DE MEDICAMENTOS ESENCIALES
PNSP/91-15
Editores:
CLAUDIO A. NARANJO
Profesor,
Departamentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
y
Jefe,
Programa de Farmacologa Clnica
Addiction Research Foundation
Toronto, Canada
PATRICK du SOUICH
Profesor,
Departamento de Farmacologa
Universidad de Montreal
Montreal, Canada
USOA E. BUSTO
Jefe,
Departmento de Farmacia
Addiction Research Foundation
y
Profesor Asociado
Facultad de Farmacia
Universidad de Toronto
Toronto, Canada
AUTORES
Usoa E. Busto, Pharm.D.
Jefe,
Departmento de Farmacia
Addiction Research Foundation
Y
Profesor Asociado
Facultad de Farmacia
Universidad de Toronto
Toronto, Canada
Patrick du Souich, M.D.
Profesor
Departamento de Farmacologia
Universidad de Montreal
Montreal, Canada
Sergio Erill, M.D.
Director de Investigacin
Laboratorios Dr. Esteve
Av. Verge de Monserrat, 221
Barcelona 08026
Espaa
Claudio A. Naranjo, M.D.
Profesor,
Departamentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
y
Jefe,
Programa de Farmacologia Clnica
Addiction Research Foundation
Toronto, Canada
Richard I. Ogilvie, M.D.
Director,
Divisiones de Farmacologa
Clnica y de Cardiologa
Toronto Western Hospital
Y
Profesor,
Departmentos de Farmacologa
y Medicina
Universidad de Toronto
Toronto, Canada
PROLOGO
El uso racional de los medicamentos contribuye significativamente
al bienestar del individuo, y por ende, al de la sociedad.
Sin
embargo, no es esta una situacin fcil de lograr y mantener. Abundan
estudios y testimonios que confirman el frecuente uso inapropiado de
este insumo critico, lo cual repercute negativamente en las
condiciones de salud de nuestros pueblos as como en los presupuestos
familiares e institucionales.
La Organizacin Panamericana de la Salud y la Organizacin
Mundial de la Salud han intensificado sus esfuerzos por promover el
uso racional de los medicamentos. Para el logro de esta racionalidad,
los pases requieren contar con profesionales de la salud que
comprendan y apliquen los principios bsicos de la farmacologa
clnica y de los ensayos clnicos para evaluar la eficacia de los
frmacos. La asesora y orientacin de profesionales capacitados en
esta disciplina es fundamental, en actividades de reglamentacin y
control de productos farmacuticos, en la preparacin de listados de
medicamentos y formularios teraputicos para los distintos niveles de
atencin, y en la evaluacin de la calidad de la atencin. De otra
manera, las decisiones farmacoteraputicas en estos campos podrn ser
influenciadas por criterios que carecen de slidos fundamentos
cientficos.
Reconociendo la limitada disponibilidad de textos y materiales de
enseanza en espaol sobre los temas citados, la Organizacin
Panamericana de la Salud presenta esta publicacin como un aporte
hacia la formacin de los profesionales de la salud interesados en la
farmacologa clnica, quienes, sin duda, contribuirn a mejorar las
prcticas de prescripcin y dispensacin de medicamentos en sus
respectivos pases.
Esta publicacin del Programa Regional de Medicamentos Esenciales
de la OPS, se realiz dentro del marco de actividades del Plan de
Necesidades Prioritarias de Salud en Centroamrica y Panam, y ha sido
posible gracias al apoyo financiero de la Agencia de los Estados
Unidos para el Desarrollo Internacional y del Gobierno de Francia y a
la dedicacin de los autores y editores Dres. Claudio Naranjo y Usoa
E. Busto de la Universidad de Toronto y del Dr. Patrick du Souich de
la Universidad de Montreal.
Enrique Fefer
Asesor Regional
Programa de Medicamentos Esenciales
CONTENIDO
Prefacio
PAGINA
XI
Claudio A. Naranjo
2.
Introduccin
2
2
4
5
5
6
6
8
8
11
12
13
13
14
14
15
17
17
18
21
22
23
24
II
III
5.
46
47
47
47
48
48
48
49
50
Farmacocintica clnica:
y de orden cero
52
52
54
55
56
59
61
65
67
69
71
72
Patrick du Souich
Introduccin
Cintica de primer orden
Cintica de orden cero
75
76
80
Referencias
83
IV
Farmacocintica clnica:
absorcin de medicamentos
Patrick du Souich
Introduccin
84
Velocidad de absorcin
84
92
94
95
99
8.
100
Referencias
103
Apndice
105
Farmacocintica clnica:
Distribucin de medicamentos
Patrick du Souich
Introduccin
116
9.
distribucin
frmacos
frmaco a las
frmaco a las
117
117
119
125
130
Distribucin compartamental
131
136
139
141
143
143
Referencias
144
Apndice
14 6
Farmacocintica clnica:
Eliminacin de frmacos
Patrick du Souich
Introduccin
157
161
Eliminacin renal
164
Eliminacin heptica
173
184
Farmacocintica clnica:
equilibrio
188
195
197
estado estacionario o de
Patrick du Souich
Introduccin
Acumulacin de un medicamento en el organismo tras
la administracin de dosis mltiples
Dosis de carga: concepto y utilidad
Efecto de la enfermedad sobre las concentraciones
plasmticas en el estado estacionario
Resumen de las aplicaciones prcticas de la
farmacocintica
Parmetros cinticos de absorcin
Parmetros cinticos de distribucin
Parmetros cinticos de eliminacin
Parmetros cinticos de disposicin
Referencias
213
223
225
233
233
234
235
236
238
2 39
240
242
243
247
2 50
253
257
259
261
2 61
263
263
264
VI
2 66
267
2 68
270
271
272
273
273
278
279
280
280
282
285
286
288
Referencias
290
293
296
296
296
297
297
298
2
VII
14.
298
299
299
299
300
300
301
301
301
302
3 02
302
305
305
305
306
3 07
313
313
315
316
318
321
324
326
Referencias
328
312
330
331
335
335
336
VIII
Estudios de cohorte
Estudios caso-control
Frecuencia de las reacciones adversas a
medicamentos
Factores asociados con las reacciones
adversas a medicamentos
Edad
Sexo
Otros Factores
Reacciones adversas importantes detectadas
despus del caso de la talidomida
Evaluacin de causalidad en casos individuales de
reacciones adversas a medicamentos
Determinantes del descubrimiento de eventos adversos
inducidos en humanos por un medicamento nuevo
Frecuencia relativa de eventos indeseables
relacionados con medicamentos y no relacionados
con medicamentos
Mecanismos de toxicidad inducida por medicamentos
Tamao de la muestra requerida para detectar la
enfermedad inducida por medicamentos
Mtodos para evaluar las reacciones adversas
a medicamentos
Conclusiones
Referencias
15.
337
337
338
339
339
340
340
341
342
345
345
346
346
347
34 8
348
Utilizacin de medicamentos
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo
Introduccin
Estudios de utilizacin de medicamentos orientados
a poblaciones
Categoras teraputicas
Clculo de las DDDs/1,000 hab/da
Estudios orientados a los pacientes
Definicin del programa
Desarrollo de medidas apropiadas de calidad
Recoleccin de los datos
Anlisis de los datos
Evaluacin de los resultados
Iniciacin de acciones correctivas
Reevaluacin del uso de medicamentos
Referencias
Apndice
251
352
354
354
359
36i
361
362
363
363
364
3 64
365
367
IX
369
369
369
370
371
372
372
373
373
374
374
375
375
376
377
380
380
380
380
381
381
381
382
382
382
383
383
383
385
386
387
388
388
389
390
391
18.
El formulario
Adicin y retiro de medicamentos del formulario
Adiciones al formularios
Retiro de medicamentos del formulario
Formato del formulario
Aspectos educativos de la implementacin del
formulario
Evaluacin del efecto de los formularios
393
394
394
395
395
398
398
Referencias
399
Apndice
401
4 04
4 05
4 06
Espacio
406
Personal
406
Recursos de informacin
4 07
Revistas
4 08
Libros
4 09
ndices y resmenes
411
412
19.
414
Documentacin y evaluacin
415
Referencias
416
418
420
421
422
422
4 24
426
426
4 30
XI
PREFACIO
Este texto es el resultado de un largo proceso.
En 1984, el
Dr. Enrique Fefer, Asesor Regional del Programa de Medicamentos
Esenciales de la Organizacin Panamericana de la Salud, Oficina
Regional de la Organizacin Mundial de la Salud, me solicit que
efectuara un estudio para determinar el estado actual y las
posibilidades de desarrollo de la Farmacologa
Clnica en
Latinomrica. Una de las conclusiones de ese estudio fue que, si
bien haba algunos especialistas altamente calificados en esta
disciplina en los pases latinoamericanos, stos generalmente
trabajaban aislados y sin un apoyo efectivo de sus instituciones.
Adems, se hizo evidente que faltaban oportunidades para entrenar
profesionales jvenes interesados en la farmacologa clnica.
El Dr. Fefer consigui los recursos necesarios para organizar
un Curso Viajero compuesto de Farmaclogos Clnicos experimentados
que hablaban castellano y que residan en norteamrica.
Se me
pidi seleccionar los miembros de la facultad de ese curso y
organizar un programa intensivo de una semana sobre el tema. Este
texto representa de manera bastante fidedigna el contenido de ese
curso.
Gracias al generoso apoyo de la Organizacin Panamericana de la
Salud, el curso se pudo efectuar entre los aos 1986 y 1989 en
varios pases incluyendo en orden cronolgico, Costa Rica, Brazil,
Argentina, El Salvador, Honduras y Chile. Han participado en l
ms de 2 50 mdicos, farmacuticos o farmaclogos que trabajan en
universidades, compaas farmacuticas o agencias reguladoras de
pases latinoamericanos.
Para el desarrollo de las diversas
actividades de este curso contamos con la colaboracin generosa de
numerosos colegas en los distintos pases.
Ellos se ocuparon
eficientemente de los mltiples aspectos de la organizacin local.
La ayuda del Programa de Medicamentos Esenciales de la OPS/OMS
fue decisiva y pertinente. Este Programa asesora a los gobiernos
de Latinoamrica en el desarrollo e implementacin de programas
nacionales de medicamentos.
El contenido de este texto es
selectivo y refleja los aspectos metodolgicos necesarios para que
los profesionales desarrollen una labor efectiva y competente
cuando implementan formularios o cuando evalan medicamentos. As
nosotros nos preocupamos de los mtodos para evaluar la eficacia y
la
toxicidad
de
los
medicamentos,
cmo
evaluar
la
XII
Claudio A. Naranjo
Toronto, Febrero de 1991
CAPITULO 1
DESARROLLO DE FRMACOS Y REGULACIONES SOBRE MEDICAMENTOS
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
El primer uso de medicamentos del que se tiene registro ocurri
hace aproximadamente 4000 aos, en las culturas babilonio-asiria y
egipcia. Documentos de esos tiempos mencionan un gran nmero de
sustancias, algunas farmacolgicamente activas y otras inertes. La
administracin de estos medicamentos fue a menudo acompaada de
rituales, indicando que la magia y lo sobrenatural jugaron un
papel importante en el desarrollo del concepto de las enfermedades
y su respectivo tratamiento. La preparacin de tales remedios y el
control de su uso estuvo generalmente en las manos de los
sacerdotes,
quienes
sirvieron
como
exorcistas,
adivinos,
curanderos y adems funcionaron como agencia reguladora del uso de
los medicamentos.
Escritos mdicos publicados entre los aos 2000 y 1000 A.C. en
Egipto, contienen informacin sobre frmulas de medicamentos e
instrucciones para la preparacin de remedios. El nfasis puesto
en medicamentos y sus formulaciones, sugiere que en aquellos
tiempos se prestaba una mayor atencin al aspecto farmacutico del
cuidado mdico que en los tiempos de los griegos, poca en la
cual, el nfasis radic en el proceso de las enfermedades.
Hipcrates (en Grecia, siglo cuarto A.C.) cambi el concepto de
enfermedad y enfatizo la simplicidad del tratamiento y su
independencia de lo irracional y lo sobrenatural. Galeno (siglo
segundo D.C.) cre un sistema de patologa y teraputica que
influy la medicina y la farmacia occidentales durante 1,500 aos.
Galeno clasific los medicamentos de acuerdo con la teora
hipocrtica de los cuatro humores y describi un gran nmero de
compuestos en uso en su poca.
En la Grecia antigua y durante el imperio romano, la
responsabilidad de la manufactura de los medicamentos y la
regulacin
de su uso permaneci an en manos de los mdicos,
Explotacin
existentes
de
los
efectos
colaterales
de
los
medicamentos
Sntesis de un
Medicamento
Investigacin
Farmacutica
Farmacologa
Animal
Estudios de Toxicidad,
Aguda, Subaguda y
Crnica
-SOUITOD:;;;;;;.;;;::-: :
:
:;tV\RA;::LA'';';':':':-v:;::::
Farmacologa en
Humanos
Fase I
Ensayos Clnicos
Iniciales
Fases II y III
Ensayos Clnicos
Comparativos
APROBACIN;.; i;
PRCUNICA D;;
: MEpiCAMEiSTQ;:;:
iHyo:':--;::-::?;'-':
SOLICITAD: vi;
/'PARA "L;;!.':'-"
APROBACIN DEMEDICAMENTO;;:
.fillV ::'.:':'.;::':;:"
Fase III
Mercadeo
Controlado
Fase IV
Mercadeo sin
Restricciones
NOTIFICACIN :
:;;DE'/.:" "i;:1ACEPTACIN
REMOCIN DE LA
CONDICIN DE .
MEDICAMENTO .
NUEVO"
Figura l.l
El proceso de desarrollo de medicamentos nuevos y las regulaciones
pertinentes.
10
11
12
13
individuos por dosis. Se utiliza placebo y administracin dobleciego. Tambin se pueden realizar estudios de tolerancia con dosis
mltiples en voluntarios sanos, pero puede que sea ticamente ms
aceptable y ms eficiente el ejecutarlos en pacientes.
Los participantes en estudios fase I se hospitalizan y estn
sometidos a supervisin intensiva, incluyendo examen fsico
diario, determinacin de presin arterial, pulso, registro de
electrocardiograma y encefalograma, pruebas funcionales para
detectar toxicidad heptica, renal y hematolgica. Las reacciones
adversas graves durante los estudios fase I son raras. Por
ejemplo, en un total de 805 estudios efectuados entre 1964 y 1976
en 29,000 individuos, ocurrieron nicamente 55 casos de reacciones
severas, que pudieran considerarse definitiva o probablemente
reacciones adversas a los medicamentos en investigacin.
Estudios Fase II
Estos constituyen la primera administracin del medicamento a
pacientes. Se debe evaluar la eliminacin del medicamento por el
organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo de
manera diferente a los sujetos sanos. Estos ensayos se clasifican
en tempranos
y
tardos. Los
ensayos
fase
II tempranos,
corresponden a la administracin del medicamento a pacientes con
el objeto de estudiar el potencial teraputico y los efectos
colaterales. Tambin se hace el intento de determinar los rangos
de
la
dosis
para
emplearla
en
ensayos
teraputicos
ms
definitivos. Los ensayos fase II tardos, estn dirigidos a
establecer
la
eficacia
del
medicamento
en
reducir
las
manifestaciones de una enfermedad especfica y a comparar su
eficacia y efectos indeseables con aquellos de otros medicamentos
registrados con propsito similar.
Estudios Fase III
Estos estudios corresponden a los ensayos doble-ciego, controlados
con distribucin al azar ejecutados en un nmero suficiente de
pacientes con el objeto de proveer informacin que permita el
anlisis estadstico de la eficacia y seguridad del medicamento
14
CONTROLES POSTMERCADEO
Estudios Fase IV
Estos estudios se hacen despus que el medicamento ha recibido
una licencia para su comercializacin. En los aos siguientes al
inicio de la venta, el desempeo del medicamento se evala ya que
15
REFERENCIAS
1. Naranjo CA. A clinicai pharmacologic perspective on the
detection and assessment of adverse drug reactions. Drug Info J
1986; 20:387-393.
16
H,
WHE
Roschlau,
eds.
Principies
of
En:
Medical
723-730
3. A
Survey
of
Pharmaceuticals.
Molecules
and
Markets,
The
17
CAPITULO 2
MTODOS DE ENSAYOS CLNICOS DE MEDICAMENTOS: CONCEPTOS ESENCIALES
PARA LA EVALUACIN DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS.
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
Este captulo es una revisin de los conceptos bsicos
relacionados con los ensayos clnicos controlados con distribucin
al azar para evaluar la eficacia de los medicamentos. Se pondr
especial nfasis en aquellos aspectos del diseo de ensayos
clnicos que generalmente son ignorados.
18
cumplen
con
las
condiciones
necesarias
para
recibir
los
tratamientos
(de acuerdo a los criterios de inclusin
y
exclusin), a los grupos, "A" y "B" de acuerdo con la distribucin
al azar. Los resultados de estos tratamientos se observan entonces
en ambos grupos. En la prctica clinica usual, el tratamiento se
escoge en base al juicio "ad hoc" del mdico con la aceptacin
tcita de parte del paciente. Sin embargo, a menudo, el uso de
estos criterios clnicos de seleccin, introduce sesgos que
afectan los resultados obtenidos. Si, por ejemplo, los pacientes
que representan alto riesgo de presentar las complicaciones de una
enfermedad se excluyen de recibir un tratamiento en particular,
este grupo de pacientes obtendr de manera regular resultados
mejores que los obtenidos por el grupo tratado con el otro
tratamiento, aunque el primer tratamiento sea completamente
inefectivo. La principal contribucin de los ensayos clnicos
controlados
es
que
el
tratamiento
se
asigna
de
manera
completamente aleatoria a los pacientes que participan, eliminando
de esta manera cualquier decisin basada en juicio personal que
pudiera sesgar la evaluacin de los tratamientos (1).
Tabla 2.1
Caractersticas de un ensayo clnico controlado de medicamentos
123456-
Estudio prospectivo.
Condiciones bsales bien definidas.
Una o ms intervenciones.
Grupo control.
Distribucin al azar.
Doble-ciego.
19
Tabla 2.2
Requisitos metodolgicos de un ensayo clnico controlado con
tratamientos distribuidos al azar
I. En el protocolo
Material Descriptivo Esencial:
descripcin adecuada del mtodo de seleccin de pacientes
registro
de
los
pacientes
rechazados
(considerados
aceptables)
descripcin adecuada del rgimen teraputico
descripcin adecuada del tratamiento control
descripcin adecuada de los criterios de evaluacin de
resultados
descripcin de sistema de seguimiento de pacientes
registro del ndice de desercin
no
los
administra
al
20
diferentes
21
22
sin
23
24
25
26
2.4,
ilustran
estos
27
A.
f= 0.25
0.65
B.
