a partir del plasmingeno. La plasmina disuelve el cogulo
formado por el clivaje de la fibrina en productos de degradacin (PDF).
A travs del resumen anterior y de la Fig. 1 se comprueba que la hemostasia est estrictamente
regulada por una interaccin dinmica constante entre fuerzas protrombticas y antitrombticas, que
en circunstancias normales alcanzan un estado de equilibrio. Las causas que conducen al desarrollo
de un proceso trombtico deben buscarse en la presencia de una tendencia trombtica intrnseca
exacerbada, deficiencias en la capacidad antitrombtica o presencia de estmulos o factores
precipitantes que alteran el equilibrio precedente.

Va intrn- Va extrnseca
seca
XII-XI
IX-VIII

Plaquetas
Clulas sangre

Placa

Celula
endotelial

SUBENDOTELIO
Protrombtico

Antitrombtico

Fig. 1. Vas de activacin y de inhibicin de la coagulacin.

De acuerdo a los conceptos precedentes, se podra predecir que la prdida de

anticoagulantes circulantes puede producir un desvo en el balance hemosttico y promover una
ditesis trombtica difusa. Esta prediccin no se cumple. En efecto, las alteraciones sistmicas en
los mecanismos hemostticos habitualmente producen lesiones trombticas localizadas en
segmentos discretos del rbol vascular. La base fisiopatolgica de esta observacin es poco
conocida. La interpretacin convencional es que las lesiones focales son atribuibles a defectos
sobreimpuestos en la pared vascular o en el flujo sanguneo. Actualmente se tiende a admitir que la
naturaleza focal de las lesiones trombticas es mejor interpretada en el contexto de un mecanismo
de sealizacin especfico a nivel del lecho vascular.
De acuerdo al modelo anterior, el endotelio integra diferentes seales extracelulares y
respuestas celulares en diferentes regiones del rbol vascular. Por una parte, el endotelio es expuesto
a diversos estmulos ambientales, incluyendo el de las integrinas y factores de crecimiento, fuerzas
hemodinmicas y seales intercelulares. Por otro lado, la capacidad del endotelio de realizar la
transduccin de una determinada seal es regulada en el tiempo y en el espacio. Como resultado de
estas variables, las actividades procoangulante y anticoagulante derivadas de las clulas endoteliales
se expresan en forma diferente a travs del lecho vascular. El fenotipo trombtico local que se
asocia con una prdida sistmica de la funcin anticoagulante refleja el rol crtico de este
mecanismo particular en sitios restringidos de la vasculatura.

ETIOLOGA
Las condiciones reconocidas como estados hipercoagulables se clasifican en dos
categoras: desordenes trombticos congnitos o trombofilias primarias, y desordenes trombticos
adquiridos o secundarios (Tabla 1).

Tabla 1. Estados hipercoagulables

Desrdenes congnitos (Trombofilias)
Desordenes del Grupo 1:
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de protena C y S
Desordenes del Grupo 2:
Resistencia a la protena C activada y Factor V
Leiden
Mutacin en la secuencia regulatoria de la
protrombina (variante G20210A)
Disfibrinogenemia
Niveles elevados de factores VIII, IX y XI
En investigacin:
Deficiencia de plasmingeno
Aumento de los niveles de PAFI
Disminucin de la fibrinolisis
Mutaciones de la trombomodulina
Mutaciones en el receptor endotelial de
la protena C

Desrdenes adquiridos
1. Plaquetas
a. Sndrome antifosfolpido
b. Trombocitopenia por heparina
c. Trastornos mielodisplsicos
d. Dislipidemias
e. Diabetes mellitus
2. Coagulacin y fibrinlisis
a. Enfermedades malignas
b. Embarazo
c. Uso de anticonceptivos orales
d. Sndrome nefrtico
e. Trombosis inducida por warfarina
f. Disminucin de la actividad fibrinoltica
3. Endotelio y reologa
a. Homocistinuria
b. Estasis venoso
c. Hiperviscosidad
d. Prpura trombocitopnica trombtica
e. Arteritis

Los defectos de cualquiera de los mecanismos fisiolgicos anticoagulantes o fibrinolticos

producen estados hipercoagulables primarios, que en general responden a deficiencias congnitas,
generalmente heredadas con una patente autosmica dominante. Otras condiciones, tales como las
neoplasias, sndrome nefrtico, anemia de clulas falciformes, embarazo, trauma, empleo de
anticonceptivos orales e infecciones agudas, pueden asociarse con una mayor predisposicin a
eventos tromboemblicos; estos pacientes se describen como portadores de estados
hipercoagulables secundarios. Los sndromes de hipercoagulabilidad secundaria pueden ser
clasificados en anormalidades de las plaquetas, de la coagulacin, de la fibrinlisis, de los vasos
sanguneos y de la reologa.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Los estados hipercoagulables surgen de un desbalance entre las fuerzas procoagulantes y
anticoagulantes. Un hallazgo caracterstico de esta condicin es la naturaleza focal de la ditesis
trombtica. Por ejemplo, los defectos congnitos de antitrombina, protena C y protena S se
asocian con un aumento del riesgo de trombosis venosa de los miembros inferiores pero no
superiores, y los estados de deficiencia que involucran estas protenas no confieren una
predisposicin a la trombosis arterial. Una excepcin interesante es una mutacin del sitio de unin
a la heparina de la antitrombina. En este caso, la AT-III no se une a la heparina y por tanto es
mucho menos eficiente para inhibir la trombina y otras enzimas ms proximales de la cascada de la
coagulacin. El fenotipo trombtico resultante involucra tanto a las arterias como a las venas. El
factor V Leiden se asocia habitualmente con un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda

