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FARMACODINMICA

I. DEFINICIN
La farmacodinmica o farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y
fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre la
concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Puede ser estudiada a
diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y rganos y
a nivel del cuerpo entero, usando tcnicas in vivo, post-mortem o in vitro.

II. OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE LA FARMACODINMICA


Los objetivos del estudio de la farmacodinmica incluyen: receptores, mecanismo de accin,
efecto biolgico, actividad intrnseca, ndice o margen teraputico, y las interacciones
farmacolgicas.

LOS RECEPTORES
La recepcin de la informacin y la transduccin del mensaje en el organismo es un
mecanismo complejo. Para este propsito el organismo presenta tanto en el medio
intracelular, medio extracelular y, fundamentalmente, en la misma membrana celular,
estructuras de naturaleza proteica denominadas receptores

CONCEPTO DE RECEPTOR
Los receptores son molculas o macromolculas proteicas complejas que captan las
modificaciones del medio intracelular y/o extracelular, y originan una respuesta al
interaccionar de manera especfica con una sustancia denominada ligando o primer
mensajero. Esta interaccin provoca un cambio en la estructura tridimensional del receptor,
lo cual origina como consecuencia, cambios en la concentracin de determinadas molculas
denominadas segundos mensajeros, los cuales a su vez, son mediadores de la respuesta
final a las modificaciones ocurridas en el medio intracelular y/o extracelular.

PROPIEDADES DEL RECEPTOR


1. El receptor puede ser una protena transportadora, una enzima, un canal inico
(accionado por voltaje o por ligando), un cido nucleico, un in metlico o el jugo
intestinal.
2. El receptor puede estar localizado:
a) En el espacio extracelular. P. ej. La enzima acetilcolinesterasa;
b) En la membrana celular. P. ej. Los receptores adrenrgicos;
c) En el espacio intracelular: P. ej. Los transportadores de glucosa;
d) En el ncleo celular. P. ej. Los receptores hormonales.
3.

El ligando debe acoplarse con el receptor para propagar el mensaje e iniciar la


respuesta biolgica.

PARTES DEL RECEPTOR

1. Dominio de Unin con el Ligando, es la regin del receptor que determina la especificidad
del receptor para la molcula del ligando.
2. Dominio Efector, es la parte del receptor que propaga el mensaje en la clula diana, ya
sea directamente o a travs de segundos mensajeros.

FUNCIONES DEL RECEPTOR


1. SON ANTENAS O SENSORES, porque captan y transmiten una determinada informacin del
medio interno.
P. ej. En un estado de hipernatremia (aumento de la concentracin de sodio extracelular)
los receptores tipo canales inicos del sodio perciben el estado de hiperosmolaridad
causada por la hipernatremia, y se hipersensibilizan. La hipersensibilizacin de estos
receptores facilita el transporte de sodio hacia el medio intracelular, en respuesta a la
hipernatremia.
2. SON MOLCULAS INTEGRADORAS DE LA INFORMACIN EXTRACELULAR, porque frente a una
determinada situacin, coordinan las seales de mltiples ligandos, tanto entre s como a
travs de las actividades metablicas de la clula.
P. ej. Si un individuo sufre una hemorragia, por cualquier causa, inmediatamente disminuye
la presin arterial. Ante este evento, el organismo, para mantener la homeostasis o
funcionamiento normal, responde en este caso, para mantener una presin arterial
adecuada, necesaria para la perfusin y oxigenacin de los tejidos, originando:
1) Vasoconstriccin arteriolar la cual est mediada por la activacin de: a) Receptores
AT1 y AT2 de angiotensina va fosfolipasa c- IP3-Ca2+-calmodulina; b) Receptores alfa
1 de adrenalina va fosfolipasa c- IP3- Ca2+-calmodulina;
2) Retencin de sodio y agua, por estimulacin de la aldosterona sobre su receptor de
aldosterona en las clulas principales del tbulo colector va adenililciclasa-AMPc, y;
3) Disminucin de la diuresis mediada por la activacin de la vasopresina sobre sus
receptores V2 de vasopresina en las clulas intercalares del tbulo colector va
adenililciclasa-AMPc-acuaporinas origina retencin de agua, as como
vasoconstriccin arteriolar mediada por sus receptores V1 de vasopresina va
fosfolipasa c- IP3- Ca2+-calmodulina.
3. SON MOLCULAS AMPLIFICADORAS DE SEALES BIOQUMICAS, ya que no slo los
receptores enzimticos funcionan como catalizadores, sino que, todos los receptores son
catalizadores, porque amplifican e incrementan la velocidad tanto de la informacin
como de la respuesta biolgica.
P. ej. La contraccin del msculo bceps, comprende la contraccin de 1,25 millones de
clulas musculares. Para realizar tal accin, miles de molculas de Acetilcolina se
acoplan con sus receptores nicotnicos tipo N1, en todo el 1,25 millones de clulas
musculares, originando un cambio en la estructura de cada receptor, como
consecuencia se abren las compuertas para el in sodio, lo cual a su vez origina que
miles de molculas de sodio ingresen al interior de cada clula y se produzca la
despolarizacin de la membrana celular y la consiguiente contraccin de todas las
clulas musculares del msculo bceps.

TIPOS DE RECEPTORES
1. Receptores tipo canales o conductos inicos
2. Receptores acoplados a Protenas G.

3. Receptores de hormonas no esteroideas


4. Receptores de hormonas esteroideas.

1. RECEPTORES TIPO CANALES O CONDUCTOS INICOS


Son un tipo de receptores que presentan canales o conductos que atraviesan de polo a polo
al receptor. A travs de estos canales difunden iones desde un medio hacia otro, originando
la modificacin del potencial elctrico transmembrana.

TIPOS DE CANALES INICOS


a) CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR LIGANDO
Son canales proteicos que se activan tras el acoplamiento de un ligando especfico. Esta
unin origina un cambio de conformacin en la estructura tridimensional del receptor con la
apertura consiguiente de la compuerta del canal a travs del cual difunde un in especfico.
Los principales canales inicos de compuertas operadas por ligando son: receptores de
acetilcolina, receptores del GABA, receptores de glutamato, receptores de aspartato y
receptores de glicina.
P. ej. El Receptor Nicotnico de la Acetilcolina est compuesto por cinco subunidades: dos
cadenas alfa y una cadena beta, delta y gamma.

Estructura del Receptor Nicotnico de Acetilcolina


Mecanismo de Accin: La unin de la acetilcolina a su receptor nicotnico tipo N2 de
acetilcolina en la membrana de las clulas del msculo esqueltico origina un cambio de
conformacin en la estructura molecular de la protena receptora originando la apertura de
las compuertas de los canales inicos de sodio a travs de los cuales difunde el sodio al
interior de la clula originando despolarizacin de la membrana.

P. ej. Los Receptores del Glutamato son de cuatro tipos: tres tipos de receptores
ionotrpicos: AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato) y Kainato; y un tipo de receptor
metabotrpico. Estos receptores son canales inicos permeables al sodio y al calcio.
Los Receptores Ionotrpicos del Glutamato: AMPA, Kainato y NMDA son complejos
macromoleculares que contienen tres dominios transmembrana denominados M1, M3 y M4 y
un dominio reentrante M2, que le confiere al receptor la selectividad inica del canal. Los
receptores de AMPA median las sinapsis glutamatrgicas para la formacin de la memoria;
los receptores de kainato median las funciones superiores: corteza, sistema lmbico y
cerebelo y los receptores de NMDA son permeables al sodio, potasio y calcio y bloqueados
por el magnesio. Son responsables del incremento del calcio intracelular y de la puesta en
marcha de la cascada isqumica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a
los procesos que llevan al dao celular irreversible. Los receptores de NMDA median la
estimulacin repetitiva de las vas aferentes en los estados hiperalgsicos asociados a
inflamacin y a neuropata perifrica.
Las patologas de los receptores de NMDA se relacionan con trastornos del aprendizaje,
ataxia, miorelajacin y sedacin. Los frmacos moduladores de los receptores de NMDA
tienen un potencial teraputico en trastornos relacionados con drogodependencia, epilepsia,
la enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebrovascular y el dolor.
Los Receptores Metabotrpicos del Glutamato son receptores acoplados a protena G
que modulan la produccin de segundos mensajeros intracelulares.

b) CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE


Son canales que se activan frente a un cambio en el voltaje transmembrana (aumento o
disminucin del voltaje transmembrana). Este cambio es originado a partir de una variacin
en la concentracin de los iones en los compartimientos de uno u otro lado de la membrana
(medios intracelular o extracelular), El cambio de voltaje de la membrana origina una
modificacin en la estructura tridimensional del receptor (canal de compuerta operada por
voltaje), originando la apertura de las compuertas de activacin y/o inactivacin del canal, a
travs del cual difundir un determinado soluto.

