K.

ATOVACUONA:
a) Historia:
Con base en la actividad antiprotozoaria de las
hidroxinaftoquinonas, se cre la atovacuona como un
derivado sinttico promisorio con una actividad potente
contra las especies de Plasmodium y los microorganismos
patgenos oportunistas Pneumocystis jiroveci y
Toxoplasma gondii. La FDA autoriz este compuesto en
1992 para tratar la neumona leve a moderada por P.
jiroveci en pacientes que no toleran trimetoprimsulfametoxazol. Estudios clnicos posteriores en individuos
con paludismo por P. falciparum no complicado revelaron
que la atovacuona produca respuestas iniciales
satisfactorias, pero haba recrudescencia por los parsitos
y que stos eran muy resistentes a la atovacuona. En
cambio, la combinacin de atovacuona y proguanilo
produjo altas tasas de curacin con toxicidad mnima. En
Estados Unidos se dispone de una combinacin fija de
atovacuona con clorhidrato de proguanilo para la
quimioprofilaxis en el paludismo y para tratar el paludismo
por P. falciparum no complicado en adultos y nios.
b) Aspectos qumicos:
La atovacuona es un anlogo de la ubicuinona que es muy
lipfilo.
c) Mecanismo de la accin:
La atovacuona tiene gran actividad contra los parsitos de
etapa hemtica asexuales P. falciparum en vitro (con
escasa actividad nanomolar) e in vivo en seres humanos y
en el modelo de primate Aotus. Este frmaco es eficaz
contra las etapas hepticas de P. falciparum, pero no
contra los hipnpzotos en etapa heptica de P. vivax. La
atovacuona tiene una accin selectiva sobre el complejo
bc1 del citocromo mitocondrial para inhibir el transporte de
electrones y colapsar el potencial de membrana
mitocondrial. La principal funcin del transporte de
electrones en la mitocondria en P. falciparum es
regenerar la ubicuinona, que es el aceptor de electrones
para la dihidroorotato deshidrogenasa del parsito, una
enzima esencial para la biosntesis de pirimidina en el

parsito (Painter et al., 2007). La sinergia entre proguanilo

y atovacuona se debe a la capacidad del proguanilo no
metabolizado de intensificar la actividad mitocondrial de la
atovacuona (Fivelman et al., 2004, Srivastava et al., 1999).
d) Dosis:
Tratamiento de la malaria P. falciparum resistente a
cloroquina o plamoduium spp. Las dosis segn peso:

5-8 Kg: proguanil/atovacuona 50 mg/125 mg

comprimidos de Malarone Peditrico)
9-10 Kg: proguanil/atovacuona 75 mg/187,5 mg
comprimidos de Malarone Peditrico)
11-20 Kg: proguanil/atovacuona 100 mg/250 mg
comprimido de Malarone)
21-30 Kg: proguanil/atovacuona 200 mg/500 mg
comprimidos de Malarone)
31-40 Kg: proguanil/atovacuona 300 mg/750 mg
comprimidos de Malarone).
40 Kg: proguanil/atovacuona 400 mg/1000 mg
comprimidos de Malarone).

(2
(3
(1
(2
(3
(4

Profilaxis da malaria en reas de P. falciparum o P. vivax

resistentes a cloroquina.
Empezando 24h antes de entrar en zona de riesgo
paldico, 1 dosis diaria durante toda la estancia y
diariamente una semana despus de salir del rea de
riesgo. Las dosis diarias, segn peso son:

5-8 kg: proguanil/atovacuona: 12.5 mg/31.25 mg

9-10 kg: proguanil/atovacuona: 18.75 mg/46.88 mg
11-20 kg: proguanil/atovacuona 25 mg/ 62,5 mg (1
comprimido de Malarone Peditrico)
21-30 kg: proguanil/atovacuona 50 mg/125 mg (2
comprimidos de Malarone Peditrico)
31-40 kg: proguanil/atovacuona 75 mg/187,5 mg (3
comprimidos de MalaronePeditrico)
40 kg: proguanil/atovacuona 100 mg/250 mg (1
comprimido de Malarone).