en las piernas y en el cerebro, pero tambin confiere un riesgo aumentado de infarto agudo de
miocardio en mujeres jvenes que fuman. La mutacin de la protrombina G20210A predispone a
los pacientes a trombosis venosa profunda de las piernas y del cerebro, y puede ser un factor de
riesgo para accidente cerebrovascular y enfermedad isqumica cardiaca.
Los estados hipercoagulables adquiridos severos tambin se asocian con trombosis en sitios
especficos. La hemoglobinuria paroxstica nocturna y las enfermedades mieloproliferativas se
caracterizan por un riesgo inusualmente elevado de trombosis de las venas hepticas, porta y
mesentricas. Los pacientes con sndrome de anticuerpos antifosfolpidos tienen una propensin a la
formacin de cogulos dentro de segmentos venosos y arteriales particulares del lecho vascular,
incluyendo los vasos de la retina y de la placenta. La necrosis inducida por warfarina de la piel se
asocia con extensa trombosis de las venas postcapilares y pequeas venas del tejido adiposo
subcutneo. Las lesiones caractersticas de la prpura trombtica trombocitopnica y del sndrome
urmico hemoltico son detectables en cualquier rgano, con la excepcin del hgado y del pulmn.
Por otra parte, cada uno de estos desordenes se caracteriza por una disfuncin sistmica de
las vas hemostticas, causadas por un defecto congnito o adquirido resultante en la ausencia de un
anticoagulante natural circulante o la presencia de una membrana celular activada.
No existen dudas que el flujo sanguneo limita la extensin de la respuesta procoagulante, y
su deficiencia relativa puede agravar la tendencia al desarrollo de trombos en ciertas partes del rbol
vascular. Sin embargo, el flujo sanguneo no es el principal determinante del control hemosttico en
todos los lechos vasculares. La disrupcin local de la integridad de la pared vascular tambin puede
tener un efecto significativo en ciertos fenotipos trombticos. Por ejemplo, los procedimientos
quirrgicos colocan a los pacientes con deficiencia congnita de protena C, protena S o
antitrombina en un riesgo aumentado para el desarrollo de trombosis perioperatorias. Sin embargo,
procedimientos similares en pacientes con factor V Leiden no confieren un riesgo aumentado de
trombosis. Por otra parte, la prdida de la integridad de la pared vascular causada por la ruptura de
una placa coronaria ateromatosa no conduce a un aumento de la tendencia oclusiva en pacientes con
defectos de las vas de la protena C, S, o antitrombina. Las observaciones epidemiolgicas
anteriores brindan un fuerte soporte a la idea de la existencia de distintos balances hemostticos en
distintas regiones del lecho vascular.
ALTERACIONES PRIMARIAS
Se pueden reconocer dos amplios grupos de estados tromboflicos: las trombofilias
asociadas con niveles reducidos de inhibidores de la cascada de coagulacin (desordenes del grupo
1) y las trombofilias asociadas con aumento de los niveles o de la funcin de los factores de la
coagulacin (desordenes del grupo 2) (Tabla 1). Esta clasificacin permite varias generalizaciones.
Primero, el riesgo de trombosis es similar dentro de cada grupo pero es mayor para los pacientes
con desordenes del grupo 1 que para los pacientes con desordenes del grupo 2. Segundo, en
pacientes con sospecha de trombofilia, los desordenes del grupo 2 se encuentran al menos cinco
veces ms frecuentemente que los desordenes del grupo 1. Tercero, aunque los desordenes del
grupo 2 slo han sido descritos recientemente, su elevada frecuencia ha permitido un adecuado
estudio de sus efectos. La evidencia reciente sugiere que los desordenes del grupo 2, aunque

predisponen a un primer evento trombtico, no constituyen factores de riesgo para trombosis

recurrente.
Se ha generado un amplio debate sobre como evaluar para la presencia de una trombofilia a
aquellos pacientes con tromboembolismo recurrente, familiares sintomticos o asintomticos de
individuos que son portadores de condiciones tromboflicas congnitas y mujeres que han
desarrollado complicaciones recurrentes durante el embarazo o requieren terapia con contraceptivos
o reemplazo hormonal. Las razones para esta evaluacin son la clarificacin de la causa de
problemas tromboemblicos o complicaciones del embarazo, conductas de manejo de portadores
sintomticos de trombofilias o portadores asintomticos en situaciones de alto riesgo de trombosis
venosa, y los beneficios potenciales de la prevencin de las complicaciones del embarazo en
mujeres portadoras de trombofilias de base gentica.

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA

La antitrombina (AT-III) o cofactor de la heparina es el mayor inhibidor fisiolgico de la

trombina. Tambin desempea un rol en la inhibicin de otras serinoprotenas, incluyendo los
factores IXa, Xa, XIa, y XIIa. La antitrombina comparte homologa estructural y funcional con
otros miembros de la familia de protenas conocidas como inhibidores de serinoprotenas, o
superfamilia de serpinas. El sitio reactivo de unin de la antitrombina se localiza en la unin Arg 393Ser394. El inhibidor acta como un seudosustrato para la protena blanco (Fig. 2). El efecto inhibidor
de la antitrombina se acelera considerablemente por la heparina.
Enzima

ATIII

Complejo enzima-ATIII

Fig. 2. Formacin del complejo entre una molcula de AT y la enzima. El residuo srina en el sitio
activo de la enzima se une a la arginina393-serina394.

La importancia de un adecuado nivel de antitrombina para el mantenimiento del balance

hemosttico queda ilustrado por el aumento de la incidencia de tromboembolismo en individuos con
una deficiencia de esta sustancia.
La forma congnita de deficiencia de antitrombina se hereda como un factor autosmico
dominante con penetrancia incompleta, y se asocia con una deficiencia cuantitativa o cualitativa de
la actividad enzimtica. Se han descrito tres tipos de deficiencia de antitrombina, producidos por
ms de 250 mutaciones diferentes. Los pacientes con la deficiencia homocigota tipo 3 tienen un
fenotipo altamente trombtico.

La deficiencia de antitrombina es rara, ocurriendo en alrededor del 0,2% de la poblacin

general y en el 0,5% al 7,5% de los pacientes que se presentan con tromboembolismo venoso. Los
pacientes con deficiencia de antitrombina presentan riesgo ms elevado de trombosis que los
pacientes con cualquier otra trombofilia congnita; aproximadamente el 60% de los pacientes con
esta deficiencia presentarn un episodio de trombosis venosa antes de los 60 aos. La tendencia a la
trombosis aumenta con el avance de la edad.
La deficiencia adquirida de antitrombina habitualmente resulta del empleo prolongado de
heparina o estrgenos, prdidas urinarias en el sndrome nefrtico, insuficiencia heptica, CID, y
rara vez, por excesivo catabolismo proteico en individuos malnutridos, y luego de la terapia con
asparaginasa.
Los pacientes con este desorden se caracterizan por un aumento de la incidencia de
trombosis venosa, habitualmente desencadenada por un estmulo protrombtico, tal como el
embarazo, ciruga, infeccin, trauma o empleo de anticonceptivos orales. Existe con frecuencia una
historia familiar de trombosis venosa recurrente, en general en individuos jvenes. Los pacientes
habitualmente se presentan con trombosis de las venas profundas de las extremidades inferiores,
embolismo pulmonar y, en ocasiones, trombosis mesentrica y de las venas cerebrales. En casos
raros, se pueden producir trombosis arteriales, en particular en pacientes con enfermedad
ateroesclertica.
La certificacin diagnstica del sndrome se realiza mediante la confirmacin tanto por
bioensayo (actividad funcional) como inmunoensayo (antignico) de los niveles de AT-III. Los
pacientes en general tienen niveles entre 25% y 60% de lo normal (140 g/ml en plasma). Debido a
que la heparina requiere de la AT-III como cofactor para producir su efecto anticoagulante, algunos
pacientes se presentan con resistencia a la heparina que se manifiesta por una mnima prolongacin
del aPTT luego de dosis adecuadas de la droga.
La British Society for Haematology ha propuesto las siguientes recomendaciones en cuanto
a los individuos que deben ser investigados para la presencia de una trombofilia hereditaria:
Tromboembolismo venoso antes de la edad de 40 a 45 aos
Trombosis venosa o tromboflebitis recurrente
Trombosis en sitios inusuales, tales como las venas mesentricas o las venas cerebrales
Trombosis neonatal inexplicable
Trombosis arterial antes de la edad de 30 aos
Pacientes con una clara historia familiar de trombosis
Pacientes con aborto recurrente
En los portadores asintomticos de deficiencia de AT-III no es necesaria profilaxis
anticoagulante, excepto que se encuentren expuestos a un acontecimiento protrombtico, como la