PROPIEDADES DE LOSCANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE


a. Permeabilidad Selectiva, es la propiedad del canal para permitir el transporte de un
determinado in u otro soluto de manera especfica y selectiva. P. ej. Canal de sodio,
canal de potasio, canal de calcio, etc.
b. Sincronizacin de Compuertas, es la propiedad por la cual tanto las compuertas de
activacin como las compuertas de inactivacin de un determinado canal funcionan de
manera coordinada y sincronizada.
c. Rectificacin, es la propiedad por la cual un determinado canal conduce mejor la corriente
de transporte de iones en una determinada direccin que en otra. P. ej. El canal de sodio
conduce mejor el transporte del sodio en direccin al medio intracelular que hacia el
medio extracelular.
ESTRUCTURA DE LOS CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE
Los canales de compuertas operadas por voltaje son especficos para cada in pero
tienen estructuras similares entre s.
Estos canales, atraviesan todo el espesor de la membrana, y poseen dos polos o
extremos: un polo intracelular que mira al citoplasma y, otro polo extracelular que mira
hacia el espacio extracelular. Cada polo o extremo puede tener hasta dos compuertas:

una compuerta de activacin y otra compuerta de inactivacin. Generalmente las


compuertas de activacin se abren ms rpido que las compuertas de inactivacin
A nivel molecular, cada canal consta de una subunidad alfa y de una ms subunidades
beta.
La subunidad alfa consta de una nica cadena de polipptidos organizada en cuatro
regiones homlogas. Cada una de las cuatro regiones homlogas consta de seis
segmentos transmembrana (S1-S6) conectados por espirales de polipptidos extra e
intracelulares. El cuarto segmento transmembrana (S4) contiene aminocidos con carga
positiva y es el segmento encargado de la activacin del canal.
El espiral extracelular existente entre los segmentos S5 y S6 se extiende dentro de la
membrana celular y es el poro del canal para la conduccin de iones.
La cadena alfa de polipptidos es el principal componente funcional y est asociada con
las subunidades beta.
P. ej. Mecanismo de Accin del Canal de Sodio. En el msculo cardaco, cuando la membrana
est en reposo, el voltaje transmembrana es de -90 mV. En este estado de reposo la
compuerta activacin del polo extracelular del canal de sodio se encuentra cerrada,
mientras que la compuerta de inactivacin del polo intracelular se encuentra abierta
hacia el citoplasma. Si se produce un aumento del voltaje de la membrana en reposo
desde -90 mV hasta -70 mV, este incremento de voltaje en 20 mV es el estmulo
necesario, para que, simultneamente, la compuerta de activacin del polo extracelular
del canal de sodio se abra rpidamente hacia el espacio extracelular permitiendo el
ingreso rpido y masivo del in sodio desde el medio extracelular hacia el
compartimiento intracelular y, la compuerta de inactivacin del polo intracelular del
canal de sodio se cierre lentamente ocluyendo de esta manera el poro del canal de
sodio y bloqueando el ingreso del in sodio desde el medio extracelular hacia el
compartimiento intracelular. Como la apertura de la compuerta de activacin ocurre
velozmente y el cierre de la compuerta de inactivacin ocurre lentamente, entonces
existe un tiempo suficiente para el ingreso del in sodio.

Estructura del Canal de Potasio de compuerta Operada por Voltaje

c) CANALES INICOS CON ACTIVIDAD ENZIMTICA O PERMEASAS


Son protenas integrales de membrana conocidas como permeasas debido a que son
canales inicos que se activan por una actividad enzimtica originados por si mismos.

PROPIEDADES DE LAS PERMEASAS


1. Las permeasas pueden modificar el equilibrio electroqumico qumico de un determinado
medio mientras que las enzimas no. La modificacin del equilibrio electroqumico

originado por las permeasas es debido a su capacidad de modificar la velocidad de


difusin de un determinado soluto desde un medio hacia otro.
2. De modo semejante a las enzimas, las permeasas tienen carcter de especifidad, es
decir que para cada in difusible existe una permeasa especfica.
3. Las permeasas tienen carcter selectivo, es decir permiten slo el paso de ciertas
sustancias a travs de ellas.
4. Las permeasas aceleran el transporte a travs de la membrana y son inalterables en el
proceso, pasa lo mismo con las enzimas, las que tampoco se modifican en el proceso
de la reaccin.
5. De modo semejante a las enzimas, las permeasas, no sufren modificacin durante el
proceso de transporte de iones.

CARACTERSTICAS DEL TRANSPORTE DE IONES A TRAVS DE PERMEASAS


1. Se Realiza en Contra del Gradiente de Concentracin del Soluto. El trasporte se realiza desde un
medio A en donde la concentracin del soluto es menor hacia otro medio B en donde la
concentracin del soluto es mayor.
2. Es un Proceso que Requiere Energa. La energa es aportada directamente por el ATP. La
hidrlisis del ATP origina energa del enlace fosfato terminal de la molcula del ATP.
3. Bombas Enzimticas Transmembrana. Son Protenas Transmembrana que, per s, funcionan
como bombas que impulsan iones en contra de sus gradientes de concentracin. Estas
protenas poseen dos polos, uno extracelular y otro intracelular. Cada polo puede tener
una o dos compuertas: una de activacin y otra de inactivacin. De polo a polo, a lo largo
de toda su longitud, la protena es un canal inico a travs del cual fluye el soluto.

P. ej.

LA BOMBA ELECTROGNICA DE Na+ - K+ ATPasa.

La bomba electrognica de Na+ - K+ ATPasa es la permeasa ms importante de


permeabilidad selectiva, y est su funcin es regular el volumen de la clula y la
concentracin de iones en los compartimientos intra y extracelular.

ESTRUCTURA DE LA BOMBA DE Na+ - K+ ATPasa


a) Posee dos polos, uno extracelular y otro intracelular.
b) El polo intracelular tiene una compuerta de activacin y otra de inactivacin, adems tres
sitios receptores denominados Sitios Activos de Reconocimiento para el Sodio.
c) El polo extracelular tiene una compuerta de activacin pero no de inactivacin adems
posee s como dos sitios receptores denominados Sitios Activos de Reconocimiento
para el Potasio.

MECANISMO DEL TRANSPORTE DE IONES


MEDIADO POR LA BOMBA DE Na+ - K+ ATPasa
Primero ocurre el reconocimiento y luego el acoplamiento.
1.

Cuando, simultneamente, dos tomos de potasio se unen a sus sitios activos de


reconocimiento en el polo extracelular y tres tomos de sodio se unen a sus sitios
activos de reconocimiento en el polo intracelular de la bomba proteica, se origina la
activacin de la bomba de Na+ - K+ ATPasa.

2.

La bomba de Na+ - K+ ATPasa activada, estimula a la enzima adenililciclasa, la cual


origina hidrlisis del ATP generando ADP ms fosfato inorgnico (Pi). El Pi fosforila a la

bomba de Na+ - K+ ATPasa originndole un cambio de conformacin en su estructura


molecular.
3.

La fosforilacin de la bomba de Na + - K+ ATPasa origina la brusca apertura de la


compuerta de activacin del sodio en el polo intracelular expulsando los tres tomos de
sodio desde el compartimiento intracelular hacia el compartimiento extracelular,
seguidamente, la compuerta de inactivacin del sodio se cierra lentamente.

4.

Simultneamente, pero a una velocidad ms diminuida la compuerta de activacin


potasio en el polo extracelular, impulsa los dos tomos de potasio desde el
compartimiento extracelular hacia el compartimiento intracelular y, seguidamente, la
misma compuerta de activacin se cierra lentamente.

B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G


Son receptores cuyo ligando al unirse con ellos, funcionan acoplados a una protena G, a
travs de un mecanismo que implica la intervencin del trifosfato de guanosina.

PROTENA G O PROTENA LIGADORA DE GTP


La protena G o protena ligadora de GTP (trifosfato de guanosina) es un interruptor
molecular que se activa por la unin del ligando con su receptor especfico. Las protenas G
unen directamente algunos receptores con canales inicos y regulan niveles intracelulares
de segundos mensajeros.
Las protenas G, son denominadas as a causa de su capacidad de acoplarse con los
nucletidos de guanina, trifosfato de guanosina (GTP) y difosfato de guanosina (GDP),
adems poseen actividad GTPasa intrnseca.

ESTRUCTURA DE LA PROTENA G
Estructuralmente, la protena G es un heterodmero constituido por tres subunidades:
1) La subunidad alfa de 40 000 a 45 000 dalton,
2) La subunidad beta de 37 000 dalton.
3) La subunidad gamma de 8 000 a 10 000 dalton.
La funcin y especifidad de la protena G depende la subunidad alfa.

Ultraestructura de la Protena G

TIPOS DE PROTENAS G

Se han identificado tres formas de Protenas G:


Protena Gt o transduccina, es la protena G que se acopla a la rodopsina y queda activada para
estimular a las fosfodiesterasas III y V cataliza la degradacin del AMPc regulando el
funcionamiento de las clulas fotorreceptoras de la retina.
Protenas Gs (estimuladora) y Gi (Inhibitoria) son protenas G que se acoplan a los receptores de
membrana y quedan activadas para estimular o inhibir diferentes tipos de enzimas efectoras:
P. ej.

La adenililciclasa, que cataliza la sntesis o activacin del AMPc por hidrlisis de


trifosfato de adenosina.
La GMPc-fosfodiesterasa o guanililciclasa, que cataliza la degradacin o inhibicin
del GMPc.
Los canales inicos de Ca2+ o de K+, que se activan por apertura de las compuertas
del canal, o que se inhiben por cierre de estas compuertas.
La fosfolipasa A1 o fosfodiesterasa I que cataliza la sntesis del 4, 5 trifosfato de
inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) por hidrlisis del 4,5 difosfato de fosfatidilinositol.
La fosfolipasa A2 o fosfolipasa C que cataliza la hidrlisis del cido araquidnico

MECANISMO DE ACCIN DE LA PROTENA G


La actividad funcional de las protenas G implica su disociacin y reasociacin en respuesta
a seales extracelulares.
1) Mientras no se produce la unin de un determinado ligando con su receptor extracelular
o con protenas efectoras intracelulares, la protena G se encuentra en su estado off o
inactivado. En este estado de reposo, la protena G funciona como un heterodmero que
presenta alta afinidad por el GDP. La subunidad alfa de la protena G se encuentra
acoplada al GDP, y las subunidades beta y gamma se mantienen unidas a este complejo
(subunidad alfa-GDP).
2) Cuando un ligando se une a su receptor, el receptor se activa, originndose un cambio
en la estructura funcional del receptor. Este cambio en la estructura del receptor origina
que la subunidad alfa de la protena G se acople al receptor. El acoplamiento de la
subunidad alfa de la protena G con el receptor, produce un cambio en la estructura
tridimensional de la subunidad alfa, lo cual a su vez origina que: a) El GTP desplace al
GDP de la subunidad alfa y a continuacin se acopla en su reemplazo; b) Separacin de
las subunidades beta y gamma de la protena G, y c) Liberacin de la unin receptorprotena G.
3) Este proceso genera una subunidad alfa acoplada a GTP, con lo cual la protena G ya
tiene actividad biolgica y est lista para regular la actividad funcional de las protenas
efectoras dentro de la clula. En este estado la protena G se conoce como protena G
en estado on o activado.
4) La Protena G vuelve a su estado de reposo cuando el ligando se separa del receptor y
activa a la GTPasa. La GTPasa activada hidroliza al GTP en GDP y GMPc. A
continuacin, el GDP ocupa el lugar dejado por el GTP en la subunidad alfa de la
protena G. El acoplamiento del GDP con la subunidad alfa origina la reasociacin de las
subunidades beta y gamma y su consiguiente acoplamiento al complejo subunidad alfaGDP, restaurndose el heterodmero original, que es la protena G.
Los receptores de este grupo incluyen: receptores de adrenalina, receptores muscarnicos
de acetilcolina, receptores de angiotensina II, receptores de vasopresina.

VAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES MEDIADAS POR PROTENA G


1.

El ligando, se une a su receptor especfico en la membrana celular.

2.

El complejo ligando-receptor interacciona con la protena G y la activa. La protena G


activada liga GTP.

3.

La protena G activada interacciona con una o ms de las siguientes estructuras para


activarlas o inhibirlas: adenililciclasa, guanililciclasa, canales de Ca2+, canales de K+,
fosfolipasa C, fosfolipasa A2 o fosfolipasa D.

4.

A continuacin la concentracin intracelular de uno o ms de los siguientes


mensajeros aumenta o disminuye: AMPc, GMPc, Ca2+, IP3, DAG.

5.

El incremento o disminucin del segundo mensajero cambia la actividad de una o


ms de las proteinquinasas dependientes del segundo mensajero:
P. ej. Protena quinasa A o enzima miosinoquinasa o proteinquinasa dependiente de AMPc.
Protena quinasa G o enzima miosinofosfatasa o proteinquinasa dependiente de GMPc.
Protena quinasa o Quinasa de la cadena ligera de la miosina o proteinquinasa
dependiente de Ca2+/Calmodulina.

Protena quinasa C o proteinquinasa dependiente de DAG.


P. ej. Mecanismo de Accin de la Adrenalina sobre su Receptor alfa 1:
1. La unin de la adrenalina a su receptor a1 en la membrana de las clulas musculares
lisas de los capilares arteriolares, estimula a la protena G acopladora (Gq)
2. La Protena Gq activada, estimula a la fosfolipasa C. La fosfolipasa C activada degrada
al 4,5 difosfato de fofatidil-inositol en 1, 4, 5 trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol
(DAG).
3. El IP3, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, origina
apertura de las compuertas de Ca2+ y su consiguiente liberacin hacia el citoplasma.
Esto crea aumento de la concentracin intracelular de Ca2+.
4. A continuacin, 4 tomos de Ca2+ libre se unen a la calmodulina, desencadenando el
proceso de contraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.
5. El DAG activa a la proteinquinasa C (PKC). La PKC activada estimula la mitosis.

C) RECEPTORES DE HORMONAS NO ESTEROIDEAS


Son receptores de estructura molecular especfica para cada hormona no esteroidea. El
dominio efector de estos receptores funciona acoplado a la enzima de tirosinquinasa. Al
activarse el dominio efector del receptor se estimula la enzima tirosinquinasa.
P. ej. El Receptor de Insulina se encuentra localizado en la membrana de la clula diana. El
receptor de insulina consta de dos heterodmeros. Cada heterodmero tiene dos
subunidades: una subunidad alfa y una subunidad beta. La subunidad alfa o sitio de
reconocimiento del receptor, se localiza en el polo extracelular de la membrana, y hace
protrusin hacia el espacio extracelular y la subunidad beta o sitio efector con actividad
de tirosinquinasa se encuentra atravesando la membrana.

Receptor y Mecanismo de Accin de la Insulina:


Mecanismo de Accin de la Insulina:

1. La insulina se acopla a la subunidad alfa del receptor en el polo extracelular de la


membrana. La unin de la insulina con la subunidad alfa del receptor estimula la
actividad de tirosinquinasa de la subunidad beta del receptor, originando hidrlisis del
ATP que genera fosfato inorgnico.
2. El fosfato inorgnico origina la autofosforilacin de la subunidad beta efectora del
receptor.
3. La subunidad beta fosforilada del receptor estimula la actividad de tirosinquinasa de esta
subunidad. A continuacin la tirosinquinasa activada origina la fosforilacin de una
protena denominada Sustrato del Receptor Insulnico (IRS)
4. El IRS-1 activado inicia una cascada de fosforilaciones de los aminocidos Serina y
Treonina originando la activacin (fosforilacin) o inactivacin (desfosforilacin) de
mltiples intermediarios que modulan la transcripcin del ADN para la sntesis de
enzimas, y transportadores especficos de glucosa.
P. ej. Receptores del Factor de Crecimiento Celular o Receptores Mitognicos, son receptores
transmembrana que posee un dominio receptor en el polo extracelular del receptor, el
cual se liga al factor de crecimiento y un dominio efector de tirosinquinasa en el polo
citoplasmtico del receptor que estimula la funcin de control del crecimiento celular.
El dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento es una cavidad que se
acopla con el factor de crecimiento en una unin complementaria tipo llave cerradura.
Los factores de crecimiento son polipptidos extracelulares de 50 a 100 aminocidos de
longitud, cuya funcin es determinar si la clula debe o no debe crecer. El factor de
crecimiento induce a la clula a crecer y a ingresar en la fase de mitosis, est funcin
est asociada con el ciclo celular.
El factor de crecimiento tiene tres dominios: a) Un dominio N-terminal localizado en el
espacio extracelular y que acta como ligando; b) Un dominio transmembrana; c) Un
dominio C-terminal, localizado en el citoplasma con caracterstica enzimtica de
proteinquinasa que se activa cuando se acopla con el receptor.
Mecanismo de accin del Factor de Crecimiento:
1. El dominio N-terminal del factor de crecimiento se acopla al dominio extracelular de su
receptor. La unin del dominio N-terminal del factor de crecimiento del receptor activa al
dominio C-terminal del factor de crecimiento.
2. A continuacin el dominio C-terminal activado estimula a la proteinquinasa FC o
dependiente del factor de crecimiento. La proteinquinasa FC hidroliza al ATP generando
Pi. El Pi fosforila al dominio citoplasmtico de tirosinquinasa del receptor.
3. La tirosinquinasa activada del polo citoplasmtico del receptor, a su vez, fosforila a una
serie de protenas citoplasmticas promitognicas encargadas de regular la
diferenciacin y divisin celular.

D) RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS


Son receptores que se encuentran localizados en el citoplasma de las clulas diana. Estos
receptores tienen tres dominios: a) Dominio de fijacin con el ligando; b) Dominio de fijacin
a dos protenas de choque trmico; c) Dominio de activacin de la transcripcin.
El receptor es su estado inactivado, se encuentra acoplado a dos protenas de choque
trmico.
El estado activado de estos receptores se produce cuando la hormona ingresa al interior de
la clula, se acopla al receptor y desplaza a las dos protenas de choque trmico.

P. ej. Mecanismo de Accin del Cortisol.


1. El cortisol ingresa al citoplasma y se acopla con su receptor. La unin del cortisol con su
receptor citoplasmtico produce la separacin de las protenas de choque calrico, y el
receptor del complejo cortisol-receptor adquiere actividad de tirosinquinasa, ingresando
de esta manera al ncleo.
2. A continuacin, la tirosinquinasa activada del receptor origina hidrlisis del ATP,
generando fosfato inorgnico. El fosfato inorgnico origina la fosforilacin de molculas
de ADN especficas, los cuales, a su vez, regulan la transcripcin de sus genes
respectivos.

Receptor y Mecanismo de Accin del Cortisol.

LIGANDO O PRIMER MENSAJERO


CONCEPTO DE LIGANDO O PRIMER MENSAJERO
El ligando tambin conocido como primer mensajero, es una molcula de naturaleza proteica,
hidrocarbonada, lipdica, inica, enzimtica, hormonal o neurotransmisora, con capacidad
para acoplarse a un receptor y originar una respuesta biolgica por parte del organismo.
La capacidad del ligando para originar por s mismo una respuesta o efecto biolgico por
parte del organismo se denomina actividad intrnseca se mide en un rango mayor de 0 hasta
1.
Algunos frmacos pueden actuar como ligandos.
P. ej. La Epinefrina, que se liga a los receptores de la Adrenalina,
La Atropina, que se liga a los receptores de la Acetilcolina,
La Clorfeniramina, que se liga a los receptores de la Histamina,
La mayora de los frmacos ejercen su accin sobre una clula por virtud de su
reconocimiento de receptores sobre la superficie celular, especficamente por tener la

configuracin molecular que se ajusta al dominio de unin del receptor. Las interacciones
entre el frmaco y su receptor vienen modelados por la ecuacin de equilibrio:

Donde: L = ligando (droga), R = receptor (sitio de unin).

FUNCIONES DEL LIGANDO O PRIMER MENSAJERO


1) Transmitir la informacin de los cambios que ocurren en el medio interno;
2) Regular la actividad metablica del organismo a corto y mediano plazo, en respuesta a
los cambios del medio interno.