0.75
f= 0.50
0.90
Poder (1-B)
0.80
0.70
0.50
0.01
0.02
0.05
334
294
239
265
230
182
221
189
146
157
131
96
0.01
0.02
0.05
117
103
85
94
82
65
79
68
53
57
48
36
28
29
30
31
Tabla 2.6
Lista de chequeo para la evaluacin de los efectos clnicos de los
medicamentos
Caractersticas especficas
Titulo, autor y referencia bibliogrfica
I. Aspectos Generales
Objetivo: eficacia, toxicidad, ambos:
explicacin y aspectos
prcticos:
Estudio Fase: I, II, III, IV, otro
Tipo:
experimento
estudio epidemiolgico:
prospectivo o retrospectivo
(caso-control)
teraputico
profilctico
sintomtico
Diseo:
comparaciones en el mismo
paciente (entrecruzamiento,
cuadrado latino, grupos con
distribucin al azar)
comparaciones entre pacientes
(no entrecruzamiento,
direccin nica, grupos
paralelos)
Objetivo:
II.
principal
secundario
Poblacin
Tipo (pacientes, voluntarios sanos)
Criterios de inclusin
Criterios de exclusin
Comparabilidad de los grupos de
tratamiento:
Aspectos demogrficos (edad, raza,
sexo)
Criterios pronsticos
Etapa de la enfermedad
Respuesta al tratamiento
Enfermedad asociada
Es posible generalizar
resultados (en base a las
similaridades de los pacientes
con la poblacin general)
Consentimiento Informado
Discutido
Evaluacin
32
Tratamientos Comparados
Razn para seleccionar la dosis
en base al peso corporal,
cantidad/tiempo.
Fija o flexible (si flexible,
cul es la regla para el ajuste
de la dosis?) Dosis nica o varios
niveles de dosis.
Forma de dosis y/o ruta de
administracin
Intervalo entre dosis y/o horas de
administracin
Tratamientos adjuntos (prohibidos?,
o si permitidos, normalizados?)
Duracin del tratamiento
Lugar (hospital, ambulatario)
Informacin con relacin al
medicamento: lote, biodisponibilidad,
cambios en formulacin con relacin
a preparaciones previas, similaridad
entre controles y preparaciones
investigadas)
IV.
Discutido
Evaluacin
33
Cumplimiento
Del tratamiento por parte de los
pacientes
Del protocolo por parte de los
investigadores
VI.
Recoleccin de datos
Medidas usadas para evaluar el logro
de los objetivos (apropiadas?,
suficientemente sensibles?,
ejecutadas al tiempo apropiado?)
Observadores (Quienes?, constantes
o variables?)
Discutido
Evaluacin
34
Discutido
Evaluacin
IX.
Evaluacin General
Existe algn error "fatal"
que invalide los resultados?
si
no
no
si
talvez
no ___
si
talvez
no
COMENTARIOS GENERALES
35
REFERENCIAS
1.
Byar DP, Simon RM, Friedewald WT, Schlesselman JJ, DeMets DL,
Ellengerg JC, Gail MH, Ware JH: Randomized clinicai triis.
Perspectives on some recent ideas. New Engl J Med 1976; 295:
74-80.
2.
3.
4.
McPherson
K:
Statistics:
The problem
of
examining
accumulating data more than once. New Engl J Med 1974; 290:
501-502.
5.
Fleiss JL:
Chapter 3.
Determining sample sizes needed to
detect a difference between two proportions. In: Statistical
Methods for Rates and Proportions, second edition. J. Wiley &
Sons, New York, 1981. 33-49.
6.
Colton T:
Medicine.
7.
8.
Feinstein AR:
Clinicai biostatistics.
XXX.
Biostatistical
problems in "compliance bias". Clin Pharmacol Ther 1974; 16:
846-857.
9.
36
37
CAPITULO 3
COMO ESCRIBIR UN PROTOCOLO
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
La enseanza de este tema, "como escribir un protocolo", se
desarrolla en una sesin en la que participan los dos autores
usando la tcnica de "role-playing".
Uno de ellos acta como el
Director de un grupo de Farmacologia Clinica en un pas del
hemisferio sur. El otro como el Director de Investigacin de la
compaa farmacutica "Wonder Drugs Inc." de los Estados Unidos de
Amrica.
Se presenta un problema a los estudiantes y se les pide
preparar
un protocolo
de acuerdo
con
las
recomendaciones
especificadas ms abajo. Despus se discute cada aspecto de este
protocolo.
PROBLEMA
Una compaa farmacutica en rpida expansin y con sede en
California
(Wonder Drugs, Inc.), ha desarrollado un nuevo
medicamento
ansioltico
(Mercedes
Benzo).
En
base
a
los
experimentos iniciales se ha concluido que el medicamento es
seguro. Los estudios de fase I y II en seres humanos, sugieren que
el medicamento es efectivo. La compaa est interesada en
comercializar el medicamento y necesita, por tanto, conducir un
estudio de fase III.
Debido a su prestigio profesional se ha sugerido su nombre como
posible investigador. Si usted est interesado en el proyecto, a
la compaa le gustara que preparara un protocolo de acuerdo con
las siguientes instrucciones.
38
brevemente
el
estudio
conducir,
incluyendo
el
identifique
los
investigadores
secundarios,
39
40
Tratamiento concomitante
Especifique los medicamentos prohibidos durante el estudio
debido a incompatibilidad o interacciones medicamentosas, o
interferencia con las evaluaciones a realizar durante el estudio.
Mencione si se administrar simultaneamente algn tratamiento
especfico para la condicin objeto del estudio, si se permitir
algn tratamiento suplementario para la condicin original y
41
clnicas
de
laboratorio
para
evaluar
eficacia
toxicidad
Describa breve, pero claramente, como se evaluar la eficacia y
la toxicidad del medicamento. Se debe identificar toda prueba
clinica o de laboratorio que se utilizar para documentar la
eficacia y la toxicidad en el estudio. En general esto comprende
la definicin de que es lo que se medir, por quien y cuando se
medir. El horario de las determinaciones debe incluir hora,
relacin con la administracin del medicamento investigado, y
frecuencia de las mediciones durante el estudio.
Se deben dar instrucciones especficas por ejemplo, sobre el
uso de mediciones hechas por un observador, los mtodos de
autoevaluacin por parte del paciente, etc.
Si
existen
instrucciones
especiales
para
el
paciente,
relacionadas a los formularios para recolectar datos que se llevan
a la casa, stas deben ser descritas de tal manera que se
entiendan claramente.
Mediciones para evaluar la toxicidad
Esta seccin del protocolo debe describir todas las mediciones
(e.j. exmenes de laboratorio) que se tomarn para detectar
cualquier efecto txico producido por el medicamento investigado.
Mediciones para evaluar la eficacia
Especifique si los mtodos, cuantitativos o cualitativos,
usados para determinar eficacia estn basados en mediciones
objetivas. Si la evaluacin se basa en respuestas subjetivas,
explique como estn graduadas. Si se requiere de una descripcin
larga y complicada de las medidas objetivas y/o subjetivas
empleadas, incluyala en un apndice.
Anlisis de los datos
Se deben incluir las preguntas especficas que este estudio ha
tratado de responder asi como una discusin breve de los mtodos
42
estadsticos a utilizar.
Seale las facilidades con que se cuenta para el procesamiento
y anlisis de los datos. Identifique la magnitud de la diferencia
que el tamao de la muestra permite identificar, y establezca la
probabilidad de su deteccin al nivel de significacin estadstica
especificado.
Determine el nmero de pacientes a estudiar para
evitar errores de tipo II tal como se explic en el captulo 2.
Aspectos administrativos
Identificacin del material del estudio
Provea la siguiente informacin pertinente al empaque del
medicamento investigado: nmero de pacientes en cada grupo de
tratamiento; nmero de tabletas/dosis por paciente; nmero de
frascos de tabletas o unidades para inyeccin; nmero total de
tabletas/frascos/unidades
de
inyeccin
requeridos
de
cada
medicamento. Si se requiere placebos, d la misma informacin.
Provea una lista de la informacin que debe imprimirse en las
etiquetas: instrucciones para el paciente, nmero del paciente,
nombre del medicamento, nmero de la semana.
Preparacin de hojas de trabajo y formularios para recolectar
datos sobre los casos.
Especifique como
distintas variables.
43
44
Reacciones Indeseables
En vista de la importancia de informar a la agencia reguladora
nacional de todas las reacciones indeseables graves, sin importar
su relacin con el medicamento investigado, incluya en todo
protocolo de estudio clnico la siguiente peticin:
CUALQUIER REACCIN GRAVE* O ALARMANTE, INCLUYENDO MUERTE DEBIDA A
CUALQUIER CAUSA, QUE OCURRA A CUALQUIER PACIENTE O SUJETO
PARTICIPANDO EN ESTE ESTUDIO (O DENTRO DE 14 DIAS DESPUS DE LA
SUSPENSIN DEL TRATAMIENTO) , ESTE RELACIONADA O NO CON EL
MEDICAMENTO INVESTIGADO, DEBE SER INFORMADA INMEDIATAMENTE A LA
"COMPAA FARMACUTICA, QUIEN A SU VEZ TIENE LA OBLIGACIN DE
INFORMAR A LA AGENCIA REGULADORA NACIONAL.
* En la determinacin de la gravedad
considerar lo siguiente:
de una
reaccin
se
debe
45
46
CAPITULO 4
METODOLOGIA EN ENSAYOS CLNICOS CONTROLADOS: REVISIN CRITICA DE
ARTCULOS PUBLICADOS
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
Con el objeto de proveer una oportunidad de aplicar los
conceptos presentados en captulos anteriores (ver captulos 2 y
3), se les pidi a los estudiantes que efectuasen una evaluacin
critica de un artculo publicado recientemente en una de las
revistas mdicas mas prestigiosas. Este captulo analiza dicho
articulo poniendo nfasis en los aspectos metodolgicos. La
intencin de los autores de este captulo no ha sido otra que la
de presentar un ejercicio acadmico. No se debe atribuir otra
intencin a sus comentarios, ya que se sabe bien que muchas veces
algunos datos no se incluyen en los manuscritos publicados en
revistas biomdicas por decisiones editoriales ajenas a los
autores.
Razones relacionadas con la legislacin relativa a la
reproduccin de publicaciones no nos permiten reproducir el
articulo analizado. Por eso para que el lector pueda seguir los
comentarios
presentados
en
este
captulo
se requiere
que
previamente revise en detalle el siguiente artculo:
"Littenberg
B,
Gluck
EH.
A
controlled
trial
of
methylprednisolone in the emergency treatment of acute asthma. N.
Eng. J. Med. 1986; 314: 150-152." Este artculo ha sido
seleccionado porque brinda la oportunidad de analizar una serie de
aspectos relativos a los ensayos clnicos controlados. Los
comentarios que se discuten a continuacin se refieren al anlisis
de dicho artculo hecho durante el ejercicio efectuado en el
curso.
La hiptesis principal en el artculo fue que el uso precoz
glucocorticosteroides en la sala de emergencia podra eliminar
necesidad de hospitalizacin en algunos pacientes asmticos.
esta manera, la respuesta primaria se midi por la proporcin
pacientes que requirieron hospitalizacin.
de
la
De
de
47
48
49
prednisolona
respondi
mejor
que
el
grupo
control.
Desafortunamente la Tabla 2 en el manuscrito analizado no da el
valor de cada prueba estadstica. Por esta razn durante el
ejercicio se recalculo el nmero de pacientes, en cada grupo. De
esta manera podemos calcular la proporcin de pacientes admitidos
en cada grupo.
Para sto usamos un test de chi cuadrado.
Los
clculos obtenidos se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 4.1
Medicamento
Metilprednisolona
Placebo
Total
Numero de Sujetos
Hospitalizados
No Hospitalizados
9
23
32
39
26
65
Total
48
49
97
DISCUSIN
Los autores del artculo analizado concluyen que sus datos
demuestran una clara mejora en el curso clnico de los pacientes
asmticos que se presentan a la sala de emergencia y son tratados
precozmente con glucocorticosteroides intravenosos. Los puntos
50
debe
revisar
las
referencias
listadas
en
este
REFERENCIAS
1. Littenberg
B,
Gluck
EH.
A
controlled
trial
of
methylprednisolone in the emergeney treatment of acute asthma.
N Eng J Med 1986; 314: 150-152.
51
Hawkins C, Sorgi M.
Research: How to plan, speak and write
about it. New York: Springer-Verglag, 1985.
Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL.
Fundamentals of clinicai
triis. Second Edition. Massachussets: PSG Publishing Company
Inc., 1985.
Meinert CL.
Clinicai Triis: Design, conduct and analysis.
New York: Oxford University Press, 1986.
Spilker B, Schoenfelder J.
York: Raven Press, 1990.
New
52
CAPITULO 5
ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA EN VOLUNTARIOS SANOS
Sergio Erill
INTRODUCCIN
Los estudios en voluntarios sanos ofrecen una contribucin
sustancial al conocimiento cientfico de la farmacologa clnica.
Aunque la mayora de los frmacos se desarrollan para usarse en
sujetos enfermos (los contraceptivos orales y los agentes de
diagnstico son buenos ejemplos de posibles excepciones), la
evaluacin de los efectos o de la cintica de los medicamentos en
voluntarios sanos entrega datos muy tiles para decidir su patrn
de uso o, al menos, para disear los ensayos clnicos iniciales de
eficacia teraputica.
Hay tres tipos principales de estudios en voluntarios sanos.
Uno de ellos est especialmente centrado en la seguridad, es
decir, en la evaluacin del posible efecto lesivo de un frmaco en
el hombre, y se realiza poco despus de haber completado los
estudios farmacolgicos y toxicolgicos pertinentes. Otro tipo de
estudios se centran en la absorcin, distribucin y eliminacin de
los frmacos en el organismo y tambin se realizan tempranamente
en el estudio de un nuevo frmaco en el hombre.
Finalmente
tambin hay otros estudios en que se ponen de manifiesto y se
miden los efectos farmacolgicos. Estos estudios pueden ayudar a
establecer las potencias relativas, al comparar con frmacos de
referencia, para as seleccionar las posologias adecuadas en las
evaluaciones, en pacientes.
53
54
ESTUDIOS FARMACOCINETICOS
Los estudios sobre absorcin, distribucin y eliminacin de los
nuevos frmacos se realizan, rutinariamente, en voluntarios sanos.
Hace aos se daba por sentado que estas investigaciones deban
realizarse cuando haba evidencia que el frmaco era bien tolerado
por el hombre y que se haba demostrado su eficacia teraputica.
Generalmente se aceptaba tambin la validez de los datos obtenidos
en voluntarios para extrapolarlos a pacientes.
Se supona,
adems, que en mayor o menor medida, los datos de poblaciones
particulares, como pacientes geritricos o con insuficiencia
renal, se obtendran durante el uso clnico.
Actualmente la
situacin es muy diferente.
Los investigadores de la industria
farmacutica generalmente concuerdan en que los estudios de
seguridad se disean y se conducen mejor cuando se dispone de
datos farmacocinticos en el hombre.
La extrapolacin de los
datos obtenidos en estudios con voluntarios a la poblacin de
pacientes est sujeta a muchos requisitos y algunas agencias
reguladoras estn considerando que es necesario incluir estudios
farmacocinticos en varios tipos de pacientes como requerimiento
para el registro de nuevos frmacos (5).
Es obvio que los diseos de rigurosos protocolos, que
frecuentemente se requieren para los estudios farmacocinticos, y
la naturaleza misma de estos estudios, imponen limitaciones a cmo
debe estudiarse la cintica de un frmaco en ciertas poblaciones
55
56
Diuresis
La medicin del volumen de orina y de los electrolitos
urinarios es tan simple que la evaluacin de los diurticos en el
hombre sano viene rpidamente a la mente como uno de los ejemplos
ms simples de estudios de efectos farmacolgicos en voluntarios
sanos.
La Figura 5.1 muestra los resultados de un estudio muy
sencillo. En l, a 5 voluntarios sanos se les administr, en un
orden determinado al azar, dosis nicas de furosemida, azosemida
(un frmaco estructuralmente relacionado con la furosemida) y
placebo, a intervalos de una semana, en una comparacin doble
ciego cruzada. Se dieron dos dosis, 40 y 80 mg, de cada frmaco y
se recolect orina por 12 horas despus de su administracin.
Durante el periodo del estudio la hidratacin se mantuvo
administrando una solucin de NaCl al 0.14% en una dosis de carga
de 300 mL, seguida por 100 mL cada hora durante 6 horas. Este
mEq Na*
mEq K*
325
65
300
275
60
55
250
50
225
45
200
40
40
80
40
80
FRMACO (mg)
Figura 5.1
Excrecin urinaria en 12 horas (promedio ES) de Na + y K + en 5
voluntarios sanos tratados con placebo (r ) y dosis de 40 y 80 mg
de furosemida ( # ) y azosemida (;;).
57
10
'2o E
c
O)
e
200
2 E
u '-'
x
100
w
rH
>
300
0 5 1.0 2.0 20 40 80
-'-//-'0.51.0 2.0
20 40 80
Dosis
u
c
o
ii
'3
10
(0
r-
0
< a
006 r
o e e
Ti w
H n
flj g
o ~
2
O
0 5 10 20 20 40 80
(mg)
004
0.02
0.5 1.0 2.0 20 40 80
Dosis (mg)
Figura 5.2
Curvas dosisrespuesta del logaritmo de las dosis de bumetamida
( % ) y furosemida ( O ) versus (a) logaritmo del volumen, (b)
excrecin de sodio, (c) excrecin de potasio, (d) log 10 Na/K
urinario y (e) cido rico plasmtico. Resultados expresados como
promedios ES obtenidos en 12 sujetos.
Datos de Ramsay et al.
(16), reproducidos con autorizacin de Blackwell Scientific Publ.
58
DE POTASI O (mmol/L)
DE SODI O (mmol)
10
30 13
90
100
30IS
30
>00
10
30 33
30
100
Figura 5.3
Curvas logaritmicas dosisrespuesta para amilorida ( # ) y espir
onolactona ( O ) 10 y 20 horas despus de tratamiento, respecto de
la excrecin urinaria de sodio; concentracin urinaria de potasio
y logaritmo 10 Na/K urinarios.
Resultados promedios ES en 12
sujetos.
Datos de Mclnines (7) , reproducidos con permiso de The
CV Mosby Co.
59
Efectos antihistaminicos
Los bloqueadores de los receptores H, de la histamina son
frmacos ampliamente usados en el tratamiento sintomtico de
diversas reacciones de hipersensibilidad.
Ya que la inyeccin
intradrmica
de
histamina
produce
rpidamente
una
trada
caracterstica de fenmenos (manchas roja localizadas, eritema y
ppula) conocida como la "respuesta triple".
La inhibicin de
algunos de estos efectos, de preferencia el eritema, ofrece una
manera sencilla de estudiar los antihistaminicos en el hombre y de
evaluar el curso en el tiempo de los efectos y sus potencias
relativas.
Los antihistaminicos producen varios efectos colaterales en el
hombre y la prevencin del mareo por movimento es una propiedad
muy til de algunos derivados.
Por otra parte, los efectos
sedantes, que en el caso del prurito pueden ser beneficiosos, son
a menudo considerados como indeseables ya que pueden dificultar la
realizacin de varias actividades. La Tabla 1 muestra algunos de
los resultados de un estudio (8) en que se compararon los efectos
antihistaminicos
y sobre el SNC del
BW
825C, un
nuevo
antihistamnico, con los de un frmaco de referencia, la
triprolidina y el placebo. A unque a las dosis evaluadas ambos
frmacos activos parecieron ser aproximadamente equipotentes como
antihistaminicos, sus efectos en una prueba de vigilancia, as
como sobre otras pruebas de la actividad del SNC, fueron muy
diferentes.
Tabla 8.1
Efectos antihistaminicos (rea promedio de eritema en mm 2 ) a las 2
hrs 15 min despus del frmaco y estado de vigilancia (nmero
promedio de las seales acsticas detectadas) en el perodo de 1 a
2 horas despus de la administracin de BW 825C, triprolidina y
placebo a 12 voluntarios sanos (adaptado de Cohn et al (8)).