ciruga o el embarazo. Luego de un episodio trombtico, los pacientes deben recibir terapia con
anticoagulantes orales durante tiempos prolongados. Los episodios agudos pueden ser tratados con
heparina, pero si se demuestra resistencia a la droga, se debe administrar AT-III exgena
conjuntamente con la heparina, ya sea en forma de plasma fresco congelado o concentrado
purificado de AT-III. La AT-III tiene una vida media de alrededor de 60 horas, y la administracin
de 1 U/kg de AT-III aumenta la actividad plasmtica en un 2%. La dosis promedio de AT-III es
habitualmente de 20 a 50 U/kg en bolo, dependiendo de los niveles basales.

DEFICIENCIA DE PROTEINA C

La va de anticoagulacin de la protena C activada (APC) es un circuito de

retroalimentacin negativo iniciado por la generacin dependiente de trombina del anticoagulante
APC (Fig. 3). La protena C dependiente de vitamina K es transformada en APC por el cleavage
proteoltico de 12 aminocidos del terminal amino de la cadena pesada de la protena C. Este paso
de activacin es catalizado muy lentamente por la propia trombina. La activacin rpida de la
protena C se produce en la superficie luminal de las clulas endoteliales de los capilares. La
trombina se une primeramente con un receptor especfico unido a la membrana, la trombomodulina.
La trombomodulina es una glicoprotena intrnseca de membrana que se encuentra en las clulas
endoteliales y que forma un complejo molecular 1:1 con la trombina. A travs de la unin a un sitio
aninico de la trombina, la trombomodulina altera la especificidad de sustrato de la trombina,
haciendo que en vez de unirse al fibringeno se una a la protena C. El complejo trombinatrombomodulina aumenta la velocidad de activacin de la protena C en 1.000 veces. La trombina
acta en este caso como una enzima anticoagulante convirtiendo al precursor inactivo protena C en
APC. La protena C activada es un potente anticoagulante que inactiva los factores Va y VIIIa, una
reaccin que requiere un cofactor, la protena S.

Fig. 3.- La va de la protena C y S.

Las deficiencias de protenas C y S se heredan de manera autosmica dominante con

penetrancia parcial y expresividad variable. Se han descripto dos subtipos mayores de deficiencia de
protena C, debidos a ms de 150 mutaciones. La deficiencia de protena C tambin puede
desarrollarse en ocasiones en pacientes con severa disfuncin heptica y CID. La deficiencia
heterozigota de protena C se produce en el 0,2% de la poblacin normal. Se ha demostrado una
deficiencia de protenas C en el 4 al 5% de los pacientes de edad menor de 45 aos que presentan
enfermedad venosa tromboemblica.
Los pacientes homocigotas para esta mutacin desarrollan un sndrome caracterizado por
trombosis venosa difusa en el periodo neonatal. Esta condicin, conocida como purpura fulminans
neonatal, puede ser fatal si el paciente no recibe PCA. Los pacientes homocitogas para una
mutacin que presentan una reduccin pero no ausencia de la produccin de protena C, o que
heredan dos mutaciones diferentes asociadas con una reduccin de la produccin de protena C, se
pueden presentar con trombosis venosa profunda en la edad adulta o pueden presentar necrosis de la
piel cuando se exponen a warfarina. Estos pacientes tienen niveles de protena C por debajo del
20% de lo normal.
El diagnstico se confirma por ensayos funcionales y antignicos. La evaluacin de
laboratorio de los heterozigotas afectados revela niveles disminuidos de protena C (40 al 60% de lo
normal: 3 a 5 g/ml) o protena S (15 a 50% de lo normal: 23 g/ml).

La teraputica con warfarina oral es el tratamiento de eleccin para prevenir la trombosis.

Se debe esperar un perodo de hipercoagulabilidad al inicio de la teraputica con warfarina en
pacientes con deficiencia de protena C, debido a la corta vida media de sta, en relacin con los
factores procoagulantes II, X o IX. Por lo tanto, se debe administrar heparina conjuntamente con
warfarina en el inicio de la anticoagulacin, y suspender la heparina al cabo de cinco a siete das. El
manejo de los pacientes con APC no difiere de lo anterior: anticoagulacin profilctica en
situaciones que inducen trombosis, y anticoagulacin prolongada en pacientes con trombosis
recurrente.
Recientemente se ha establecido el rol crucial de la integridad endotelial en el proceso de
conversin de la protena C a protena C activada (APC). En los sujetos sanos, con funcin
endotelial normal, la protena C circulante es convertida a niveles relativamente bajos de APC
circulante por el complejo trombina-trombomodulina y el receptor endotelial de la protena C
(EPCR). Los niveles de APC son dependientes de los niveles circulantes de protena C y de
trombina. En las enfermedades sin disfuncin endotelial generalizada, la protena C es convertida a
APC, generando niveles sustancialmente incrementados, hasta 35 veces, de la misma, sin producir
una reduccin significativa en los niveles de protena C. El aumento de la APC es la respuesta del
organismo para mantener el balance hemosttico, que es perturbado por la enfermedad produciendo
un estado procoagulante. Durante la sepsis con disfuncin endotelial generalizada, se admite que la
conversin de la protena C en APC est severamente limitada, debido a una disminucin de la
trombomodulina, de la EPCR o de ambas. Consecuentemente, la conversin de protena C en APC
en la sepsis es inadecuada, y el balance hemosttico no puede ser restaurado. En este caso, se crea
un disbalance que favorece la deposicin endotelial de fibrina, causa potencial de la falla orgnica
mltiple.
La APC es una potente serinoproteasa que, en comparacin con otras serinoproteasas, que
habitualmente tienen una vida media de segundos, tiene una vida media en el plasma de
aproximadamente 15 a 20 minutos. La actividad de la APC es facilitada varias veces por su unin
reversible a otra protena sintetizada en el hgado, conocida como protena S.
En adicin a la inhibicin de la formacin de fibrina, la APC tambin promueve la
fibrinlisis in vitro inhibiendo dos importantes inhibidores de la generacin de plasmina, conocidas
como PAI-1 y TAFI. Esta actividad profibrinoltica de la APC no es compartida por la
antitrombina.
La APC tiene efectos antiinflamatorios directos en estudios experimentales que son
independientes de las acciones antitrombticas de este anticoagulante endgeno. La APC se une a
receptores especficos sobre las clulas endoteliales y sobre los glbulos blancos. El nico receptor
caracterizado es conocido como receptor endotelial de protena C (EPCR). Este complejo APCEPCR puede translocarse desde la membrana plasmtica al ncleo, donde presumiblemente altera
los perfiles de expresin gentica.

