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SISTEMA INMUNE INNATO

INTRODUCCIN
La respuesta inmune innata es el primer mecanismo de defensa del husped
encontrado en todos los organismos multicelulares. El sistema inmune innato es
ms antiguo que la respuesta inmune adquirida o adaptativa, y se ha desarrollado
y evolucionado para proteger al husped del ambiente que lo rodea en el cual una
variedad de toxinas y agentes infecciosos incluyendo bacterias, hongos, virus y
parsitos son encontrados.
El sistema inmune e complejo y es dividido en dos categoras: I) La inmunidad
innata o no especfica, que consiste en la activacin y participacin de
mecanismos preexistentes incluyendo las barreras naturales (piel y mucosas) y
secreciones; y II) La inmunidad adaptativa o especfica, que es dirigida contra un
microorganismo o antgeno especfico reconocido previamente. As, cuando un
patgeno dado es nuevo en el husped, es inicialmente reconocido por el sistema
inmune innato y luego es activada la respuesta inmune adaptativa. La inmunidad
innata es la primera lnea de defensa del husped y est destinada a impedir la
infeccin y el ataque de patgenos invasores. Este mecanismo no especfico es
rpido (das o semanas).
La inmunidad innata est comprendida por diferentes componentes incluyendo
barreras fsicas (uniones estrechas en la piel, superficies membranosas de epitelio
y mucosas, moco); barreras anatmicas; enzimas celulares epiteliales y
fagocticas (Lisozima), fagocitos (neutrfilos, monocitos, macrfagos), protenas
del suero relacionadas con la inflamacin (complemento, protena C reactiva,
lectinas as como lectinas ligadoras de manosa, y ficolinas); pptidos
antimicrobianos de superficie y de grnulos de fagocitos (defensinas, catelicidinas,
etc); receptores de clulas que sensan microorganismos y da la seal de una
respuesta defensiva (Receptor tipo Toll); y clulas que liberan citoquinas y
mediadores inflamatorios (macrfagos, mastocitos, clulas NK). Una vez se da la
interaccin husped invasor entra el patgeno, una cascada de sealizacin es
iniciada la cual aumenta la respuesta inmune y activa mecanismos especficos.
Esta respuesta inmune natural es destinada a: a) prevenir infecciones, b) eliminar
patgenos invasores, y c) estimular la respuesta inmune adquirida.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE INNATO


El sistema inmune innato incluye barreras fsicas y anatmicas as como clulas
efectoras, pptidos antimicrobianos, mediadores solubles, y receptores. La piel y
las mucosas proporciona una barrera inmune efectiva entre el ambiente interno y
externo. La piel no acta solo como una barrera qumica sino tambin como una
barrera qumica. La capa ms externa de la epidermis principalmente consiste de

queratinocitos, que estn estrechamente unidos por desmosomas e incrustrados


en una capa de protenas de matriz extracelular. Los queratinocitos no actan slo
como una barrera fsica sino que tambin expresan receptores de reconocimiento
de patrones (PRRs) y son capaces de producir citoquinas y pptidos
antimicrobianos que, a su vez, inducen una cascada inflamatoria y destruccin de
microbios respectivamente. Adems, las glndulas sebceas asociadas con
folculos pilosos producen grandes cantidades de cidos grasos que crean un
entorno cido que es desfavorable para los microorganismos. Las membranas
muchos en el tracto digestivo, respiratorio y genitourinario tiene un epitelio
continuo que evitan que los microorganismos entren en el husped.
Adicionalmente, estas clulas epiteliales producen pptidos antimicrobianos as
como las defensinas. La produccin de defensinas es tambin aumentada por la
accin de citoquinas inflamatorias incluyendo IL1 y TNF- que son producidas

por macrfagos y otras clulas inmunes en respuesta de patgenos invasores.

Tabla 1. Componentes del sistema inmune innato.


Un mal funcionamiento de la epidermis puede dirigir a una respuesta inadecuada
del husped a un patgeno o a un estado inflamatorio persistente. La dermatitis
atpica es la enfermedad inflamatoria de la piel ms comn. Es caracterizada por
anormalidades en las estructuras de barrera de la piel (estrato corneo y uniones
estrechas), una slida respuesta TH2 a antgenos ambientales, defectos en la
inmunidad innata, y un microbioma alterado. Muchas de estas anormalidades
pueden ocurrir como una consecuencia de la disfuncin epidrmica a travs de
receptores de reconocimiento de patrones.
Las clulas epiteliales en la mucosa gastrointestinal y respiratoria tienen cilios, una
extensin de la superficie de la clula que tiene la habilidad de retroceder y
avanzar y as mantener la mucosa limpia de mocos, polvo, y posibles
microorganismos invasores. Adicionalmente, los linfocitos intraepiteliales ests
localizados en la piel y en el epitelio de las mucosas. Estos linfocitos son
predominantemente linfocitos T gamma / delta (LT-), que estn involucrados en
la defensa del hospedero a travs de la produccin de citoquinas, activacin de
macrfagos y, la destruccin de clulas infectadas y tumorales. Hay una
subpoblacin de linfocitos B (LB-1) en este compartimento que secreta
inmunoglobulina M (IgM), que son tambin conocidas como anticuerpos naturales.
Estos anticuerpos naturales protegen contra patgenos microbianos a travs del
reconocimiento de eptopes altamente conservados y tambin ejerce funciones
homeostticas.

ESTRUCTURA DE AMENAZA INMUNOLGICA DE


LAS VAS RESPIRATORIAS
El aparato respiratorio humano consta de la nariz, orofaringe, laringe, conducto de
las vas respiratorias, y la superficie respiratoria. A pesar de contener un volumen
de aproximadamente 5 L, el total de la superficie respiratoria de los pulmones
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excede los 120 m , que es ms de 60 veces la superficie del cuerpo. Esto es
debido a la presencia de millones de pequeos alvolos, sacos esferoides en el
extremo terminal de los conductos de la va respiratoria que proporcionan un
epitelio extremadamente delgado. Esto es optimizado por la difusin de gases
respiratorios. Una reciente re-estimacin del total de nmeros de alvolos en los
pulmones humanos representan 480 millones de unidades con una distribucin de
tamaos reducida notablemente que es alrededor de 4.2*106/ml. Esto es igual a
un radio alveolar de aproximadamente 100ml. Hay una confrontacin fuerte
continua entre la superficie extensiva del tracto respiratorio y las amenazas
nocivas transportadas por el aire, y los microorganismos potencialmente
patgenos. Como resultado, el tejido de la mucosa en las fosas nasales y la
orofaringe est siempre colonizado por una multitud de bacterias.