PRINCIPALES LIGANDOS ENDGENOS


AMINAS BIGENAS:
a) Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina.
b) Indolaminas: Serotonina (5 HT4), Histamina

c) steres de Colina: Acetilcolina


PPTIDOS:
Sustancia P, Encefalinas,
Neuropptido Y.

Somatostatina,

Pptido

Intestnal

Vasoactivo,

AMINOCIDOS:

a) Excitadores: Glutamato, Aspartato.


b) Inhibidores: cido Gamma-Amino-Butrico (GABA), Glicina
ESTEROIDES:
a) Mineralocorticoides: Aldosterona.
b) Glucorticoides: Cortisol, Cortisona, Corticosterona
c) Esteroides sexuales: Estrgenos, progestgenos, testosterona.
OTROS:
xido Ntrico (NO), Monxido de carbono (CO), Zinc, cido Araquidnico, Factor
de Agregacin Plaquetaria, Factor de Crecimiento Celular, Vasopresina.

CARACTERSTICAS DE LA UNIN DEL LIGANDO CON SU RECEPTOR


Las caractersticas de la unin entre el ligando con su receptor especfico se rigen por las
leyes del complejo enzima-sustrato o principio de la llave-cerradura, segn el cual se
postula:
1.

SELECTIVIDAD. La selectividad de un frmaco por uno o varios rganos se fundamenta


principalmente por lo especfico que es la adherencia del medicamento al receptor diana.
Algunos frmacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la
facultad bioqumica de unirse a mltiples tipos de receptores celulares.

Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos
sobre muchos rganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos,
como un anticido que ejerce su funcin en clulas de un rgano especfico. Para la
mayora de las drogas, la accin que ejercen sobre el cuerpo es crticamente
dependiente de su estructura qumica, de tal modo que variaciones minsculas en esa
estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.
2. ESPECIFIDAD: Un tipo de receptor es especfico para cada ligando. El grado de
especificad es mayor de 0 menor o igual a 1.

La especificidad de la reaccin mediada por el complejo ligando-receptor, depende de la


naturaleza del ligando, de la naturaleza del receptor y del sistema de segundos
mensajeros.
P. ej. La Acetilcolina puede interactuar con diferentes receptores muscarnicos para inhibir
la actividad de la adenilil ciclasa, o activar la actividad de la fosfolipasa C o los
canales de potasio.
La noradrenalina y la serotonina pueden actuar para estimular o inhibir la actividad de la
adenilil ciclasa, estimular la actividad de la fosfolipasa C y estimular o inhibir los canales
de potasio o calcio.
3. pH: Para que el efecto del complejo ligando-receptor sea traducido y transmitido, debe
existir un equilibrio entre el pH del medio y el pH del complejo ligando-receptor. El pH del
medio interno se encuentra dentro de un rango estricto que vara de 7,38 a 7,42
4. TEMPERATURA. En el organismo humano (homeotrmico), para el funcionamiento del
complejo ligando-receptor debe existir una temperatura que se encuentre dentro de un
rango estricto para que no suceda alteracin de la estructura molecular o
desnaturalizacin de la molcula del receptor. Este rango de temperatura vara de 35C
a 42C.
5. TIPO DE UNIN ALOSTRICA. Determina el tiempo de duracin de la unin entre el ligando y
el receptor, adems determina la calidad y la intensidad de la respuesta biolgica. Esta
unin puede ser reversible o irreversible, dependiendo de las caractersticas fsicoqumicas del ligando y del receptor.

SEGUNDOS MENSAJEROS
CONCEPTO DE SEGUNDO MENSAJERO
Son compuestos que modulan las seales transmitidas por el complejo ligando-receptor, y
que, a su vez, regulan la actividad de diversas enzimas conocidas como proteinquinasas y
proteinfosfatasas. Las proteinquinasas originan fosforilacin de algunas protenas celulares,
mientras que las proteinfosfatasas originan desfosforilacin de otras protenas celulares.
Los principales segundos mensajeros con actividad sobre las proteinquinasas y las
proteinfosfatasas son: el monofosfato cclico de adenosina (AMPc), el monofosfato cclico
de guanosina (GMPc), el in Calcio (Ca2+), el trifosfato de inositol (IP3), y el diacilglicerol
(DAG).
Algunas proteinquinasas como la enzima quinasa de la cadena ligera de la miosina o
Miosinoquinasa dependen del complejo Calcio-Calmodulina.

FUNCIONES DEL SEGUNDO MENSAJERO


1. Regulan el metabolismo general de las clulas.
2. Modulan la sntesis, almacenamiento y liberacin de los ligandos y neurotransmisores
del sistema nervioso central
3. Modulan la sensibilidad de los receptores.

4. Modulan la organizacin, la estructura del citoesqueleto y el crecimiento y diferenciacin


de las clulas a corto y a largo plazo por mediacin de la expresin gentica.

ENZIMAS IMPLICADAS EN LA SNTESIS DE SEGUNDOS MENSAJEROS

1. ADENILILCICLASA
La adenililciclasa o adenilatociclasa es la enzima que cataliza la sntesis del AMPc por
hidrlisis del ATP en presencia de Mg2+.
La adenililciclasa puede ser estimulada por la fosfocolina, e inhibida por la adenosina.

ESTRUCTURA DE LA ADENILILCICLASA
La molcula de adenililciclasa contiene cuatro tipos de protenas y, funcionalmente, se
encuentra dividida en dos regiones hidrofbicas, cada una de las cuales tiene seis dominios
de unin con la membrana y dos dominios citoplasmticos. Uno de los dominios
citoplasmticos se encuentra entre las dos regiones hidrofbicas y el otro dominio
citoplasmtico, en el extremo carboxilo de la enzima. Los dos dominios citoplasmticos
contienen lugares de unin con los nucletidos de ATP y ambos son necesarios para la
actividad cataltica de la enzima.

TIPOS DE ADENILILCICLASA
La adenililciclasa tipo I se encuentra fundamentalmente en el cerebro.
La adenililciclasa tipo II es producido en mayor proporcin en el cerebro, y en proporciones
ms bajas en los pulmones y en mucosa olfatoria.
La adenililciclasa tipo III se sintetiza en grandes cantidades en el epitelio olfatorio.
La adenililciclasa tipo IV se sintetiza y encuentra distribuido fundamentalmente en el cerebro.

Mecanismo de Accin de Adenililciclasa y Fosfolipasa C

3- 5- AMPc
Descubierto en 1958, el AMPc 3', 5' - Monofosfato cclico de Adenosina es un compuesto
qumico que se sintetiza a partir de la hidrlisis del ATP en una reaccin catalizada por la
enzima Adenililciclasa. El 3', 5' - AMPc es degradado por las fosfodiesterasas III y V. El
AMPc resulta a travs de la siguiente reaccin:
Adenililciclasa

Mg2+ +

ATP

ADP

3', 5' AMPc + E

El AMPc est compuesto por un azcar ribosa, una base nitrogenada la Adenina y un grupo
fosfato que forma un enlace cclico, en forma de anillo, al unirse en dos sitios, los puntos 3'
y 5' de la molcula de ribosa.
El AMPc ejerce sus mltiples efectos fisiolgicos a travs de la activacin de la
proteinquinasa A (PKA) o proteinquinasa dependiente de AMPc.
Cuando el AMP cclico se acopla a la subunidad reguladora de la proteinquinasa A, se
origina la fosforilacin de la subunidad quinasa cataltica, quedando la proteinquinasa A
activada.

2. XIDO NTRICO O FACTOR RELAJANTE DERIVADO DEL ENDOTELIO


1. Cuando alguno de los siguientes ligandos: glutamato, acetilcolina, sustancia P,
histamina, serotonina derivada de las plaquetas y bradiquinina se unen a sus receptores
especficos, respectivos, en la membrana de las clulas endoteliales de los capilares
arteriolares originan un cambio de conformacin en la estructura molecular de la protena
receptora abriendo las compuertas de los canales de sodio y potasio operados por los
respectivos ligandos, producindose despolarizacin por el ingreso masivo de sodio al
intracelular y salida lenta de potasio al extracelular.
2. El incremento de la concentracin del sodio en el compartimiento intracelular de las
clulas del endotelio vascular, origina la despolarizacin de la membrana del retculo
sarcoplasmtico y apertura de los canales transportadores de Ca 2+, por lo tanto se
incrementa la concentracin de Ca2+ en el interior del citoplasma de las clulas
endoteliales.
3. El Ca2+ se acopla con la enzima calmodulina y se forma el complejo Ca 2+/calmodulina
activado. El complejo Ca2+/calmodulina activado se une a la enzima xido ntrico sintetasa
y activa a la unidad cataltica de esta enzima.
4. La enzima xido ntrico sintetasa en presencia de los cofactores: Ca 2+; flavina; adenina
dinucletido (FAD); nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH); o
tetrahidrobiopterina (TH4BP), cataliza sntesis del xido ntrico mediante la siguiente
reaccin de xido-reduccin:
xido Ntrico Sintetasa
O2 + L-Arginina

xido Ntrico + L-Citrulina

5. A continuacin el xido ntrico es liberado hacia el espacio extracelular desde donde


difunde hacia la membrana de las clulas del msculo liso vascular. En la membrana de
las clulas del msculo liso vascular, el xido ntrico, estimula a la enzima guanililciclasa
que se encuentra en la membrana gracias a la interaccin de la guanililciclasa con los

grupos prostticos hemo del xido ntrico. La guanililciclasa activada degrada, por
hidrlisis, al trifosfato de guanosina (GTP) en 3', 5'-GMP cclico + pirofosfato.