e) Resistencia:
La resistencia a la atovacuona sola en P. falciparum
aparece con la facilidad in vitro e in vivo y la confieren

polimorfismos de un solo nucletido no sinnimos en el gen

del citocromo b ubicado en el genoma mitocondrial (Kessl
et al., 2007). En el complejo del citocromo bc1 de
Saccharomyces cerevisiae, la unin a la atovacuona es
inhibida por la introduccin de las mutaciones de
resistencia que se encuentra en P. falciparum. Se han
comunicado mutaciones similares en cepas resistentes de
especies paldicas de roedores, lo mismo que en T. gondii
y a tal vez P. jiroveci. La adicin de proguanilo reduce
mucho la frecuencia de aparicin de resistencia a la
atovacuona, conforme a la tasa de curacin con el
tratamiento in vivo. Sin embargo, una vez que se presenta
la resistencia a la atovacuona, disminuye la sinergia del
frmaco asociado proguanilo.
En la mutacin clase que se acompaa de resistencia
clnica a la combinacin atovacuona-proguanilo, la tiroxina
es reemplazada por serina, cistena o asparagina en el
codn 268 (Y268S/C/N) del gen del citocromo b.
Cuando el tratamiento con atovacuona-proguanilo fracasa a
causa de la resistencia del parsito, las crisis paldicas
recurrentes suelen aparecer 20 a 30 das despus del inicio
del tratamiento. Entonces se debe comenzar el tratamiento
con diferentes frmacos. Es ms probable que los fracasos
del tratamiento ms tempranos (durante las primeras dos
semanas despus de iniciado) se deban a una falta de
cumplimiento o a concentraciones insuficientes del frmaco
(Musset et al., 2006; Rose et al., 2008).
f) Farmacocintica y farmacodinamia:
La absorcin de atovacuona despus de una sola dosis
oral es lenta, errtica y variable debido a su naturaleza tan
lipfila y su escasa solubilidad acuosa. La absorcin mejora
cuando se toma el frmaco con una comida grasa (Boggild
et al., 2007). Ms del 99% del frmaco se une a la protena
plasmtica y las concentraciones en el lquido
cefalorraqudeo (LCR) son < 1% las plasmticas.
Las caractersticas de la concentracin del frmaco en
funcin del tiempo a menudo muestran un doble pico en la
concentracin, aunque considerable variabilidad. El primer
pico aparece en un lapso de 1 a 6 h, en tanto que el
segundo ocurre uno a cuatro das despus de una sola

dosis. Este patn indica una circulacin enteroheptica.

Ante la falta de un segundo frmaco que active las
isoenzimas CYP, los seres humanos no metabolizan en
grado importante la atovacuona. El frmaco es excretado
en la bilis y >94% se detecta sin cambio en las heces; slo
aparecen cantidades insignificantes en la orina. La
atovacuona tiene una semivida de eliminacin del plasma
de dos a tres das en los adultos y de uno a dos das en los
nios, segn se ha informado. La depuracin no se
modifica con la dosis o la administracin simultnea de
proguanilo (Boggild et al., 2007).

g) Usos teraputicos:

La combinacin atovacuona-proguanilo se utiliza para la

quimiofilaxis del paludismo en adultos y nios 11 kg de
peso y tratar el paludismo por P. falciparum no complicado
en adultos y nios 5 kg.

Un comprimido que contenga una dosis fija de 250 mg de

atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanilo,
administrado por va oral, es muy eficaz y tolerable en un
esquema de tres das para tratar las crisis leves a
moderadas de paludismo por P.falciparum resistente a
cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina (Looareesuwan et
al., 1999). Aunque el mismo esquema de tratamiento
seguido de un esquema de primaquina es eficaz para tratar
el paludismo por P. vivax (Lacy et al., 2002), son escasas
las pruebas indicativas de la eficacia de la combinacin
atovacuona-proguanilo como tratamiento del paludismo no
debido a P. falciparum (Boggild et al., 2007). Los CDC no
recomiendan la combinacin para el tratamiento de la
infeccin no debida a P. falciparum, excepto para el
paludismo causado por P. vivax resistente a la cloroquina.
La
combinacin
atovacuona-proguanilo
es
una
combinacin de frmaco habitual para la quimioprofilaxis
del paludismo. Se puede suspender una semana despus

de salir de la zona endmica pues los dos componentes

tiene actividad contra los parsitos en la etapa heptica.

La experiencia en la prevencin del paludismo no debido a

P. falciparum tambin es escasa (Ling et al., 2002). La
infeccin por P. vivax puede aparecer despus de
suspender el frmaco, lo que indica una actividad
imperfecta contra las etapas exoeritrocticas de este
parsito.

h) Interacciones Farmacolgicas:

La rifampicina y rifabutina pueden reducir los niveles

plasmticos de la atovacuona, por lo que conviene
evitar la administracin simultnea. La tetraciclina,
el ritonavir pueden reducir los niveles plasmticos
de la atovacuona, por lo que conviene monitorizar el
tratamiento.