Un sistema efectivo de vigilancia y limpieza ha evolucionado con el fin de


monitorear y mantener constantemente constantemente la esterilidad de los
pulmones. Este sistema es caracterizado por un diseo nico de los conductos de
las vas respiratorias y alvolos. Comenzando en la nariz, un filtro grueso que
consiste de vellos y moco que obstruir la entrada de material que exceda cierto
lmite de tamao. Combinado con un rpido estornudo el material alergnico o
potencialmente peligroso ser removido inmediatamente de las vas respiratorias o
atrapado en el moco. A pesar de ser pegajoso y viscoso, el moco tambin contiene
muchos factores antibiticos tales como pptidos antimicrobianos o enzimas
oxidativas. As, el moco no solo constituye una barrera fsica sino tambin tiene
considerables propiedades antibiticas. Las clulas epiteliales especializadas
estn hechas de una superficie ciliada de las vas respiratorias. El diseo de un
alvolo refleja directamente su principal funcin en la superficie respiratoria. Est
cubierto por dos tipos de clulas epiteliales alveolares (AECs), tipo I y tipo II. Las
AECs tipo I proveen la superficie respiratoria delgada de un alvolo. Las AECs tipo
II son casi redondas en apariencia y contienen los as llamados cuerpos lamelares.
Ellos son sitios de almacenamiento para el surfactante, una fina pelcula lquida
que es constantemente producida por los AECs tipo II. Esta pelcula cubre toda la
superficie de los alvolos y tiene una importante funcin para la biologa de los
pulmones. Las AECs tipo II son consideradas precursores de las AECs tipo I y
pueden reemplazarlas en sitios de dao alveolar. Los alvolos individuales son
separados uno de otro por delgados septos, dentro de los cuales los capilares de
los vasos sanguneos pulmonares fluyen. Los alvolos estn conectados uno de
otro por multiples agujeros dentro de los septos, los as llamados poros de Kohn.
Las clulas inmunes reclutadas de la superficie de los alvolos pueden migrar a
travs de estos poros.

CONTROL INMUNOLOGICO DE LA INTEGRIDAD


ALVEOLAR: SURFACTANTE
El surfactante es una mezcla de sustancias de fosfolpidos (90%) y proteas
(10%). Un importante efecto fsico de la delgada capa de surfactante es que
condensa las clulas falsas bajo su superficie muy plana. En los conductos
respiratorios, la superficie del surfactante obliga el transporte de partculas de una
superficie rgida (fase de gel) de la capa del surfactante dentro del lquido ms
subyacente de la fase de sol, que est en contacto directo con la frontera
mucociliar del epitelio. La presencia de partculas en la fase de sol facilita su
transporte mucociliar.
El surfactante contiene cuatro tipos de protenas (SP-A a SP-D) de las cuales tres
tienen funciones inmunolgicas importantes. Entre ellas estn los lipopolisacridos
de unin a bacterias o la absorcin directa de protenas de surfactantes en la
superficie de patgenos. La superficie de unin o las protenas de surfactantes
pueden inducir la agregacin de patgenos y la muerte directa o el incremento de

la fagocitosis, y la actividad destructora de clulas inmunes agregadas.


Adicionalmente, las protenas del surfactante pueden tambin interferir con la
maduracin de las clulas dendrticas (DC) o inhibirla proliferacin de clulas T y
as tener una funcin inmunoreguladora. La ausencia de protenas del surfactante
induce a la desviacin de la proteccin de T-helper 1 (Th1) hacia una respuesta
Th2 no protectora durante reacciones de hipersensibilidad pulmonar contra
antgenos de Aspergillus

MOLCULAS EFECTORAS Y MECANISMOS


MICROBICIDAS DE LA INMUNIDAD INNATA
Hay varios compuestos qumicos y enzimticos capaces de destruir patgenos
microbianos. Estos incluyen: lisozima, que est presente en la saliva, lgrimas y
secreciones nasales y es capaz de afectar el crecimiento microbiano; el cido
clorhdrico y las protenas digestivas as como pancreatina y peptidasa en el tracto
gastrointestinal, que destruye patgenos microbianos; y cidos grasos y biliares,
transferrina, lactoferrina y fibronectina que pueden controlar el crecimiento de la
microbiota normal del hospedero as como la entrada de patgenos microbianos a
travs de la mucosa.
Las protenas del plasma incluye los PRRs secretados: MLB y CRP. Estas
molculas reconocen carbohidratos que actan como opsoninas. Adicionalmente,
estos PRRs pueden unir y activar los factores del complemento as como C1q
aumentando as la respuesta inflamatoria.
El sistema de coagulacin, en adicin a su papel en el control de la hemorragia y
la formacin de cogulos durante el dao tisular, est tambin involucrado en la
respuesta inmune innata por la prevencin de la diseminacin microbiana. El
fibringeno, uno de los componentes del sistema de coagulacin, puede sensar
microorganismos y actuar como opsonina.
El complemento es considerado uno de los ms importantes sistemas enzimticos
involucrados en la respuesta de la inmunidad innata. Este sistema enzimtico es
activado por tres rutas diferentes. Algunos componentes de este sistema actan
como opsoninas o anafilotoxinas que aumentan la respuesta inmune.
La activacin del sistema inmune innato es iniciada por molculas de
reconocimiento de patrones solubles, que pueden ser expresados sobre las
clulas de la inmunidad innata, ligados a la matriz extracelular, o circulando en la
sangre como molculas solubles.
Uno de las molculas de reconocimiento de patrones solubles es MBL, que es
sintetizada principalmente en el hgado y secretado a circulacin. Pequeas
cantidades de MBL son tambin sintetizadas in el rin, timo, amgdalas, intestino
delgado y vagina, donde el mRNA ha sido detectado.

La protena MBL tambin ha sido encontrada en otros rganos as como la piel, el


cerebro, y pulmn aunque su mRNA no ha sido detectado en esas reas. En el
pulmn, MBL es encontrada en el lavado alveolar bronquial de individuos sanos y
tambin en el msculo blando de las vas respiratorias despus de la infeccin. En
la piel y el cerebro, MBL es observada solo despus de una quemadura o lesin
traumtica respectivamente.
Las funciones de la MBL son como opsonina y activa el complemento a travs de
la va del complemento de las lectinas. La va de la lectina es tambin activada por
ficolinas, que son estructuralmente similar a la MBL y circula en la sangre. La va
de la lectina requiere la activacin de las serina proteasas asociadas a MBL
(MASPs).
Hay dos genes y 5 genes de productos MASPs. MASP-1, MASP-3, y MAp44 (o
MAP-1) son los productos de corte y empalme alternativos del gen MASP-1/3
mientras que MASP-2 y MAp19 (o sMAP) son el producto de corte y empalme
alternativo del gen MASP-2. Las MASPs forman complejos con la MBL, y la MBL
se une a los ligandos de carbohidrato, se piensa que induce un cambio
conformacional que aumenta la actividad proteoltica en el MAP asociado. Se ha
demostrado que MASP-1 y MASP-2 activan la va alternativa y la va de las
lectinas del complemento.
La deficiencia de MBL incrementa la suceptibilidad a la infeccin por la act vidad
reducida opsonina-fagocito y una activacin reducida de la va de las lectinas del
complemento. La deficiencia de MBL puede manifestarse como coagulacin
intravascular diseminada e insuficiencia de rganos con infeccin.
La proteccin exitosa de la inmunidad innata es alcanzada a travs de dos pasos.
El primero, identificar objetivo, as como patgenos y tejidos y clulas anormales.
Segundo, instrumentando las clulas efectoras y humorales para neutralizar y
eliminar los objetivos identificados. En este sentido, las MBL contribuyen a ambas
inmunidades de patgenos y el mantenimiento de la integridad del tejido y la
homeostasis.