3. GUANILILCICLASA
La guanililciclasa tambin conocida como guanilatociclasa o GMPc-fosfodiesterasa o GTP
difosfatoligasa cclica es la enzima que cataliza la sntesis de GMPc a partir del GTP.
Las formas de guanililciclasa unidas a la membrana poseen dos dominios de superficie que
funcionan como receptores de membrana. La unin del ligando con el receptor activa al
dominio receptor, lo cual conduce a la activacin del dominio cataltico.
Adems, estas enzimas contienen un tercer dominio, denominado dominio de protena
quinasa basado en su homologa estructural a las protenas quinasas. Se acepta que este
dominio contiene un lugar de unin para en GTP, que se requiere para la actividad de la
Guanililciclasa.

Mecanismo de Accin de Guanililciclasa

3-5-GMPc
Descubierto en 1963, el GMPc 3', 5' - fosfato cclico de Guanosina es un compuesto,
qumicamente similar al AMP cclico. El GMPc resulta de la hidrlisis del GTP a travs de la
siguiente reaccin:

Guanililciclasa
GTP

3', 5'- GMPc

Pi

El GMPc est compuesto por un azcar, ribosa, una base nitrogenada, guanina, y un grupo
fosfato que forma un enlace cclico, al unirse en dos puntos, los sitios 3' y 5' de la molcula
de ribosa. La molcula se sintetiza a partir del GTP en una reaccin catalizada por el
enzima guanililciclasa y es degradada por fosfodiesterasas.

El GMPc ejerce sus efectos fisiolgicos a travs de la activacin de la proteinquinasa G o


PkG o proteinquinasa dependiente del GMPc.
Cuando el GMPc se acopla a la subunidad reguladora de la proteinquinasa G, se origina la
fosforilacin, de la subunidad cataltica de la quinasa G, quedando la proteinquinasa G
activada.
La proteinquinasa G activada modifica la actividad de muchas protenas aadiendo un grupo
fosfato terminal.

Sntesis y degradacin de la molcula de GMP cclico

FOSFOLIPASA C
La Fosfolipasa C es una enzima que cataliza la hidrlisis del 4, 5 Difosfato de
Fosfatidilinositol en 1, 4, 5 Trifosfato de Inositol (IP 3) y Diacilglicerol (DAG), ambos
compuestos son biolgicamente activos. El Diacilglicerol, que contiene dos molculas de
cido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una encima, protena quinasa c.
El IP3, por otro lado, causa liberacin de Ca2+ desde las cisternas del retculo
sarcoplasmtico del msculo liso vascular.

FOSFODIESTERASA
La Fosfodiesterasas (PDEs) son enzimas que catalizan la conversin de 3-5-AMPc y 3-5GMPc en 5-AMP y 5-GMP va la hidrlisis de los enlaces 3-fosfoester.

TIPOS DE FOSFODIESTERASAS
La Fosfodiesterasa I es estimulada por Ca2+/calmodulina. Esta enzima est regulada por la
concentracin del Ca2+ intracelular.
Las Fosfodiesterasas II y III estn reguladas por la concentracin de GMPc. La
Fosfodiesterasa II es estimulada por el GMPc y la Fosfodiesterasa III es inhibida por el
GMPc.

FISIOLOGA MOLECULAR DE LA CONTRACCIN MUSCULAR


ESTRUCTURA MOLECULAR DEL APARATO CONTRCTIL
FILAMENTO DE MIOSINA DE LOS MSCULOS ESTRIADO, LISO Y CARDACO: Est constituida por 2
cadenas pesadas o meromiosinas pesadas + cuatro cadenas ligeras o meromiosinas
ligeras. Las dos cadenas pesadas se enrollan entre s y forman una doble espiral.
Uno de los extremos de cada cadena pesada se flexiona perpendicularmente sobre su
propio eje espiral-longitudinal formando el brazo de la miosina. El extremo terminal del brazo
de cada cadena pesada de la doble espiral se enrolla sobre s misma y alrededor de esta
parte terminal enrollada de cada brazo, 2 cadenas ligeras de la meromiosina se enrollan
formando una engrosada estructura proteica con actividad ATPasa llamada cabeza de
miosina.
El otro extremo de cada cadena de meromiosina pesada, es delgado (no enrollado sobre s)
y se llama cola de miosina. La parte que queda entre el brazo y la cola es el cuerpo de la
miosina. El brazo ms la cabeza de la miosina se denomina puente cruzado. El puente cruzado
se flexiona sobre el cuerpo de la miosina a travs de puntos de flexin denominados
bisagras.
FILAMENTO DE ACTINA DEL MSCULO ESTRIADO Y CARDACO: El filamento de Actina est
constituido por tres filamentos: Actina F, Tropomiosina y Troponina. Estos tres filamentos
estn enrollados entre s formando una espiral, el eje de esta espiral es el filamento de
Actina F.
El filamento de actina F est compuesto por dos subunidades espirales, las cuales estn
compuestas por 13 molculas de Actina G, las cuales se encuentran acopladas con
molculas de ADP constituyendo los puntos activos de la contraccin.
La Troponina se compone de tres subunidades: la troponina I, con afinidad por la actina F; la
troponina T, con afinidad por la tropomiosina y la troponina C, con afinidad por el calcio.
En el reposo, la troponina I cubre los puntos activos de la actina F impidiendo su
acoplamiento con la miosina.
FILAMENTO DE ACTINA DEL MSCULO LISO: El filamento de actina del msculo liso no contiene
en su estructura a la molcula de Troponina. El filamento de actina est constituido por
Actina F y Tropomiosina. Estos dos filamentos estn enrollados entre s formando una
espiral.
La actina F est compuesta por 13 subunidades dispuestas en espiral denominadas
subunidades de Actina G en cuyos extremos se encuentran acopladas molculas de ADP
constituyendo los puntos activos de la contraccin del msculo liso.
En el reposo, la tropomiosina cubre los puntos activos de la actina F impidiendo su
acoplamiento con la miosina.

MECANISMO MOLECULAR DE LA CONTRACCIN


DE LOS MSCULOS ESQUELTICO Y CARDACO
1. Cuando 4 tomos de Ca++ se fijan a la troponina C, inmediatamente, la tropomiosina se
separa de la troponina T y se coloca en una zona ms profunda. Simultneamente, la
troponina I se separa del filamento de actina F quedando descubierto los puntos activos
de esta actina F.
2. En presencia de iones Magnesio y ATP, las cadenas ligeras que forman la cabeza de las
cadenas pesadas de la miosina, se acoplan con los sitios activos de la actina F.

3. A continuacin, el brazo de la miosina, gracias a las bisagras, se dobla hasta 90 grados


sobre el eje longitudinal de la cadena pesada de la miosina y con ello, la cabeza de
miosina acoplada a la actina F, tira de todo el filamento de actina, acortando la longitud
de todo el aparato contrctil, es decir originando la contraccin del msculo esqueltico
y/o cardaco.
4. El Ca++ puede ser reciclado desde el citosol hacia el retculo sarcoplsmico por accin
de la Bomba de Ca++-ATPasa o por accin de la enzima Calsecuestrina.
5. La contraccin cesa por la accin de la enzima miosinofosfatasa que origina
desfosforilacin de los puentes cruzados y separacin de los filamentos de actina y
miosina con la relajacin consiguiente.

MECANISMO MOLECULAR DE LA CONTRACCIN


DEL MSCULO LISO
1. 4 tomos de Ca++ se fijan a la Calmodulina. El complejo Calmodulina-4 Ca+2 activa a
la subunidad quinasa (cataltica) de la enzima Miosinofosforilasa (Miosinoquinasa) de las
cadenas ligeras de la miosina que se encuentra en el sarcoplasma. La Miosinoquinasa
activada, en presencia de iones Magnesio y ATP, fosforila a las cadenas ligeras que se
encuentran formando la cabeza de las cadenas pesadas de las molculas de miosina.
Esto origina que el filamento de Tropomiosina se separe del filamento de Actina F,
quedando libres los puntos activos de ADP del filamento de Actina F.
2. A continuacin, las cadenas ligeras de la miosina, fosforiladas, se acoplan a los sitios
activos de la actina F. A continuacin, el brazo de la cadena pesada de la miosina
gracias a las bisagras, se dobla sobre el eje longitudinal de la miosina y la cabeza de
miosina, tira del filamento de actina, acortando la longitud de todo el aparato contrctil,
es decir originando la contraccin del msculo liso.
3. El Ca+2 puede ser reciclado desde el citosol hacia el retculo sarcoplsmico por accin
de la Bomba de Ca++ ATPasa
4. La contraccin cesa por accin de la enzima Miosinofosfatasa que origina
desfosforilacin de los puentes cruzados de actina y miosina y relajacin consiguiente.

MECANISMO DE ACCIN DE LA ACETILCOLINA


A. SOBRE SUS RECEPTORES NICOTNICOS:
CONTRACCIN DEL MSCULO ESQUELTICO:
PLACA MOTORA TERMINAL. Cerca de la unin neuro-muscular el axn del nervio motor
pierde su vaina de mielina y se divide en finas ramas terminales. La fibra muscular que se
encuentra en contacto con las ramas nerviosas terminales del axn, presenta unas
excavaciones denominadas Fosas Sinpticas. El espacio que se encuentra entre la
membrana de la fibra muscular y la terminal axnica se denomina Espacio Sinptico. Sobre
la superficie de las fosas sinpticas descansan las ramas terminales de los axones motores.
El interior de las fibras nerviosas terminales contiene abundantes Vesculas Sinpticas
cargadas de Acetilcolina.