Frmaco y dosis
Placebo
Triprolidina 25 mg
Triprolidina 5 mg
BW 825C 2 mg
BW 825C 4 mg
Nmero de seales
detectadas
4.78
4.48*
4.43*
4.40*
4.33*
20.5
16.1*
12.7*
21.1
17.6
60
05
10
1.5
2.0
1/DOSIS DE HISTAMINA
05
10
15
20
1/DOSIS DE HISTAMINA
$ ao.
10
15
1/DOSIS DE MORFINA
20
10
15
20
1 /DOSIS DE MORFINA
Figura 5.4
Grfico doble recproca que muestra el antagonismo de los efectos
de histamina (arriba) y morfina (abajo) (ppulas inducidas
mediante inyeccin intradrmica), por astemizol, 45 mg p.o. 30 min
antes (izquierda) u oxatomida, 60 mg p.o. 120 min antes (derecha).
Los crculos corresponden a placebo y los tringulos al principio
activo.
Los datos son promedios ES obtenidos en 6 sujetos.
Datos de Saucedo y Erill (9), reproducidos con autorizacin de The
CV Mosby Co.
61
62
X 24 HORAS
2 HORAS
40-1
30-
2
O
O
O
20
Q
UJ
10-
-I
12.5
25
1
100
DOSIS (mg)
400
Figura 5.5
Media del porcentaje promedio de reduccin de la
frecuencia
cardaca durante el ejercicio en 5 individuos que recibieron, por
via oral, 6 dosis de atenolol y realizaron pruebas de esfuerzo a
los 2 y 24 horas. Datos de Brown y cois (10) . Reproducidos con
autorizacin de The CV Mosby Co.
Comunmente
frmacos,
se
los
funcin
de
buscan
las
admite
efectos
la
cantidad
relaciones
que,
para
una
farmacolgicos
de
frmaco
en
vasta
un
el
mayoria
tiempo
dado
plasma,
concentracin-efecto
para
de
los
son
una
menudo
agregar
se
ms
inhibicin
concentraciones
plasmticas
el
de
otro
bloqueador
beta
adrenrgico,
bevantolol,
63
12.21- 18.1
0.79
n-
133
p-
< .001
30
20
Pulso
{% supresin)
-20
in
20
10
Figura 5.6
Relacin entre el logaritmo de la concentracin plasmtica de
bevantolol y el porcentaje de reduccin de la frecuencia cardiaca
post-ejercicio en 6 voluntarios sanos.
Datos de McNeil y cois.
(11). Reproducido con permiso de Raven Press.
La consideracin cuidadosa de la relacin entre los efectos
farmacolgicos y la concentracin plasmtica de los frmacos en
voluntarios sanos, puede entregar informacin muy pertinente con
respecto a los efectos observados en el uso teraputico.
La
Figura 5.7 muestra un ejemplo particularmente interesante. Se
64
0)
U
c
u
nj
3
T3
50
(0
0
(0
H
T3
ti
(0
O
40
Propranolol p.o. y
Propranolol i.v. y
Pindolol p.o.
y
Pindolol i.v.
y
=
=
=
=
27.96x
29.61x
16.03x
18.34x
+
+
12.94
25.3
10.78
10.66
10
HM
01
c0) cH 30
3
u Ul
<u 0
u
4-1 T3
H
(0 +J
a
20
rH
rH
0)
n
c
0
o - H
H
10
3 u
0 d)
0)
a d)
(>
0 l-
10
20
Concentracin plasmtica
50
100
200
(ng ml 1)
Figura 5.7
Relacin log concentracinrespuesta tras la administracin por
va oral o intravenosa de pindolol y propranolol. Los resultados
son las medias de las observaciones en el mismo grupo de 8 sujetos
(en
se expresan latidos min 1
es el log de la
en
concentracin plasmtica). De Carruthers y cois (2)
Reproducido
con el permiso de Blackwell Scientific Publ.
65
66
5.8).
Por otro parte, se dice que el anlisis, mediante
ordenador, del EEG de voluntarios sanos predice cuantro tipos
diferentes
de
efectos
farmacolgicos,
con
aplicaciones
teraputicas directas (neurolpticos, ansioliticos, antidepresivos
y psicoestimulates) (14) .
SOLUCIN SALINA
REM|-
El
mm
ni
n
o
'c
0)
Q
m
(0
-fro-^MIi^*--***-*
ESCOPOLAMINA
(.006
mg/kg)
REM
a
w
ffl
tu i
n
i
w
60
120
180
240
300
360
420 mm
Figura 5.8
Efectos de la escopolamina sobre la distribucin de las etapas del
sueo en el hombre (8 voluntarios sanos) .
En el eje "x" se
representa el tiempo transcurrido entre el inicio del registro y
el despertar 450 minutos ms tarde. En el eje "y" se representa
el nmero de individuos en una fase determinada del sueo; cada
cuadrado representa un sujeto.
Datos de Sagals y cois. (13).
Reproducido con el permiso de The CV Mosby Co.
67
Analgesia
La evaluacin de frmacos analgsicos en voluntarios sanos
puede citarse como un ejemplo de estudios de naturaleza algo
diferente a los ya mencionados. Dado que el dolor est ausente en
el hombre en condiciones normales, la necesidad de producirlo
experimentalmente lleva a una situacin en que podra ser ms
apropiado considerar el estudio como una evaluacin en un modelo
experimental, ms que como una simple puesta en evidencia de un
efecto farmacolgico en el hombre.
Los estudios de analgsicos en voluntarios sanos que usan
diferentes mtodos para producir dolor experimental se iniciaron
hace aos pero su posible utilidad
fue refutada por su
incapacidad, en manos de la mayora de los investigadores, para
identificar los frmacos valiosos o para obtener relaciones dosisefecto apropiadas.
Adems, la demostracin de que con diseo
experimental y controles adecuados la evaluacin del dolor clnico
en pacientes, era una manera confiable y reproducible para
cuantificar el poder analgsico, hizo an ms impopular el estudio
experimental del dolor provocado (15).
Sin embargo, la posibilidad de recurrir a voluntarios sanos
nuevamente ha sido motivo de discusin en aos recientes.
Es
evidente que estos estudios ofrecen las ventajas tericas de
controlar
mejor
las
variables
confundentes,
facilitar
el
reclutamiento de los sujetos, y tambin, permitir un ensayo
rpido. Se han buscado nuevos diseos experimentales para evitar
las antiguas criticas, y conseguir modelos adecuados que permitan
68
0.8 -,
60
120
180
TIEMPO (min)
Figura 5.9
Tolerancia
al dolor
cutneo
inducido
por
electricidad
en
voluntarios sanos.
Cambios promedios ES a partir de datos
bsales ( A mA) 30, 60, 90, 120, 150 y 180 min despus de la
administracin de 150 mg de diclofenaco (), 75 mg de diclofenaco
(
) , 60 mg de codena (-.-) y placebo (...). Datos de Stacker y
cois. (16). Reproducidos con permiso de Blackwell Scientific Publ.
alcanzar resultados tiles decidir sobre un posible estudio
clnico posterior y seleccionar las dosis que se emplearn en
tales ensayos.
Una de las desventajas de los estudios experimentales sobre
dolor en voluntarios sanos es que algunos individuos identifican
perfectamente a los analgsicos opiceos, en tanto que no siempre
diferencian los efectos de los antiinflamatorios no esterodeos de
los de un placebo.
Desde este punto de vista, parece muy
interesante la publicacin de un mtodo, basado en la induccin de
dolor cutneo por medio de electricidad que permite discriminar en
forma confiable los efectos de dosis nicas de 75 y 150 mg de
69
70
SO
DOSIS DE FENOPROFENO S0OICO
Figura 5.10
Eritema en respuesta a la irradiacin ultravioleta en voluntarios
sanos tratados con placebo y diferentes dosis de fenoprofeno.
Datos de Gruber y cois. (17). Reproducido con permiso de The CV
Mosby Co.
71
Otros estudios
La induccin de estados anormales para evaluar efectos
farmacolgicos en el hombre no se limita al dolor y a la
inflamacin.
Mediante diferentes maneras puede
producirse
ansiedad experimental, como por ejemplo haciendo ver peliculas
desagradables o realizando clculos aritmticos bajo "estrs" por
ruido; pero a menudo es difcil cuantificar el "estrs" aplicado y
la reproducibilidad de los resultados es pobre, ya que el estmulo
del "estrs" se debilita con las repeticiones.
En relacin a
sto, es interesante que se haya desarrollado una tcnica muy
sencilla, la retroalimentacin auditiva retardada, que es una
prueba til y reproducible para la evaluacin de los efectos antiestrs en voluntarios sanos (18). En esta tcnica el sujeto debe
leer un texto mientras escucha cada palabra dicha por l con un
retraso de 0,1 segundo o ms.
Esto se experimenta como una
situacin extremadamente estresante para los voluntarios sanos, y
el estrs, que se asocia a cambios definitivos cardiovasculares y
en la resistencia elctrica cutnea, es rpidamente reversible y
reproducible.
Tambin
pueden
mencionarse
como
ejemplos
los
efectos
anticinetsicos en voluntarios sanos.
De hecho un importante
estudio de esta condicin, sus mecanismos subyacentes y la
eficacia de los frmacos, se realiz en hombres jvenes enrolados
en la marina estadounidense que tenan respuestas vestibulares
normales a la irrigacin calrica.
Se evaluaron los sujetos en
una centrfuga y en estudios acrobticos y se observaron efectos
muy claros de varios frmacos simpaticomimticos, antihistamnicos
y anticolinrgicos (19). De manera similar, se han evaluado los
efectos antiemticos de la metoclopramida en voluntarios sanos que
haban recibido apomorfina por va intravenosa (20) y en la
literatura referente a la evaluacin de efectos farmacolgicos en
el hombre abundan los ejemplos de uso de agentes biolgicamente
activos, como histamina, etanol y otros.
Es imposible o inapropiado, resumir las muchas posibilidades
ofrecidas por los estudios en voluntarios sanos al desarrollo del
conocimiento profundo sobre los efectos de los frmacos en el
hombre y consecuentemente, a la farmacologa clnica. Es evidente
que a pesar que se ha avanzado mucho, an es muy poco comparado
con lo que se podra lograr, y es obvio que an quedan muchos
72
REFERENCIAS
1.
Nodine JH.
Stages of drug evaluation in man:
General
principies of experimental design. In: Nodine JH, Siegler PE
(eds.). Animal and Clinicai Pharmacologic Techniques in Drug
Evaluation.
Chicago: Year Book Medical Publishers 1964: 8995.
2.
3.
4.
Editorial.
900-901.
5.
6.
7.
Patients on healthy
J Clin Pharmacol
73
8.
AW.
new
9.
10. Brown HC, Carruthers SG, Johnston GD, Kelly JG, McAinsh J,
McDevitt DG, Shanks RG.
Clinicai pharmacologic observations
on atenolol, a beta-adrenoceptor blocker. Clin Pharmacol Ther
1976; 20: 524-534.
11. McNeil
JJ,
Drummer
OH,
Anderson
AIE,
Louis
WJ.
Pharmacokinetics and concentration-effect relationships of
bevantolol
(CI-775) in normal volunteers.
J Cardiovas
Pharmacol 1986; 8: 1201-1207.
12. Carruthers SG, Pacha WL, Aellig WH.
Contrasts between
pindolol and propranolol concentration-response relationships.
Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 417-420.
13. Sagales T, Erill S, Domino EF.
Differential effects of
scopolamine and chlorpromazine on REM and NREM sleep in normal
volunteers. Clin Pharmacol Ther 1969; 10: 522-529.
14. Itil TM.
The discovery of antidepressant drugs by computeranalyzed human cerebral bioelectrical potentials (CEEG). Prog
Neurobiol 1983; 20: 185-249.
15. Lasagna L.
commentary.
Analgesic methodology:
A brief
J Clin Pharmacol 1980; 20: 373-376.
history
and
74
Am J Med 1952;
75
CAPITULO 6
FARMACOCINETICA CLINICA: CINTICAS DE PRIMER ORDEN
Y DE ORDEN CERO
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
Cuando un frmaco llega a la circulacin sistmica, despus de
su administracin enteral o parenteral, varios procesos tales como
la distribucin en los tejidos y la eliminacin por el hgado, el
rion o las heces, influenciarn la disponibilidad del frmaco en
la sangre. Estos procesos tienen lugar durante un perodo
determinado de tiempo y por esto, pueden medirse y expresarse como
velocidades. La ciencia que mide y cuantifica las velocidades de
absorcin, distribucin y eliminacin de un medicamento en el
organismo se llama farmacocintica.
La administracin de un frmaco tiene por objetivo la obtencin
de un efecto teraputico. Como se supone que la respuesta o efecto
de un frmaco est estrechamente relacionado a las concentraciones
plasmticas del frmaco, es posible predecir que los cambios en
las concentraciones plasmticas producirn, consecuentemente,
cambios en la actividad del medicamento.
Los cambios en el efecto del frmaco a travs del tiempo
tambin pueden medirse usando mtodos cinticos simples. El
conocimiento de los parmetros cinticos que gobiernan las
concentraciones plasmticas y, de esta manera, el efecto del
frmaco, es de una gran ayuda para elegir la dosis apropiada a
administrar, el intervalo y la va de administracin de un frmaco
y todo ello con el objetivo de obtener el efecto ptimo.
En los prximos tres captulos se discutirn los aspectos ms
relevantes de la absorcin, distribucin y eliminacin de los
frmacos. Para comprender cmo estos procesos afectan las
concentraciones plasmticas de un frmaco, primero
deberan
recordarse los conceptos de cintica de primer orden (lineal) y de
orden cero (no lineal).
76
|D=
'.,.
Figura 6.1
Recipiente lleno de agua donde se introdujeron 4 50, 600 o 900 mg
de un medicamento. El medicamento se disolvi instantnea y
homogneamente en el agua y en seguida se elimin lentamente.
77
100
10
20
30
40
TIEMPO (horas)
Figura 6.2
Representacin grfica, en escala decimal, de la disminucin de
las concentraciones plasmticas del medicamento en funcin del
tiempo, despus de la administracin de 450 mg ( ), 600 mg ( )
900 mg ( A) .
78
Tabla 6.1
Cambios en la concentracin del medicamento en funcin del tiempo
en el recipiente.
TIEMPO
(h)
0,0
2,5
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
CONCENTRACIN
(mg/L)
60,0
47,0
36,3
22,0
13,1
7,9
4,5
2,8
1,7
1,0
DISMINUCIN DE
LA CONCENTRACIN
0,0
13,0
10,7
14,3
8,9
5,2
3,4
1,7
1,1
0,7
dC/dt
(mg/h)
5,20
4,28
2,86
1,78
1,04
0,68
0,34
0,22
0,14
79
ioo ir
10
15
20
25
30
35
40
TIEMPO (horas)
Figura 6.3
Representacin
disminucin de
en funcin del
( ) , 600 mg
sugiere que la
concentraciones
grfica,
en
escala
semilogaritmica,
de
la
las concentraciones plasmticas de un medicamento
tiempo, despus de la administracin de 450 mg
( ) 900 mg ( A ) . La apariencia de las curvas
cintica del medicamento es de primer orden para
plasmticas menores de 90 mg/L.
80
t450/ D 450
= C
t600/ D 600
= C
t90o/ D 900
81
<
O
Q.
LU
o
<
ce
LU
o
o
0
10
15
20
25
30
35
40
TIEMPO (horas)
Figura 6.4
Representacin
grfica,
en
escala
semilogartmica,
de
la
disminucin de las concentraciones plasmticas de un medicamento
en funcin del tiempo, despus de la administracin de 450 mg
( D ) , 600 mg ( ) 900 mg ( A ) La apariencia de las curvas
sugiere que la cintica del medicamento es de orden cero a
concentraciones plasmticas mayores de 60 mg/L.
82
dosis de 450 mg y 600 mg y de orden cero o no lineal o dosisdependiente, para la dosis de 900 mg.
Cuando la cintica es de orden cero, las razones entre Ct o ABC
y dosis diferirn de acuerdo a la dosis. En este caso:
C
t450/ D 450
= C
t600/ D 600
< C
t90o/ D 900
83
REFERENCIAS
1. Gibaldi M.
Biopharmaceutics and
Philadelphia: Lea & Febiger, 1984.
2. Shargel
L,
Yu
pharmacokinetics.
Norwalk, 1985.
clinicai
ABC.
Applied
Appleton
Century
pharmacokinetics.
biopharmaceutics
and
Crofts.
Connecticut:
84
CAPITULO 7
FARMACOCINETICA CLINICA: ABSORCIN DE MEDICAMENTOS
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
La absorcin describe el paso de un frmaco desde el tracto
gastrointestinal, msculo, piel, mucosa bucal, pulmn, etc. hacia
la sangre. Cuando un medicamento se administra por via enteral, el
valor de las concentraciones plasmticas y consecuentemente, la
respuesta al frmaco, dependern de la velocidad con que ocurre la
absorcin y de la cantidad absorbida. Por lo tanto, existen dos
aspectos crticos en la absorcin de un medicamento: la velocidad
a la que ocurre la absorcin del medicamento y la cantidad de
medicamento absorbido que alcanza la circulacin sistmica.
VELOCIDAD DE ABSORCIN
Si se supone que la absorcin de un frmaco modelo ocurre por
difusin pasiva en el intestino delgado y que, una vez que llega a
la sangre, se distribuye hacia los tejidos y rganos en forma
instantnea, su eliminacin desde el organismo tambin comenzar
casi inmediatamente despus de su administracin. Bajo estas
condiciones tericas, la cantidad de frmaco absorbido por unidad
de tiempo o la velocidad de absorcin (dD/dt) de la dosis oral (D)
depender:
a. de la cantidad de medicamento que queda para absorberse,
b. de las propiedades fisicoqumicas del frmaco: grado de
ionizacin, liposolubilidad y peso molecular; la absorcin ser
tanto ms rpida cuanto ms liposoluble sea, ms pequea sea y
menos ionizada est la molcula,
c. de la superficie del intestino capaz de absorber el frmaco: a
mayor superficie expuesta al frmaco, ms rpida ser la
absorcin, y
d. de la presencia
entre el
85
TRACTO G.I.
SANGRE
Distribucin
Eliminacin
f'l
-^
Cp
Figura 7.1
Las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado por
va oral dependen de su velocidad de absorcin, velocidad de
eliminacin y de su volumen de distribucin.
86
TIEMPO
max
Figura 7.2
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
de un medicamento administrado por via oral. Las velocidades de
absorcin y eliminacin corresponden, respectivamente, a dD/dt y
dX/dt, C m a x es la concentracin plasmtica mxima observada y tmax
es el tiempo requerido para alcanzar esa concentracin.
y as, la concentracin plasmtica permanece momentneamente
inalterada, alcanzando su valor mximo ( C m a x ) . El tiempo requerido
para alcanzar esto se llama t^^^.
Despus de alcanzada la concentracin mxima, slo queda una
pequea cantidad de la dosis por absorberse, de manera que en esta
fase, la velocidad de absorcin ser pequea. Por otro lado, a
partir
de
ahora,
la
gradiente
de
concentracin
depende
esencialmente de la eliminacin del frmaco. Eventualmente, cuando
la totalidad de la dosis se haya absorbido, dD/dt ser igual a
cero. Entonces, los cambios en las concentraciones plasmticas
slo dependern
de dX/dt. Por esta razn, esta fase final se
llama fase de eliminacin.