DEFICIENCIA DE MBL
La deficiencia de MBL puede ser causada por defectos genticos heredados, que
han sido identificados en 5-30% de la poblacin. La deficiencia de MBL es una
inmunodeficiencia primaria comn. Hay tres regiones de codificacin de
polimorfismo de un solo nucletido (SNPs) en los codones 52, 54 y 57,
denominados C, B y D respectivamente. Todos estos SNPs estn localizados en el
dominio similar al colgeno (todos estn localizados cerca del extreno N-terminal
del pliegue y produce protena aberrantes). La frecuencia de estos alelos vara
dependiendo de etnias. Mientras los tres alelos son observados en Caucsicos,
los alelos C y D son muy raros en los asiticos.

La mayora de las deficiencias de MBL es debido a la heterogeneidad de estos


SNPs y los resultados en una amplia gama de concentracin de MBL en sangre
van desde indetectable a tan alto como 10m/mL. Algunas MBL aberrantes fueron
encontradas por ser disfuncionales en la activacin de la va de las lectinas. Los
mecanismos para esta falta de la activacin de la ca del complemento estn
relacionados a la unin al ligando reducido debido a la disminucin de la
oligomerizacin y la disminucin de la activacin de MASPs debido a la asociacin
alterada con MBL mutante.
La deficiencia de MBL del husped puede presentarse con infecciones sistmicas
involucrando mltiples rganos, incluyendo la sangre (bacteremia), y la
inflamacin incontrolada debido a la tormenta de citoquinas. Tales infecciones y
las citoquinas subsecuentes liberadas pueden establecer un bucle autocrino con
ms complicaciones de escalamiento.

OTROS MECANISMOS MICROBICIDAS


EFECTORES
MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES:
OXGENO (ROS)

ESPECIES

REACTICAS

DE

Las especies reactivas de oxgeno (ROS) y los intermediarios reactivos de


oxgeno (ROI) son producidas por clulas mamferas, particularmente fagocitos,
como una reaccin contra varios patgenos microbianos. Estas molculas son
generadas por la activacin del complejo enzimtico nicotinamida adenina
dinucleotido fosfato (NADPH) oxidasa (NOX2) e incluye el anin superoxido ( O2
-), perxido de hidrogeno (H2O2), radical hidroxilo (-OH), peroxinitrito (ONOO-),
cido hipocloroso (-OCl), etc. Ambos ROS y ROI son conocidas por jugar diversos
papeles en la inflamacin, defensa del hospedero, y homeostasis. La enfermedad
granulomatosa crnica (CGD) es una condicin hereditaria en la que una
deficiencia de NOX2 resulta en la incapacidad de los fagocitos para generar anion
superoxido microbicida y sus metabolitos. As, los pacientes que tienen CGD
recurrente, infecciones bacterianas y fngicas que amenazan la vida as como
enfermedades inflamatorias crnicas debido a las vas inflamatorias desreguladas.

MECANISMOS OXGENOS-INDEPENDIENTES.
Las clulas innatas, principalmente los fagocitos, estn equipados con un arsenal
enzimtico capaz de destruir varios microorganismos. Estas enzimas incluyen
proteasas, protenas catinicas, lisozimas, elastasas, captesina G, defensinas,
etc., los cuales tienen actividad microbicida. En adicin, los pptidos
antimicrobianos y otros mecanismos involucrados en los intermediarios reactivos
de nitrgeno (RNI) y trampas de ADN extracelular han sido descritos y sern
discutidos ms adelante.

PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS (AMPS)


Los AMPs son pptidos de defensa del hospedero secretados principalmente por
las clulas innatas y epiteliales incluyendo los queratinocitos. Su actividad
antimicrobiana es ampliamente basada especialmente contra hongos, bacterias y
virus. Alrededor del 1700 AMPs han sido descritas hasta ahora. Ellas son
encontradas constitutivamente o pueden ser inducidas despus de la activacin de
clulas del hospedero a travs de varios PRRs durante una infeccin o una lesin.
Adicionalmente, estos AMPs estn involucrados en otros procesos celulares
incluyendo la migracin celular, proliferacin, diferenciacin, produccin de
citoquinas, angiognesis, y cicatrizacin junto con otras funciones. Varias familias
de AMPs han sido descritas.
Las catelicidina o LL-37 es liberada por neutrfilos y clulas epiteliales. Esta AMP
tiene la habilidad de matar bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, hongos, y
virus. Induce una respuesta inmune que desencadena el reclutamiento de clulas
inflamatorias y la liberacin de citoquinas por clulas del hospedero. La LL-37 es
inducida por la vitamina D3, y la ausencia de esta vitamina es asociada con el
desarrollo de ciertas enfermedades infecciosas.
Las defensinas incluyen - y -defensinas. Las -defensinaS (hD-1, -2, -3, -4)
son almacenadas en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y HD-5 y -6 son
sintetizadas por las clulas de Paneth en el tracto gastrointestinal. Las defensinas (hD-1, -2, -3) son producidas principalmente por queratinocitos. Las
defensinas tambin tienen actividad antimicrobiana, y como las catelicidinas, son
quimiotcticas e inducen la sntesis de citoquinas y quimioquinas.
Otras AMPs comprenden la demicidina y psoriasina, que tambin muestran
actividades antimicrobianas. Las alteraciones en la expresin de AMP estn
relacionadas como la dermatitis atpica y psoriasis.
XIDO NTRICO (NO)
El xido ntrico (NO) se ha considerado que es uno de los ms importantes RNI y
es producido por un mecanismo oxidativo involucrado en el catabolismo de Larginina. La produccin de NO por la accin de la xido ntrico sintasa inducible
(iNOS) representa uno de los mayores mecanismos microbicidas que las clulas
fagocticas usan contra varios patgenos. A su vez, la iNOS puede ser inducida
por varios estmulos, incluyendo IFN-, TNF-, y LPS, y es expresada por clulas
inmunes as como macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas, y clulas NK.
Como las ROS, el NO puede estar involucrado en procesos de inflamacin y su
regulacin.
TRAMPAS EXTRACELULARES
Las trampas de DNA extracelular son parte de la inmunidad innata y estn
asociadas con procesos infecciosos y enfermedades alrgicas y autoinmunes.

Estas estructuras son generadas por diferentes leucocitos incluyendo neutrfilos,


eosinfilos, monocitos, y mastocitos. Son llamadas NETs, EETs, METs y MCETs
respectivamente. Las trampas extracelulares estn compuestas de DNA, histonas,
y el contenido de grnulos intracelulares as como la elastasa, mieloperoxidasa
(MPO), catelicidinas, triptasa, protenas catinicas y protena bsica mayor, etc.
Estas trampas son inducidas por la accin del factor estimulante de colonias
granuloctico/macrfago (GM-CSF), interferones, IL-8, C5a, y LPS. Una vez
formada, las trampas extracelulares son capaces de unirse y matar patgenos.
Como se mencion, estas trampas de DNA pueden estar involucradas en el
desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas.
CLULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA
Los componentes celulares abarcan las clulas fagocticas, clulas epiteliales y
endoteliales, clulas asesinas naturales, clulas linfoides innatas y plaquetas. Las
clulas fagoctias consisten en granulocitos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos y
astocitos), monocitos/macrfagos, y clulas dendrticas. Estas clulas participan
no solo en la fagocitosis sino tambin en procesos inflamatorios. La mayora de
los componentes celulares tienen PRRs en la superficie celular, y son capaces de
secretar citoquinas: mostrando as mecanismos microbicidas. Estas clulas con
mecanismos efectores de la inmunidad innata son moduladas por el sistema
inmune innato y el adquirido.