MECANISMO DE LA TRANSMISIN NEUROMUSCULAR


1. Cuando un potencial de accin dependiente de voltaje, viaja por el nervio motor hasta su
parte terminal, origina la despolarizacin de la membrana plasmtica del terminal
axnico abriendo transitoriamente los Canales de Calcio de las Protenas
Transportadores Dependientes de Voltaje, y el Ca+2 ingresa en el interior del citoplasma
de las fibras axnicas terminales.
2. El incremento de la concentracin del calcio citoplasmtico origina la fusin de las
vesculas sinpticas con la membrana del axn, liberando su contenido de Acetilcolina
hacia el espacio sinptico.
3. La Acetilcolina se une a su Receptor Nicotnico Nm en la membrana de la fibra muscular
esqueltica. Esta unin origina un cambio de conformacin en la estructura molecular
de la protena receptora abriendo las compuertas de los canales de Sodio y Potasio
operados por Acetilcolina, producindose despolarizacin de la membrana de la fibra
muscular esqueltica tras el ingreso masivo de Sodio al intracelular y salida lenta de
Potasio al extracelular.
4. El incremento de la concentracin del Sodio citoplasmtico origina la despolarizacin de
la membrana del retculo sarcoplasmtico y apertura de los Canales de las Protenas
Transportadoras de Calcio.
5. El incremento del Calcio citoplasmtico desencadena el proceso de la contraccin del
msculo esqueltico.
B. SOBRE SU RECEPTOR MUSCARNICO M1: DISMINUCIN DE LA FUNCIN CARDACA
1. La unin de la Acetilcolina a su Receptor Muscarnico M1 de Acetilcolina en la membrana
del msculo cardaco origina dos procesos diferentes:
a) Inhibicin Indirecta: Estimulacin de la Protena G inhibitoria (Gi). La Protena Gi
activada inhibe a la Adenililciclasa. La inhibicin de la Adenililciclasa origina
disminucin de la concentracin intracelular de AMPc. Por consiguiente no hay
incremento del Ca++ intracelular, inhibindose el proceso de la contraccin muscular.
b) Inhibicin Directa. La unin de la Acetilcolina a su Receptor Muscarnico M1, origina
un cambio de conformacin en la estructura molecular del receptor proteico de
acetilcolina, provocando apertura de las compuertas de Potasio y su salida brusca
hacia el compartimiento extracelular; es decir origina repolarizacin.
2. A travs de estos mecanismos la Acetilcolina inhibe la funcin cardaca: Inotropismo,
dromotropismo, batmotropismo y cronotropismo negativos.

C. SOBRE SU RECEPTOR MUSCARNICO M2: VASODILATACIN INDIRECTA


1. La unin de la Acetilcolina a su Receptor Muscarnico M2 de Acetilcolina en la membrana
de las clulas del msculo liso de los capilares arteriolares, estimula a la Protena G
inhibitoria (Gi)
2. La Protena Gi activada inhibe a la Adenililciclasa por dos mecanismos: a)
Indirectamente, cuando se acopla a la Protena Gs la inactiva, bloqueando la activacin
de la Adenililciclasa por la protena Gs b) Directamente, se acopla a la Adenililciclasa y la
inhibe.
3. La inhibicin de la Adenililciclasa origina disminucin de la concentracin intracelular de
AMPc. Por consiguiente no hay incremento del Ca++ intracelular, se inhibe el proceso de
la contraccin.
4. A travs de estos mecanismos la Acetilcolina inhibe la funcin cardaca y disminuye el
tono del msculo liso vascular e indirectamente origina vasodilatacin arteriolar. Sin
embargo el principal mecanismo implicado en la vasodilatacin arteriolar es originado

por la accin del xido Ntrico cuya sntesis es mediada por la Acetilcolina y otros
ligandos.

D. SOBRE SU RECEPTOR MUSCARNICO M3: LEVE VASOCONSTRICCIN DIRECTA.


BRONCOCONSTRICCIN
1. La unin de la Acetilcolina a su Receptor Muscarnico M2 en la membrana de las clulas
musculares lisas de los capilares arteriolares, estimula a la Protena G acopladora (Gq)
2. La Protena Gq activada, estimula a la Fosfolipasa C (Fosfodiesterasa 1). La fosfolipasa
C activada degrada al 4,5 difosfato de fofatidil-Inositol en 1, 4, 5 Trifosfato de Inositol
(IP3) y Diacil-glicerol (DAG).
3. El IP3, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, origina
apertura de las compuertas de Ca+2 y su consiguiente liberacin hacia el citoplasma.
Esto crea aumento de la concentracin intracelular de Ca+2.
4. 4 tomos de Ca+2 libre se unen a la Calmodulina, desencadenando el proceso de
contraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.
5. El DAG activa a la Proteinkinasa C (PKC). La PKC activada estimula la mitosis.
6. La accin de la Acetilcolina sobre su Receptor Muscarnico M1 en las neuronas post
ganglionares simpticas desencadena el mismo mecanismo (Formacin de IP3 y DAG,
con incremento de la concentracin del Calcio citoplasmtico).

MECANISMO DE ACCIN DE LA ADRENALINA


A. SOBRE SU RECEPTOR ALFA 1: VASOCONSTRICCIN DIRECTA
1. La unin de la adrenalina a su receptor a1 en la membrana de las clulas musculares
lisas de los capilares arteriolares, estimula a la Protena G acopladora (Gq)
2. La Protena Gq activada, estimula a la Fosfolipasa c (Fosfodiesterasa 1). La fosfolipasa
C activada degrada al 4,5 difosfato de fofatidil-Inositol en 1, 4, 5 Trifosfato de Inositol
(IP3) y Diacil-glicerol (DAG).
3. El IP3, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, origina
apertura de las compuertas de Ca++ y su consiguiente liberacin hacia el citoplasma.
Esto crea aumento de la concentracin intracelular de Ca++.
4. 4 tomos de Ca++ libre se unen a la calmodulina, desencadenando el proceso de
contraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.
5. El DAG activa a la proteinkinasa C (PKC). La PKC activada estimula la mitosis.
B) SOBRE SU RECEPTOR ALFA 2: VASODILATACIN INDIRECTA AGREGACIN
PLAQUETARIA
1. La unin de la adrenalina a su receptor Alfa 2 en la membrana de las clulas musculares
lisas de los capilares arteriolares y/o de las plaquetas, estimula a la Protena G inhibitoria
(Gi).
2. La Protena Gi activada inhibe a la adenililciclasa por dos mecanismos: a)
Indirectamente, se acopla a la Protena Gs y la inactiva, esto bloque la estimulacin de la
adenililciclasa b) Directamente, se acopla a la adenililciclasa y la inhibe.
3. La inhibicin de la adenililciclasa origina disminucin de la concentracin intracelular de
AMPc. Por consiguiente no hay incremento del Ca++ intracelular, se inhibe el proceso de

la contraccin, disminuye el tono del msculo liso vascular e indirectamente se induce


vasodilatacin arteriolar.
4. A nivel plaquetario, la disminucin del AMPc y la consiguiente cada del Ca++
intracelular, origina agregacin plaquetaria.
C) SOBRE SU RECEPTOR BETA 1: CONTRACCIN DEL MSCULO CARDACO,
ESTIMULA LA GLUCOGENLISIS
1. La unin de la adrenalina a su receptor Beta 1 en la membrana de las clulas cardacas,
estimula a la Protena G estimuladora (Gs).
2. La Protena G activada, estimula a la adenililciclasa. La adenililciclasa activada degrada al
ATP en ADP y AMPc.
3. El AMPc produce incremento de la concentracin del Ca++ intracelular por dos
mecanismos:
a) En la membrana celular del la fibra cardaca, el AMPc se acopla a su receptor y
origina apertura de los canales del Ca+2 dependientes de AMPc, originando el
ingreso del Ca+2 hacia el intracelular;
b) En la membrana del retculo sarcoplsmico, tras unirse a su receptor, el AMPc,
origina apertura de los canales de Ca+2 dependientes de AMPc, originando la
liberacin del Ca+2 hacia el citoplasma.
4. Cuando 4 tomos de Ca++ se fijan a la troponina C, se desencadena la cascada de la
contraccin del msculo cardaco.
5. El efecto neto sobre el msculo cardaco incluye: inotropismo (+), cronotropismo (+),
batmotropismo (+) y dromotropismo (+)
La Dopamina y la Dobutamina actuando sobre su Receptor D1 de Dopamina origina
inotropismo (+), cronotropismo (+), batmotropismo (+) y dromotropismo (+). El
mecanismo implicado es la misma cascada de reacciones que desencadena la
Adrenalina sobre su Receptor Beta 1.

D) SOBRE SU RECEPTOR BETA 2: RELAJACIN DEL MSCULO LISO:


BRONCODILATACIN, RELAJACIN TERINA, ERECCIN DEL PENE (POR
RELAJACIN DE LOS CUERPOS CAVERNOSOS Y ESPONJOSO)
1. La unin de la Adrenalina a su receptor Beta 2 en la membrana de las clulas del
msculo liso bronquial, tero y cuerpos cavernosos del pene, origina la activacin de la
Protena G estimuladora (Gs).
2. La Protena Gs activada, estimula a la adenililciclasa. La adenililciclasa activada degrada
al ATP en ADP y AMPc.
3. El AMPc inhibe a la quinasa A de la cadena ligera de la miosina originando la
desfosforilacin (inactivacin) de los puentes cruzados de actina y miosina y por
consiguiente relajacin del msculo liso.

MECANISMO DE ACCIN
Es el conjunto de procesos bioqumicos que ocurre a nivel molecular en el interior del
organismo despus del acoplamiento entre el frmaco y su receptor. A travs de estos

procesos, el frmaco es capaz de modificar, estimulando, bloqueando o inhibiendo, los


procesos morfolgicos y/o fisiolgicos del organismo.
El mecanismo de accin de los frmacos se fundamentan principalmente en su asociacin
con receptores acoplados a canales inicos, a una protena G, receptores con actividad
enzimtica intrnseca o con receptores asociados a protenas enzimticas como la
tirosinquinasa.
Algunos frmacos no necesitan de receptores para ejercer su accin. P. ej. El Manitol, una
gran molcula farmacolgica, no se acopla a ningn receptor para ejercer su accin
diurtica-osmtica, ya que acta ejerciendo smosis sobre el agua, desde el espacio
extravascular hacia el espacio intravascular.
Los mecanismos ms comunes son los siguientes:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Accin de frmacos modificando la accin de enzimas.


