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Anticuerpos monoclonales

y bloqueo de los puntos de


control inmunitarios
Pedro Berraondo
Programa de Inmunologa e Inmunoterapia
Centro de Investigacin Mdica Aplicada (CIMA)
Pamplona

Mecanismos de inmunosupresin

Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edicin:2527-2530

Bala mgica

http://es.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehr lich

Anticuerpos monoclonales como bala mgica

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/en/ch/25/orgentec/autoimmundia gnosti
k.vlu/Pa ge/vsc/en/ch/25/orgentec/diagnostik_autoimmun2_en.vscml.html

Produccin Anticuerpos monoclonales

http://www.neobiolab.com

Propiedades de los anticuerpos

http://classes.midlandstech.com/car ter p/Courses/bio211


/chap21/chap21.htm

Propiedades de los subtipos

Pr opiedad

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

Gen de la
cadena
constante

Peso
molecular
(kDa)

150

150

170

150

0,5

Nivel medio
srico

Variantes

http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody_th
erapy

Terminologa

Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edicin:2527-2530

Ranking de compuestos de gran potencial en el


tratamiento del cncer
Ranking

Compuesto

Cate gora

IL-15

Factor de crecimiento de clulas T

Anti-PD1 and/or anti-B7-H1


(PD-1L)

Inhibidor de punto de control de las clulas T

IL-12

Adjuvante de vacunas

Anti-CD40 and/or CD40L

Estimulador de clulas presentadoras de


antgeno

IL-7

Factor de crecimiento de clulas T

CpG

Adyuvante de vacunas

1MT

Inhibidor enzimtico

Anti-CD137 (anti-4-1BB)

Estimulador de clulas T

Anti-TGF-b

Inhibidor de supresin

10

Anti-IL-10 Receptor or Anti-IL10

Inhihidor de supresin

11

Flt3L

Adyuvante/Factor de crecimiento DCs

12

Anti-glucocor ticoidinduced
TNF receptor

Estimulador de clulas T

13

CCL21 adenovir us

Quimioquina atractora de clulas

14

MPL

Adyuvante de vacunas

15

PolyI:C and/or PolyICLC

Adyuvante de vacunas

16

Anti-OX40

Estimulador de clulas T

17

Anti-B7-H4

Inhibidor de punto de control de las clulas T

18

Resiquimod and/or 852A

Adyuvante de vacunas
Mac Cheever MA. Immunological Reviews. 2008

Bloqueo de los puntos de control


El bloqueo de un receptor
inhibitorio
con
un
anticuerpo antagonista, da
como
resultado
una
potenciacin
de
la
activacin de la clula T
La activacin de un
receptor coestimulatorio con
un anticuerpo agonista, da
como
resultado
una
potenciacin
de
la
activacin de la clula T
Mellman I, et al. Nature 2011;480:4809

Dianas teraputicas en el microambiente tumoral


N Engl J Med (2006)
355(10):1018-- 28

CD13
7

Cur rent opinion in


immunology (2013)
Cur rent opinion in
immunology (2013)

New England Jour nal of Medicine (2010)


363(8):711--23

New England Jour nal of Medicine (2012)


366(26):2455-65
Cancer research (2012)
72(4):887-96

Adapted from Vasaturo


A. Front. Immunol., 03
December 2013

Cancer research (2011)


71(10):3540-51

New England Jour nal of Medicine (2012)


366(26):2455-65
Int J Oncol. 2009 Oct;35(4):741-9

Clinical Cancer Research (2012)


18(14):3834-45
J Immunol (2013)
190(12):6651-61

CTLA-4

Vasaturo A. Front. Immunol., 03 December 2013 | doi:


10.3389/fimmu.2013.00417

CTLA-4: Supervivencia a 4 aos

Wolchok J D et al. Ann Oncol 2013;24:2174-2180

Neoantgenos como biomarcadores predictivos

Snyder A et al. N Engl J Med 2014

Anti-CTLA-4 genera nuevos clones

Kvistborg P et al. Science Transl 2014

PD-1/PD-L1

Terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1

Tipo de
tumor
Melanoma
Cancer
pulmonar
Cancer
renal

N
paci
ente
s

Eficacia

>2000

40-50%

>1000

20-35%

>200

40-55%
ASCO 2014

Modulacin inmune sistmica vs local


Modulacin sistmica
CTLA-4
Lag-3
Tim-3
4-1BB
OX40
etc

Modulacin
local (tumor)
PD-L1/PD-1

Melero, I. et al. (2014) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.111

Va PD-1/PD-L1 en el microambiente tumoral

PD-L1

IFN

PD-1

Caractersticas de las terapias


con anticuerpos anti- CTLA4/PD-1/PD-L1

1) Re gresin de tumores slidos


grandes
2) Una terapia de amplio espectro en
tumores humanos
3) Respuestas duraderas
4) Toxicidad tolerable

Terapias combinadas basadas en mecanismos


41% PD-L1-/TIL-: Falta de inflamacin:
Anti-CTLA-4, radiacin local, quimiquinas,
vacunas, ter apia adoptiva clulas T
38% PD-L1+/TIL+: Resistencia adaptativa:
Anti-PD-1, anti-PDL1, nuevos Ab fr ente a otros
inhibidores

20% PD-L1-/TIL+: Toler ancia inmune no mediada


por PD-1:
nuevos Ab fr ente a otros inhibidores

1% PD-L1+/TIL-: Induccin intrnseca:


Inhibidor es EGFRTaube
y otras
et al. Sci.vas
Transl. Med. 2012
Sznol et al. Clin. Cancer Res. 2013

Conclusiones

Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:1507-1509