Figura 1. Mecanismos efectores de la respuesta inmune innata: La respuesta


inmune innata involucra un grupo de clulas que produce
citoquinas/quimioquinas que participan en la fagocitosis, inflamacin y en la
sntesis de protenas de fase aguda
GRANULOCITOS
Los granulocitos son clulas efectoras que predominan durante la fase temprana o
aguda de la respuesta inmune innata. La principal funcin de estas clulas es
identificar, ingerir, y destruir patgenos a travs de receptores, mecanismos
oxidativos, y enzimas incluyendo la lisozima, colagenasa, y elastasa, etc. Este
grupo de clulas est constituida por neutrfilos, eosinfilos, basfilos y
mastocitos.
NEUTRFILOS
Estas clulas son las ms abundantes y efectivas durante los procesos de
inflamacin y de fagocitosis. Los neutrfilos (PMN) son caracterizados por ser la
primera lnea celular que es reclutada al sitio de inflamacin despus de un
estmulo quimiotctico. Este estmulo incluye los factores del complemento as
como el factor C5a, las quimioquinas as como IL-8, y leucotrienos (L) incluyendo

el L-B4, que ejerce una funcin paracrina y autocrina sobre otros neutrfilos.
Todas estas sustancias que permiten la migracin a un sitio de lesin son
reconocidas por receptores especficos de PRRs. Estos fagocitos poseen
receptores Fc o del complemento (RFc o CR) que reconocen las fracciones FC de
la INmonoglobulina o del complemento respectivamente. Esto permite la
fagocitosis de microorganismos marcados (opsonizados) por anticuerpos
(principalmente IgG) o por el complemento (principalmente C3b o iC3b). Adems,
los neutrfilos tienen alamacenados un arsenal enzimtico capaz de ejercer un
efecto ltico sobre patgenos o inducir sistemas microbicidas a travs de
mecanismos oxgeno-dependientes y oxgeno independientes en sus grnulos.
Adems de las citoquinas proinflamatoria, los factores de crecimiento
hematopoytico, factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y factor
estimulante de colonias granuloctico-macroctico (GM-CSF) son crtico en el
reclutamiento y activacin de PMNs. Tres subgrupos diferentes de PMN han sido
descritos en ratones basados en su produccin de citoquinas y quimioquinas as
como sobre receptores tipo toll (TLR) y la expresin de antgenos de superficie y
activacin de macrfagos. Los PMNs nomales ( PMN-N) que son CD49d- y
CD11b- expresan TLR2, TLR4, TLR9, y no tienen produccin de
citoquinas/quimioquinas o efecto sobre la activacin del macrfgo. El subgrupo
PMN-I que osn CD49+ y CD11b- y expresan TLR2, TLR4, TLR5, TLR8, producen
IL-12 y CCL3 y activa macrfagos tipo-1 o macrfagos activados por la va clsica.
El subgrupo PMN-II, que son CD49- y CD11b+, expresan TLR-2, TLR4, TLR7 y
TLR9, producen IL-10 y CCL2 y activa los macragos por la va alternativa. Dos
poblaciones adicionales han sido descritas basados en la expresin de los
marcadores de superficie Gr-1 (Gr-1 alto y Gr-1 medio). Ms recientemente, un
subgrupo de neutrfilos maduros que expresan marcadores de superficie CD11c
bright, CD62L dim, CD11b bright y CD16 bright han sido identificados en humanos,
Aparentemente, esta poblacin circulante de clulas mieloides es capaz de
suprimir la proliferacin de clulas T. Una vez los PMNs han completado sus
tareas, ellos mueren por apoptosis, netosis o necrosis. El ltimo proceso puede
causar dao tisular a travs de la liberacin del contenido granular, prolongando
as las reacciones inflamatorias.
EOSFILOS
Estos granulocitos son presentados en el tracto respiratorio, gastrointestinal y
urinario y son menos abundantes que los neutrfilos. Su funcin efectora est
mediada por la degranulacin y la liberacin de histamina, protenas catinicas,
protenas sicas mayores, sulfatasas, y factores quimiotcticos as como
leucotrienos y prostaglandinas. El procedo de degranulacin est mediado por la
IgE u otros factores quimiotctico, incluyendo la IL-5. La principal funcin de estas
clulas es destruir los patgenos, principalmente parsitos, pero tambin juegan
un papel importante en los procesos alrgicos junto con los mastocitos
BASFILOS Y MASTOCITOS

Estas clulas no son fagocticas por naturaleza y tienen varios receptores


incluyendo los receptores de IgE. La proporcin de basfilos en circulacin es ms
baja que la proporcin de otros granulocitos. Los mastocitos estn localizados en
tejidos, principalmente en mucosa, y sus grnulos contienen heparina, serotonina
e histamina. Pueden tambin liberar una variedad de citoquinas que aumentan el
proceso inflamatorio, especialmente durante los eventos tempranos. Estas clulas
estn involucradas en procesos alrgicos y virales. Los mastocitos estn
presentes principalmente en el tejido conectivo. Expresan TLR-1, -2, -4, y -6,
receptores del complemento (CR), receptores de manosa (MR) en su membrana y
liberan TNF- , IL-8, factor activador de plaqueta, proteasas, pptidos
antimicrobianos (catelicidina LL-37 y defensinas) y otros mediadores inflamatorios.
MONOCITOS/MACRFAGOS
Los monocitos/macrfagos junto con las DC son considerados actores importantes
en ambas inmunidades, innata y adaptativa. Los monocitos circulan en sangre
perifrica y tienen la habilidad de no solo migrar a sitios inflamados sino que
tambin muestran la plasticidad de transformarse en macrfagos tisulares. Una
vez en el tejido, estas clulas son llamadas macrfagos y tienen diferentes
funciones: i) son fagocticos y muestran un mecanismo microbicida a travs de
mecanismos oxgeno-dependientes e independientes; ii) son capaces de presentar
antgenos y activar linfocitos; iii) una vez activado, liberan y estimulan la secrecin
de citoquinas; iv) modulan la respuesta inmune; v) participan en la reorganizacin
del tejido despus de que el proceso de inflamacin haya cesado a travs de la
produccin de protenas de matriz extracelular (colgeno y elastasa) y
metaloproteinasas de matriz; y vi) producen factores citotxicos involucrados en la
inmunidad contra tumores. Basado en la funcin biolgica, hay tres poblaciones de
macrfagos: i) Macrfagos activados clsicamente o macrfagos activados tipo-1;
ii) macrfagos activados alternativamente; y iii) macrfagos activados tipo-2. Los
macrfagos activados tipo-1 son usualmente estimulados por IFN- o TNF- en
combinacin con productos microbianos as como LPS y sonconsiderados clulas
efectoras en la respuesta inmune Th1. Una vez activados, los macrfagos tipo 1
regulan la expresin y produccin de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas
[TNF-, IL-23/IL-12, IL-6, IL-1, IP-10, protena inflamatoria de macrfago 1 alfa
(MIP-1), y portena quimiotctica del mocito 1 (mcp-1)], el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) clase II, y molculas coestimuladoras, y aumentan su
habilidad para matar patgenos a travs de la produccin de NO y ROS. Los
macrfagos activados alternativamente son estimulados principalmente por IL-4 y
los glucocorticoides, y una vez activados, sintetizan IL-10, IL-8, MIP1, MCP-1 y
RANTES. Tambin producen altos niveles de fibronectina y otras protenas de
matriz extracelular como la arginasa. Estan involucrados en la sntesis de
poliamina y prolina que, a su vez induce el crecimiento celular y la formacin de
colgeno, participando as en la reparacin tisular. Estos macrfagos alternativos
no producen NO y consecuentemente no mata microorganismos intracelulares.