La
atovacuona
posiblemente
reduce
la
concentracin plasmtica de indinavir, por lo que
conviene monitorizar el tratamiento. La atovacuona
posiblemente inhibe el metabolismo de la
zidovudina,
aumentando
su
concentracin
plasmtica. Monitorizar la posible toxicidad por
zidovudina.

i) Toxicidad:

La atovacuona puede producir efectos secundarios (dolor

abdominal, nusea, vmito, diarrea, cefalea, exantema)
que obligan a suspender el tratamiento. El vmito y la
diarrea disminuyen la absorcin del frmaco y originan el
fracaso del tratamiento. Sin embargo, la readministracin
de este frmaco al cabo de 1 h despus del vmito puede

ser todava eficaz en individuos con paludismo por P.

falciparum. La atovacuona a veces produce incremento de
las transaminasas o la amilasa en suero.

j) Precauciones y contraindicaciones:

Si bien por lo general se considera que la atovacuona est

exenta de riesgo, es necesario valorarla en nios < 11kg de
peso, en embarazadas y en madres en lactacin. Por
consiguiente, aunque no se recomienda de manera formal
el frmaco en estas personas, hay que valorar muy bien los
riesgos y beneficios de su uso (tanto en la quimioprofilaxis
como en el tratamiento) en cada paciente, teniendo en
cuenta los efectos txicos conocidos. Las valoraciones
preclnicas de la carcinogenicidad, la mutagenicidad y la
teratogenicidad han dado resultados negativos. La
atovacuona puede competir con determinados frmacos
por la unin a las protenas plasmticas, y el tratamiento
con rifampicina, un activador potente del metalismo de los
frmacos mediado por las isoenzimas CYP, permite reducir
en forma considerable las concentraciones plasmticas de
la atovacuona, en tanto que sta puede incrementar las
concentraciones plasmticas de la rifampicina. La
administracin concomitante plasmtica de atovacuona.

L. PROGUANILO:

a) Aspectos qumicos. El proguanilo y su metabolito de

triazina cicloguanil tienen las siguientes estructuras
qumicas:

El proguanilo tiene el margen de seguridad ms amplio de

una extensa serie de anlogos de biguanida antipaldicos
analizados. La sustitucin de dihalgeno en las posiciones
3 y 4 del anillo de benceno genera clorproguanilo, un
profrmaco ms potente que el proguanilo. El cicloguanilo,
que es el metabolito, guarda una relacin estructural con la
pirimetamina.

b) Mecanismos de la accin y resistencia antipaldica:

En el paludismo por P. falciparum sensible al frmaco, el

proguanilo ejerce actividad contra las etapas hepaticas
primarias y tambin contra las etapas eritrocticas
asexuales, por lo que controla de manera adecuada la
crisis aguda y en general erradica la infeccin. El
proguanilo tambin tiene actividad contra el paludismo
agudo por P. vivax, pero dado que las etapas hsticas
latentes de P. vivax no resultan afectadas, puede haber
recadas despus de interrumpir el frmaco. El tratamiento
con proguanilo no destruye los gametocitos, pero los
ovocitos en el intestino del mosquito no se pueden
desarrollar en forma normal.

El cicloguanilo inhibe en forma selectiva la dihidrofolato

reductasa-timidilato
sintetasa
bifuncional
de
los
plasmodios sensibles e inhibe la sntesis de DNA y
produce agotamiento de los cofactores de folato
(Kamchonwongpaisan et al., 2004). Como se mencion
antes, se han identificado una serie de cambios de
aminocidos cerca del sitio de unin de la dihidrofolato
reductasa que producen resistencia a cicloguanilo o a la
pirimetamina o a los dos (Gregson y Plowe, 2005). De
manera especfica, la resistencia al cicloguanilo (y al
clorcicloguanilo) puede vincularse a mutaciones que
desencadenan sustituciones pares de A16V/S108T en la
dihidrofolato reductasa de Plasmodium. Adems, se ha
observado la resistencia cruzada ente el cicloguanilo y la
pirimetamina in vitro para las mutantes triples
(N51I/C59R/S108N)
y
cudruples

(N51I/C59R/S108N/I164L) de dihidrofolato reductasaquinidilato sintetasa, que son frecuentes en frica y en

Sudamrica, respectivamente (Peterson et al., 1990). Las
cepas paldicas muestran grados variables de resistencia
cruzada al cicloguanilo y a la pirimetamina, lo que indica
que la evolucin de los patrones de mutacin en
microorganismos individuales durante el tratamiento es
muy compleja.