87
(Ecuacin 7.1)
<
o
5
a*
z
o
En
2
W
O
2
O
O
u
Q
s
En
H
X
<
O
max
TIEMPO
Figura 7.3
Efectos de los cambios de la constante de absorcin (k ) sobre la
concentracin plasmtica mxima (C l n a x ), el tiempo requerido para
alcanzar esa concentracin (tInax) y la pendiente de la caida de
las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado por
via oral. k a ' y ka" representan, respectivamente, valores ms
lentos y ms rpidos que k;,.
88
eliminacin (k e l ):
dX/dt = X k e l
(Ecuacin 7.2)
89
<
2
O
ss
EH
2
U
O
2
O
O
V" > V
Q
O
S
EH
H
a
<
o
o
TIEMPO
max
Figura 7.4
de un aumento terico
en la gradiente de
tracto gastrointestinal
la sangre, una
concentracin
disminucin
entre
en
el
C m = N , no
lo
tanto,
esencialmente
la
por
velocidad
la cantidad
de
de
absorcin
frmaco
est
remanente
determinada
en el
tracto
otro
disminuir
lo
que
lado,
al
aumentar
las concentraciones
hace
que
dD/dt
tiene
el
volumen
de
plasmticas, dX/dt
que
disminuir
ms
levemente.
distribucin de un
Por
el
contrario,
cuando
distribucin
ser ms
para
lenta,
igualar
alcanzar la
el
volumen
Cmax
de
90
<
o
2
O
2
W
CJ
2
O
CJ
w
a
o
E
E->
M
a
<
o
TIEMPO
max
Figura 7.5
Efecto de los cambios en la velocidad de eliminacin (dX/dt) sobre
la concentracin plasmtica mxima (Cmax^' e ^ tiempo requerido
para alcanzar esa concentracin (tj,,^) y la pendiente de la cada
de las concentraciones plasmticas de un medicamento administrado
por va oral. X'/dt
y dX"/dt representan, respectivamente,
valores ms rpidos y ms lentos que dX/dt.
91
92
Tabla 7.1
Influencia de la constante de absorcin (k a ), de la distribucin
(V) y de la constante de eliminacin (k el ) sobre C m a x , tmax y ABC.
Cmax
tmax
kel*
**
A BC
ka
4-
kel*
1
-*
93
<
u
M
H
<
S
o
2
U
F"D > FD
u
M
Q
<
max
TIEMPO
Figura 76
Efecto de los
cambios en la cantidad de medicamento absorbido
(FD) sobre la concentracin plasmtica mxima (Cjnax) e l tiempo
necesario para alcanzar esa concentracin (^max^ ^ sobre la
pendiente de la cada de las concentraciones plasmticas de un
medicamento administrado por va oral. FD' y FD" representan,
respectivamente, valores menores y mayores que FD.
la cantidad absorbida. Con el fin de lograr el mximo de precisin
es necesario considerar todas las concentraciones plasmticas.
Esto puede hacerse calculando el rea bajo la curva (ABC) de las
concentraciones plasmticas versus el tiempo.
Cuando se desea determinar la cantidad absorbida de un nuevo
frmaco o evaluar una formulacin, es necesario comparar el
ABCQJ.3^ observado despus de la administracin oral del frmaco
con la ABC v del mismo frmaco administrado por va intravenosa,
que representa la absorcin del 100% de la dosis. Si no fuera
posible administrar el medicamento por va intravenosa, el ABC o r a ^
debera compararse con la de un estndar bien establecido,
administrado por va oral, para el cual ya se conoce su absorcin.
La fraccin de una dosis de un frmaco que alcanza la
circulacin sistmica, despus de su administracin por va oral,
94
95
96
FRMACO
A.
B.
C.
D.
E.
F.
Desintegracin
Disolucin
Vaciamiento gstrico
Contacto con la mucosa
Superficie de la mucosa
Peristaltismo intestinal
SANGRE
Figura 7.7
Factores que pueden afectar
la velocidad de absorcin o la
cantidad absorbida de un medicamento administrado por va oral.
97
98
(como
Coca-Cola)
aumentar
la
viscosidad
de
los
fluidos
intestinales, lo que disminuye la velocidad de absorcin del
frmaco. La presencia de sustancias que pueden formar quelatos con
el
frmaco
(medicamentos,
cationes,
etc.)
disminuir
la
solubilidad y reducir la cantidad absorbida. Un peristaltismo
intestinal acelerado, al acortar el tiempo que el medicamento est
en contacto con la mucosa, tambin puede interferir con la
cantidad absorbida. Como los alimentos disminuyen la velocidad del
vaciamiento pero aumentan la peristalsis intestinal, el resultado
neto del efecto de los alimentos sobre la velocidad o la cantidad
de medicamento absorbido es dificilmente previsible.
Cualquiera de los factores que influyen sobre la velocidad o la
cantidad absorbida de un frmaco, potencialmente pueden tener
repercusiones clnicas. Como se discuti previamente, la velocidad
de absorcin (dD/dt) depende tanto de k a como de la cantidad de
frmaco presente en el sitio de absorcin. Por otra parte, la
cantidad de frmaco presente en el sitio de absorcin depende del
tiempo de desintegracin de la forma farmacutica, del tiempo de
disolucin del principio activo, del tiempo requerido para el
vaciamiento gstrico y de la cantidad de frmaco que est en
contacto con la mucosa intestinal. Si existe un retraso en
cualquiera de estos procesos, tambin se retardar la absorcin y
con ello, la elevacin de las concentraciones plasmticas ser
menor.
Algunos frmacos y componentes de los alimentos no se absorben
por difusin, sino por un mecanismo conocido como transporte
activo. Tales sustancias dependen de transportadores especficos
que se encuentran en lugares especficos y delimitados del
intestino delgado. La absorcin de estos frmacos puede alterarse
por saturacin de los transportadores, por inhibicin competitiva
al existir varias sustancias capaces de fijarse al transportador,
o a causa de una motilidad intestinal rpida, de manera que el
medicamento puede verse arrastrado lejos de los sitios de
absorcin. La Tabla 7.2 lista sustancias que se absorben por
transporte activo.
99
Tabla 7.2
Sustancias absorbidas mediante transporte activo
Aminocidos
5-Fuorouracilo
Galactosa
Glucosa
Iones
Levodopa
Metildopa
Penicilamina
Sales biliares
Serina
Tiamina
Treonina
Uracilo
Vitaminas
100
101
102
103
REFERENCIAS
1. Gibaldi, M,
Biopharmaceutics
and clinicai
pharmacokinetics.
104
105
100 r
<
o
3
w
2
O
H
2
W
O
2
O
8
TIEMPO
10
12
14
16
18
( horas )
Figura 7.8
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
despus de la administracin intravenosa del FRMACO 1, que
confiere al organismo las caractersticas de un modelo con un
compartimiento, ti, representa la vida media y Cpg la concentracin
plasmtica extrapolada al tiempo 0.
Supngase un FRMACO 1 que se administra a una serie de
voluntarios sanos, por va intravenosa a la dosis de 1,000 mg y en
otra ocasin, por va oral a la dosis de 2,000 mg. Se obtienen
muestras sanguneas a diferentes tiempos (Tabla 7.3.) a fin de
determinar las concentraciones de FRMACO 1 (C^ . Para distinguir
las distintas fases de la cintica de FRMACO 1, de absorcin, de
distribucin
y
de
eliminacin,
primeramente
los
valores
individuales o promedios de C^ deben representarse grficamente en
escala semilogartmica. Tras la administracin endovenosa, la
cada de Ci se representa como una lnea recta (Figura 7.8), lo
106
TIEMPO
10
12
14
16
18
( horas )
Figura 7.9
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
despus de la administracin oral del F RMACO 1 ( ) , el cual
confiere al organismo las caractersticas de un modelo con un
compartimiento. t^ a y ti. son las vidas medias de absorcin y de
eliminacin. (t^a) representa la extrapolacin de la fase de
eliminacin y (D,) representa las concentraciones residuales.
107
Tabla 7.3
Concentraciones plasmticas de FRMACO 1 (C^), despus de su
administracin a la dosis de 1,000 mg i.v. y 2,000
mg per os
(p.o.) .
TIEMPO
(hr)
0.25
0.5
0.75
1
1.5
2
2.5
3
4
5
6
8
10
12
14
16
C^ i.v.
(mg/L)
25.7
24.8
23.5
22.1
19.6
18.0
16.2
14.5
12.0
9.7
7,9
5.3
3.5
2.4
1.6
1.0
C1 p.o.
(mg/L)
C-L extrapolada
(mg/L)
1.2
1.8
2.5
3.2
5.0
7.2
9.7
12.7
16.5
17.7
17.5
13.3
9.0
5.7
3.8
2.5
68.4
64.9
61.9
58.5
52.6
47.4
42.6
38.4
31.1
25.2
20.4
C-L residual
(mg/L)
(CR)
67.2
63.1
59.1
55.3
47.6
40.2
32.9
25.9
14.6
7.5
2.9
tiempo
(t) , Ci
queda
definida
por
la
ecuacin
108
Ci =
lc
aFD
V(k a - k e i)
(e^el1 - e - ^ )
(mg/L)
(Ecuacin 7.3)
aFD
Ci =
(e^el 1 )
(mg/L)
(Ecuacin 7.4)
V(k a - k el )
La ecuacin 7.4 describe los cambios de C^ cuando se ha
completado la absorcin, esto es, en la fase de eliminacin.
Transformando la ecuacin 7.4 a logaritmo natural y luego a
logaritmo decimal, obtenemos:
k a FD
In C1 = In [
] e-^!*
V(k a - kgi)
(mg/L)
(Ecuacin 7.5)
e" k el t
2.303
(mg/L)
(Ecuacin 7.6)
109
k a FD
V(ka - kei)
(e - ^*)
(mg/L)
(Ecuacin 7.7)
kat
2.303
(mg/L)
(Ecuacin 7.8)
110
igual a ka/2.303.
TIEMPO
Figura 7.10
Cambios en las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo,
despus de la administracin oral de un medicamento que confiere
al
organismo
las
caractersticas
de
un
modelo
con
un
compartimiento. Las pendientes de la fase de eliminacin () y de
las concentraciones residuales (-o-) reflejan las constantes de
eliminacin y de absorcin, respectivamente.
La manera ms precisa para calcular la pendiente es por
anlisis de regresin lineal. Si no se dispone de un programa, el
valor de k a puede estimarse grficamente utilizando la relacin
entre la constante de absorcin y la vida media de absorcin
(t*a>ka =
0.693
t^a
(h -1 )
(Ecuacin 7.9)
111
0.693
(h - 1 )
Ecuacin
7.10)
ti.
112
016 =
>
(1.2 + 1.8)
' (0.25 0) +
(1.8 + 2.5)
(0.5 0.25) +
(2.5 + 3.2)
(0.75 0.5) +
(3.2 + 5.0)
(1 0.75) +
(1.5 1) +
2
(5.0 + 7.2)
2
(7.2 + 9.7)
(2 1.5) +
2
2
(12.5 + 16.5)
'
(9.7 + 12.5)
(2.5 2) +
" 2.5) +
2
(16.5 + 17.7)
(4 3) +
(5 4) +
2
(17.7 + 13.3)
+
2
(13.3 + 9.0)
(8 6) +
(9.0 + 5.7)
(10 8) +
(3.8 + 2.5)
(14 12) +
2
= 149.45 ma h/L
(16 14)
2
113
kel
(mg h r / L )
(Ecuacin
7.11)
114
F =
ABCp.o.
ABC
i.v.
Di.v.
(Ecuacin 7.12)
p.o.
F =
(Ecuacin 7.13)
F =
x
u oral
u i.v.
i.v.
(Ecuacin 7.14)
oral
115
REFERENCIAS
1. Gibaldi M, Perrier D.
Pharmacokinetics. J Swarbrick ed., New
York: Mareei Dekker Inc., 1982.
116
CAPITULO 8
FARMACOCINETICA CLINICA: DISTRIBUCIN DE MEDICAMENTOS
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
El volumen de distribucin de un frmaco (V) se define como ei
volumen terico de los fludos o tejidos corporales en los que el
frmaco se disuelve o fija, respectivamente.
Una vez que un frmaco se absorbe y llega a la circulacin, es
transportado por todo el organismo. Los frmacos, en su gran
mayora, cruzan el endotelio vascular y entonces, tericamente,
pueden distribuirse en los espacios intersticial o intracelular.
Por esta razn, para una dosis dada, la cantidad de frmaco
remanente en la sangre variar de acuerdo a la magnitud de la
distribucin del frmaco en el espacio extravascular. En otras
palabras, las concentraciones plasmticas de un frmaco sern
bajas cuando ste se acumule en los tejidos o espacios fuera del
intravascular.
El volumen de distribucin puede tambin definirse como la
constante
de
proporcionalidad
entre
las
concentraciones
plasmticas de un frmaco (Cp) y la cantidad de frmaco existente
en el cuerpo (X) a un tiempo dado:
X = V Cp
(mg)
(Ecuacin 8.1)
117
estos
cuatro
factores van
ser
discutidos
118
119
de
la
fijacin
del
frmaco
las
protenas
puede
K
. . . .
l
[DF] + [sitios de fijacin libres] <
K
considerarse
> [DB]
como
una
(Ecuacin 8.2)
120
siempre.
En
este
equilibrio,
la
constante
de
afinidad
de
W
"
[ D F ] [sitios de fijacin libres]
(Ecuacin 8.3)
nv
KA -
(Ecuacin 8.4)
[DF] (n[P] - [DB])
(Ecuacin 8.5)
K A (n[P] - [DB])
121
[DF]
[DF].+ [DB]
(Ecuacin 8.6)
[DF]
[DT]
(Ecuacin 8.7)
(Ecuacin 8.8)
122
Ir
123
D = 100 mg
fp = 20 %
fp = 40%
o (
= 100 mg
o
o
P O
Cfi
Cfp
Cfp
= 9.1 L
Cfi
Unida
= 5.7 mg/L
Libre
= 3.8 mg/L
= 10.5 L
Figura 8.1
Influencia de
la fijacin de un medicamento a protenas
plasmticas sobre su volumen de distribucin (V) . PANEL A: se
ponen 100 mg (D) en el plasma, al lado izquierdo de la membrana,
donde el 20% del medicamento permanecer sin fijarse (f ) ; al
estado de equilibrio, la concentracin plasmtica libre (Cf ) ser
igual a la concentracin de medicamento libre en el espacio
intersticial (Cf^) y en ese momento, el valor de V ser de 9.1 L.
PANEL B: fp ha aumentado a 40%, explicando el aumento del V a 10.5
124
Tabla 8.1
% FIJADO
V (L/kg)
55*
94*
97
25
80 - 90*
58
13 - 93
230
8.3-40
20
10
5-10
4.2
1.2-4.2
90*
90
75
45 - 99
35
71*
48
19
16
70
87
25
89
82
10
51*
65 - 87
96*
20
90
53
51
64
0
68
73
94
89
0
93
18 - 94
19
90
56
93
< 10
45
0-10
14 - 84
50 - 95
95
93
49
93
47
96
99
1- 4
4. 0
3. 9
0 3- 3.2
3. 2
2. 7
2 .5
2. 1
1. 9
1. 8
1. 6
1. 6
1. 6
1. 4
1. 4
1. 1
4- 1.4
6- 1.1
0. 95
0. 93
0. 92
0. 88
0. 83
0. 79
0. 78
0. 72
0. 66
0. 64
0. 61
0. 60
0. 11-1.1
0. 59
0. 51
o. 50
0. 48
0. 43
0. 40
0.21- 0.26
0.12- 0.25
0.15- 0.21
0. 20
0. 15
0. 15
0. 13
0. 11
0. 11
0. 11
125
de
la
fijacin
del
frmaco
las
protenas
126
DOSIS
AP
SANGRE
tf
TEJIDO
KAT
FT
-*
BT
Figura 8.2
Destino
de
un
medicamento
introducido
a
la
sangre.
La
concentracin plasmtica libre (CFp) se fija a las protenas del
plasma (Pp) para establecer un equilibrio con la concentracin
fijada a las protenas plasmticas (C B p). C F p se distribuye en los
tejidos ( C F T ) , "donde se fija a las protenas tisulares (TD) para
alcanzar un equilibrio con la concentracin fijada a tejidos
(C BT ) K A p y K T son las constantes de afinidad de las protenas
plasmticas y tisulares por el medicamento.
127
(Ecuacin 8.9)
(Ecuacin 8.10)
128
V = Vp + Vt
C
(L)
(Ecuacin 8.11)
f-t
c
=
ft
c
(Ecuacin 8.12)
t
(Ecuacin 8.13)
=
Cp
(Ecuacin 8.14)
ft
(L)
(Ecuacin 8.15)
129
Z
O
o
cg
ce
io
Q
LU
Q
Z
LU
O
>
fP
Figura 8.3
Volumen aparente de distribucin en funcin de la fraccin de
medicamento que no est fijado a protenas del plasma (fp). Vp es
el volumen plasmtico, Vt es el volumen del agua corporal y f t es
la fraccin de medicamento no fijado a las protenas tisulares.
cambia en igual proporcin, lo que puede ocurrir con frmacos que
se unen tanto a la albmina plasmtica como a la tisular, el
volumen de distribucin total no se ver afectado ya que fp y f t
cambian por igual.
La ecuacin 8.15 describe una lnea recta al representar
grficamente los cambios de V funcin de f
(Figura 8.3). La
pendiente de esta lnea puede utilizarse para determinar el
cociente Vt/f t ; la interseccin con el eje de las ordenadas
corresponder con el volumen plasmtico. La importancia de conocer
estos parmetros radica en el hecho de que como Vt no puede ser
mayor que el agua corporal (aproximadamente 40 litros en un
adulto), un cuociente muy grande indica una elevada fijacin a
tejidos, es decir que f t es muy pequeo.
La razn Vt/f t puede determinarse de otra manera, pero para
130
(V - 4)
=
(Ecuacin 8.16)
p
131
DISTRIBUCIN COMPARTAMENTAL
Tal como se muestra en la Tabla 8.2, la perfusin tisular vara
mucho
entre
los diferentes
tejidos. Algunos
rganos, que
representan un pequeo porcentaje del peso corporal total, reciben
un volumen de sangre por unidad de tiempo muy grande en relacin a
su peso. As estos rganos bien perfundidos reciben entre 20 y 150
veces ms sangre por gramo de tejido que el tejido muscular, el
adiposo, la piel o los huesos. Las diferencias en la perfusin
sangunea influencian de manera significativa la velocidad de
distribucin de los frmacos y explican por qu algunos frmacos
alcanzan, casi instantneamente, altas concentraciones en ciertos
rganos.
La distribucin y acumulacin de
tejidos se muestra en la Tabla 8. 2.
frmacos
en
los
diversos
132
Msculo
Piel
Hueso
Grasa
Higado
Cerebro
Pulmn
Corazn
Piones
% DEL
VOLUMEN
CORPORAL
42.0
18.0
16.0
10.0
2.3
2.0
0.7
0.5
0.4
FLUJO
SANGUNEO
(mL/min)
750
300
250
200
1500
700
5000
200
1300
% DEL
DEBITO
CARDIACO
15
6
5
4
30
14
100
4
25
FLUJO
POR GRAMO
DE PESO
0.03
0.02
0.02
0.03
0.77
0.50
3.85
0.57
4.64
Si un
frmaco
se acumula
nicamente
en
rganos
bien
perfundidos, su distribucin ser rpida y el equilibrio se
alcanzar casi inmediatamente. Por otra parte, si un frmaco se
acumula tanto en rganos bien perfundidos como en rganos poco
perfundidos, la distribucin en los primeros ser rpida, mientras
que la distribucin en los ltimos ser mucho ms lenta. El
equilibrio final se alcanzar cuando se complete la distribucin
en los rganos mal perfundidos, lo que requerir un intervalo de
tiempo mucho ms largo.