Accin mediada por propiedades coligativas
Efectos biolgicos dados por interacciones qumicas.
Efectos biolgicos dados por incorporacin de una droga en lugar del metabolito
normal
Drogas con propiedades cido-bsicas
Sustitucin de sustancias de las cuales el organismo presente dficit
Efecto alostrico
Efecto placebo

Los principales factores que modifican las acciones de los frmacos incluyen:
1. Fisiolgicos: Edad, sexo, raza, gentica, peso corporal.
2. Patolgicos: Estrs, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatas.
3. Farmacolgicos: Dosis, vas de administracin, posologa, tolerancia, taquifilaxia.
4. Ambientales: Condiciones meteorolgicas, fenmenos de toxicidad de grupo.

EFECTO FARMACOLGICO
Es la respuesta del organismo a la accin del frmaco, se define como la expresin captada
por los rganos de los sentidos o por otros instrumentos de medicin que permiten
determinar la accin del frmaco.

TIPOS DE EFECTOS FARMACOLGICOS:


Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se
correlacionan con la accin del frmaco.
EFECTO PRIMARIO: Es el efecto fundamental teraputico deseado de la droga.
EFECTO PLACEBO: Son manifestaciones que no tienen relacin con alguna accin
realmente farmacolgica.
EFECTO INDESEADO: Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar
indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto teraputico:
Efecto Colateral: Son efectos indeseados consecuencia directa de la accin principal
del medicamento.
Efecto Secundario: Son efectos adversos independientes de la accin principal del
frmaco.

Efecto txico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una accin
indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces
dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone
el organismo y del tiempo de exposicin.
Efecto letal: Accin biolgica medicamentosa que induce la muerte.

4. DOSIS
Es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto
determinado. El estudio o estimacin de la dosis efectiva y la forma correcta de
administracin del frmaco se denomina dosificacin, administrada por la posologa. La
dosis puede clasificarse en:
DOSIS SUBPTIMA. Es la mxima dosis que no produce efecto farmacolgico apreciable.
DOSIS MNIMA. Es la dosis mnima en la que un frmaco empieza a producir un efecto
efectivo.
DOSIS MXIMA. Es la dosis mxima que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos.
DOSIS EFECTIVA 50 (DE50). Es la dosis mnima para que un frmaco produzca un efecto
teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
DOSIS TXICA 50 (DT50). Es la dosis mnima para que un frmaco sea txico, sin llegar a ser
letal en el 50% de la poblacin.
DOSIS MORTAL. Es la dosis que inevitablemente produce la muerte.
DOSIS LETAL 50 O DOSIS MORTAL 50% (DL50). Es la dosis mnima para que un frmaco sea
mortal para el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
DOSIS TERAPUTICA. Es la dosis comprendida entre la dosis mnima y la dosis mxima.

5. INDICE O MARGEN TERAPUTICO (IT)


Es la relacin entre la dosis txica y la dosis efectiva de un frmaco para. El ndice o margen
teraputico, representa la seguridad relativa o selectividad de accin, que un frmaco origina
en el organismo de la mayor parte de la poblacin.
El ndice teraputico mide el nivel de seguridad del frmaco. En la prctica clnica
generalmente se utilizan frmacos con ndice teraputico alto, sin embargo, en algunos
casos, es necesario utilizar frmacos basados en la relacin riesgo/beneficio que resulte
para el paciente.

P. ej. En la leucemia los baos con radioistopos de Cobalto causan toxicidad: alopecia,
nuseas, vmito, prdida de peso; sin embargo el beneficio que se consigue es tan alto que
inclusive puede revertir el cuadro leucmico.
En la tabla siguiente, los dos frmacos son analgsicos:

FRMACO:
Acetaminofn

DE50

DT50

IT

500 mg

7500 mg

15

Morfina

5 mg

20mg

Anlisis:
1. La Morfina es ms eficaz que el Acetaminofn (Para que la Morfina logre el efecto de
analgesia la DE50 es de slo 5 mg, mientras que, para que el Acetaminofn logre el
efecto de analgesia la DE50 es de 500 mg)
2. El Acetaminofn tiene mayor ndice teraputico o nivel de seguridad (15 contra 4) es
decir es ms seguro de usar sin mayor riesgo que la Morfina.
Grficamente:

6. ACTIVIDAD INTRNSECA DEL FRMACO


Es la capacidad del frmaco, por s mismo, para originar una respuesta o efecto biolgico en
el organismo. Convencionalmente, la actividad intrnseca, se mide en un rango mayor de 0
hasta 1. Slo los frmacos agonistas tienen actividad intrnseca.
La interaccin frmaco-ligando tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del
medicamento de establecer una unin estable, y la actividad intrnseca, que es la eficacia
biolgica del complejo droga-receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De
modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un
receptor, ms uno puede tener una gran eficacia en la unin, mientras que el otro mucho
menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el
antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrnseca en la clula como
consecuencia de su unin con el receptor.

P. ej. La Adrenalina tiene actividad midritica intrnseca igual a 0.6 y origina midriasis de la
pupila al dilatar al msculo radial del iris. La cocana per s no tiene actividad midritica
intrnseca, sin embargo origina midriasis al inhibir a la enzima COMT que degrada a la
Adrenalina, al incrementarse los niveles de Adrenalina se produce a nivel pupilar midriasis.

III. INTERACCIN DE FRMACOS


1. POTENCIA Y EFICACIA
POTENCIA. Es la dosis mnima necesaria para que un frmaco logre alcanzar una
respuesta biolgica determinada. La potencia entre dos o ms frmacos es la comparacin
entre las concentraciones de dos o ms frmacos para lograr el mismo efecto mximo. La
potencia de un frmaco se rige por el principio: A DE50, cuanto menor sea la concentracin
de un frmaco A para alcanzar el mximo efecto que tiene un frmaco B de menor efecto
mximo, mayor ser la potencia del frmaco A.
De modo prctico, la potencia de un frmaco se determina trazando una lnea paralela al eje
de las ordenadas que pase por el punto del extremo libre de la curva del frmaco que tiene
menor efecto mximo. De esta manera se comparan las concentraciones de los frmacos.

EFICACIA. Es el efecto mximo que puede alcanzar un frmaco. La eficacia es la


comparacin entre los efectos mximos de dos o ms frmacos a una misma concentracin.
La eficacia de un frmaco se rige por el principio: A DE50 y a la misma concentracin,
cuanto mayor sea el efecto que alcanza un frmaco A respecto a un frmaco B de menor
efecto mximo mayor ser la eficacia del frmaco A.
De modo prctico, la eficacia de un frmaco se determina trazando una lnea paralela al eje
de las abscisas que pase por el punto del extremo libre de la curva del frmaco que tiene
menor efecto mximo. De esta manera se compara la eficacia entre los frmacos.

2. VARIABILIDAD BIOLGICA:
Es la respuesta o reaccin particular que presenta cada individuo ante un determinado
frmaco. Por lo tanto la curva dosis-respuesta de un individuo slo puede aplicarse al
mismo. Este tipo de respuesta puede ser:
HIPO E HIPERREACTIVIDAD. Es la dificultad o facilidad para el logro del efecto deseado,
ante una dosis teraputica de un frmaco.
TOLERANCIA: Es el requerimiento posterior de mayores dosis para lograr un efecto que
antes se lograba con dosis menores.
IDIOSINCRACIA: Es una respuesta exagerada o efecto inusual de un frmaco en un
porcentaje pequeo de individuos de una poblacin determinada.
Figuras A y B:

En las figuras A y B: Las curvas de los frmacos B y D reflejan que son ms


eficaces que A y C, porque lo gran el mximo efecto biolgico. Adems B y D
son ms potentes que A y C, porque a menor concentracin, logran los mismo
efectos mximos de A y C.

3. FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

AGONISTA: Es todo frmaco con actividad intrnseca mayor de 0 hasta 1, es decir, un


frmaco agonista es aquel que, por s mismo, es capaz de originar una respuesta por parte
del organismo unindose y estimulando un tipo de receptor.
En las grficas de la curva Dosis Vs. Efecto slo se grafica la curva del frmaco agonista ya
que el agonista es el que produce el efecto per s.
Los frmacos agonistas pueden ser:
AGONISTAS COMPLETOS: los que producen la mxima respuesta posible.
AGONISTAS PARCIALES: son los agonistas que no logran alcanzar el efecto mximo de
los agonistas completos.
AGONISTAS INVERSOS: los que logran efectos opuestos a los producidos por los
agonistas completos y parciales.

ANTAGONISTA: Es todo frmaco sin actividad intrnseca, es decir actividad intrnseca


igual a 0. El frmaco antagonista origina una determinada respuesta o efecto por parte del
organismo al bloquear o inhibir la accin de un agonista.
En las grficas de la curva Dosis Vs. Efecto no es posible graficar la curva del frmaco
antagonista, lo que se observa es el efecto, inhibido o disminuido del frmaco agonista en
presencia del frmaco antagonista.

4. MECANISMOS DE LA INTERACCIN DE FRMACOS


Los procesos de la interaccin farmacolgica son cuatro: agonismo, potenciacin,
antagonismo farmacolgico y antagonismo fisiolgico.

1. AGONISMO FARMACOLGICO
Es cuando la interaccin entre dos o ms frmacos dentro de un mismo sistema biolgico,
aumenta el efecto o respuesta biolgica. Caractersticamente, el frmaco agonista tiene
actividad intrnseca mayor que cero y menor o igual que uno y, ocupan los mismos
receptores. La respuesta va a depender de:
1) Unin de Frmaco a su Receptor. Lo cual depende de:
a)

Concentracin de frmaco en su sitio de accin (potencia)

b)

Constante de disociacin en el equilibrio o pKa del frmaco.