DEFICIENCIA DE PROTEINA S

La protena S es un cofactor necesario para la inactivacin de los factores Va y VIIIa por la

protena C activada. La deficiencia de protena S se presenta en el 1,3% al 5% de los pacientes con
trombosis venosa. La frecuencia de la deficiencia de protena S en la poblacin general no se
conoce. Existen tres tipos de deficiencia de protena S. La deficiencia homocigota de protena S se
asocia con purpura fulminans neonatal y necrosis de la piel asociada con el inicio del tratamiento
con warfarina. Van Cott y col. han revisado recientemente la metodologa diagnstica utilizable
ante la sospecha de una deficiencia de protena C o S.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA Y FACTOR V LEIDEN

El diagnstico inicial de la resistencia a la protena C activada se realiza por un estudio de

coagulacin en el cual el aPTT y el tiempo de coagulacin se miden en presencia o ausencia de
PCA exgena. La PCA degrada a los factores Va y VIIIa y prolonga el aPTT en el plasma normal a
>40 seg. La razn del aPTT en presencia y ausencia de PCA exgena es normalmente >2,0 a 2,2;
una relacin de < 2,0 es altamente sugestiva de una resistencia anormal a la PCA. En otras palabras,
el aPTT de estos pacientes no se prolonga luego de la adicin de PCA al plasma. Varios grupos
demostraron que alrededor del 90% de los pacientes con resistencia a la PCA tienen un alelo del
factor V que es resistente a los efectos proteolticos de la protena C. Este alelo, conocido como
factor V Leiden, se caracteriza por un cambio nico en los aminocidos (Arg506 por Gln) en un sitio
de la molcula donde la PCA cliva al factor Va.
El factor V Leiden es muy comn, estando presente en alrededor del 5% de los individuos
sanos de origen europeo, en el 10% de los pacientes que se presentan con trombosis venosa, y en el
30 al 50% de los pacientes investigados por trombofilia.
Los pacientes con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente bajo de trombosis. Se ha
demostrado que a los 65 aos, slo el 6% de los portadores del factor V Leiden tienen
tromboembolismo venoso, ocurriendo la mayora de los episodios trombticos durante periodos de
alto riesgo, tales como luego de la ciruga. A diferencia de los pacientes con desordenes del grupo 1,
los pacientes homocigotas para el factor V Leiden no presentan desordenes trombticos
fulminantes, aunque se encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes
heterocigotas. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en que se evaluaron 10 trabajos que
involucraron 3.104 pacientes con un primer evento de trombosis venosa profunda, se constat que
el factor V Leyden estaba presente en el 21,4% de los pacientes, con un riesgo de recurrencia del
9,0%.

MUTACION DEL GEN DE LA PROTROMBINA

La mutacin del gen de la protrombina (G20210A) fue descripta originalmente por Poort y
colaboradores en el ao 1996. Observaron que el 18% de pacientes seleccionados con trombosis
venosa y alrededor del 1% de un grupo comparable de individuos sanos tenan una mutacin en la

base 20210 del gen de la protrombina. Esta mutacin, hallada en el extremo 3 no trasladado del
gen, se asocia con un aumento de los niveles basales de protrombina funcional. En este estudio, el
85% de los individuos con esta mutacin tenan un nivel de protrombina superior a 1,15 U/L. Esta
mutacin se encuentra en el 5 al 10% de los pacientes con trombosis venosa y alrededor del 15% de
los pacientes investigados por trombofilia. El riesgo de trombosis venosa en pacientes con este
desorden es relativamente bajo, y la mayora de los pacientes con esta mutacin no presentan un
episodio de trombosis venosa antes de los 50 aos. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en
que se evaluaron nueve trabajos que involucraron 2.903 pacientes con un primer evento de
trombosis venosa profunda, se constat que la protrombina G20210A estaba presente en el 9,7% de
los pacientes. El riesgo atribuible de recurrencia fue del 6,7%.

AUMENTO DE LA CONCENTRACION DE LOS FACTORES VIII, IX Y XI

Cuando se comparan con controles sanos, los pacientes con una historia de trombosis
venosa es ms probable que presenten elevaciones persistentes de los niveles de los factores de
coagulacin VIII, IX y XI. Al presente, no se conoce por que los niveles elevados de factores de
coagulacin funcionalmente normales se asocian con trombosis venosa. La presencia de niveles
elevados de estos factores es un factor de riesgo relativamente bajo para trombosis venosa.
ANORMALIDADES DE LA FIBRINOLISIS

En pacientes con sndromes de hipercoagulabilidad se han identificado varios trastornos de

la fibrinolisis: displasminogenemia (plasmingeno anormal), hipoplasminogenemia, anomala
funcional del plasmingeno, liberacin inadecuada del activador tisular del plasmingeno,
aumentados niveles del inactivador del activador del plasmingeno (PAI-1) y deficiencia del factor
XII. Estudios recientes sugieren que la liberacin inadecuada de tPA y el aumento en los niveles de
PAI-1 pueden ser factores patognicos importantes hasta en un tercio de los pacientes con
tromboembolismo venoso.
En la Tabla 2 se indican una serie de patologas en las cuales se pueden producir fenmenos
trombticos asociados con una inadecuada tromblisis.
Tabla 2. Desrdenes trombticos adquiridos asociados con tromblisis defectuosa
Embarazo y parto
Obesidad
Sndrome de hiperviscosidad
Hipertensin arterial
Ciruga, inmovilidad
Insuficiencia renal
Vasculitis
Homocistinemia
Trasplante de rganos
Radiacin