Si se supone gue un frmaco se distribuye casi exclusivamente
en la sangre y en los tejidos bien perfundidos. Despus de la
administracin intravenosa, este frmaco se distribuir casi
instantneamente y tericamente de una manera homognea entre la
sangre y estos rganos bien perfundidos. Esta distribucin rpida
tambin se realizar en los rganos de eliminacin, por lo que su
133
DOSIS v
| kel
TIEMPO
Figura 8.4
PANEL A: Modelo para un medicamento que confiere al organismo la
caracterstica de un compartimiento; V es el volumen aparente de
distribucin y k e l es la constante de eliminacin. PANEL B: Cada
de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo de un
medicamento administrado por va intravenosa, confiriendo al
organismo las caractersticas de un modelo abierto de un
compartimiento.
134
(Ecuacin 8.17)
FD k a
v
(e"1^^ e-1^)
(mg/L)
(Ecuacin 8.18)
<*a- k el )
Muchos
frmacos
se
distribuyen
tanto
en
rganos
bien
perfundidos como en los poco irrigados. Como ya se ha mencionado,
la distribucin en los rganos bien perfundidos es instantnea,
mientras que en los mal perfundidos es mucho ms lenta. Por esta
razn, se considera que estos frmacos se distribuyen en dos
compartimientos bien definidos: 1) el central (tambin llamado
compartimiento 1) , que comprende los rganos bien perfundidos, y
2) el compartimiento perifrico (tambin denominado compartimiento
2) que incluye los tejidos poco perfundidos (Figura 8.5, panel A ) .
Generalmente, los rganos responsables de la eliminacin de
frmacos se encuentran en el compartimiento central. Otros rganos
(como el cerebro y la placenta) , que se encuentran aislados del
sistema vascular por una barrera efectiva importante y eficaz,
quedan en general incluidos en el compartimiento perifrico, a
pesar de ser rganos bien perfundidos.
135
Fase de distribucin
DOSIS - compartimiento
12
central
Compartimiento
perifrico
Equilibrio de distribucin
Fase de eliminacin
21
kel
TIEMPO
Figura 8.5
PANEL A: Modelo para un medicamento que confiere al organismo la
caracterstica de dos compartimientos; k e l es la constante de
eliminacin, y k ^ y k^i son las constantes de transferencia entre
los compartimientos. PA NEL B: Caida de la concentracin plasmtica
en funcin del tiempo de un medicamento administrado por via
intravenosa, que confiere al organismo las caractersticas de un
modelo abierto de dos compartimientos.
136
137
+ B e'P*-
(mg/L)
(Ecuacin 8.19)
+ c' e _ ^ t (mg/L)
(Ecuacin 8.20)
138
4
compartimientos
abiertos
describen
mejor
un
modelo
experimental o anatmico, estos modelos complicados pocas veces
presentan una ventaja clara, por la dificultad que existe en
definir cada una de las fases cinticas del frmaco.
139
140
CAMBIO EN:
Ionizacin del frmaco
Unin a protenas plasm
ticas
Unin a protefnas tejidos
Perfusin tisular
CAUSA:
CONSECUENCIA:
CFT
PD
'"BP
PT
BT
AT
Figura 8 . 6
Los cambios del pH plasmtico o tisular, de los sitios de fijacin
a las protenas plasmticas o tisulares (P o P T ) , de la constante
de afinidad plasmtica o tisular (Kp o K T ) , o la disminucin del
gasto cardiaco, cambiarn el grado de ionizacin del medicamento,
su fijacin a protenas plasmticas o tisulares y la perfusin de
los tejidos, respectivamente,
factores
que, potencialmente,
modificarn la distribucin del medicamento.
141
modifican
CONDICIN
la
concentracin
de
las
protenas
CAUSA
Dilucin
Embarazo, insuficiencia
cardaca, cor pulmonale, etc.
Disminucin de la sntesis
Desnutricin, inflamacin,
tumores, cirrosis heptica,
envejecimiento, etc
Prdidas renales
Nefrosis, glomerulonefritis.
142
143
144
la perfusin tisular sobre la distribucin y el efecto farmacolgico de los medicamentos. Sin embargo, en clinica debe tenerse
presente que en situaciones patolgicas agudas que comprometan la
irrigacin y/o la oxigenacin tisular, como las mencionadas
arriba, la reaccin de homeostasis del organismo es asegurar una
perfusin que permita preservar los rganos vitales. Es decir,
estas
condiciones
patolgicas
agudas
van
a
inducir
una
redistribucin de la sangre aumentando la perfusin de rganos
supradiafragmticos a expensas de los rganos infradiafragmticos
y de otras estructuras tales como la piel, el tejido subcutneo,
los huesos y los msculos. Esta redistribucin de la sangre puede
acarrear una acumulacin del frmaco en ciertos rganos (corazn y
cerebro) donde la manifestacin de efectos adversos es frecuente.
REFERENCIAS
1. Rowland M, Tozer TN.
Clinicai pharmacokinetics: Concepts and
applications. Philadelphia: Lea & Febiger, 1980.
2. Gibaldi M.
Biopharmaceutics and
Philadelphia: Lea & Febiger, 1984.
clinicai
pharmacokinetics.
Erill
s.
Drug-protein
binding.
clinicai
New
York:
145
8. Benet
LZ.
The
pharmacokinetics.
Association, 1976.
effect
of
disease
states
on
drug
Washington:
American
Pharmaceutical
146
(L)
(Ecuacin 8.21)
Cp
Sin embargo, en la relacin 8.21, es difcil calcular la
cantidad de frmaco remanente en el organismo (X) a un tiempo
determinado.
Si
el
frmaco
se
distribuye
en
un
solo
compartimiento, la distribucin es instantnea y a tiempo 0, el
frmaco ya est homogneamente distribuido en los rganos bien
perfundidos y en la sangre. Si el frmaco se administra por va
intravenosa, puede extrapolarse el valor de X, de manera que a
tiempo 0, X es igual a la dosis (D) ya gue an no ha comenzado su
eliminacin. Por esta razn, en la prctica, puede utilizarse para
calcular V la relacin siguiente:
D
V =
(L)
(Ecuacin 8.22)
CpO
donde CpO es la concentracin plasmtica terica a tiempo 0.
Como se muestra en la Figura 7.8, CpO se puede determinar
grficamente
prolongando
la
lnea
que
representa
las
concentraciones plasmticas del
FRMACO 1, es decir la fase de
eliminacin, hasta su interseccin con el eje de las ordenadas.
Esta interseccin definir a CpO. En el caso del FRMACO 1, el
147
Al
ser
la
dosis
(L)
(Ecuacin 8.23)
ABC k e l
Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, F = 1 y
cuando se distribuye en un modelo de dos compartimientos abierto,
k e l debe reemplazarse por /3. La ecuacin 8.23 es denominada
ecuacin "modelo independiente" ya que permite calcular V cuando
el frmaco se administra ya sea por va oral o por va intravenosa. El modelo farmacocintico o el nmero de compartimientos
utilizados para describir la cada de las
concentraciones
plasmticas no implica ningn cambio sustancial en la ecuacin.
Slo la constante de eliminacin (kg-i para un modelo de un
compartimiento) se reemplazar por el valor de la pendiente
(multiplicado por 2.303) de la ltima fase de la cada de las
concentraciones plasmticas que determina una lnea recta, fase
que se denomina /3 para un modelo de dos compartimientos, T para
uno de tres compartimientos o simplemente "z" que se utiliza
independientemente del nmero de compartimientos.
148
Concentracin
FRMACO 2
(mg/L)
5..50
5..40
4..60
4..10
3..10
2..50
1..80
1..21
0..84
0..63
0..59
0..56
0..52
0,.48
0..23
Concentracin
extrapolada
(mg/L)
0.81
0.80
0.80
0.79
0.78
0.76
0.74
0.72
0.66
Concentracin
residual
(mg/L)
4.69
4.60
3.80
3.31
2.33
1.74
1.06
0.50
0.18
149
Figura 8.7
Concentraciones
despus de su
intersecciones
residuales (A
ordenadas. tin
150
0,693
Ha
(min-1)
(Ecuacin 8.24)
es igual a
de FRMACO
0.0284. La
.
151
(min)
(Ecuacin 8.25)
21
A 13 + p a.
(min-1)
(Ecuacin 8.26)
A + B
/? a
kel
k
12
k
=
(min-1)
(Ecuacin 8.27)
21
^
el
- k
21
(min-1)
(Ecuacin 8.28)
152
P =
el k 21
. -i
(min )
(Ecuacin 8.29)
ABC 0 _ >00
Cdt +
(mg min/L)
(Ecuacin 8.30)
A
a
El valor del
659 mg min/L.
B
f3
ABCQ_>00
(mg min/L)
(Ecuacin
8.31)
(L)
(Ecuacin 8.32)
ABC B
El volumen aparente de distribucin del FRMACO 2 que resulta,
identificado como Vg o V d r e a , es de 344 L.
Con estos datos es tambin posible calcular los volmenes
aparentes de distribucin de los compartimientos central (VI) y
153
(L)
(Ecuacin 8.33)
A + B
V s s = VI +
* 21 "*" 12'
k
V2 = V s s - V;,^
(L)
(Ecuacin 8.34)
21
(L)
(Ecuacin 8.35)
154
O
O
<
10 G
ce
<
LL
C/)
<
O
co
co
w
-z.
I1
g
o
<
ce
,-*- fase de
absorcin
LU
O
O
O
\
.-*-
fase de distribucin
\
J_L
.1
0
30
60
90
*\ ' i
120 150 160 210 240 270 300
TIEMPO
frtorasj
Figura 8.8
Cambio de las concentraciones plasmticas del FRMACO 2 en funcin
del tiempo, despus de su administracin oral.
La extrapolacin
al eje de las ordenadas del tramo lineal terminal (D
D) permite
estimar las concentraciones residuales (
A
A ) de la fase de
distribucin. A l restar los valores observados de la fase de
absorcin de las concentraciones residuales, es posible estimar
las concentraciones residuales que reflejan la fase de absorcin
( 0 <>)
155
Tabla 8.5
Concentraciones plasmticas del FRMACO 2 despus de la administracin oral de 400 mg y los valores residuales correspondientes a
la fase de distribucin y de absorcin.
Tiempo
FRMACO 2
(minutos)
(mq/L)
7
10
5
20
30
40
60
90
120
150
180
210
255
300
720
0.74
1.63
2.32
2.78
2.11
1.70
1.22
0.82
0.57
0.43
0.40
0.38
0.35
0.33
0.16
extrapolada
Concentracin
residual
extra1
polada
0.545
0.540
0.535
0.527
0.520
0.510
0.495
0.470
0.445
0.195
1.090
1.785
2.253
1.590
1.190
0.725
0.350
0.125
(mq/L)
(mq/L)
3.140
2.890
2.520
residual
2
2.945
1.800
0.735
156
REFERENCIAS
Gibaldi M, Perrier D: Pharmacokinetics. J Swarbrick (ed), Mareei
Dekker Inc., New York, 1982.
157
CAPITULO 9
FARMACOCINETICA CLINICA: ELIMINACIN DE FRMACOS
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
Para
un
frmaco
administrado
por
via
intravenosa,
la
eliminacin comienza muy pronto tras su administracin, ya que la
distribucin del frmaco en el compartimiento central se realiza
muy rpidamente. Durante la fase de distribucin, la eliminacin
contribuye a la disminucin de las concentraciones plasmticas,
sin embargo, una vez que la distribucin ha llegado a un
equilibrio, el proceso de eliminacin pasa a ser la determinante
principal de la cada de las concentraciones plasmticas y del
efecto del frmaco.
Cualquier aumento en la velocidad de eliminacin conllevar una
reduccin del t inax y el C ^ ^ , y tambin producir un aumento en el
valor de la pendiente de la cada de las concentraciones
plasmticas. Cuando
la velocidad
de eliminacin
disminuye,
aumentan tmax y Cmax, y la pendiente de la cada de las concentraciones disminuye (Figura 9.1). De este modo, un aumento en la
velocidad de eliminacin reducir la intensidad y la duracin del
efecto farmacolgico; por el contrario, una disminucin en la
velocidad de eliminacin aumentar en la intensidad y la duracin
de la accin farmacolgica.
Antes de discutir los factores que regulan la eliminacin de
los frmacos, se deben entender los trminos que se usan para
caracterizar la eliminacin.
La velocidad de excrecin (dX/dt) es la cantidad de frmaco
eliminada por unidad de tiempo y se expresa en trminos de masa
por unidad de tiempo, por ejemplo, mg/hr. La velocidad de
excrecin es una variable que depende de las concentraciones del
frmaco y de la capacidad del rgano para eliminarlo es decir del
clearance. La expresin matemtica de esta relacin es:
dX/dt = C Cl
(mg/hr)
(Ecuacin 9.1)
158
100r
C/3
<
O
h<
co
CT
10
Q.
\ .
" " ^ C ME
CO
LU
z
g
o
\
s
<
X.
N.
\
^ v
N.
\
\
LU
>.
>v
\^
X.
o
o
^-l
il
4
TIEMPO
'
\|
10
{horas)
Figura 9.1
Influencia
de
la
velocidad
de
eliminacin
sobre
las
concentraciones plasmticas mximas y
sobre la pendiente
determinada por la cada de las concentraciones. Un aumento en la
velocidad de eliminacin debera reducir la respuesta farmaco
lgica y una disminucin debera aumentarla. CT y CME son los
umbrales determinados, respectivamente, por las concentraciones
txica y mnima efectiva.
159
dX/dt (mg/min)
X (mg)
(min-1)
(Ecuacin 9.2)
160
uu
C l = 100 mL/min
03
<
O
Q.
CO
LU
Z
g
o
<
^>N><(^^pendientex
2.303 = (3
10
ce
LU
O
2
O
l/2
10 20
30 40
50
TIEMPO
(minutos)
I I
-I
60 70 80 90 100
Figura 9.2
Cambio de las concentraciones plasmticas de un medicamento en
funcin del tiempo, despus de su administracin intravenosa a un
individuo que tiene una velocidad de filtracin glomerular de 100
mL/min. El frmaco no se fija a las protenas plasmticas y slo
es eliminado a travs del rion. Cl es el clearance sistmico del
medicamento, B es la constante de disposicin y tk es la vida
media de eliminacin.
161
RELACIN
FRMACO
ENTRE
DISTRIBUCIN,
ELIMINACIN
VIDA
MEDIA
DE
UN
(Ecuacin 9.3)
dt
Cl (/g/min)
(Ecuacin 9.4)
Cl
(min-1)
Sustituyendo el valor
9.2), se obtiene:
Cl
kel =
(min 1)
(Ecuacin 9.5)
del
primer
trmino
por
kel
(Ecuacin
(Ecuacin 9.6)
162
Cl
6 =
(min-1)
(Ecuacin 9.7)
V
Tanto k e l como 6 mantienen una relacin inversa
con la vida
media del frmaco, tal como fue definido por las ecuaciones 7.7 y
8.24.
Por
esta
razn, las ecuaciones
9.6
y 9.7
pueden
transformarse en:
V 0.693
ti. =
(min)
(Ecuacin 9.8)
Cl
Las ecuaciones 9.6, 9.7 y 9.8 muestran que el tiempo requerido
para que un medicamento sea eliminado completamente del organismo,
ser largo si el volumen de distribucin es grande. Por ejemplo,
los frmacos como la quinacrina, los antidepresivos triciclicos y
la meperidina, tienen una t t larga a causa de un gran volumen de
distribucin, a pesar de que su clearance es elevado.
Las ecuaciones 9.6, 9.7 y 9.8 muestran que el tiempo requerido
para que un medicamento sea eliminado completamente del organismo,
ser largo si el volumen de distribucin es grande. Por ejemplo,
los frmacos como la quinacrina, los antidepresivos triciclicos y
la meperidina, tienen una ti. larga a causa de un gran volumen de
distribucin, a pesar de que su clearance es elevado.
La figura 9.3 ilustra la dependencia entre la ti. y la
distribucin. Una vez que una dosis D de frmaco se ha
distribuido, es decir, que se ha alcanzado el equilibrio de
distribucin, una fraccin de D se encontrar en el compartimiento
perifrico y el resto de D permanecer en el central; la fraccin
de la dosis que se encuentra en el compartimiento central es la
responsable del valor de la concentracin plasmtica (C-,) . Esta
concentracin plasmtica determinar la velocidad de excrecin
(dX/dt). La pendiente de la cada de las
concentraciones
plasmticas depender del clearance y de la distribucin.
Cuando el volumen de distribucin es muy grande, esto es,
cuando V 2 es muy grande, la mayor parte de la dosis del frmaco se
hallar en el compartimiento perifrico y la menor, en el
compartimiento central. Del mismo modo, C-j^ y dX/dt sern ms
pequeas. Por sto, la cantidad de frmaco eliminado por unidad de
tiempo disminuir y se requerir ms tiempo para eliminar la
163
'2
l
l
i
L_.
O)
un
1
1
100
<
o.
co
10
LU
z
g
o
<
aumentado
tr
"-
i-
control
V p disminuido
LU
z
o
o
4
TIEMPO
6
(horas)
Figura 9.3
Influencia de los cambios del volumen de distribucin del
compartimiento perifrico (V2) sobre la pendiente determinada por
la cada de las concentraciones plasmticas en el compartimiento
central (C^) . V-!^ es el volumen del compartimiento central, dX-^dt
es la velocidad
de eliminacin
del medicamento
desde el
compartimiento central, y k-^ y k 2 1 son las constantes de transferencia entre los compartimientos.
164
(/g min/mL)
(Ecuacin 9.9)
V
Cuando V aumenta, 6 disminuye y cuando decrece V, 6 aumenta, de
manera que el denominador no est afectado por cambios de V y as
el ABC permanece constante.
ELIMINACIN RENAL
Los rones, especficamente los nefrones funcionales, actan
como filtros selectivos para eliminar las sustancias hidrosolubles
indeseables. Los nefrones tienen la capacidad de filtrar la
sangre, extraer las sustancias nocivas que ella contiene y
reemplazar en la sangre las sustancias o fluidos necesarios.
165
Figura 9.4
Representacin esquemtica de la excrecin renal de medicamentos,
que resulta de la filtracin glomerular (A) , secrecin tubular (B)
y reabsorcin tubular (C). La eficiencia del rion para depurar el
medicamento est asociada al flujo sanguneo renal (Q), la
concentracin de medicamento no fijado a las protenas plasmticas
(Cfp) , la actividad del sistema de transporte en el tbulo
proximal y la liposolubilidad del medicamento, que determinar su
reabsorcin tubular. P p corresponde a la concentracin de las
protenas plasmticas, c B p es la concentracin de medicamento
fijado a esas protenas y K A p es la constante de afinidad de las
protenas por el medicamento.