No es necesaria la presencia de la dihidrofolato reductasa

de Plasmodium para la actividad antipaldica intrnseca de
proguanilo o clorproguanilo (Fidock y Wellems, 1997). Sin
embargo, la base molecular de esta actividad alternativa
sigue siendo enigmtica. El proguanilo, como la biguanida,
acenta la accin de colapso del potencial de membrana
de la mitocondria que tiene la atovacuona contra P.
falciparum, pero no muestra tal actividad por si solo
(Vaidya y Mather, 2009). En contraste con el cicloguanilo,
la resistencia al frmaco original, proguanilo, solo o en
combinacin con atovacuona, no est bien documentada.

c) Farmacocintica y farmacodinamia:
El proguanilo se absorbe de manera lenta pero adecuada
en el tubo digestivo. Despus de una sola dosis oral, por lo
general se alcanzan concentraciones plasmticas
mximas al cabo de 5 h. La media de la semivida de
eliminacin del plasma es ~180 a 200 h o ms (German y
Aweeka, 2008).
El metabolismo del proguanilo en mamferos segrega en
forma conjunta con los polimorfismos de oxidacin de la
mefenitoina, controlados por isoformas de la subfamilia de
los CYP2C. Solo cerca del 3% de los individuos
caucsicos tienen deficiencia de este fenotipo de
oxidacin, a diferencia de cerca del 20% de los asiticos y
los kenianos. El proguanilo se oxida para formar dos
metabolitos principales, el cicloguanilo y una 4clorofenilbiguanida inactiva. Con un esquema de
administracion diaria de 200 mg, las concentraciones
plasmticas de cicloguanilo en metabolizadores rpidos

superan los lmites teraputicos, en tanto que las

concentraciones de cicloguanilo en los metabolizadores
lentos no alcanzan cifras teraputicas. El proguanilo en si
no se acumula en forma considerable en los tejidos
durante la administracion a largo plazo, excepto en los
eritrocitos donde su concentracin es casi tres veces
mayor que la del plasma. El metabolito inactivo 4clorofenil-biguanida no se detecta con facilidad en el
plasma, pero aparece en cantidades crecientes en la orina
de metabolizadores lentos de proguanilo. En el ser
humano, 40 a 60% del proguanilo absorbido se excreta en
la orina, como frmaco original o como el metabolito
activo.
d) Usos teraputicos:
El proguanilo como frmaco individual no se comercializa
en Estados Unidos, pero se ha prescrito como
quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para personas que
viajan a regiones paldicas en frica. Las cepas de P.
falciparum resistentes a proguanilo surgen con rapidez en
zonas donde se utiliza el frmaco de manera exclusiva,
pero las infecciones intercurrentes tambin pueden
deberse a la conversin deficiente de proguanilo en su
metabolito antipaldico activo. Se ha comunicado que el
proguanilo es ineficaz contra las cepas de P. falciparum
resistentes a mltiples frmacos en Tailandia y Nueva
Guinea. Este frmaco puede proteger contra las cepas de
P. falciparum resistentes a la cloroquina y a la
combinacin pirimetamina-sulfadoxina que se encuentran
en frica subsahariana.
El proguanilo es eficaz y bien tolerado en combinacin con
la atovacuona, una vez al da durante tres das, para tratar
las cepas de P. falciparum o P. vivax resistentes a
frmacos. De hecho, esta combinacin farmacolgica ha
sido eficaz en el sureste de Asia, donde prevalecen cepas
de P. falciparum muy resistentes a frmacos. P.
falciparum adquiere con facilidad resistencia clnica a la
monoterapia con proguanilo o atovacuona; sin embargo, la
resistencia a la combinacin es infrecuente a menos que la
cepa al principio sea resistente a la atovacuona. En
cambio, algunas cepas resistentes a proguanilo responden
a proguanilo ms atovacuona.

e) Toxicidad y efectos secundarios:

En dosis quimioprofilacticas de 200 a 300 mg al da, el
proguanilo ocasiona pocos efectos secundarios, excepto
por nausea y diarrea espordicos. Las dosis altas (>1 g al
da) pueden producir vmito, dolor abdominal, diarrea,
hematuria y la aparicin transitoria de clulas epiteliales y
cilindros en la orina. La sobredosis accidental o deliberada
muy alta (de hasta 15 g) no ha producido secuelas
duraderas. Se han tomado dosis de hasta 700 mg dos
veces al da por ms de dos semanas sin ninguna
toxicidad grave. Se considera que el proguanilo es seguro
durante el embarazo. Es bastante tolerable cuando se
utiliza junto con otros frmacos antipaldicos como la
cloroquina, la atovacuona, las tetraciclinas y otros
antifolatos.

I.

El Paludismo en la gestacin:
Paludismo y embarazo son condiciones mutuamente agravantes. Los
cambios fisiolgicos del embarazo y los cambios patolgicos debido a la
malaria tienen un efecto sinrgico, haciendo la vida difcil para la madre,
el nio y el mdico que los atiende. El paludismo por Plasmodium
Falciparum puede tener en un curso turbulento y dramtico en mujeres
embarazadas. Las primigrvidas no inmunizadas son generalmente las
ms afectadas. El paludismo ha sido reconocido desde hace aos como
un factor de riesgo para el embarazo. Las gestantes presentan mayor
incidencia de malaria y de sus complicaciones, McGregor en Gambia
entre 1981 y 1975 encontr una prevalencia de malaria de 31.8% en
gestantes y 25.9% en no gestantes. Diagne en Senegal en 1997,
encontr una prevalencia de malaria de 57.8% en mujeres embarazadas
y de 43.5% en no gestante, susceptibilidad que parece mantenerse
hasta 60 das despus del parto, tiempo requerido para que la
inmunomodulacin producida por el embarazo se revierta. En mujeres
embarazadas la morbilidad atribuible a la malaria incluye la anemia,
enfermedad febril, hipoglicemia, paludismo cerebral, edema pulmonar, la
sepsis puerperal y la mortalidad pueden presentarse asociadas a la
malaria grave y sangramiento. Los problemas en el recin nacido
incluyen el bajo peso al nacer, prematuridad, CIUR, paludismo congnito
y muerte.
A. Caractersticas del Paludismo en el embarazo:

El paludismo es ms comn en el embarazo comparado con la

poblacin general pudiendo estar entre sus causas la
immunosupresin y prdida de la inmunidad adquirida para el
paludismo. Suele ser ms atpico en la presentacin. Esto poda
ser atribuible a los cambios hormonales, inmunolgicos y
hematolgicos del embarazo.
Debido a los cambios hormonales e inmunolgicos, la parasitemia
tiende a ser 10 veces ms alta y por consiguiente, todas las
complicaciones del paludismo por falciparum son ms comunes
en el embarazo comparado con la poblacin noembarazada.
El paludismo por P. Falciparum en el embarazo es ms grave, la
mortalidad es tambin doble (13 %) comparada con la poblacin
no-embarazada (6.5 %). Algunos antipaldicos estn
contraindicados en el embarazo y podran causar efectos
adversos graves. Por tanto el tratamiento puede resultar difcil,
sobre todo en casos de paludismo por P. Falciparum severo.
El manejo de las complicaciones de la malaria podra ser difcil
debido a los diversos cambios fisiolgicos del embarazo. Debe
prestarse atencin cuidadosa al manejo de los fluidos, control de
temperatura, etc. Tambin las decisiones respecto a la induccin
de la labor de parto podran ser difciles y complicadas. Son
comunes la prdida fetal, el CIUR, y el trabajo de parto
prematuro.
B. Paludismo y paridad:
Diferentes estudios muestran una mayor incidencia de paludismo
gestacional durante el primer embarazo. McGregor observ en
Gambia, una prevalencia del 55.6% en primigestantes, 33.3%
durante la segunda gestacin y un 25.4% en mujeres que tenan
un tercer y ms embarazos. Se han planteado diversas hiptesis
sobre este fenmeno:
La placenta de las primigestas est inmunolgicamente
virgen al parsito y para el desarrollo de una respuesta
inmune se requiere de una exposicin antignica repetida.
Las primigestas tienen niveles sricos de cortisol ms
elevados.
Los estrgenos disminuyen la respuesta inmune celular en
la placenta y las primigestas producen ms estrgenos
placentarios que las multigestas.
La paridad se relaciona tambin con las complicaciones del
paludismo, la incidencia de infeccin placentaria y las

complicaciones del producto. La mayor parasitemia durante el

segundo trimestre de gestacin se correlaciona con mayor
presencia de sntomas clnicos, mientras que algunos autores
informan el pico de parasitemia entre las semanas 13 a 16, otros
lo reportan entre las semanas 24 a 25. Segn Rohrig (1999), este
pico podra deberse a la mayor produccin de gonadotrpina
corinica humana durante estas semanas.