Estrs
Edad avanzada
Diabetes
Hiperlipidemia
Trauma
Cncer
Empleo de heparina
Accidente cerebrovascular
Sndrome antifosfolpidos
Empleo de drogas

DISFIBRINOGENEMIAS

Las disfibrinogenemias son debidas a un defecto estructural congnito de la molcula de

fibringeno. Mientras que la mayora de los pacientes con disfibrinogenemias son asintomticos,
algunos presentan una ditesis hemorrgica y otros una trombofilia, y ocasionalmente presentan
combinaciones de ambas. En principio, las disfibrinogenemias son debidas a una liberacin alterada
de los fibrinopptidos, defectiva polimerizacin de la fibrina o un complejamiento anormal por el
factor XIIIa. Las disfibrinogenemias asociadas con trombofilia presentan alteraciones en algunas de
las dos primeras formas. Se reconoce que algunos pacientes con molculas de fibringeno anormal
tienen defectos hemostticos adicionales, tales como anormalidades de la antitrombina, protena C,
protena S, factor V Leiden, y otros.

ALTERACIONES SECUNDARIAS
ATEROESCLEROSIS

Existe una evidencia creciente que indica que la hipercoagulabilidad contribuye a la

patognesis de la enfermedad coronaria. Varios estudios prospectivos han mostrado que existe una
asociacin directa, independiente y estadsticamente significativa entre los niveles de fibringeno y
la incidencia de enfermedad cardaca. Se admite que esta asociacin puede ser tan importante como
la relacin existente entre los niveles de colesterol y la enfermedad arterial. En un estudio
prospectivo sobre ms de 3.000 pacientes con angiografa coronaria que fueron seguidos por ms de
dos aos, Thompson y colaboradores comprobaron una incidencia aumentada de infarto de
miocardio y muerte sbita en asociacin con niveles basales mayores de fibringeno, factor
antignico de von Willebrand, y activador tisular del plasmingeno. Los autores concluyen que un
aumento en la concentracin de fibringeno es un predictor potente e independiente de riesgo
cardiovascular en sujetos aparentemente sanos, as como en personas con enfermedad coronaria
manifiesta. Los niveles bajos de fibringeno se asocian con un bajo riesgo de nuevos eventos
coronarios, an en pacientes con altos niveles sricos de colesterol. Se destaca la asociacin entre
concentraciones elevadas de fibringeno y protena C reactiva y el aumento del riesgo de
enfermedad coronaria como sugerente de que la concentracin de fibringeno se encuentra elevada
como consecuencia de reacciones inflamatorias que se producen en la ateroesclerosis progresiva.
Sin embargo, no es claro si el valor del fibringeno elevado es una consecuencia de la enfermedad
vascular activa o si su elevacin sera la causa del desarrollo de la enfermedad coronaria.
La lipoprotena a (Lp(a)) es una lipoprotena de baja densidad identificada inicialmente por
Berg. Sus niveles elevados, por encima de 30 mg/dl, estn asociados con un aumento de entre dos y
cinco veces el riesgo de ateroesclerosis con respecto a los sujetos normales. Es considerada un
factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria e infarto de miocardio. Tambin est
asociada con la oclusin carotdea, de las arterias cerebrales, de las de la retina y con la reestenosis
de los puentes coronarios realizados con vena safena.

El Northwick Park Heart Study en Londres, fue el primer estudio en gran escala que
inform una significativa correlacin entre los niveles elevados de factor VII y el riesgo de
subsecuente isquemia coronaria. Otros estudios tambin informaron una relacin entre los niveles
elevados de factor VII y el riesgo de trombosis arterial.
Miller y colaboradores recientemente informaron de un aumento de la activacin del
sistema hemosttico en el hombre con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal. En ms de
3.000 hombres entre 50 y 61 aos de edad, seis marcadores del estado hemosttico se asociaron en
forma positiva y significativa con mayor riesgo, brindando nueva evidencia sobre la presencia de un
estado hipercoagulable en aquellos individuos con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal.

SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

Los anticuerpos antifosfolipdicos fueron descritos originalmente por Wassermann y col.

en pacientes con tests serolgicos positivos para sfilis. Los anticuerpos antifosfolpidos estn
constituidos por un conjunto heterogneo de anticuerpos que difieren por su especificidad, isotipo,
caractersticas inmunolgicas, requerimientos de unin a cofactores proteicos y patogenicidad. En
aos recientes, el trmino anticuerpos antifosfolipdicos hacia referencia al anticoagulante lpico,
los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anti 2 glicoprotena I. En la actualidad se han
incorporado mltiples anticuerpos especficos para distintos fosfolpidos circulantes. Tanto el LAC
como el ACA son inmunoglobulinas, pero su especificidad como anticuerpos, originalmente
considerada como dirigida contra fosfolpidos cargados negativamente, en la actualidad se considera
que est dirigida contra neoeptopes de protenas plasmticas, particularmente la 2 glicoprotena I
(2GI) y la protrombina. Los neoeptopes son creados cuando la 2GI y la protrombina se unen a
fosfolpidos aninicos. Rand, por su parte, ha propuesto que los anticuerpos desplazaran a la
anexina V, una protena de unin a fosfolpidos aninicos con potente actividad anticoagulante, de
las superficies endoteliales, predisponiendo de este modo a la trombosis.
El anticoagulante lpico, tambin referido como inhibidor inespecfico, es un anticuerpo
que bloquea las superficies fosfolipdicas importantes para la coagulacin, reduciendo el potencial
coagulante del plasma y prolongando el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). La
imposibilidad de corregir el tiempo prolongado luego de mezclar con plasma normal libre de
plaquetas y la correccin luego de la adicin de un exceso de fosfolpidos confirma la presencia del
anticoagulante lpico. Los anticuerpos anticardiolipina comparten una afinidad in vitro por la unin
con cardiolipina y pueden ser detectados utilizando una tcnica de ELISA. El isotipo de
inmunoglobulina puede ser IgG, IgM o IgA. El isotipo IgG es el ms asociado con trombosis. Los
anticuerpos antifosfolpidos se encuentran en una gran variedad de estados (Tabla 3) y pueden ser
asintomticos o asociarse con mltiples manifestaciones clnicas.