Los macrfagos activados tipo-2 son estimulados despus del reconocimiento del
complejo IgG y los ligandos TLR. Una vez FcyRs reconoce sus ligandos del
complejo IgG, los macrfagos son activados y producen IL-10, TNF-, y IL-6.
Estas clulas no producen arginasa pero inducen a las clulas T a producir IL-4.
CLULAS DENDRTICAS (DCS)
Las DCs se conocen por ser clulas presentadoras de antgenos profesionales
(APC). Residen en y rodeando la piel y superficies de mucosas, jugando as u
papel importante en el sistema inmune innato con la posterior activacin de la
respuesta de las clulas T para brindar una inmunidad mediada por clulas contra
patgenos. La captacin de antgenos ocurre a travs de diferentes mecanismos
incluyendo la fagocitosis, endocitosis, pinocitosis y macropinocitosis. Las DCs
tienen la habilidad de transportar y llevar los antgenos desde la periferia a los
ndulos linfticos primarios donde toma lugar la presentacin de antgenos. Estas
APC conducen el procesamiento y la presentacin de antgenos por molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, siendo as un puente entre
la respuesta inmune innata y la adquirida. Adicionalmente. Las DCs participan en
la induccin de tolerancia inmunolgica perifrica, regula los tipos de respuesta
inmune de clulas T, y funciona como clula efectora en la inmunidad innata
contra varios patgenos. Estas diversas funciones dependen de la diversidad de
subgrupos de DC. De hecho, hay varios subgrupos de DCs incluyendo DCs
inmaduras (imDCs) y precursores (pre-DCs)
Las im-DCs muestran diferentes fenotipos y funciones y son producidas a partir de
clulas troncales hematopoyticas (HSC) dentro de la mdula del hueso. As, las
HSC CD34+ se diferencian en progenitores linfoides comunes (CLP) y
progenitores mieloides comunes (CMP). Los CMP CD34+ se diferencian en
CD34+CLA+ y CD43+CLA-, que a su vez, se diferencia en CD11c+CD1a y
CD11c+CD1a-imDCs respectivamente. Las CD11c+CD1a+imDCs migran a la
epidermis y se convierten en clulas de Langerhans mientras que CD11c+CD1aimDCs migran a la piel y otros tejidos y se convierten en imDCs intestinales.
Hay dos tipos de pre-DCs: clulas monocticas (pre-DC1) y plasmocitoides (preDC2). Las pre-DC1 expresan antgenos mieloides (CD11b, CD11c, CD13, CD14, y
CD33), CD1a-d y receptores de manosa. Tambin producen IL-12 e inducen una
respuesta de linfocitos T patrn y citotxica Th1. Las pre-DC2 expresan
marcadores especficos para el linaje de los linfocitos. Tambin produce IL-10 e
induce clulas supresoras del perfil th2 y CD8+T. Funcionalmente, imDCs estn
involucradas en la presentacin de antgenos mientras que las pre-DCs participan
directamente como clulas efectoras en la inmunidad innata a patgenos.
CLULAS LINFOIDE INNATAS (ILC)
Las ILCs han sido identificadas como nuevos miembros del linaje linfoide que est
involucrado en la regulacin de la homeostasis tisular y la inflamacin. Estas

clulas no expresan un receptor de clulas T y consecuentemente no responden a


antgenos especficos. Adems, estas clulas no expresan marcadores de
superficie celular asociados con otros linajes de clulas inmunes. Estas clulas
estn divididas en tres subgrupos: i) Grupo I, las ILCs, que estn conformadas por
las ILC1 y las clulas NK. Ambos producen citoquinas proinflamatorias y tipo 1 e
induce la citotoxicidad a travs de la expresin de perforinas y granzimas. ii)
Grupo II, que consiste en ILCs2, es caracterizado por la produccin de citoquinas
tipo 2 y est presente en los racimos linfoides asociados a grasa mesentrica,
ndulos linfoides mesentricos, bazo, hgado, intestinos, y placas de Peyer. El
grupo II juega un papel en la respuesta antihelmntica y en la inflamacin pulmonar
por alergia. iii) Grupo III, est compuesta por ILCs3 y clulas inductoras de tejido
linfoide (LTi). Las ILCs3 expresan el receptor activador de clulas NK (NKp46)
pero carece de efectos citotxicos y no produce citoquinas tipo-1. Estas clulas
ILC3 residen en el tejido de la mucosa y aparece para jugar un papel crucial en la
mediacin del balance delicado entre la microbiota simbitica y el sistema inmune
intestinal. Las clulas LTI producen IL-17 e IL-22 y expresa molculas requeridas
para el desarrollo de tejido linfoide. Posteriormente aparecen para ser
involucradas en la generacin de ndulos linfoides y placas de Peyer. Tenga en
cuenta que la ruptura del mantenimiento de la homeostasis intestinal por estas
clulas ILC est asociada con el desarrollo de enfermedades inflamatorias del
intestino as como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa
CLULAS NATURAL KILLER (NK)
Las clulas NK muestran un papel inmunomodulatorio en la respuesta inmune
mediada por clulas debido a su actividad citotxica. Estn tambin involucradas
en la defensa antimicrobiana y en la vigilancia inmunolgica por el control del
crecimiento tumoral y el mantenimiento de la homeostasis inmunolgica. Estas
clulas emplean una estrategia conocida como reconocimiento negativo.
Mientras la clula T o B es activada despus del reconocimiento de un antgeno
por el MHC, las clulas NK son activadas cuando el antgeno no puede ser
reconocido de la misma forma. Los receptores de las clulas NK son receptores
inhibitorios por naturaleza debido al hecho que mantienen la actividad ltica de
estas clulas suprimidas hasta que detectan la presencia de antgenos del MHC.
Estas clulas detectan clulas infectadas (principalmente infectadas por virus) o
clulas malignas en las que la expresin de molculas de MCH ha disminuido,
est alterada o abolida. Las clulas NK tienen la habilidad de distinguir las clulas
normales del hospedero a travs del receptor tipo inmunoglobulina de la clula
asesina (KIR) y los receptores inhibitorios CD94-NKG2A que reconocen el MHC
clase I expresado en la superficie de las clulas normales. La unin de estos
receptores inhibe la lisis y la secrecin de citoquinas por clulas NK. En adicin,
las clulas NK tienen granulos con perforinas y granzimas que actan sobre la
clula blanco induciendo la lisis o apoptosis y tambin expresa PRRs incluyendo

TLR-2, -3, -4, -5, -7 y -8. Una vez activada, las clulas NK secretan los factores de
crecimiento IFN- y TNF-, IL-5, IL-10, IL-13, y quimioquinas.