C. Fisiopatologa del paludismo en el embarazo:

La fisiopatologa del paludismo en el embarazo est muy
relacionada con la inmunidad modificada y la disponibilidad de un
nuevo rgano que es la placenta durante el embarazo.
a) Inmunologa
plasmodium:

del

embarazo

infeccin

por

Durante el embarazo aumenta la susceptibilidad a

infecciones debido a los mecanismos de adaptacin
inmunolgica, al parecer influenciados por diferentes
hormonas sexuales. Los estrgenos y progestgenos
van incrementndose en la placenta durante la gravidez
modulando la respuesta inmune local con disminucin
de la respuesta celular TH1 (mediada por citoquinas
como el factor de necrosis tumoral (FNT ), el
interfern g, IL11, IL2, IL6) y aumento de respuesta TH2
(IL4, IL5, IL10) para evitar la respuesta contra el
complejo mayor de histocompatibilidad paterno
expresado en este tejido.
La disminucin de respuesta TH1 provoca una menor
activacin de los macrfagos placentarios y aumenta la
susceptibilidad de la embarazada a las infecciones por
Plasmodium. Adems hay unos niveles sricos de
cortisol responsable de la inmunosupresin celular y del
mayor desarrollo de infecciones.
Una ruptura dramtica de la inmunidad adquirida ocurre
durante el embarazo, especialmente en las primigestas
(Paradjicamente, la inmunidad antipaldica eficaz es
completamente transferida al nio). Varias hiptesis han
sido expuestas para explicar la fisiopatologa del
paludismo en el embarazo:

Primera hiptesis: la prdida de la inmunidad de

antipaludica
es
compatible
con
la
immunosupresin general que ocurre durante el
embarazo; la reaccin linfoproliferativa reducida,
mantenida por elevados niveles de cortisol de
suero. Esto previene el rechazo fetal pero deja a
la mujer embarazada propensa a la infeccin. Sin
embargo, esto no explica la disminucin de la
susceptibilidad para el paludismo experimentada
por mujeres de multigrvidas.
Segunda hiptesis: lo que se transfiere es la
inmunidad pasiva mediada por anticuerpos, lo
que se pierde es la inmunidad mediada por
clulas y por lo tanto la madre embarazada es
afectada.
Tercera hiptesis: la placenta es un nuevo rgano
en el primigesta y permite que los parsitos
eviten la inmunidad existente del anfitrin o
permite a determinados fenotipos placenta
especficos de P. Falciparum multiplicarse. El
desarrollo de inmunidad especfica placentaria
puede explicar por lo tanto la susceptibilidad
reducida en multigravidas. Recientemente se ha
descubierto que las mujeres multigrvidas
pueden generar anticuerpos contra parsitos
especficos, y demuestran una enorme
disminucin en la cantidad de parsitos. La
susceptibilidad nica de primigrvidas para la
infeccin de la placenta puede ser explicada por
su inexperiencia inmunizada con la subpoblacin
de plasmodium.
Cuarta hiptesis: las mujeres embarazadas
exhiben una desviacin hacia citoquinas de tipo 2
y son por lo tanto propensas a las enfermedades
que requieren las respuestas de tipo 1 para la
proteccin como la tuberculosis, el paludismo,
leishmaniasis etc. Sin embargo, en mujeres
embarazadas infectadas se observa un cambio
del balance del ambiente de placentario local de
TH2 a TH1, compatible con la gran cantidad de
monocitos presentes en la placenta infectada.
Los niveles de IL-10 son reducidos, mientras que
los niveles de marcadores IFN , IL-2, y TNF de
respuesta de citoquina de tipo-1 estn elevados.