166
(mg/min)
(Ecuacin 9.10)
167
FG = f p VFG c
(mg/min)
(Ecuacin 9.11)
RG
P ' V FG
(mL/min)
(Ecuacin 9.12)
168
Q fp Clj
C1ST =
(mL/min)
(Ecuacin 9.13)
Q + fp Clj
(mL/min)
(Ecuacin 9.14)
169
C1 R = (f
VFG +
fp C1I
^
) (1 FR) (mL/min)
Q + f Clj
(Ecuacin 9.15)
(VFG +
Q + fp
) (l FR) (mL/min)
(Ecuacin 9.16)
Clj
(Ecuacin 9.17)
170
Tabla 9.1
Coeficiente de extraccin renal de algunos frmacos y porcentaje
promedio de compuesto no modificado excretado en la orina.
BAJO
INTERMEDIO
Acebutolol (40%)
Amikacina (98%)
Atenolol (85%)
Bleomicina (68%)
Ceftazimidina (84%)
Clortalidona (65%)
Digoxina (60%)
Gentamicina (90%)
Kanamicina (90%)
Litio (95%)
Moxalactam (76%)
Netilmicina (90%)
Sulfisoxazol (50%)
Tetraciclina (60%)
Tobramicina (90%)
Amoxicilina (52%
Ampicilina (82%)
Cefazolina (80%)
Cefotaxima (61%)
Clonidina (62%)
Clorotiazida (92 %)
Dicloxacilina (6 0%)
Furosemida (66%)
Metotrexato (85%
Procainamida (67 %)
Ranitidina (69%)
Ticarcilina (92%
Trimetoprim (85%
ALTO
Cefalexina (91%)
Cefalotina (52%)
Cefamandol (96%)
Cefapirina (48%)
Cefoxitin (78%)
Cefradina (86%)
Cloxacilina (75%;
Etambutol (79%)
Meticilina (88%)
Oxacilina (54%)
Penicilina (80%)
(mL/min)
(Ecuacin 9.18)
La capacidad
de la secrecin tubular
despejando, en la ecuacin 9.18, el Clj-.
C1
Clt
I =
VFG
(mL/min)
puede
ser
estimada
(Ecuacin 9.19)
y:
R = fp
VFG
VFG FR
(mL/min)
(Ecuacin 9.20)
171
FR = 1
(Ecuacin 9.21)
fp GFR
C1 R = f
Clj.
(VFG +
(Ecuacin 9.22)
p C1I
(mL/min)
(Ecuacin 9.23)
(mL/min)
(Ecuacin 9.24)
172
PAH
PAH
- v
PAH ' T
(mL/min)
(Ecuacin 9.25)
FPRE
1 - HCT
(mL/min)
(Ecuacin 9.26)
173
ELIMINACIN HEPTICA
El hgado contiene un nmero muy grande de unidades funcionales
llamados hepatocitos. El hgado recibe un gran volumen de sangre,
aproximadamente 1.500 mL/min en un adulto, del que 75% es sangre
venosa, que llega a travs de la vena porta, y 25% es sangre
arterial que procede de la arteria heptica. Los hepatocitos estn
en estrecho contacto con el rbol biliar, donde se secretan muchos
compuestos.
Los sistemas enzimticos en los hepatocitos metabolizan muchos
frmacos, convirtindolos en compuestos ms polares o ms
hidrosolubles, tras lo que pueden ser secretados hacia la bilis o
vuelven a la sangre.
Los frmacos y otros xenobiticos sufren tres tipos generales
de reacciones: oxidacin/reduccin, hidrlisis y conjugacin. Las
reacciones de oxidacin/ reduccin se llevan a cabo mediante
enzimas ubicadas en el retculo endoplsmico o microsomas. Estas
son las enzimas del sistema de oxidasas de funcin mixta o el
sistema citocromo P-450. Las reacciones de hidrlisis tienen lugar
en el citosol y las de conjugacin, tanto en los microsomas como
en el citosol.
La eficiencia del hgado para eliminar los frmacos depende de
tres factores (Figura 9.5):
174
(Kp)
CF +
P^r
CB
CF
+ (KE)
enzimas
" metabolitos
Figura 9.5
Representacin grfica de la eliminacin heptica de medicamentos.
La eficiencia del hgado para depurar un medicamento est asociada
al flujo sanguneo heptico (Q) , la concentracin arterial del
medicamento (C A ), la concentracin de medicamento no fijada en el
plasma (CF) y la actividad del sistema enzimtico del hgado. P
corresponde a la concentracin de las protenas plasmticas, C B es
la
concentracin
de
medicamento
fijado
a
las
protenas
plasmticas, Kp y K E son las constantes de afinidad de las
protenas plasmticas y de las enzimas hepticas por el
medicamento, respectivamente.
1. La cantidad de frmaco (XH) que llega al hgado por unidad de
tiempo. La X H depende del flujo sanguneo venoso y arterial al
hgado (Q) y de la concentracin de frmaco en la sangre (C A ):
X H = Q (mL/min) C (mg/mL)
(mg/min)
(Ecuacin 9.27)
175
(mg/min)
(Ecuacin 9.28)
(mL/min)
(Ecuacin 9.29)
es
la
se
la
la
176
renal.
Como la biotransformacin de un frmaco implica la intervencin
de un sistema enzimtico, el metabolismo de un frmaco debe
considerarse
un
proceso
activo.
Por
esta
razn,
la
biotransformacin puede saturarse y est sujeta a inhibicin o
induccin
enzimtica.
Las
enzimas
implicadas
en
la
biotransformacin poseen una constante de afinidad (KE) por el
frmaco, la que compite con la constante de afinidad de las
protenas plasmticas (K A ). Las potencias relativas de estas
constantes de afinidad determinarn si el frmaco permanece en la
sangre o si entra a los hepatocitos. Cuando K E > K A , el frmaco
libre entra rpidamente en los hepatocitos y la fijacin a las
protenas
plasmticas
no
es
un
factor
limitante
a
su
biotransformacin, ya que el frmaco fijado se libera muy
rpidamente y puede as entrar en el hepatocito. Por el contrario,
cuando K E < K A , el frmaco se libera lentamente de las protenas
plasmticas por lo que su disponibilidad a los hepatocitos es
escasa. En este caso, la fijacin a las protenas plasmticas ser
un factor limitante de su biotransformacin. El frmaco fijado
permanece en la sangre sin entrar en el hepatocito y sale del
hgado mediante la vena heptica.
La velocidad de biotransformacin de un frmaco (dXm/dt) puede
ser definida matemticamente mediante la ecuacin de MichaelisMenten:
dXm/dt =
c
Km + C
(mg/min)
(Ecuacin 9.30)
dXm/dt =
max
C = 1^ C
(mg/min)
(Ecuacin 9.31)
Km
donde,
k^
es
la
constante
de
primer
orden
de
velocidad
de
177
(mg/min)
(Ecuacin 9.32)
(mg/min)
(Ecuacin 9.33)
(mL/min)
C
(Ecuacin 9.34)
(mL/min)
(Ecuacin 9.35)
178
E =
p C1I
(Ecuacin 9.36)
Q + fp Clj
Para mayor informacin respecto de la derivacin de esta
relacin, se recomienda consultar el libro de Gibaldi y Perrier
(1982). El valor de E, definido en la ecuacin 9.36, puede
introducirse en la ecuacin 9.35, obtenindose:
Q f p Clj
C1 H =
(mL/rnin)
(Ecuacin 9.37)
Q + fp Clj
Cuando un frmaco no se fija a las protenas plasmticas o
cuando Kg>>>K^, el valor de f puede considerarse igual a 1 ya que
la fijacin no ser un factor limitante. Por sto, la ecuacin
9.37 puede simplificarse a:
Q
Clj
C1 H =
(mL/min)
Q +
(Ecuacin 9.38)
Clj
fp
clj
Cljj ~
(mL/min)
(Ecuacin 9.39)
o bien:
C1 H a f
Clj
(mL/min)
(Ecuacin 9.40)
179
Tabla 9.2
Coeficiente de extraccin heptico de determinados medicamentos,
fraccin (%) de su dosis que se metaboliza en el organismo.
BAJO
COEFICIENTE DE EXTRACCIN
INTERMEDIO
alprazolam (80%)
amfotericina B (97%)
cafena (99%)
carbamacepina (99%)
cefoperazona (70%)
clofibrato (94%)
clonacepam (99%)
clordiacepxido (99%)
clorpropamida (80%)
desmetildiacepam (100%)
diacepam (100%)
diazxido (70%)
digitoxina (68%)
doxiciclina (59%)
fenobarbital (76%)
fenilbutazona (99%)
fenitoina (98%)
flunitracepam (99%)
fluracepam (99%)
ibuprofeno (100%)
indometacina (85%)
isoniacida (80%)
ketoprofeno (99%)
loracepam (99%)
metadona (75%)
metronidazol (93%)
minociclina (89%)
naproxeno (99%)
nitracepam (99%)
oxacepam (99%)
temacepam (100%)
teofilina (87%)
tolbutamida (100%0
tolmetin (100%)
valproato sdico (98%)
warfarina (100%)
acetaminofeno (97%)
c.acetilsalicilico (98%)
amiodarona (100%)
betametasona (95%)
captopril (50%)
ciclofosfamida (93%)
cimetidina (38%)
clindamicina (88%)
cloramfenicol (75%)
cloroquina (45%)
dexametasona (97%)
disopiramida (45%)
eritromicina (88%)
haloperidol (100%)
metilprednisolona (95%)
mexilitina (88%)
pindolol (46%)
prednisolona (85%)
prednisona (97%)
protriptilina (82%)
quinidina (82%)
ranitidina (31%)
tocainida (62%)
ELEVADO
alfentanil (99%)
alprenolol (100%)
amitriptilina (99 %)
ciclosporina (100 %)
clorpromacina (10 0%)
desipramina (100% )
difenhidramina (9 8%)
diltiazem (97%)
doxorubicina (90%
fentanil (92%)
fluorouracilo (98 %)
hidralacina (90%)
imipramina (98%)
labetolol (96%)
lidocana (98%)
meperidina (85%)
metildopa (72%)
metoprolol (90%)
morfina (92%)
nafcilina (73%)
nifedipina (100%)
nitroglicerina (1 00%)
nortriptilina (99 %)
prazosn (99%)
propranolol (100% )
salbutamol (95%)
terbutalina (60%)
timolol (85%)
verapamil (98%)
180
Q f p Clj
f
(mL/min)
(Ecuacin 9.41)
p C1I
(mL/min)
(Ecuacin 9.42)
181
1,500 2,670
C1 H =
= 960
mL/min
1,500 + 2,670
Supongamos
que
se
administra
rifampicina
(un
inductor
enzimtico poderoso) durante varios das, junto a propranolol y
que de la interaccin resultante, el Clj del propranolol aumenta
en un 100% , es decir, llega a 5,340 mL/min. El clearance heptico
resultante ser:
1,500 5,340
C1 H =
= 1,171
mL/min
1,500 + 5,340
lo que representa un 22% de aumento en el clearance heptico del
propranolol. La inhibicin del metabolismo del propranolol tambin
producir cambios pequeos en su clearance heptico. Los cambios
en la fijacin del propranolol a las protenas plasmticas,
prcticamente no tendr repercusiones sobre su clearance heptico.
Por otra parte, supongamos que el flujo sanguneo heptico
aumenta en un 100%, es decir, que alcanza 3,000 mL/min, y que el
Clj permanece constante. Ahora, el valor del C1 H ser:
3,000 5,340
C1 H =
= 1,413
mL/min
3,000 + 5,340
Cuando el flujo sanguneo heptico aumenta en un 100%, el C1 H
del propranolol se eleva en un 47% en relacin a su valor control.
Como se ha demostrado, los cambios en el flujo sanguneo heptico
ejercen una influencia mucho mayor sobre el Clu del propranolol
que las modificaciones del clearance intrnseco.
En el hombre, la warfarina se une extensamente a la albmina,
circulando slo el 1% de la concentracin total en forma libre (f_
= 0.01). El clearance intrnseco de la warfarina es 267 mL/min. Al
utilizar la ecuacin 9.37, el C1 H estimado para la warfarina ser:
1,500 0.01 267
C1 H =
= 2.67 mL/min
1,500 + 0.01 267
182
= 5.32 mL/min
1,500 + 0.01 534
=2.67 mL/min
3,000 + 0.01 X 267
(Ecuacin 9.43)
F - 1 Q
I ' fP
+ cl
fp
(Ecuacin 9.44)
F =
Q
(Ecuacin 9.45)
Q + Clj f
183
1,500
= 0.36
1,500 + 2,670
F =
1,500
+ 5,430
0.22
3,000
3,000 + 2,670 1
= 0.53
1,500
1,500 + 267 0.01
= 0.998
184
1,500
F =
= 0.996
1,500 + 534 0.01
3,000
3,000 + 267 0.01
= 0.999
185
Figura 9.6
Representacin esquemtica del intestino donde se absorbe un
medicamento, del sistema venoso (circulacin esplcnica) que drena
el medicamento absorbido hacia el hgado y de la vena heptica que
distribuir al medicamento remanente, no biotransformado por el
hgado, hacia la circulacin sistmica y el organismo.
reduccin de la fraccin de la dosis de un medicamento que llega a
la circulacin sistmica, secundaria a su extraccin heptica tras
la administracin por via oral, se denomina efecto del primer
paso.
Por este motivo, los frmacos que en la Tabla 9.2 aparecen
listados como altamente extrados por el hgado, estn sujetos al
efecto del primer paso. Como resultado de este efecto, la cantidad
del frmaco que alcanza la circulacin sistmica es inferior al
50% y ocasionalmente, puede ser tan baja como el 10% (alprenolol).
De la dosis oral de medicamentos moderadamente extrados por el
hgado, del 50% al 90% llegan a la circulacin sistmica. En
cuanto a los medicamentos extrados deficientemente, la cantidad
que llega a la circulacin sistmica oscila entre el 80% y el
186
oral
F =
.. Q
_
(Ecuacin 9.46)
Q
=
ABC
i.v.
+ cl
fp
(Ecuacin 9.47)
(Ecuacin 9.48)
187
Clj. f
(Q + Clj
Cl 0 =
f )
^ (Q + Clj
(mL/min)
(Ecuacin 9.49)
fp)
(mL/min)
(Ecuacin 9.50)
Clj =
oral
ABC
(mL/min)
(Ecuacin 9.51)
oral
(mL/min)
ABC
(Ecuacin 9.52)
i.v.
clearance
sistmico
tambin
puede
estimarse
F D
Cl =
(mL/min)
ABC
(Ecuacin 9.53)
oral
oral
(mL/min)
(Ecuacin 9.54)
Cl
Cuando un frmaco es altamente extrado por el hgado, su
clearance sistmico depende del flujo sanguneo heptico; por esta
razn, los cambios del flujo modifican al ABC 0 _ >00 . Adems, de
188
189
190
(mL/min/ 1,73 m)
(Ecuacin 9.55)
(mL/min/l.73 m 2 )
(Ecuacin 9.56)
(mL/min)
(Ecuacin 9.57)
72 creatinina (mg/dL)
Debe recordarse que, debido a la disminucin de la masa
muscular, la creatinina plasmtica no aumenta con la edad. La
fraccin
de
filtracin
(VFG/FPRE)
permanece
relativamente
constante, con un valor aproximado de 0.21 hasta la sexta dcada y
a continuacin se eleva lentamente a 0.28. La secrecin tubular
disminuye en forma paralela a la VFG. Esto sugiere que, con el
envejecimiento, la reduccin en la funcin renal est asociada a
una disminucin en el nmero de nefroes funcionales. Finalmente,
el anciano puede tener dificultades para excretar una sobrecarga
aguda de cidos, o en algunos casos, para bajar el pH urinario.
El resultado neto de estos cambios "fisiolgicos" en la funcin
renal del anciano es una reduccin de la excrecin renal de muchos
frmacos. La repercusin de estos cambios, sobre la cintica de
los medicamentos, depender de la importancia del clearance renal
en relacin al clearance metablico (ver Tabla 9.1).
Durante el embarazo, el clearance de creatinina aumenta en
cerca del 50%, por este motivo facilitando la depuracin de los
frmacos que son eliminados principalmente por el rion. Se
requieren estudios adicionales para definir, en forma ms precisa,
los efectos del embarazo sobre la eliminacin renal de los
frmacos.
191
192
193
194
en
la pared
del
intestino, tales como
la morfina,
las
catecolaminas, los agonistas beta, etc. Por otra parte, la
neutralizacin y eliminacin de metabolitos
reactivos
est
relacionada estrechamente con la cantidad de glutatin presente en
las clulas. Ya que las cantidades de glutatin disponibles son
pequeas, la conjugacin del metabolito reactivo con el glutatin
ser fcilmente saturable, momento en que aparecer la toxicidad.
Tabla 9.3
Sustancias y costumbres
citocromo P-450.
capaces
de
aumentar
la
actividad
del
Fenitoina
Fenobarbital y otros Barbitricos
Glutetimida
Progesterona
Rifampicina
Solventes orgnicos
Tabaco
195
REFERENCIAS
1. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, Ed. J. Swarbrick. New
York: Mareei Dekker Inc., 1982: 319-353.
2. Gibaldi M: Biopharmaceutics and Clinicai Pharmacokinetics, Lea
& Febiger, Philadelphia, pp. 181-205, 1984.
196
hepatic
Pharmacokinetics
Effect
of
Disease
States
on
Drug
American
Pharmaceutical
Association,
Schrier
RW.
Clinicai
Internai
Medicine
Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1982.
in
the
Aged.
197
sistmico
de
un
medicamento
se
F D
Cl =
(mL/min)
ABC
0>oo
Cl =
1 , 0 0 0 mg
=7.71
1 2 9 . 6 4 mg h / L
L/h = 128,6
mL/min
198
C1 R =
ABC
(mL/rnin)
(Ecuacin 9.58)
0->
C1 R =
u 0->t
ABC0_>t
(mL/rnin)
(Ecuacin 9.59)
1 2 9 . 6 4 mg h / L
=7.59
L / h = 12 6 . 5
mL/min
199
C1
el ' C 1 R
Cl
(min-1)
(Ecuacin 9.61)
200
400.mg
646 mg min/L
CANTIDAD DE FRMACO 2
(mg)
0-3
3-6
6-9
9-12
12 - 16
16 - 24
24 - 48
0-48
EXCRECIN URINARIA
(mg/h)
30.0
17.1
15.0
14.8
10.8
11.6
2.8
102.1
10.0
5.7
5.0
4.9
2.7
1.5
2.1
2.1
102.1 mg
646 mg min/L
como
se
mencion
anteriormente,
para
determinar
los
201
(mL/min)
(Ecuacin 9.62)
(mL/min)
(Ecuacin 9.63)
Por sto:
C 1 M = Cl - C1 R
(min-1)
(Ecuacin 9.64)
202
1
12
X
-kel
X
ku
v
21
km
'
'
Figura 9.7
Representacin esquemtica de un medicamento que se distribuye de
acuerdo a un modelo con dos compartimientos, con vas de
eliminacin
renal y por biotransformacin.
V-^ y V2 son,
respectivamente,
los
volmenes
de
distribucin
de
los
compartimientos central y perifrico, k u y 1^ son las constantes
de eliminacin urinaria y metablica, respectivamente, X es la
cantidad de medicamento en el compartimiento central, y k-^ Y ^21
son las constantes de transferencia entre los compartimientos.
203
C 1
Clj =
(Ecuacin 9.65)
(mL/min)
Q - ClH
~ 666 mL/min
1,500 mL/min - 461 mL/min
10tr
c\j
<
ce
<
LL
_l
UJ
O
<
ce
<
z
ce
Z
O)
O
O
LU
CC
O
X
LU
_L
12
1B
TIEMPO
24
30
36
42
(horas)
F i g u r a 9.8
Representacin grfica, en escala semilogartmica, de la excrecin
urinaria del FRMACO 2 en funcin del tiempo.