2) Traduccin de la Unin del Complejo Frmaco-Receptor. Lo cual se manifiesta a


travs de la respuesta en el tejido u rgano, y depende de:
a) Nmero de receptores ocupados.
b) Eficacia o actividad intrnseca del frmaco.

FORMAS DE AGONISMO FARMACOLGICO:


A. SUMACION. Cuando el efecto combinado de dos ms frmacos es igual a la suma
aritmtica de sus efectos individuales. P. ej:

1. El efecto antipirtico de la Dipirona (Metamizol) a DE50 es de 48%, mientras que del


Acetaminofn es de 32%; si se administran, simultneamente, el efecto antipirtico
combinado de Dipirona ms Acetaminofn es de 80%, es decir igual a la suma de sus
efectos individuales.
2. El efecto analgsico del Tramadol a DE50 es de 35%, mientras que de la Codena es de
55%; si se administran, simultneamente, el efecto analgsico combinado de Dipirona
ms Acetaminofn es de 90%, es decir igual a la suma de sus efectos individuales.
Efecto mximo (%)

Concentracin del agonista

B. SINERGISMO. Cuando el efecto combinado de dos o ms frmacos es mayor que la


suma aritmtica de sus efectos individuales. P. ej:
1. El efecto sedante del Diazepam a DE50 es 34%, mientras que del Dimenhidrinato a
DE50 es de 16%; si se administran, simultneamente, el efecto sedante combinado
del Diazepam ms Dimenhidrinato a DE50 es de 80%, es decir mayor que la suma
de sus efectos individuales;
2. El efecto antibitico del Trimetoprim a DE50 es 15%, mientras que del
Sulfametoxazol a DE50 es de 20%; si se administran, simultneamente, el efecto
antibitico combinado de Trimetoprim ms Sulfametoxazol es a DE50 de 60%, es
decir mayor que la suma de sus efectos individuales.
Efecto mximo (%)

Concentracin del agonista

2. POTENCIACION
Cuando la interaccin entre un frmaco B sin actividad intrnseca para una determinada
accin, es capaz de aumentar el efecto de otro frmaco A que si tiene actividad intrnseca
para tal accin. Esto se logra porque el frmaco B, por un mecanismo diferente al del
frmaco A, aumenta la concentracin del frmaco A en su sitio de accin, aumentando el
efecto mximo del frmaco A, es decir el frmaco B potencia el efecto del frmaco A.
La potenciacin se caracteriza por:
1. Los frmacos ocupan receptores diferentes.
2. La grfica Concentracin del agonista s. Efecto mximo, muestra desplazamiento de la
curva del agonista hacia la izquierda, lo cual refleja aumento de la concentracin del
agonista en presencia del antagonista, P. ej.
1. La cocana no tiene efecto midritico directo, sin embargo, aumenta la concentracin
(potencia) de la Noradrenalina a nivel de los receptores Alfa 1 de las clulas del
msculo liso radial del iris, al evitar la recaptacin de la Noradrenalina por bloqueo
competitivo con la Catecol-O-metil-transferasa (COMT), enzima que cataliza la
degradacin de la Noradrenalina en las terminaciones simpticas, aumentando el efecto
midritico de la Noradrenalina.
2. El cido Clavulnico no tiene accin antibitica intrnseca, sin embargo, aumenta la
accin antibitica de la Amoxicilina al inhibir por competencia a la enzima Betalactamasa. La Beta-lactamasa que producida por algunas cepas bacterianas rompe el
anillo Beta-lactmico de la Amoxicilina, inhibiendo su efecto antibitico.

3. ANTAGONISMO FARMACOLGICO
Cuando la interaccin entre dos o ms frmacos produce una respuesta menor a la suma de
sus efectos individuales.
Los antagonistas puros tienen actividad intrnseca igual a cero, es decir no tienen actividad
intrnseca.

FORMAS DE ANTAGONISMO FARMACOLGICO


1.

Cuando la concentracin del agonista en su sitio de accin es


reducido por el antagonista, ya sea unindose a ste o desactivndolo. Ejemplo: la
Protamina que es una protena con carga (+), se une inicamente a la Heparina, que es
una protena con carga (-) y, disminuye sus efectos anticoagulantes al impedir que
interacte con los otros factores de la coagulacin; el Dimercaprol que es un in (-), se
une con el Mercurio que es un in (+), y anula sus efectos txicos.

2.

Cuando la concentracin del agonista en su sitio de accin no se


reduce por el antagonista, es el antagonismo farmacolgico propiamente dicho y tiene
dos clases:

A. ANTAGONISMO COMPETITIVO. Se caracteriza por:


1.

Agonista y antagonista ocupan los mismos receptores.

2.

La unin frmaco - receptor puede ser reversible o irreversible, ello depende del
tipo de unin qumica.

3.

La proporcin de los receptores ocupados por el Frmaco agonista Vs. Frmaco


antagonista es semejante en cualquier momento.

4.

La grfica Concentracin del agonista Vs. Efecto mximo, muestra el


desplazamiento de la curva del agonista hacia la derecha, lo cual refleja el aumento
de la concentracin del antagonista a medida que avanza el tiempo.

5.

P. ej: El antagonismo de la Atropina (con actividad intrnseca cero) sobre los


receptores muscarnicos de la Acetilcolina (actividad intrnseca mayor que 0, menor
igual a 1) bloquea el efecto colinrgico de la Acetilcolina (sialorrea, bradicardia,
miosis)
El antagonismo de la Difenhidramina (con actividad intrnseca cero) sobre los
receptores H1 de la Histamina (actividad intrnseca mayor que 0, menor igual a 1),
bloquea el efecto histaminrgico (broncocostriccin, vasodilatacin local, prurito)

Hay dos tipos bsicos de antagonismo competitivo:


A) ANTAGONISTAS COMPETITIVOS REVERSIBLES: que pueden ser desplazados del
receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los
antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los
agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin
afectar el efecto mximo y eficacia del agonista.
B)

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS IRREVERSIBLES: que no pueden ser


desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo
insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen el efecto mximo y
la eficacia del agonista.

B. ANTAGONISMO NO COMPETITIVO. Se caracteriza por:


1. Agonista y antagonista ocupan los mismos receptores.
2. La unin del antagonista con su receptor puede ser reversible o irreversible, ello
depende del tipo de unin qumica.
3. El nmero de receptores ocupados por el antagonista aumenta conforme avanza el
tiempo hasta saturar, probablemente, todos los receptores.
4. La grfica Concentracin del agonista Vs. Efecto mximo, muestra desplazamiento
de la curva del agonista hacia abajo, que se traduce en prdida del efecto o
respuesta biolgica.
5. P. ej: El Feocromocitoma, un tumor de las glndulas suprarrenales, produce
secrecin de Adrenalina y Noradrenalina por la mdula suprarrenal originando
hipertensin arterial. El tratamiento consiste en la administracin de
Fenoxibenzamina, frmaco que se une irreversiblemente a los receptores Alfa 1adrenrgicos a nivel de las arteriolas, antagonizando de esta manera, la accin
vasoconstrictora de la Noradrenalina y disminuyendo la presin arterial.
Hay dos tipos bsicos de antagonismo no competitivo:
A) ANTAGONISTAS NO COMPTETITIVOS REVERSIBLES: Los cuales se disocian
fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del
tejido aislado.
B)

ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS IRREVERSIBLES: que se fijan


permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente
inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

4. ANTAGONISMO FUNCIONAL
Se da entre frmacos agonistas diferentes que tienen actividad intrnseca mayor que
cero menor igual a 1, cada cual para una determinado efecto. Estos frmacos al
actuar, simultneamente, dentro de un mismo sistema biolgico (organismo), cada cual
sobre sus respectivos receptores, que son diferentes y especficos para cada frmaco,
originan respuestas que son opuestas entre s, de tal manera que, la accin de uno de
ellos sobre su receptor especfico, disminuye la respuesta biolgica del otro frmaco
agonista que tambin se encuentra actuando, simultneamente, sobre su receptor
especfico, por lo que se comportan como antagonistas, pero de sus respectivas
funciones.

El antagonismo funcional se caracteriza por que:


1. Para cada frmaco agonista, las caractersticas del complejo de unin frmacoreceptor son idnticas a la que ocurre en el agonismo.
2. El frmaco agonista A ocupa un receptor especfico, distinto al
agonista B.

del frmaco

3. El efecto originado por el frmaco agonista A es opuesto al efecto del frmaco


agonista B.
4. La unin frmaco receptor es reversible.
5. Cada frmaco del antagonismo funcional, por ser agonista, tiene actividad
intrnseca mayor que cero pero menor o igual que uno. P. ej:
1. La Carbacolina, un agonista colinrgico, al actuar sobre los receptores
muscarnicos tipo M2 de la acetilcolina, produce broncoconstriccin, al originar
contraccin del msculo liso del rbol bronquial. Esta broncoconstriccin puede
antagonizarse por la accin del Salbutamol, un agonista adrenrgico, que al actuar
sobre los receptores B2 de la Adrenalina, produce broncodilatacin al originar
relajacin del msculo liso del rbol bronquial;
2. El Misoprostol, un agonista de estructura anloga a la Prostaglandina I2, al actuar
sobre los receptores PG2 de la Prostaglandina I2, origina contraccin intensa del
msculo liso del tero. Esta contraccin del tero puede antagonizarse por la
accin de la Terbutalina, un agonista adrenrgico que al actuar sobre los
receptores beta 2 de la Adrenalina origina relajacin del msculo liso del tero.