Estas citoquinas pro-inflamatorias explican la

fisiopatologa de la malaria materna: niveles
elevados de TNF estn relacionados con la
anemia materna severa; la sintomatologa de la
malaria y el ascenso localizado de citoquinas
contribuye a los resultados adversos del
embarazo.
b) Papel de Placenta, el nuevo rgano del embarazo:
P. Falciparum tiene una habilidad nica de citoadhesion
y molculas de adherencia como CD36 y la molcula-1
de adherencia intercelular podra estar involucradas en
el desarrollo de la malaria grave en nios y adultos noembarazada. El condroitin sulfato A y el cido
Hialurnico han sido identificado como las molculas de
adherencia para la unin del parsito a las clulas de la
placenta. El ligando putativo expresado por el parsito
es PfCSA-L y se ha encontrado que es antignicamente
consevado entre todos los casos de paludismo materno,
indicando una subpoblacin nica de P. Falciparum
que no se une a CD36. Los parsitos secuestrados a lo
largo de la superficie de la membrana placentaria,
especficamente las vellocidades trofoblsticas, el
trofoblasto extravelloso, y puentes sincitiales. Los
espacios intervellosos estn llenos de los parsitos y
macrfagos, interfiriendo con el transporte de oxgeno y
nutrientes hacia el feto. Se ha observado hipertrofia de
las vellosidades y necrosis fibrinoide de las vellosidades
(completa o parcial). Todos los tejidos de la placenta
presentan pigmentos paldicos (con o incluso sin
parsitos). Estos cambios impiden transferencia de
oxgeno y nutrientes y pueden causar la hemorragia
generalizada. Estos cambios contribuyen a las
complicaciones experimentadas tanto por la madre
como el nio.
D. Consecuencias del Paludismo durante el embarazo sobre el
producto de la gestacin
a) Bajo peso al nacer:
Es la complicacin ms frecuente, se ha explicado por
la adherencia especfica y acumulacin de glbulos
rojos parasitados en la placenta; el fenmeno se

produce en el sincitiotrofoblasto mediado por receptores

de tipo glucosaminoglucanos como el condroitin sulfato
A y el cido hialurnico, al que se unen los glbulos
rojos parasitados provocando el secuestro e impidiendo
el paso de oxgeno y nutrientes al producto de la
gestacin. Sin embargo, existen otros factores a los que
tambin se les ha responsabilizado en la disminucin
del peso fetal:
El secuestro placentario de Glbulos Rojos infectados
produce:
Reduccin del transporte de oxgeno y
nutrientes al ocasionar engrosamiento de
la membrana basal del trofoblasto.
Uso de nutrientes por el parsito para su
desarrollo y replicacin.
Disminucin
del
riego
sanguneo
placentario secundario a microinfartos.
La anemia explica el bajo peso al nacer en zonas donde
la prevalencia de esta complicacin es alta y el
compromiso placentario es bajo, lo que se evidencia por:
Alta incidencia de bajo peso fetal en zonas
con baja prevalencia de infeccin
placentaria.
Escaso desarrollo ponderal en infecciones
por P. vivax en las cuales no existe
compromiso placentario pero si alta
prevalencia de anemia.
Disminucin de la anemia y el bajo peso
fetal con el uso de quimioprofilaxis con
antimalricos.
Parto Prematuro: La infeccin placentaria por malaria
produce aumento de citoquinas como el FNT, IL1 y la IL6
que ocasiona produccin de prostaglandinas que tienen
accin excitatoria sobre el msculo uterino.
b) Abortos y mortinatos:
McGregor y Brabin muestran una alta incidencia de
abortos y mortinatos en embarazadas con imunidad
baja, en zonas de baja endemicidad o con transmisin
inestable, y las primigrvidas poseen mayor riesgo de
complicaciones. Menon, citado por McGregor, considera
que la hiperpirexia es causa de aborto en la malaria
gestacional, cuando sta se presenta en etapas
tempranas del embarazo y Warell, citado por Jellife