Figura 2. Mecanismos de reconocimiento y respuesta inmune innata celular:


caractersticas funcionales de las clulas NK. Las clulas NK desencadenan su
activacin una vez las clulas infectadas por virus o tumorales suprimen la
expresin de molculas del MHC a travs de la interaccin de receptores
inhibidores o activadores con sus respectivos ligandos.
CLULAS EPITELIALES Y ENDOTELIALES
En adicin a la accin como barreras fsicas, las clulas epiteliales y endoteliales
expresan PRRs en su superficie que reconocen patrones moleculares asociados a
patgenos (PAMPs) de los microorganismo; secreta citoquinas proinflamatorias
incluyendo IL-1, IL-6, y IL-8; y libera pptidos antimicrobianos. Las clulas
epiteliales, principalmente las clulas epiteliales alveolares, son las ms
estudiadas de los componentes de la inmunidad innata hasta ahora. En adicin a
proveer una barrera anatmica que separa al organismo del ambiente externo, el
epitelio alveolar sirve como mecanismo de defensa contra patgeno
potencialmente inhalados. Este epitelio alveolar consiste de dos tipos de clulas:
clulas alveolares tipo I y clulas alveolares tipo II. El primero es alrededor del
95% del epitelio alveolar y expresa TLR-4, un receptor para lipopolisacridos
(LPS). Produce citoquinas proinflamatorias as como TNF-, IL-6 y IL-1 en
respuesta a la estimulacin por LPS. Las clulas alveolares tipo II son alrededor
del 5% del epitelio alveolar y produce citoquinas y quimioquinas incluyendo TNF-,
IL-6, IL-1, MCP-1, oncogen alfa relacionado con el crecimiento (GRO- ), y GMCSF, etc., en respuesta a varios estmulos as como bacterias y virus. Adems,
estas clulas tambin producen protenas surfactantes que aumentan la
quimiotaxis y la fagocitosis. Ambas, clulas alveolares tipo I y tipo II son
importantes en la respuesta inmune innata.
PLAQUETAS

Las plaquetas son reconocidas por la participacin en los procesos de


coagulacin, control de la hemorragia, y la defensa contra agentes infecciosos.
Estas clulas expresan PRRs en su superficie y produce citoquinas y molculas
quimiotcticas para recluir leucocitos al sitio de inflamacin. Las plaquetas
interactan on leucocitos y clulas endoteliales a travs de la expresin de
molculas de adhesin, P-selectina, que media los eventos proinflamatorios.

CARACTERSTICAS DEL SISTEMA INMUNE


INNATO Y SUS MECANISMOS DE
RECONOCIMIENTO
La respuesta inmune innata es caracterizada por su habilidad de distinguir
componentes estructurales de patgenos, que estn presentes solo en estos
microorganismos y estn ausentes en clulas normales del hospedero. Este
proceso de reconocimiento est mediado por una variedad de protenas presentes
en las clulas del hospedero as como los PRRs, que ya han sido mencionados.
Los PRRs son codificados en la lnea germinativa y no muestran variabilidad en
comparacin a los receptores involucrados en la inmunidad adaptativa. Esta
caracterstica indica que la inmunidad innata puede identificar grupos de
microorganismos mientras que la inmunidad adaptativa puede distinguir entre
diferentes antgenos de un microorganismo, lo cual indica que la inmunidad innata
no es especfica. Otra caracterstica es que la respuesta inmune innata no genera
memoria inmunolgica despus del reconocimeinto del patgeno mientras que la
inmunidad adaptativa s. Los PRRs son evolucionariamente receptores
conservados que detectan relativamente patrones moleculares invariantes
encontrados en la mayora de agentes microbianos, los PAMPs. Los PRRs no solo
reconocen PAMPs de patgenos invasores sino tambin tienen la habilidad de
sensar los componentes inflamatorios, tambin llamados patrones moleculares
asociados a lesiones (DAMPs), liberado de clulas daadas. Los PRRs incluyen
TLRs, receptores tipo NOD (NLRs), receptores de lectina tipo-C (CLRs), y
receptores tipo RIG-I (RLRs). No obstante, a pesar del reconocimiento por clulas
innatas, varios microorganismos han desarrollado mecanismos para evadir el
reconocimiento por estos receptores.

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE
PATRONES
Los PRRs han sido divididos en 4 subclases: TLRs, receptores tipo NOD (NLRs),
receptores tipo gen inducible de cido retinoico (RLRs), y receptores de lectina
tipo-C (CLRs). Aunque las protenas de reconocimiento de peptidoglicano
(PGLYRPs) no estn incluidas en esta clasificacin, son tambin reconocidas
como PRRs y se piensa que son importantes en las infecciones bacterianas.

PRRS Y BARRERAS QUMICAS EPIDRMICAS


En adicin a establecer una barrera fsica formidable, los queratinocitos son los
mayores productores de los pptidos antimicrobianos (AMPs). Los AMPs sirven
como defensa qumica contra patgenos cutneos y son altamente reconocidos
por sus efectos sobre la reparacin de heridas. Los AMPs clsicos humanos son
LL-37 (una catelicidina) y la familia de la -defensina. Un nmero de otras
protenas producidas por queratinocitos incluyendo las ribonucleasas (RNAsas),
protenas de la familia S100 (S100A7, S100A8, y S100A9), dermicidina, y
protenas derivadas de islotes en regeneracin 3a (REG3a) son tambin
reconocidas por sus propiedades antimicrobianas. Los queratinocitos humanos
constitutivamente expresan -defensina humana (HBD) 1, mientras HBD2, HBD3 y
LL-37 son producidas en respuesta a citoquinas inflamatorias o seales de PRR.
La RNAsa7 tiene extensas propiedades antimicrobianas y es constitutivamente
expresado por los queratinocitos humanos, pero esto es para promover el
mejoramiento por la inflamacin o exposicin bacteriana. La psoriasina (S100A7)
es producida por queratinocitos diferenciados y es ms altamente expresada
alrededor de los folculos pilosos y unidades sebceas. Su expresin es
aumentada por IL-1, TNF-, IL-17A y IL-22 y reprimida por IL-4 e histamina. Los
queratinocitos tambin expresan S100A8 y S100A9, que pueden existir como
monmeros o heterodmeros. La dermicidina es constitutivamente producida por
las glndulas sudorparas ecrinas con una gran actividad constitutiva. Su accin
proinflamatoria induce la produccin epidrmica de citoquinas y quimioquinas.
REG3a es producida en respuesta a heridas o a la exposiscin de IL-17A y es
altamente expresada en lesiones de la piel soriasica. Finalmente, la filagrina es
clivada proteolticamente en aminocidos higroscpicos, cido urocanico, cido
carboxlico de pirrolidona que son referidos como factores hidratantes naturales.
Este es un ejemplo de una alteracin en las barreras fsicas que directamente
afecta la barrera qumica.
En adicin a su actividad microbiana, los AMPs han sido encontrados al jugar un
papel en la reparacin de barreras fsicas. El AMP REG3a aumenta la reparacin
de heridas, al menos en parte, por inducir la proliferacin de queratinocitos y la
diferenciacin. Un nmero de PRRs son inducidos en respuesta a heridas. Por
ejemplo, La expresin de CD14 y TLR2 aumenta a lo largo del borde de la herida
despus de una lesin en la piel. Esta expresin es dependiente de la enzima
CYP27B1, que convierte 25-hidroxivitamina D a la forma activa 1.25 dihidroxi
vitamina D. Esto resalta un papel de la vitamina D en la respuesta de la inmunidad
innata observada en sitios de heridas y sugiere que los enfoques teraputicos que
incrementan los niveles de vitamina D podran aumentar la respuesta inmune
innata del hospedero y ayudar a la reparacin de las heridas.
Los PRRs estn localizados en la superficie y o en el citoplasma de todas las
clulas nucleadas virtualmente. No obstante, hay un pequeo grupo de molculas
de PRR que pueden ser secretadas y actan como un puente entre los microbios