Tabla 3. Prevalencia de anticuerpos antifosfolpidos

Sujetos sanos
Infeccin
Inducido por drogas
Enfermedades malignas
Enfermedades autoinmunes

1% a 14% (en relacin con la edad)

Sfilis, SIDA (93%), enfermedad de Lyme (39%), mononucleosis infecciosa
(20%), tuberculosis (20%), leptospirosis, infecciones por protozoarios,
rubola, hepatitis, parotiditis
Fenotiazinas, procainamida, clorpromazina, hidralacina, fenitoina,
valproato, quinidina, propranolol, clorotiazide, contraceptivos orales
Melanoma, carcinoma renal, carcinoma pulmonar, timoma, linfoma,
leucemia
Lupus sistmico (15 a 50%), Sndrome de Sjogren (42%), artritis
reumatoidea (33%), artritis psorisica (28%), esclerodermia (25%),
enfermedad de Behcet (0 a 50%), artritis crnica juvenil (50%), espondilitis
anquilosante, enfermedad de Takayasu, anemia hemoltica, prpura
trombocitopnica idioptica

Enfermedades neurolgicas Miastenia gravis (68%), esclerosis mltiple (29%), Guillain-Barr,

mielitis transversa
Las manifestaciones del Sndrome antifisfolipdico representan un espectro (Tabla 4). La
presencia de anticuerpos en ausencia de complicaciones clnicas caractersticas no indica un
sndrome antifosfolipdico, y existen pacientes positivos para estos anticuerpos que persisten largo
tiempo asintomaticos. El sndrome de anticuerpos antifosfolpidos puede ocurrir como una entidad
primaria o idioptica, o secundariamente a otras enfermedades autoinmunes, en particular el lupus
sistmico diseminado.
Tabla 4.- El espectro clnico de los anticuerpos antifosfolipdicos.
Anticuerpos positivos en paciente asintomtico
Sndrome antifosfolipdico con eventos vasculares
Sndrome antifosfolipdico catastrfico
Sndrome antifosfolipdico con morbilidad exclusivamente en el embarazo
Anticuerpos positivos con manifestaciones no trombticas

Un reciente consenso estableci criterios simples para el diagnstico del sndrome

antifosfolipdico. Un paciente con el sndrome antifosfolipdico debe presentar al menos uno de dos
criterios mayores (trombosis vascular o complicaciones del embarazo) y al menos uno de dos
criterios de laboratorio (Tabla 5). Ninguna de las manifestaciones clnicas proteiformes del
sndrome, tales como la trombocitopenia, estn incluidas en los criterios clnicos. Aunque tales
hallazgos se han asociado con anticuerpos antifosfolipdicos, las mismas pueden ocurrir en una
variedad de estados clnicos distintos de este sndrome.

Tabla 5. Consenso Internacional de criterios preliminares para la clasificacin del sndrome

antifosfolipdico (Brandt y col.)
Criterios clnicos
Trombosis vascular
Uno o ms episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos, ocurriendo en cualquier
rgano o tejido
Complicaciones del embarazo
Una o ms muertes inexplicables de fetos morfolgicamente normales a o luego de la 10. semana
de gestacin; o
Uno o ms nacimiento prematuro de neonatos morfolgicamente normales a o antes de la 34.
semana de gestacin; o
Tres o ms abortos espontneos consecutivos inexplicables antes de la 10. semana de gestacin
Criterios de laboratorio
Anticuerpos anticardiolipina
Anticuerpo lpico anticoagulante
Las manifestaciones clnicas del sndrome (Tabla 6) incluyen afectacin arterial y venosa de
vasos de cualquier calibre. Los eventos venosos que ocurren con mayor frecuencia, habitualmente
afectan a reas de tromboflebitis: venas superficiales o profundas de los miembros inferiores. El
compromiso de sitios menos comunes, tales como la vena cava inferior, iliofemoral, axilar, renal,
porta, heptica o retiniana tambin han sido descriptos. Cuando la trombosis afecta a la circulacin
arterial, el cerebro es el ms frecuentemente comprometido, con ataques isqumicos transitorios y
accidentes cerebrovasculares. Tambin se han descripto afectacin de las arterias coronarias y
viscerales.

Tabla 6. Manifestaciones clnicas del Sndrome antifosfolpido

1. Enfermedad tromboemblica
a. Venosa: sitio ms comn en las venas profundas de los miembros inferiores, y viscerales (Fig. 4)
b. Arterial: isquemia cerebral, ACV transitorio, accidentes vasculares emblicos
2. Trastornos hematolgicos
a. Trombocitopenia, anemia hemoltica, leucopenia, CID
3. Anomalas neurolgicas
a. ACV, TIA, migraa severa, demencia multiinfarto, miastenia gravis
4. Anormalidades cardacas
a. Anormalidades valvulares: endocarditis de Libman-Sacks
b. Trombos intracavitarios
c. Enfermedad coronaria
5. Dermatolgicas
a. Lvido reticularis, lceras de los miembros, prpura necrotizante, isquemia distal (Fig. 5)
6. Obsttricas
a. Prdida fetal, preeclampsia, parto prematuro, corea gravidorum

Trombo en la luz de la vena porta

Fig. 4.- Paciente con trombosis del territorio

mesentrico portal, con necrosis intestinal,
secundario a sndrome antifosfolpidico.
Requiri reseccin intestinal.

Fig. 5.- Paciente con abortos a repeticin que

presenta una lesin cutanea trombtica luego de
uno de los abortos. Se reconoce la presencia de
anticuerpos antifosfolipdicos.

El compromiso orgnico mayor se puede manifestar como un deterioro agudo, subagudo o

insidioso de la funcin. La disfuncin renal puede resultar de compromiso no inflamatorio arterial,
venoso o capilar glomerular. Las manifestaciones pulmonares incluyen embolismo pulmonar,
trombosis arterial, hipertensin pulmonar y rara vez hemorragia alveolar. El espectro de
manifestaciones neurolgicas es variado, incluyendo oclusin focal difusa de vasos cerebrales,
convulsiones, corea, demencia multiinfarto, mielitis transversa y migraa. El compromiso de las
vlvulas cardacas no es infrecuente, y se han descripto casos de trombosis intracavitarias del
corazn.
Hasta el 40% de los pacientes con el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos presentan
cierto grado de trombocitopenia. La anemia hemoltica es menos comn.
La prdida fetal espontanea se ha identificado como un hallazgo consistente del sndrome.
La misma ocurre en cualquier momento del embarazo pero es ms comn en el segundo o tercer
trimestre. La prdida fetal se ha observado en el 15 al 75% de las pacientes con este sndrome.
La deteccin del anticoagulante lpico y de los anticuerpos anticardiolipina se puede
realizar a travs del estudio de la coagulacin o por tcnicas especficas de ELISA. Los LAC son
inmunoglobulinas cuya presencia interfiere con los tests de coagulacin dependientes de
fosfolpidos, tales como el aPTT, el tiempo de trombina y el tiempo de Russell. En estos casos, la
presencia de un LAC est indicada por la prolongacin del test y la falta de correccin luego de la
adicin de igual cantidad de plasma normal. Los mtodos de ELISA permiten detectar los distintos
isotipos de anticuerpos y cuantificar los ttulos de los mismos.