atribuy el aborto a la mayor produccin de

prostaglandinas en la malaria, al ejercer accin
excitatoria sobre el msculo uterino. Estas hiptesis
convergen en la produccin de actividad uterina en las
primeras semanas del embarazo que desencadenara
los abortos tempranos.
c) Malaria congnita:
Esta forma de transmisin an no ha sido explicada, la
hiptesis ms aceptada es el paso del parsito a travs
de las vellosidades corinicas durante el embarazo o el
trabajo de parto; el diagnstico se realiza durante los
primeros das de vida evaluando la presencia de
parsitos en la sangre del neonato.
Se presenta hasta en un 13,4% en hijos de mujeres con
parasitemia en sangre o en placenta; esta incidencia en
el neonato se reduce a 9,7% el tercer da de nacido, a
8,8% al sptimo da, a 8,6% al catorceavo, y a 1,2% el
da 28. La presentacin clnica va desde casos
asintomticos en zonas de alta endemia hasta casos
con irritabilidad, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia
e ictericia, que se presentan en hijos de pacientes que
viven en zonas de baja endemia o cuyo estado inmune
se encuentra comprometido.
E. Accin de los medicamentos antipaldicos sobre el feto y el
recin nacido:
Los estudios en animales han demostrado que, en general, todos
los antimalricos administrados a dosis altas son teratognicos.
En animales se ha documentado que:
La cloroquina administrada a dosis de 250-1.500 mg/kg
aumentaba la mortalidad fetal en un 25% y a dosis de
1.000 mg/kg produca malformaciones oculares
(anoftalma y microftalma) en el 45% de los expuestos;
tambin se han descrito malformaciones esquelticas y
retraso de la maduracin pulmonar al administrarla al
final de la gestacin.
Aunque el proguanil no se ha mostrado teratognico, su
derivado cclico y metablico activo, el cicloguanil,
cuando se administraba durante el primer da de la
gestacin, produca la muerte en el 90% de los
embriones.

La mefloquina, a dosis de 100 mg/kg ocasionaba

malformaciones esquelticas y de tejidos blandos, as
como retraso del crecimiento.
La doxiciclina no se ha revelado embriotxica ni
teratognica, y slo cuando se administraba durante
perodos prolongados produca bajo peso al nacer. En
general, las tetraciclinas se han relacionado con
anomalas seas y dentales.

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha reunido diversas

notificaciones sobre la exposicin a los antimalricos durante la
gestacin. Entre 1965 y 1994, se recogieron 24 notificaciones de
anomalas congnitas asociadas al uso de cloroquina durante el
primer trimestre de la gestacin. En slo 4 casos el frmaco se
haba administrado a dosis profilcticas, y en los 20 restantes las
dosis utilizadas fueron superiores. En este mismo perodo,
reunieron 3 casos de anomalas congnitas asociadas a la
profilaxis con proguanil y 17 al uso de doxiciclina; de stos, tres
haban estado expuestos a dosis profilcticas (100 mg al da o 1,6
mg/kg/da) y 14 a dosis superiores (200 mg al da). En 1996 se
haban recogido los desenlaces de ms de 1.000 embarazos
expuestos a mefloquina, y no se corroboraba el efecto
embriotxico o teratognico que se haba observado en algunos
estudios toxicolgicos e indicados a partir de la notificacin de
casos aislados. Datos procedentes del laboratorio fabricante
documentaban el desenlace de 1.627 embarazos expuestos a
mefloquina; la mayora (97,7%) la haban recibido durante el
primer trimestre. Se produjeron 26 (4%) casos de malformaciones,
sin que se observara ningn patrn determinado, 33 problemas
perinatales y 587 recin nacidos normales.

Una revisin de la Biblioteca Cochrane analiz diversos ensayos

clnicos acerca de uso de frmacos para la prevencin del
paludismo en embarazadas. La revisin de los ensayos evalu si
administrar frmacos de forma sistemtica para prevenir el
paludismo tiene ventajas por los beneficios sobre la salud de la
madre y el recin nacido que se equilibran con los efectos
adversos del frmaco y con los riesgos del desarrollo de
resistencia de los parsitos del paludismo a estos frmacos. La
revisin encontr siete ensayos que estudiaban frmacos
administrados a todas las mujeres embarazadas, en los que no se
identific ningn beneficio para la madre o el recin nacido. La
revisin tambin encontr seis ensayos que incluan 2495 mujeres

embarazadas en su primer o segundo embarazo. Los frmacos,

como la cloroquina, la pirimetamina, el proguanil y la mefloquina,
administrados sistemticamente durante el primer o segundo
embarazo, disminuyeron el nmero de mujeres con anemia grave
durante el embarazo. Tambin se asociaron con mayor peso del
recin nacido y probablemente menos muertes perinatales. No fue
posible evaluar si haba alguna repercusin potencial sobre la
farmacorresistencia.
Se recomienda como antipaldicos a utilizar en el embarazo:

Todos trimestres: Mefloquina, Cloroquina;

Artesunate / Artemether / Arteether
2 trimestre: Pyrimethamina / sulfadoxina
3er trimestre: Pyrimethamina / sulfadoxina

Quinina;