o clulas blanco y las clulas del hospedero, Los PRRs incluyen los TLRs, CLRs,
NLRs y RLRs.
RECEPTORES TIPO TOLL
A la fecha, han sido identificados 10 TLRs EN HUMANOS (TLR1-10) y 12 en

ratones (TLR1-9 y TLR11-13). Los TLRs 1, 2, 4, 5 y 6 son expresados en la


superficie de la clula, mientras que los TLRs 3, 7, 8, 9 y 10 son encontrados a
nivel del citoplasma. Las principales interacciones de los TLR y sus ligandos son
las siguientes: TLR1/TLR2 reconocen lipopeptidos triacil, los TLR3 se unen a la
flagelina, los TLR2/TLR6 se unen a los lipopeptidos diacil y al cido lipoteicoico
(LTA), los TLR4/TLR6 reconocen lpidos oxidados (OxLDL) y -amiloide, el TLR7 y
TLR8 sensan cadenas simples (ssRNA), y el TLR9 reconocen DNA CpG no
metilado y hemozoina.

Los TLRs estn compuestos de 1) Dominio repetido ricos en leucinas (LRR) que
est usualmente involucrado en la unin al ligando y el senso microbiano y 2) un
domino citoplasmtico conocido como receptor Toll/interleuquina-1 (TIR). As,
despus de la unin del TLR a su ligando, es iniciado un proceso de activacin a
travs de una va de sealizacin por protenas adaptadoras que contienen
dominios TIR. Varias protenas adaptadoras que participan en los mecanismos
mediados por TLR han sido descritas. Estas molculas incluyen las protenas de
respuesta primaria de diferenciacin mieloide 88 (MyD88), protena adaptadora
que contiene el dominio del receptor Toll/interleuquina-1 (TIRAP), protena
adaptadora tipo MyD88 (Mal), etc. Estos adaptadores median la activacin de
factores de transcripcin as como el factror nuclear kB y el factor regulatorio de
interfern, que a su vez inducen la expresin de genes de quimioquinas y
citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias. Tenga en cuenta que se ha dicho que
los polimorfismos de TLR estn asociados con un incremento del riesgo de
desarrollo de infecciones virales y fngicas.
RECEPTORES DE LECTINAS TIPO-C (CLRS)
Los CLRs son considerados la otra familia mayor de PRR. Estos PRRs reconocen
no slo los restos de azcar de bacterias y hongos sino tambin molculas
asociadas con clulas muertas. Esta familia consiste en dos grupos, aquellos
presentes en la membrana de la clula y en forma soluble, los cuales son
secretados principalmente por clulas inmunes. La membrana de los CLRs incluye
Dectina-1, que reconocen Beta-glucanos presentes en las clulas de los hongos;
Dectina-2, que reconoce ambas estructuras, high-manosa y alfa- manano;
receptores de manosa que reconocen manano ligado a N; DC-SIGN (un receptor
de las clulas dendrticas) que tambin reconoce manano; y galectina-3, que
reconoce beta-mansidos. Es notable que varios de estos CLRs de membrana
incluyendo Dectina-1, DC-SIGN y galectina-3 han sido identificados como
correceptores de TLR2.
Los CLRs solubles estn divididos en dos grupos de la siguiente manera: i)
Colectinas. Estos PRRs son protenas que son estructuralmente similares al
colgeno. Se unen a carbohidratos presentes en la pared celular de microbios.
Estas molculas solubles actan como opsoninas y en adicin, inducen la lisis de
clulas blanco y actan como molculas quimiotcticas para los leucocitos a
travs de la activacin del complemento. Las colectinas incluyen MBL, que
reconoce manano, protenas surfactantes (SP) que sensan los oligosacridos y
ficolinas 1,2 y 3 que se unen a carbohidratos microbianos. Ii) Pentraxinas. Estas
protenas son altamente conservadas a travs de la evolucin y son
caracterizadas por tener un dominio con 5 subunidades de 200 aminocidos en la
regin C-terminal. Este grupo de CLRs incluyen la protena C reactiva (CRP),
componente P amiloide srico y pentraxina 3 (PTX3). Estas molculas solubles
son secretadas por macrfagos y DC despus de la activacin por TLRs y
citoquinas proinflamatorias.

RECEPTORES TIPO NOD (NLRS)


Los receptores de dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos (NLRs) son
PRRs intracelulares que sensan los componentes bacterianos incluyendo
peptidoglicanos, que estn directamente introducidos en el citoplasma. Los NLRs
incluyen varios miembros de la familia as como NODs (NOD 1-4), NLRPs
(BLRP1-14) e IPAF. Estas molculas son reguladores de la inmunidad en
respuesta a la variedad de patgenos. Los NLRs en concurrencia con las
protenas AIM2, la protena ASC adaptadora y la capasa-1 constituyen el
inflamosoma. La expresin del NOD es regulada por el IFN-gamma y el TNF-alfa,
y polimorfismos en el gen NOD2 influencian el riesgo de la adquisicin de la
enfermedad de Crohn
RECEPTORES TIPO RIG (RLRs)
Es una protena intracelular capaz de sensar dsRNA viral durante la replicacin
viral. El RIG-I consiste de dos dominios de reclutamiento de caspasa N-terminal
(CARD) y un dominio RNA helicasa. Despues de la interaccin con su ligando,
este receptor induce la produccin de citoquinas antivirales as como IFNs y
modula as la respuesta inmune antiviral.
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATGENOS (PAMPS)
Los PAMPs son polisacridos y polinucletidos por naturales y son compartidos
por varios grupos de patgenos. Estas molculas son conservadas a nivel
molecular dentro de una clase de patgenos. Los PAMPs incluyen una variedad
de molculas reconocidas principalmente por los PRRs. Las molculas ms
caractersticas de los PAMPs son: LPS, una endotoxina encontrada en la
membrana de las bacterias Gram-negativas, cido lipoteicoico de bacterias Gram
positivas, flagelina bacteriana, peptidoglicano, ssRNA y dsRNA de virus, DNA no
metilado, manosa presente en la superficie de las levaduras y beta glucanos
presentes en la pared celular de los hongos.
PATGENOS MOLECULARES ASOCIADOS A DAO (DAMPS)
Adems del reconocimiento de PAMPs microbianos, el sistema inmune tiene la
habilidad de sensar otras seales asociadas con infeccin o dao tisular,
incluyendo componentes del hospedero liberados de clulas infectadas, daadas
o necrticas, que a su vez son capaces de activar y amplificar la respuesta
inmune. Estos componentes son llamados patrones moleculares asociados a dao
(DAMPs) o alarminas. Estos componentes inflamatorios liberados por clulas
daadas incluyen cidos nucleicos, protenas intracelulares, componentes de la
matriz extracelular, lpidos oxidados, cristales as como cido rico, silica, betaamiloide y colesterol. Una de las diferencias entre PAMPs y DAMPs es que el
primero estimula la sntesis de pro-IL-1beta, pero no su secrecin mientras que la
ltima estimula la formacin del inflamosoma con la posterior activacin de la