El tratamiento de estos pacientes es controvertido, pero habitualmente consiste en

anticoagulacin con warfarina con la posibilidad de empleo de altas dosis de esteroides para
inmunosupresin. El tratamiento con heparina seguido por warfarina para mantener un INR >3, con
o sin baja dosis de aspirina, es ms efectivo que las bajas dosis de anticoagulacin para prevenir
futuras trombosis. En casos individuales deben ser considerados otros tratamientos, incluyendo
plasmaferesis o gammaglobulina intravenosa. En la Fig. 6 se indica un algoritmo para el
tratamiento antitrombtico de pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos (Lim y col.).
Pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos
Si
Trombosis
venosa

Trombosis previa?

No

Trombosis
arterial
Cerebral

Extracerebral

Primer episodio o episodios recurrentes mientras no

reciba warfarina o mientras el INR estaba por debajo
del rango teraputico

Si

Embarazo

Considerar
profilaxis:
Heparina sdica
o HBPM
Heparina ms aspirina
En particular si hubo un

No

No tratamiento
o aspirina

aborto previo
Warfarina (INR 2,00-3,00) durante largo tiempo
o aspirina en caso de trombosis cerebral
Episodios recurrentes durante el tratamiento
Opciones:
HBPM o
heparina sdica o
warfarina a INR mayor o
warfarina ms agentes antiplaquetarios

Fig. 6.- Algoritmo para tratamiento antitrombtico de pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos.

ESTADOS HIPERCOAGULABLES INDUCIDOS POR DROGAS

Ciertas drogas tiene una tendencia aumentada para producir trombosis. Las altas dosis de
quimioterapia en pacientes con cncer se asocian con dao endotelial, que puede contribuir a
eventos tromboemblicos, incluyendo enfermedad venooclusiva pulmonar (vincristina y
vimblastina), enfermedad venooclusiva heptica, trombosis venosa profunda e infarto de miocardio.
Tambin se han reportado casos de deficiencia adquirida de protena C, S y AT-III con el empleo de
asparaginasa.

Los anticonceptivos orales conteniendo estrgenos se han implicado en un aumento del

riesgo de enfermedad tromboemblica. El mecanismo exacto se desconoce, pero se han encontrado
bajos niveles de AT-III y de protena S en mujeres que toman estos agentes.
La ciclosporina y la mitomicina tambin se han asociado con un aumento del riesgo de
tromboembolismo venoso, probablemente como consecuencia del desarrollo de una prpura
trombocitopnica trombtica.

DROGAS ANTICOAGULANTES

Los dos anticoagulantes ms utilizados, la heparina y los anticoagulantes orales, rara vez se
complican con episodios trombticos devastadores. Por sus caractersticas particulares, estas
complicaciones se analizan en el captulo referente a Farmacoteraputica de la coagulacin y de la
trombosis.

HIPERHOMOCISTEINEMIA

Los niveles elevados de homocistena se asocian con trombosis arterial y venosa. El

mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a la trombosis no es claro; sin embargo,
se han propuesto como mecanismos posibles la activacin endotelial, la proliferacin de clulas
musculares lisas, cambios en la produccin de xido ntrico endotelial, y cambios en el
metabolismo endotelial de los esteroles. La hiperhomocisteinemia puede ser congnita o adquirida.
Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias de folato, vitamina B12 o
vitamina B6 de la dieta. La forma congnita es debida habitualmente a mutaciones que afectan al
gen de la cistation -sintetasa o al gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta
ltima mutacin es comn, en algunas poblaciones, el 50% de pacientes no seleccionados son
heterocigotas y 15% homocigotas para esta mutacin. Esta mutacin slo se asocia con aumento de
los niveles de homocistena en pacientes homocigotas en presencia de una deficiencia de folato,
vitamina B12 o vitamina B6. La relacin entre esta mutacin y la presencia de trombosis, aun en
pacientes homocigotas, es controvertida.
Los pacientes con hiperhomocisteinemia severa deben ser tratados con 1 mg de cido
flico, 5 mg de vitamina B6 o 1 mg de vitamina B12 por da. La dosis ptima y la combinacin de
vitaminas para producir la mxima reduccin en la homocistena y en el riesgo de enfermedad
cardiovascular aun no han sido establecidas.

TROMBOSIS EN PACIENTES ONCOLGICOS

La primera anormalidad descripta de la hemostasia en las enfermedades malignas fue la

hipercoagulabilidad y trombosis, correspondiendo a Trousseau la observacin en s mismo de la
asociacin de la tromboflebitis migratriz con el cncer de pncreas.

En muchos estudios se ha demostrado la presencia de niveles elevados de factores de

coagulacin en los pacientes oncolgicos, siendo los ms comnmente elevados, e implicados en la
hipercoagulabilidad, los factores I, V, VII:C, IX y XI. Tambin muchos pacientes con enfermedades
malignas presentan un acortamiento del aPTT, una aceleracin del tiempo de protrombina y del
tiempo de coagulacin. Aunque estos parmetros habitualmente se asumen como indicativos de
hipercoagulabilidad, no hay prueba de ello, y ninguno de estos valores de laboratorio se
correlaciona con el desarrollo de un episodio trombtico clnico en pacientes individuales.
En muchos pacientes con cnceres diseminados se comprueba un aumento del catabolismo
del fibringeno y de las plaquetas. Tambin se detecta un aumento en los ttulos de productos de
degradacin del fibringeno, dmero D, fragmentos 1-2 de la protrombina, fibrinopptido A y B,
monmeros de fibrina, factor plaquetario 4 y tromboglobulina, as como una alteracin en los
niveles de antitrombina. Estos hallazgos de laboratorio demuestran claramente que muchos
pacientes con cncer tienen un bajo grado de coagulacin intravascular.
La coagulacin intravascular puede ser ms que un simple fenmeno de laboratorio y
expresarse clnicamente por la presencia de trombosis localizada o tromboembolismo, y en los
casos ms graves manifestarse por una CID generalizada asociada con trombosis y hemorragia. Las
enfermedades malignas ms comnmente asociadas con trombosis son las de colon, vejiga,
estmago, pulmn, ovario, pncreas, sndromes mieloproliferativos y desrdenes de las protenas
sricas. La incidencia general de trombosis en las enfermedades neoplsicas es de alrededor del
15%, pero puede ser mayor en tumores especficos, como el carcinoma de pncreas, en que ocurre
en ms del 50% de los pacientes. Los pacientes con cncer tiene una mayor tendencia a desarrollar
trombosis venosa profunda posoperatoria. En este sentido, la chance en los pacientes con cncer del
aparato digestivo alcanza al 40% en el posoperatorio.
La teraputica antineoplsica se asocia con cierta correccin de las anormalidades de la
hemostasia, y esto es especialmente claro en el caso del carcinoma de prstata. Debido a ello, los
pacientes tratados presentan una menor incidencia de trombosis y de tromboembolismo. El empleo
de heparina y anticoagulantes orales se asocia con cierta correccin de los factores alterados de
coagulacin, pero se comprueba una resistencia notoria a la terapia anticoagulante, as como un
aumento de los episodios de sangrado por las reas tumorales en estos casos.
Cuando los pacientes con enfermedades malignas presentan trombosis venosas y tienen un
nivel adecuado de antitrombina, el empleo de dosis bajas de heparina o de heparinas de bajo peso
molecular es ms til y parece ser igualmente efectivo que el empleo de grandes dosis de heparina,
y no se asocia con sangrado por las superficies tumorales, como ocurre frecuentemente con la
heparina intravenosa.