204
205
CONC.
PLASMTICAS
(nq/mL)
CONC.
EXTRAPOLADA
(nq/mL)
2
5
10
15
30
60
120
180
240
300
360
480
600
720
380
230
167
97
90
74
40
32
26
22
18
11
10
8
69.9
69.2
89.0
66.9
residuales
CONC.
RESIDUALES
(nq/mL)
310
161
92
30
206
O
O
<
10000 r
ce
<
LU
O
if)
<
O
\<
a.
w
LU
Z
o
<
l-
LU
z
o
o
120
240
360
TIEMPO
480
600
720
{horas)
Figura 9.9
Concentraciones plasmticas del F RMACO 3 en funcin del tiempo
despus de su administracin intravenosa (--) y oral ( - A - ) . B
es la constante de disposicin estimada a partir de la fase
terminal lineal; a es la constante de distribucin estimada a
partir de la pendiente de las concentraciones residuales despus
de la administracin intravenosa () u oral (-) ; k
es la
constante
de
absorcin
estimada
de
la
pendiente
de
las
concentraciones residuales (
) , derivadas a partir de las
concentraciones residuales de distribucin y de absorcin; A y B
son las intersecciones con el eje ordenadas de la fase terminal
lineal y de las concentraciones residuales obtenidas despus de la
administracin intravenosa del FRMACO 3.
Como ya
se mencion anteriormente, el primer paso
es
representar,
en
escala
semilogaritmica,
las
concentraciones
plasmticas del F RMACO 3 en funcin del tiempo. En la F igura 9.9
se muestra la cada de las concentraciones plasmticas del F RMACO
207
PARMETROS
DE DISTRIBUCIN
PARMETROS
DE ELIMINACIN
a=0.1713 (min-1)
t!5a=4.05 (min)
k21=0.0273 (min -1 )
k12=0.1255 (min-1)
V1=40.2 (L)
V2=184.8 (L)
V ss =225.0 (L)
Vg=239.3 (L)
kel=0.0220 (min-1)
Cl=838 (mL/min)
es usar el programa de
modelo en base al que
y aumentar la precisin,
con dos compartimientos,
208
209
9.7
se
Tabla 9.7
Concentraciones plasmticas de FRMACO 3 despus de la administracin oral de una dosis de 120 mg.
TIEMPO
(min)
30
60
90
120
150
180
210
240
270
CONC.
PLASMTICAS
(nq/mL)
30
71
100
132
161
180
165
139
89
TIEMPO
(min)
300
330
360
420
480
540
600
660
720
CONC.
PLASMTICAS
(nq/mL)
70
65
51
46
39
33
24
20
18
210
ss 1,899 mL/min
120,000,000 ng
65,222 ng min/mL
= 1,840 mL/min
(Ecuacin 9.66)
Q (Clj - C1 H ) = C 1 H Clj.
(Ecuacin 9.67)
y:
211
Al resolver Q:
Clj Clj
Q =
(mL/min)
(Ecuacin 9.68)
Clj - ci H
Cuando el higado es la nica va de eliminacin, el valor del
Cljj es igual al valor del clearance sistmico (Cl), definido por
la ecuacin 9.52, trmino que puede sustituirse en la ecuacin
9.68. Por otro lado, al ser el Clj igual al Cl 0 , definido por la
ecuacin 9.51, es posible sustituir esta razn en la ecuacin
9.68. Tras estas transformaciones se obtiene:
D
ABC
Q =
D
i.v.
ABC
i.v.
oral
BC
oral
oral
(Ecuacin 9.69)
i.v.
ABC
oral
, ,.
(mL/min)
i.v.
oral
i.v. D oral
ABC
i.v. - i.v.
(mL/min)
ABC
(Ecuacin 9.70)
oral
212
REFERENCIAS
1. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, J. Swarbrick ed. New
York: Mareei Dekker Inc., 1982.
213
CAPITULO 10
FARMACOCINETICA CLINICA: ESTADO ESTACIONARIO O DE EQUILIBRIO
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
La mayora de los medicamentos que se emplean en clinica, se
utilizan durante perodos relativamente largos, lo que implica
administraciones mltiples
y regulares del medicamento. La
administracin diaria de mltiples dosis de un medicamento, lleva
generalmente, a su acumulacin en el organismo. Debido a esto, las
concentraciones plasmticas se elevan y el efecto farmacolgico es
mayor. Al iniciar un rgimen teraputico y decidir la dosis total
diaria a administrar, es importante tener en cuenta esta
acumulacin, para evitar posibles efectos txicos.
Para
ilustrar
la
importancia
de la acumulacin
de un
medicamento despus de la administracin de mltiples dosis,
consideremos el ejemplo de un paciente que pesa 60 kg y que
recibe, por va intravenosa, 300 mg de teofilina cada 6 horas. El
volumen aparente de distribucin de la teofilina es de 30 litros y
su vida media es de 6 horas. Inmediatamente despus de la primera
inyeccin, habr 300 mg de teofilina en el organismo, lo que
genera una concentracin plasmtica de aproximadamente 10 mg/L
(ecuacin 10.22).
Despus de 6 horas, o una vida media, la cantidad de teofilina
remanente en el organismo ser, por definicin, el 50% de la
cantidad inicial, es decir, que en este intervalo de tiempo se
habrn eliminado del organismo 150 mg. Por esta razn, cuando se
administre la segunda dosis quedarn an 150 mg de teofilina los
que generan una concentracin plasmtica de 5 mg/L. As,
inmediatamente despus de la segunda dosis, quedarn an en el
organismo 450 mg de teofilina y su concentracin plasmtica ser
de alrededor de 15 mg/L.
Despus de las siguientes 6 horas, o una vida media ms, en el
organismo quedarn 225 mg de teofilina y las concentraciones
plasmticas sern de aproximadamente 7.5 mg/L. Durante este
214
segundo intervalo de 6 horas, se habrn eliminado 225 mg de teofilina. Cuando se administre la tercera dosis, la cantidad total de
frmaco en el organismo se elevar a 525 mg, lo que generar una
concentracin plasmtica de 17.5 mg/L. Despus del
tercer
intervalo de 6 horas, la mitad de esta cantidad permanece en el
organismo por lo que la concentracin plasmtica disminuir a de
8.7 mg/L. Durante este ltimo intervalo de tiempo, se eliminara
del organismo 262.5 mg de teofilina.
Tabla 10.1
Cantidades
en
el
organismo,
concentraciones
plasmticas
y
velocidad de excrecin de teofilina despus de la administracin
de 300 mg por via endovenosa cada 6 horas a un paciente de 60 kg.
Cantidad
a las 0
horas (mq)
Concentracin
Plasmtica
(mq/L)
Cantidad
a las 6
horas (mq)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
300.00
450.00
525.00
562.50
581.25
590.63
595.31
597.66
598.83
10.00
15.00
17.50
18.75
19.38
19.69
19.84
19.92
19.96
155.00
225.00
262.00
218.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41
5.00
7.50
8.75
9.38
9.69
9.84
9.92
9.96
9.98
150.00
225.00
262.50
281.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41
n
n+1
600.00
600.00
20.00
20.00
300.00
300.00
10.00
10.00
300.00
300.00
Dosis
#
Concentracin
Plasmtica
(mq/L)
Cantidad
Eliminada
(mq)
215
100 r
12
18
24
TIEMPO
30
36
42
48
(horas)
Figura 10.1
Fluctuaciones de las concentraciones plasmticas de teofilina, en
funcin del tiempo, cuando se administra una dosis intravenosa de
300 mg cada 6 horas. CT y CME son, respectivamente, las
concentraciones
txica
y
mnima
efectiva,
y
Css
es
la
concentracin plasmtica promedio al estado estacionario, despus
de la ensima dosis.
216
217
DOSIS 1
fc^T^
-T
^vw.yft^-'-^vv;'
DOSIS 2
^'iirfiiV- -, t r 1 - , ! - - ^
DOSIS 3
.'.'.'""i!
DOSIS n
IU
' : '
-'/
' '
'
"
. ' . ' -
Figura 10.2
Acumulacin del medicamento en los compartimientos central y
perifrico, despus de la administracin intravenosa de dosis
mltiples, a la velocidad K 0 . Las concentraciones plasmticas en
el compartimiento central aumentan gradualmente (C^^ a C n ) , como
tambin, la velocidad de eliminacin (dC/dt), hasta que dCn/dt =
K 0 , cuando se alcanza el estado estacionario.
218
(mg/min)
(Ecuacin 10.1)
(mg/min)
(Ecuacin 10.2)
219
ss
(mg/L)
(Ecuacin 10.3)
Cl
Esta ecuacin indica que la concentracin plasmtica promedio
en el
estado
estacionario
depende de
la velocidad
de
administracin y del clearance del medicamento. Tal como se
describi en el Captulo 9, el clearance de un frmaco est
directamente relacionado con la constante de eliminacin y con el
volumen de distribucin:
01
= k el ' v
(ml/min)
(Ecuacin 10.4)
ss
--
el
(mg/L)
(Ecuacin 10.5)
220
<
100 r
o
LU
H
LU
O
<
<N\J\J\NN
o
t<
co
Q.
C/)
LU
z
o
o
<
ce
LU
o
z
O
O
TIEMPO
(horas)
Figura 10.3
Concentraciones plasmticas de teofilina durante administraciones
repetidas con esquemas teraputicos diferentes: 3 00 mg cada 2 18
horas. Para ambos regmenes, los niveles al estado estacionario se
alcanzan despus de la ensima dosis, pero el grado de acumulacin
es muy diferente.
221
V 0.693
th
30 (L) 0.693
6 (hr)
= 3 . 4 7 L/hr
16.67 (mg/hr)
3.47 (L/hr)
= 4.8 mg/L
150 (mg/hr)
3.47 (L/hr)
= 4 3 . 2 mg/L
Ss
Jo
Cdt
ABC
=
SS0->T
(mg/L)
(Ecuacin 10.6)
222
Css =
A B C 0->oo
(mg/L)
(Ecuacin 10.7)
0->co
Css =
(mg/L)
(Ecuacin 10.8)
ss0->T
= ABC
ss0->co
(Ecuacin 10.9)
223
ACUMULACIN
DE
UN
MEDICAMENTO
ADMINISTRACIN DE DOSIS MLTIPLES
EN
EL
ORGANISMO
TRAS
LA
V (1 - e~ K el T )
e'^el*
(mg/L)
(Ecuacin 10.10)
224
- K el T )
V (1 - e"
K0n T
-k-t
1
c
e'^-el
-
(mg/L)
(Ecuacin 10.11)
La
concentracin
mxima
se
observar
despus
de
la
administracin de n dosis y cuando t sea igual a 0. En
consecuencia, la expresin exponencial e - el t ser igual a 1 y la
ecuacin 10.11 se reduce a:
Cn =
V (1 -
e~KelT)
(mg/L)
(Ecuacin 10.12)
l max
D
~
V
(ro/L)
(Ecuacin 10.13)
R =
max
C
l max
k
T
d - e~ el )
(Ecuacin 10.14)
V
lo que se simplifica como:
1
i
- e-kelT
(Ecuacin 10.15)
Como la ke^ guarda una relacin inversa con la vida media del
medicamento (kel=0.693/t^) , la ecuacin 10.15 puede transformarse
en:
225
R = i-e~ 0 - 6 9 3 T
(Ecuacin 10.16)
Esta ecuacin indica que cuanto menor sea la razn r/t^, mayor
ser el grado de acumulacin. En otras palabras, cuando el
intervalo entre dosis es relativamente pequeo, en relacin a la
th del medicamento, la acumulacin puede llegar a ser sustancial.
Por el contrario, cuando la razn T/tS
es grande, el grado de
acumulacin puede ser pequeo.
Utilizando los datos del ejemplo de la teofilina, donde tanto
la vida media como el intervalo entre dosis eran de 6 horas, puede
predecirse que en el estado estacionario las concentraciones sern
el doble de las observadas despus de una dosis nica.
226
</5
<
dosis de carga
!<
:>
CO
CO ^
LU
z
o
o
\ <
dosis de mantenimiento
TIEMPO
Figura 10.4
Cambios en las concentraciones plasmticas de un medicamento
durante mltiples administraciones, con (
) o sin () dosis de
carga.
Existen diferentes maneras de estimar la dosis de carga. En la
prctica, se supone que el medicamento confiere al organismo las
caractersticas de un modelo abierto de un compartimiento. Aunque
este mtodo puede no ser muy preciso para medicamentos con un gran
volumen de distribucin, es til y suficientemente preciso para
fines prcticos.
Despus de la administracin de una dosis de carga (Dc) , tras
haber transcurrido un tiempo igual al intervalo entre la
administracin de dos dosis (r) , la concentracin plasmtica del
medicamento queda definida por la ecuacin siguiente:
'1 min
e ^el1-
(mg/L)
(Ecuacin 10.17)
227
e~ K el T =
e~ k el T (mg/L)
(Ecuacin 10.18)
V (1 - e~ el )
(1 - e~ K el T )
(mg)
(Ecuacin 10.19)
= c
max ' v
(In9)
(Ecuacin 10.20)
228
Css =
o
(mg/mm)
(Ecuacin 10.21)
Cl
ss min
D
M
-k T
~~_
1 e~ K elnT
V (1 - e ^ e l 7 )
(mg/L)
(Ecuacin 10.22)
229
C =
c ss max =
30
= c
230
Tabla 10.2
Concentracin plasmtica mnima y mxima una vez alcanzado el
estado estacionario en relacin al intervalo entre cada dosis y la
dosis de mantenimiento.
Intervalo (hr)
Numero de dosis/da
208
312
416
18.7
15.0
11.8
20.8
15.0
10.4
23.0
15.0
9.1
ss max (^/L)
ss med (m9/L>
c
ss min (In3/L>
c
M =
(mg)
(Ecuacin 10.23)
= 1.44
In (CMT/CME) (hr)
(Ecuacin 10.24)
231
<
Z.
o
u
100 r
1 iiii i i i iiV i
0
6
12
18 24 30
36
42
48
i . i
54 60
TIEMPO fftorasj
Figura 1 0 . 5
Variaciones en las concentraciones plasmticas de teofilina
durante administraciones repetidas, usando diferentes esquemas
teraputicos: infusin continua (52 mg/hr) o administraciones
intravenosas mltiples, pero siempre, administrando una dosis
total diaria de 1248 mg/dia. La primera dosis fue una dosis de
carga de 600 mg.
esta regla, la dosis de carga de la teofilina seria de 600 mg y la
de mantenimiento, de 3 00 mg administrados cada 6 horas. Con este
rgimen, al estado estacionario la concentracin media tendra un
valor de 15 mg/L.
Cuando se administra una dosis de carga, es importante recordar
que la dosis de carga tiene el propsito de desencadenar
rpidamente una respuesta ptima, al generar concentraciones
plasmticas que se acercan al nivel deseado en el estado
estacionario. La dosis de carga puede acortar el tiempo requerido
para alcanzar
el estado
estacionario.
Es decir,
que la
concentracin al estado de equilibrio puede alcanzarse en menos de
232
DOSIS
de Mantemiento
0
1
2
3
4
5
6
7
50
/b
8/..6
9J. 8
96.,9
98. 4
>y9
500
600
700
62.5
81.2
90.6
95.3
97.7
98.8
>99
7.5
87.5
93.8
96.9
98.4
>99
87.5
93.8
96.9
98.4
>99.1
100
87.5
93.8
96.9
98.4
>99.1
75
87.5
93.8
96.9
98.4
>99
1100
1200
62.5
81.2
90.6
95.3
97.7
98.8
>99
50
75
87.5
93.8
96.9
98.4
>99
233
234
235
236
237
238
239
REFERENCIAS
Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. J.
York: Mareei Dekker Inc., 1982.
Swarbrick
ed., New
and
240
CAPITULO 11
RELACIN ENTRE LA FARMACOCINETICA Y LA FARMACODINAMIA
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
En general, la respuesta a un medicamento guarda una estrecha
relacin con las concentraciones plasmticas. Sin embargo, en el
hombre, a menudo la respuesta a un medicamento es compleja
consecuentemente, los cambios en los efectos farmacolgicos no
evolucionan como los cambios en las concentraciones plasmticas.
Son
ejemplos
de
ello
el
propranolol,
los
antidepresivos
tricclicos, los antihipertensivos, etc. y que an teniendo una
vida media corta inducen un efecto de larga duracin.
Para determinados medicamentos, el efecto farmacolgico no
puede predecirse en base a la cintica de los mismos. Por esta
razn, para ajustar apropiadamente el rgimen teraputico es
necesario evaluar la respuesta al medicamento. El anlisis
cuidadoso de la respuesta al medicamento se justifica en las
situaciones siguientes:
1. Cuando en el hombre se den factores que puedan alterar la
cintica de un medicamento, tales como
- factores genticos (acetilacin, hidroxilacin)
- factores fisiolgicos (edad, embarazo)
- factores ambientales (alimentos, alcohol, tabaco, patrones de
ejercicio, ocupacin)
- enfermedad
En estas situaciones, la relacin entre la concentracin
plasmtica y la respuesta al medicamento puede haber cambiado, de
manera que para ajustar la dosis habr que medir la respuesta. Por
otro lado, la importancia clnica de estos diferentes factores
slo puede determinarse investigando la respuesta al medicamento.
2. Cuando se est ante factores que cambian tanto la cintica como
el efecto farmacolgico del medicamento, como puede darse en
determinadas en enfermedades de origen gentico
241
- dislipidemias
asociadas
a
concentraciones
plasmticas
elevadas de lipo-proteinas de baja densidad,
- dficit en colinesterasa plasmtica o en glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa,
- sintetasa del cido aminolevulnico anormal,
- sensibilidad o resistencia aumentadas a la warfarina,
- resistencia a la vitamina D, y
- cuando las caractersticas
(afinidad o nmero) de los
receptores se modifica, ya sea por exposicin continuada a
medicamentos o por enfermedad, tal como sucede con los los
receptores R-^ y J2 o los de insulina.
Cualquiera de estas anormalidades pueden alterar la relacin
entre la cintica de un medicamento y su efecto farmacolgico.
Por esta razn, para ofrecer recomendaciones prcticas para el
ajustamiento de un rgimen teraputico ptimo
es necesario
documentar, con precisin, la respuesta al medicamento.
Cuando se utilizan medicamentos con formulaciones especiales,
empleadas para mejorar la administracin de los medicamentos,
como son los recubrimientos entricos y las formulaciones de
liberacin lenta. Estas formulaciones afectan la cintica
plasmtica, tanto de medicamento inalterado como de sus
metabolitos. El cambio ms frecuente es una disminucin de las
concentraciones plasmticas mximas y un incremento en las
mnimas.
La
influencia
de
estas
formulaciones
no
convencionales sobre la respuesta clnica slo puede evaluarse
determinando la respuesta farmacolgica.
Es sabido que muchos medicamentos generan metabolitos capaces
de producir un efecto farmacolgico y que, en consecuencia,
pueden contribuir de manera
importante a la respuesta
farmacolgica del medicamento. En estos casos, la relacin
entre la respuesta
farmacolgica
y las
concentraciones
plasmticas de la sustancia original puede no existir. En la
prctica clnica, las concentraciones de los metabolitos no
son determinadas. Adems, existen datos muy limitados sobre
las repercusiones de los factores genticos, fisiolgicos,
ambientales y de las enfermedades, sobre la disposicin de los
metabolitos.
