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Daos en el ADN: Alteraciones en la estructura del ADN

MUTACIONES Y REPARACIN DEL ADN

causadas por agentes fsicos o qumicos. Si los daos no son

reparados, algunos pueden llevar a mutaciones o muerte
celular

Mecanismos de Reparacin: Procariotas y Eucariotas

poseen mecanismos que reparan daos en el ADN antes de la
fijacin de mutaciones.

Mutaciones: Cualquier cambio permanente en la

secuencia genmica del ADN en clulas somticas o
germinales

Gentica Molecular- Ctedra 2016

Universidad de Morn

Tipo de mutaciones

Mutaciones

Mutaciones voluminosas (Cromosmicas)

Mutaciones puntuales (implican a un solo nucletido)
Sustitucin 5 ABCDEFGXIJKLM 3
Delecin

5 ABCDEFG IJKLM 3

Insercin

5 ABCDEFGHXIJKLM 3

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DELECIN/INSERCION

SUSTITUCIN
5 ABCDEFGXIJKLMNOPQRST 3
Transversiones

Transiciones
Son sustituciones de una pirimidina
por otra o por una purina por otra

Son sustituciones de una purina

por una pirimidina o viceversa

Corrimiento del marco de lectura

o Mutaciones silenciosas o con sentido

Mutaciones que cambian el marco de lectura

ACU=ACG= THR

o Mutaciones no silenciosas

Enfermedad Tay-Sachs: trastorno autosmico recesivo con acumulo de

Mutaciones que alteran el sentido

ganglisidos en los lisosomas neuronales

Codifica Val en
lugar de Glu
provocando
ANEMIA
FECIFORME

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Mutaciones que no cambian el marco de lectura

Causas de las Mutaciones

La perdida de 3 nucletidos (CTT)en la hebra no transcrita o GAA en la hebra transcrita produce

un acortamiento en la cadena polipeptdica. El codn 507 no fue afectado debido a la
degeneracin del cdigo gentico . El residuo Phe-508 se pierde, por lo que la protena pierde un
aminocido.

Mutaciones con terminacin prematura de la protena

La sustitucin de A por
T en el codn 8-Lys de
la hebra no transcrita
conduce a un codn
UGA en el mRNA, que
es un codn de stop.

Mutaciones con terminacin retrasada de la protena

1)Errores espontneos durante la replicacin

Bases apareadas de manera correcta

a) Tasa de error intrnseca

Ocurren a una frecuencia muy baja (10 -9 10-11 mutaciones por
nucletido en cada ciclo de divisin celular.

b) Presencia de ismeros tautomricos

Las formas tautomricas menos estables (imina y lactima) establecen
puentes de hidrgeno diferentes, lo que permite el apareamiento de un
nucletido incorrecto en la hebra de nueva sntesis.

Emparejamiento normal de las bases

Bases apareadas de manera incorrecta

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Bases apareadas de manera correcta

c) Deslizamientos
Durante la replicacin tambin se introducen mutaciones debido a
deslizamientos de la DNApol sobre la hebra molde, que producen
deleciones o inserciones por repeticin de una pequea secuencia

Bases apareadas de manera incorrecta

2) Accin de mutgenos
a) Qumicos
i.

Anlogos de base

ii. Agentes de desaminacin

Consiste en la prdida del grupo amino exocclico , con la
aparicin de un grupo carbonilo anular

Reaccin de desaminacin oxidativa

Citosina en Uracilo

Guanina en Xantina

5-metilcitocina en Timina

Adenina en Hipoxantina

Timina no posee grupo

amino primario

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iii. Agentes alquilantes

iv. Agentes intercalantes

Aaden al DNA distintos grupos qumicos que alteran las propiedades de

apareamiento de bases o causan distorsin estructural en la molcula .

Al insertarse entre los pares de bases del DNA, distorsionan su

estructura helicoidal. Algunos provocan el desplazamiento del
marco de lectura.

Dimetilsulfato
Dimetilnitrosamina
Metilnitrosourea
Nitrosoguanidina

2) Accin de mutgenos
b) Fsicos
i.
Radiacin
La radiacin UV provoca la reaccin entre dos residuos de timidina
adyacentes en la misma hebra, formando un anillo de ciclobutano, que
se conoce como dmero de timina. Tambin puede formar un dmero
entre el C6 y C4 llamado fotoproducto

Naranja de acridina
Proflavina
Benzo[A]pireno (producto que se encuentra en el humo)
Compuestos de cisplatino

ii. Radiacin ionizante (rayos X, Rayos )

Puede provocar apertura de los anillos, fragmentacin de
las bases, rotura del esqueleto covalente del DNA.
Tambin genera radicales hidroxilo.

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iii. Calor

Mecanismos de Reparacin
1) Sistema de reparacin directos
Enzimas que revierten directamente el dao

2) Reparacin por Escisin (NER, BER)

3) Reparacin de Errores de Apareamiento (MMR)

4) Reparacin de Rupturas de doble cadena

Recombinacin Homologa (HR)
NHEJ: Unin de extremos no homlogos

1) Sistema de reparacin directa: actan directamente

2) Reparacin por escisin de nucletido (NER)

sobre los nucletidos daados

Reconoce la lesin
DNA fotoliasa: reconoce el
fotodmero, que lo escinde,
mediante una reaccin de
transferencia electrnica iniciada
por la absorcin de la luz visible,
regenerando sus dos bases.

Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo

generados por mutgenos (metanosulfonato de etilo,
nitrosoguanidina)

Escinucleasa: Corta solo una

de las hebras del DNA en dos
puntos separados del DNA
Helicasa: favorece la
separacin de las hebras
DNA polimerasa: rellena el
hueco , mediante la
elongacin del extremo 3.
Usando la otra hebra de molde
DNA ligasa: une el extremo
3OH recin sintetizado con el
extremo 5P

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2) Reparacin por escisin de base (BER)

3) Reparacin de errores de apareamiento

Reparacin de desapareamientos post-replicativos (MMR)

Reconoce la lesin y acta en el sitio

concreto
Una N-glicosilasa reconoce y
elimina a lavase y deja la cadena
intacta
Las endonucleasas AP, hidrolizan
un enlace fosfodiester dejando un
hueco.
DNA polimerasa: rellena el hueco
DNA ligasa: une el extremo 3OH
recin sintetizado con el extremo 5P

La cadena hija permanece sin metilar en las secuencias GATC varios minutos despus
de su sntesis

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4) Reparacin de Rupturas de doble cadena

4) Reparacin de Rupturas de doble cadena

Unin de extremos no homlogos (NHEJ)
Reparacin de ambas cadenas. Ligacin directa de los extremos generados
tras la rotura sin necesidad de un molde.
Se pierden algunos nucletidos
Mas activo en la fase G1