PROCESOS MIELOPROLIFERATIVOS

Se ha observado un aumento del riesgo de eventos tromboemblicos en pacientes con

policitemia vera y trombocitosis esencial. Las anormalidades cualitativas y cuantitativas de las

plaquetas, as como un aumento en la viscosidad de la sangre secundario al aumento en la masa de

eritrocitos contribuyen a la patognesis de este sndrome.
La hemoglobinuria paroxstica nocturna se caracteriza por la presencia de anemia
hemoltica, trombosis venosa y episodios recurrentes de dolor abdominal, que son presumiblemente
secundarios a eventos trombticos en las venas intraabdominales y al sndrome de Budd-Chiari que
se produce en el 10 al 20 % de estos pacientes.

COMBINACION DE FACTORES DE RIESGO

Las investigaciones recientes se han focalizado en la observacin que muchos pacientes
afectados tienen ms de un factor de riesgo para trombosis venosa. Tales factores de riesgo pueden
incluir condiciones hereditarias o combinaciones de factores hereditarios y adquiridos. Por ejemplo,
los pacientes con ms de un factor de riesgo hereditario se encuentran en mayor riesgo de trombosis
venosa que los pacientes con un solo factor de riesgo. As, la coexistencia del factor V Leiden y de
mutaciones en el gen de la protrombina duplica el riesgo para trombosis venosa recurrente,
comparada con portadores exclusivamente del factor V Leiden. Pacientes con condiciones
tromboflicas congnitas que son colocados en situaciones de alto riesgo para trombosis, tales como
el embarazo, el uso de contraceptivos orales o ciruga ortopdica, tambin parecen tener mayor
riesgo de trombosis venosa que los pacientes similares que no tienen un estado tromboflico
congnito.

LA TORMENTA TROMBTICA
Este proceso, al igual que la coagulacin intravascular diseminada y el sndrome de
Trousseau, se reconoce principalmente por sus caractersticas clnicas ms que por los hallazgos de
laboratorio. La trombosis inicial generalmente es provocada por una situacin clnica que sirve
como provocacin para futuras trombosis. Se admite que estos cogulos de nueva formacin en
pacientes con hipercoagulabilidad preexistente continan promoviendo la formacin de trombina.
La fibrinolisis puede estar dificultada por el aumento en los inhibidores del activador del
plasmingeno, proceso referido como cortocircuito fibrinoltico. Si no se instala una teraputica
adecuada, el proceso trombtico se autoperpetua y aparecen nuevas trombosis en sucesivos
territorios.
El cuadro clnico puede ser muy florido, y el paciente, que puede comenzar con una
trombosis aislada de los miembros o visceral, contina desarrollando nuevas trombosis en otros
territorios: sistema nervioso central, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa de las venas del
abdomen, sndrome de Budd-Chiari, etc. En algunos pacientes se reconocen oclusiones arteriales
que pueden comprometer las arterias mesentricas, renales y de los miembros. La evolucin puede
ser desfavorable si no se instala un rpido y enrgico tratamiento. En general se requieren grandes
dosis de heparina para alcanzar niveles teraputicos, en ocasiones a pesar de existir sangrados
activos. La respuesta clnica es buena cuando se alcanzan dichos niveles de anticoagulacin.

Una forma particular de tormenta trombtica es el Sndrome catastrfico por anticuerpos

antifosfolpidos. Se trata de una forma fulminante del sndrome caracterizada por deterioro
multiorgnico agudo causado por trombosis diseminada de vasos pequeos y grandes. Los factores
precipitantes incluyen infecciones, procedimientos quirrgicos, suspensin de tratamiento
anticoagulante, y el uso de drogas tales como los contraceptivos orales. Se puede observar gangrena
e isquemia cutnea, hipertensin maligna, Sndrome de dificultad respiratoria aguda, deterioro del
sistema nervioso central, insuficiencia renal aguda rpidamente progresiva, infarto intestinal y otras
disfunciones orgnicas (Tabla 7). Se presentan altos ttulos de anticuerpos IgG anticardiolipina o
anticoagulante lpico. El cuadro puede simular una prpura trombocitopnica trombtica, una
coagulacin intravascular diseminada o un LES activo. La morbimortalidad asociada con el
sndrome es muy elevada. Los mtodos teraputicos incluyen el empleo de anticoagulantes y
esteroides asociados a plasmaferesis o inmunoglobulina intravenosa. Tambin se han utilizado
agentes fibrinolticos tales como la estreptoquinasa y la uroquinasa.

Tabla 7.- Criterios preliminares para la clasificacin del Sndrome catastrfico

antifosfolipdico (Asherson y col.)
1. Evidencia de compromiso de tres o ms rganos, sistemas y/o tejidos
2. Desarrollo de manifestaciones simultneas o en menos de una semana
3. Confirmacin por histopatologa de oclusin de los pequeos vasos en al menos un rgano o tejido
4. Confirmacin de laboratorio de la presencia de anticuerpos antifosfolipdicos
Sndrome APS definitivo: todos los criterios
Sndrome APS probable: alguno de los siguientes:
a. Los cuatro criterios, excepto que slo se comprometen dos rganos, sistemas y/ o tejidos
b. Los cuatro criterios, excepto por la ausencia de confirmacin de laboratorio, debido a la muerte
temprana del paciente nunca evaluado para la enfermedad antes del episodio catastrfico
c. Criterios 1, 2 y 4
d. Criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer evento entre una semana y un mes luego de la presentacin, a
pesar de la anticoagulacin

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