caspasa-1. Esta a su vez, escinde la pro-IL-1beta en IL-1beta permitiendo as su


secrecin. La deteccin de estos ligandos endgenos por el correspondiente
PRRs induce la inflamacin persistente, un fenmeno asociado con el desarrollo
de enfermedades inflamatorias crnicas y autoinmunes.

INFLAMACIN E INFLAMOSOMA
INFLAMACIN
La inflamacin es un mecanismo no especfico generado por el hospedero en
respuesta a una infeccin, o dao fsico o qumico con reclutamiento de leucocitos
de sangre perifrica y protenas plasmticas al sitio de lesin o dao tisular. En
este proceso, hay un incremento del flujo sanguneo y la permeabilidad vascular,
principalmente en el endotelio vascular a nivel local. La permeabilidad vascular es
una consecuencia de la retraccin de las clulas endoteliales para permitir la
transmigracin de los leucocitos y el ingreso de clulas plasmticas como el
complemento, factores de coagulacin, y anticuerpos, etc.
Despus de una lesin, hay un dao tisular con la liberacin de componentes por
las clulas epiteliales o endoteliales as como por clulas presentes en ese tejido
como mastocitos o ILC. Estas sustancias abarcan la histamina, leucotrienos,
componentes de la matriz extracelular, y citoquinas proinflamatorias y
quimioquinas, los cuales tienen la habilidad de inducir quimiotxis y la expresin
de molculas de adhesin celular (CAM) en el endotelio y leucocitos. Estas CAMs
inclyen las selectinas, integrinas, molculas de la superfamilia tipo
inmunoglobulina y cadherinas. La expresin de estas CAMs permite la interaccin
entre leucocitos y el endotelio y posteriormente la transmigracin de los leucocitos
al sitio de la lesin. En el ltimo proceso las clulas son guiadas por estmulos
quimiotcticos. El proceso de migracin celular es complejo y depende del tipo de
clula as como de la diferenciacin y la activacin del estado de la clula. Como
se mencion, las primeras clulas reclutadas al sitio de la lesin son los
neutrfilos. Ellos son tambin los ms abundantes durante las primeras horas o
das del proceso de inflamacin seguido de las clulas mononucleares. Si la
reaccin inflamatoria no se puede resolver, el proceso puede convertirse en
crnico con otras implicaciones para el hospedero.
Durante el proceso de inflamacin, hay otro evento importante conocido cono
fagocitosis. La fagocitosis es considerada uno de los procesos ms importantes
durante la respuesta inmune innata. Una vez los fagocitos llegan al sitio de
infeccin, ingieren los patgenos en vacuolas llamadas fagosomas. Aqu, despus
de la activacin, estos microorganismos son destruidos y luego presentados a los
linfocitos por el MHC. Los mecanismos microbicidas incluidos son, por
consiguiente, oxgeno dependientes e independientes como se describi
anteriormente.

El proceso fagoctico est mediadio por el citoesqueleto de las clulas fagocticas


as como por receptores endocticos y de sealizacin. Estos receptores,
principalmente los PRRs se presentan en la superficie celular, unidos a PAMPs
microbianos, y esta interaccin usualmente genera una seal intracelular que, a su
vez, permite la sntesis y la liberacin de citoquinas proinflamatorias y otras
molculas efectoras.
Las citoquinas proinflamatorias juegan un papel importantes durante el proceso de
inflamacin, y participan en la interaccin de las clulas involucradas no slo en la
respuesta de la inmunidad innata sino tambin en el establecimiento de la
inmunidad adquirida. Las citoquinas proinflamatorias participan durante la
activacin y fases efectoras de la respuesta de la inmunidad innata. Estas
citoquinas incluyen el TNF-alfa, IL-1, IFNs tipo I. No obstante, otras citoquinas son
tambin importantes durante el establecimiento de la respuesta inmune innata.

INFLAMOSOMA
El inflamosoma es un complejo de protenas que consiste de caspasa-1, ASC
(adaptador que contiene CARD), y NLRs. Una vez estos son activados, ellos
escinden la pro-IL-1beta y pro-IL-18 con la posterior maduracin y secrecin de
estas citoquinas. La activacin del inflamosoma es requerida para muchos
procesos inflamatorios. En adicin al reconocimiento inicial de PAMPs o DAMPs
por los TLRs o CLRs, el reconocimiento por NLRs intracitoplasmticos es
necesaria. El inflamosoma puede ser tambin activado por ROS, dao lisosomal
eflujo citoslico de K+ a nivel intracelular. Varios miembros de la familia NLR estn
involucrados en el ensamble del inflamosoma. Estas molculas incluyen NLRP3,
NLRP1, NLRP6 e IPAF (NLRC4). Adems, la protena AIM2, un no NLR, es
identificada como un miembro de la familia PYHIN (protena que contiene el
dominio pirina y HIN) est tambin involucrada en la activacin del inflamosa.

Figura 3. Reclutamiento de
fagocitos dentro del sitio de
inflamacin y la fagocitosis. El
reclutamiento de los fagocitos
involucra
varias
fases
incluyendo: i) marginacin,
que disminuye el trfico de
leucocitos con un subsecuente
acercamiento edonteliar; ii)
adhesin, un proceso que
depende de la expresin de la
adhesin en el epitelio y los
fagocitos y facilita as la adhesin de leucocitos al endotelio; iii) diapdesis,, este
proceso involucra la extravasacin o el paso de leucocitos a travs del endotelio al
tejido infectado o al sitio de inflamacin; iv) quimiotaxis, gradientes de estimulos
quimiotcticos (principalmente quimioquinas y anafilotoxinas) permiten a los
leucocitos llegar al sitio de infeccin; y v) una vez en el sitio de infeccin, los
fagocitos pueden sensar los patgenos de complejos inmunes a travs de
receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) presentes en su propia
superficie y comenzar el proceso de fagocitosis