A
causa
de
estos
diversos
factores,
la
importancia clnica del efecto farmacolgico asociado a los
242
6.
7.
243
>C
>CR+Receptor
>CR-Receptor
>RESPUESTA
(Ecuacin 11.1)
(mg)
m
(Ecuacin 11.2)
244
log X = log X 0 -
el *
2,303
(mg)
(Ecuacin 11.4)
_l
<
ce
<
LL
LU
LL
LU
LOG X
Figura 11.1
Relacin entre el efecto farmacolgico y el
cantidad de medicamento en el organismo (X) .
definida por m.
logaritmo de la
La pendiente es
245
= log X 0 -
el t
(Ecuacin 11.5)
2.303
^O
(mg)
(Ecuacin 11.6)
O
O
TIEMPO
Choras;
Figura 11.2
Cambios de la cantidad (X) de medicamento en el organismo en
funcin del tiempo, despus de la administracin
intravenosa del
medicamento. XQ es la cantidad de medicamento en el organismo a
tiempo 0, valor que corresponde a la dosis administrada. La
pendiente es igual a la constante de eliminacin (kei) dividida
por 2.303.
246
E0 - e
=
kel t
-
(Ecuacin 11.7)
2.303
E - e = E
- e -
el
la
igualdad
definida
por
la
(Ecuacin 11.8)
2.303
Cancelando e en ambos trminos resulta en:
kel m t
E = E0
(Ecuacin 11.9)
2.303
247
En
\
\
3
o
^
^S
<
kel m
2.303
cr
<
LL
LU
LL
LU
1/2
TIEMPO f/jorasj
f 1/2
Figura 11.3
Cambios en el efecto farmacolgico de un medicamento en funcin
del tiempo. La disminucin del efecto es constante, las pendientes
equivalen a k e l -111/2.303 y en consecuencia, la vida media del
efecto (tij no es constante. E 0 representa el efecto mximo.
En la prctica, la vida media y la duracin del efecto
farmacolgico pueden estimarse midiendo los cambios en E en
funcin de las modificaciones de las concentraciones plasmticas
del medicamento.
Relacin entre dosis, constante de eliminacin y
efecto farmacolgico.
duracin del
248
el t
log X m n = log X 0 -
(mg)
(Ecuacin 11.10)
2.303
Reordenando esta ecuacin se obtiene:
k
el
= log X 0 - log X m ^ n
2.303
Al despejar t se tiene:
2.303
2.303
t =
log X 0
log X m i n (h)
k
k
el
el
(Ecuacin 11.11)
(Ecuacin 11.12)
249
LU
LL
LU
_J
LU
Oo
Z
O
o
<
| _ J
LOG XQ
Figura 11.4
Relacin entre la duracin del efecto farmacolgico y el logaritmo
de la cantidad mxima de medicamento en el organismo, es decir la
dosis administrada (X 0 ). La pendiente equivale a 2.303 dividido
por la constante de eliminacin del medicamento ( k e l ) .
compuesto original no pueden determinarse, pero donde el efecto
farmacolgico puede medirse con precisin.
La ecuacin 7.3 describe los cambios en las concentraciones
plasmticas en funcin del tiempo cuando el medicamento se
administra por va oral. Al multiplicar ambos trminos de esa
ecuacin por el volumen aparente de distribucin se obtiene:
x
ka F D
=
(a
(e^el1 - e ^ )
(mg)
(Ecuacin 11.13)
- el>
250
X =
(ka
Al
F D
(e - ^!^) (mg)
- k el)
transformar
la
ecuacin
(Ecuacin 11.14)
11.14
logaritmos
decimales,
se
obtiene:
log X = log
ka F D
(ka
kel t
" kel>
(mg)
(Ecuacin 11.15)
-303
ka F D
(ka
- k el )
kel t
2.303
] + e
(Ecuacin 11.16)
(Ecuacin 11.17)
= In D - k a t (mg)
*
= log D -
at
2.303
(Ecuacin 11.18)
(mg)
(Ecuacin 11.19)
251
'
'
L O G D E LA DOSIS
Figura 11.5
Relacin entre la duracin
del efecto farmacolgico y el
logaritmo de la dosis oral. La pendiente equivale a 2.303 dividido
por la constante de absorcin del medicamento (k ) .
Cuando la absorcin del medicamento es rpida, puede suponerse
que la dosis (D) es similar a X 0 . Por otra parte, si la velocidad
de eliminacin es mucho ms lenta que la de absorcin, durante la
fase de absorcin slo se eliminar una cantidad mnima de
medicamento.
En
este caso, cuando
D*
iquale
a X
t
3
min,
corresponder a la duracin del efecto. Por esta razn, al
despejar t de la ecuacin 11.19 se obtiene:
2.303
2.303
t =
lo
9 D
log D* (h)
(Ecuacin 11.20)
k
k
a
a
252
a " k el)
ka
log (
k
el
) (h)
(Ecuacin 11.21)
253
254
EFECTO FARMACOLGICO
Figura 11.6
Relacin entre el logaritmo de la cantidad de medicamento en el
organismo y el efecto farmacolgico. La pendiente es m y la
interseccin equivale al logaritmo de la cantidad mnima de
medicamento capaz de producir un efecto farmacolgico.
(Ecuacin 11.22)
l = (lo9
0 "
lo
9 x min) "
(Ecuacin 11.23)
255
x0
E-,^ = (log
x
inin
) -
(Ecuacin 11.24)
(mg)
(Ecuacin 11.25)
^in, 1
) -
min
(Ecuacin 11.26)
In
X0
min
1
+ 1) -
(Ecuacin 11.27)
(Ecuacin 11.28)
x0
min
1
+ 1) -
(Ecuacin 11.29)
256
O
O
_l
o
o
<
ce
<
LJJ
LL
LU
NUMERO DE DOSIS
Figura 11.7
Efecto farmacolgico en funcin del nmero de dosis administradas,
cuando stas se dan justo despus de desaparecer el efecto. En la
situacin ms simple, el efecto no aumenta despus de la segunda
dosis ( ) ; sin embargo, en presencia de metabolitos activos este
incremento ser mayor (Q ) , o cuando el medicamento se acumula en
sitios que no incluyen receptores activos, el efecto puede
aumentar incluso despus de varias dosis (X).
saturar
257
258
O
O
_i
<
ce
<
LU
LL
LU
_J
L O G DOSIS
Figura 11.8
Relacin entre el efecto farmacolgico y la dosis de un
medicamento: una relacin directa genera una curva sigmoidea
()
y una indirecta o retardada produce una histresis en sentido
antihorario ( ) .
tiempo, mientras las concentraciones plasmticas disminuyen en el
compartimiento central, el efecto farmacolgico aumentar; slo
despus de haber alcanzado el mximo, el efecto farmacolgico
comenzar a declinar.
Cuando el efecto farmacolgico se representa grficamente en
funcin de las concentraciones tisulares en el compartimiento
perifrico, debera obtenerse una curva sigmoidea. Sin embargo,
cuando la respuesta observada se representa grficamente versus
las concentraciones plasmticas en el compartimiento central, la
curva resultante ser una histresis en el sentido contrario al de
las agujas del reloj (antihorario). Por otro lado, cuando los
puntos se unen segn la secuencia del tiempo de medida, puede
259
260
O
O
_l
O
o
<
ce
<
LL
O
H
O
LU
LL
LU
LOG DOSIS
Figura 11.9
Curva sigmoidea dosis-respuesta. La porcin lineal de la curva se
encuentra entre el 20 y el 80% del efecto,
es el efecto
max
mximo que puede alcanzarse.
2. A partir de la porcin superior final de la curva, E 0 slo
puede calcularse de manera visual. Por esta razn, el clculo
de la concentracin plasmtica necesaria para generar un efecto
farmacolgico que corresponda al 50% de E 0 (EC 50 ) es impreciso.
La interseccin no tiene significado fisiolgico.
La ecuacin 11.1 no reconoce la ausencia de efecto cuando la
dosis es igual a cero.
La ecuacin 11.l no reconoce a E 0 .
La ecuacin 11.1 no toma en cuenta los valores bsales del
efecto, tal como son la glucemia, la presin arterial o la
frecuencia cardaca, cuando se mide el efecto hipoglucemiante,
hipotensor o antiarrtmico de un medicamento.
261
max
EC50 + C
(Ecuacin 11.30)
262
(Ecuacin 11.31)
O
O
_l
o
max
o
<
ce
i
w
LL
LU
CONCENTRACIONES
Figura 11.10
Modelo E.max P a r a describir el efecto de un medicamento. La
hiprbola superior resulta de una respuesta que se suma al efecto
basal (Ejj) y la inferior proviene de una respuesta que inhibe al
E b . E l n a x es el efecto farmacolgico mximo observado.
El uso de este modelo ha permitido interesantes observaciones
que han aportado beneficios en el manejo de varios medicamentos,
como
es
una
mejor
caracterizacin
de
las
concentraciones
263
Modelo lineal
Cuando c es pequea en relacin a EC 5 0 , la ecuacin 11.31 puede
reducirse a:
E
E = Eb +
max
c
EC50
Esta ecuacin define una lnea recta con una pendiente igual al
cociente Emax/EC5o
que representa una constante. Con este modelo
no se puede definir E inax , pero se toma en cuenta la presencia de
un efecto basal (Eb) .
Modelo sigmoideo de E m a x
El modelo de E T n a x define pobremente algunas situaciones, como
la saturacin de la hemoglobina por el oxgeno, donde la forma
hiperblica es extrema
(Figura 11.11). Este problema puede
resolverse matemticamente al introducir un factor de correccin,
con lo que, la ecuacin 11.31 se transforma en:
E = Eb +
N
E
''max L-C
EC50 + CN
(Ecuacin 11.33)
264
O
O
O
O
_j
N= 4
<
ce
<
N = 1
O
LU
LU
CONCENTRACIN
Figura 11.11
Modelo sigmoideo: simulando el efecto de cambios en N sobre la
pendiente de la curva.
REFERENCIAS
1. du Souich P, Kobush AB, Erill S. Pharmacokinetics basis of
variability in drug response. In: Plaa G.L., P. du Souich y S.
Erill eds. Interactions of drugs and chemicals in industrial
societies. Holland: Elsevier, 1987: 1-14.
2. Jacobs S, Cuatrecasas P. Cell receptors in disease. N. Engl. J.
Med. 1977; 297: 1383-1386.
265
response.
266
CAPITULO 12
INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
La administracin simultnea de dos o ms medicamentos puede
causar un efecto farmacolgico menor o mayor, o an, producir un
efecto adverso debido a uno o ms de los agentes administrados. El
nmero
de
interacciones potenciales
entre
medicamentos
es
prcticamente ilimitado. Tericamente, al considerar un arsenal de
200
medicamentos,
existen
20,000
pares
de
combinaciones.
Dependiendo de la fuente de referencia en la literatura, la
proporcin de pacientes que toma varios medicamentos capaces de
producir una interaccin, varia entre el 7.6 y el 51.7%.
De las muchas interacciones posibles entre medicamentos, la
gran mayora no acarrean consecuencias clnicas. La probabilidad
de observar una interaccin entre dos medicamentos, que genere un
efecto adverso, aumenta a medida que se eleva el nmero de
medicamentos administrados conjuntamente. La probabilidad de
producir un efecto adverso en pacientes que reciben hasta cinco
medicamentos es del 4%. Esta probabilidad aumenta al 10% para los
individuos que reciben entre 6 y 10 medicamentos, al 28% para los
expuestos a un nmero que oscila entre II y 15 agentes y llega al
54% para los que reciben entre 16 a 20 frmacos.
Aunque el trmino interaccin connota un efecto mutuo, la
mayora de las interacciones entre medicamentos es unidireccional.
La mayora de las interacciones importantes pueden predecirse y
por consiguiente, prevenirse. Son raras las interacciones que
generan reacciones adversas que ponen en peligro la vida.
La finalidad de este captulo no es hacer una revisin
exhaustiva de las interacciones posibles entre medicamentos, pues
para este propsito, ya existen en la literatura excelentes
revisiones. Ms bien, se intentar proponer algunos criterios que
ayudarn a predecir si puede ocurrir, en un determinado paciente,
una interaccin entre dos medicamentos.
Ante todo hay que considerar si alguno de los medicamentos
administrados (o de los metabolitos generados) tiene un ndice
267
268
Tabla 12.1
Parmetros potencialmente afectados por un medicamento
causarn un cambio en la absorcin de otros frmacos.
que
velocidad
de
absorcin
de
cidos
dbiles
puede
ser
269
disminuida
por
los
anticidos
tambin,
omeprazol,
pues
por
el
la
cimetidina,
ranitidina,
famotidina
favorece la
liposolubilidad y as
aumento
del
pH
Tabla 12.2
Influencia de los anticidos sobre la absorcin gastrointestinal
de algunos medicamentos.
MEDICAMENTO
EFECTO
VELOCIDAD DE
CANTIDAD
ABSORCINABSORBIDA
Acido acetilsaliclico
Acido valproico
Atenolol
Captopril
Cimetidina
Cloracepato
Clorodiacepxido
Diazepam
Diflunisal
Digoxina
Fendosal
Fenotiazinas
Fluoruros
Indometacina (a)
Isofezolaco
Isoniazida
Ketoprofn
Levodopa
Nabutenona
Naproxeno
Nitrofurantoina
Penicilamina
Piroxicam
Procuazona
Propranolol
Quinidina
Ranitidina (a)
Tetraciclinas
Tolmentin
Trimetoprim
Warfarina
(a) Los estudios muestran resultados contradictorios; ~ ausencia
de efecto; - disminucin o + aumento de la velocidad de absorcin
y de la cantidad absorbida.
270
271
sustancias
adsorbentes
sobre
la
absorcin
de
272
273
la
274
275
C/3
<
O
I-
<
Q.
FRMACO TOTAL
)
LU
<
.A
CC
FRMACO NO UNIDO
LU
z
o
o
TIEMPO
FRMACO
C
DESPLAZANTE
Figura 12.1
Efecto de la administracin de un medicamento que se une ms
fuertemente a las protenas plasmticas sobre las concentraciones
plasmticas, total y libre, de otro medicamento.
Al iniciar la
administracin del medicamento desplazante, ocurrir un aumento
transitorio en la fraccin libre del medicamento desplazado; lo
mismo que en su distribucin y eliminacin. Al alcanzar el nuevo
estado estacionario, la concentracin total del medicamento
desplazado ser menor que la observada anteriormente.
intracraneana; los pacientes con lceras gastroduodenales que
reciben warfarina presentan mayores probabilidades de sufrir una
hemorragia digestiva. Una hemorragia gstrica tambin puede
ocurrir en los pacientes que reciben, conjuntamente, warfarina y
antiinflamatorios. En general, si un paciente no presenta riesgos
particulares, no es necesario modificar la dosis del medicamento
desplazado, pues su concentracin libre permanece inalterada en el
estado estacionario.
Generalmente, los medicamentos que son cidos dbiles tienen un
volumen de distribucin menor que los bsicos y por sto, cabe
276
esperar
que
interacciones
por
desplazamiento
tengan
mayores
albmina
acidicos.
Si
es
el
el
principal
sitio
de
ligando
fijacin
de
para
un
los
medicamentos
medicamento
la
es
dos
interaccin
medicamentos.
identificado
cinco
Actualmente,
sitios
de
en
fijacin.
la
En
albmina,
se
han
referencia
los
se pueden
secundaria
sitios
La
grasos
libres
sustrato
sitios
de
de un
(Tabla
12.3).
numerosos medicamentos,
sitio
secundario
de
fijar a una
bilirrubina,
pueden
fijacin.
clase
los
desplazar
cidos
a
otro
Esta diversidad
Tabla 12.3
Sitios de fijacin en la albmina a los que se fijan ciertos medicamentos .
SITIO I'
SITIO II1
Benzodiacepinas
cidos grasos
Cloxacilina
Azapropazona
Dicloxacilina
Bilirrubina
Dicumarol0
Clorotiazida
Ac-Etacrinico
Dicumarol
Ac-Flufenmico
Diflunisal
Flucloxacilina0
Fenilbutazona
Flurbiprofen
Fenitoina
Flucloxacilina Ibuprofen
Furosemida
Indometacina
Glibenclamida
Ketoprofen
c
Indometacina
Methotrexato
Ketoprofenc
Naproxeno
Ac-Nalidixico
Probenecid
c
Naproxeno
Tamoxifeno
Oxifenbutazona Tolazolamida
Salazopirina
Tolbutamida
Salicilamida
Triptfano
Ac-Saliclico
Sulfadimetoxina
Sulfametizol
Sulfisoxazol
Tolbutamida
Ac-Tricloroactico
Ac-Valproico
Warfarina
a.
b.
c.
d.
de
SITIO III
SITIO IV
SITIO V
Acido clico
Digitoxina
Digoxina
Ac. grasosc
Bilirrubina
277
Agente desplazante
Acetominofeno
Benzodiacepinas
Bilirrubina
Digoxina
Glibenclamida
Metotrexato
Pamaquina
Fenitona
Propranolol
Quinidina
Sulfaetiltiadiazol
Sulfinpirazona
Sulfonamidas
Tolbutamida
Warfarina
278
279
280
Interacciones
clula
por
cambios
en
el
transporte
al
interior
de
la
(mL/min)
(Ecuacin 12.1)
Q + f p Clj
281
Tabla 12.5
Interacciones medicamentosas secundarias a la inhibicin de los
sistemas enzimticos microsomales humanos.
Agente inhibidor
Acido isonicotnico
Alopurinol
p-Aminosalicilato
Amiodarona
Fenitona
Flecainida, 6-mercaptopurina
Hexobarbital, fenitona
Fenitona, procainamida, quinidina,
warfarina
Cefotaxima
Digoxina
Tolbutamida
Fenitona
Antipirina, amitriptilina, benzocafeina, carbamacepina, cloracepato,
clordiacepxido, clormetiazol, desmetildiacepam, etmozina, fenindiona,
fenitona, 5-fluorouracilo, imipramina,
labetolol, lidocaina, loracepam,
meperidina, metoprolol, midazolan,
morfina, oxacepan, pefloxacina, pirencepina, propranolol, ranitidina,
teofilina, tolbutamida, triamtereno,
triazolan, verapamil, warfarina
Carbamacepina, ciclofosfamida,
clorpropamida, dicumarol, fenobarbital,
fenitona, tolbutamida
Anticoagulantes orales, antipirina,
cloprednol, diacepan, imipramina,
metoprolol, nitrazepan, petidina,
prednisolona, promazina, teofilina
Arabinsido
Antipirina, carbamacepina, digoxina,
poteofilina
Benzodiacepinas, etanol, fenitona,
teofilina, warfarina
Antipirina
Carbamacepina, ciclosporina, teofilina,
warfarina
Digoxina
Diacepan, fenitona, hidrato de d o r a l ,
meprobamato, pentobarbital, tolbutamida,
triazolan, zimeldina
Bishidroxicumarina, tolbutamida
Pentobarbital
Digoxina
Nortriptilina
Carbamacepina, fenitona
Clordiacepxido, metilprednisolona
Fenobarbital, fenitona, primidona
Cefotaxima
Antipirina
Tolbutamida
Digoxina
Azlocilina
Bepridil
Bishidroxicumarina
Cicloserina
Cimetidina
Cloramfenicol
Anticonceptivos orales
2'-Deoxicoformimicina
Diltiazem
Disulfiran
Enoxacina
Eritromicina
Espironolactona
Etanol*
Fenilbutazona
5-Fluoracilo
Gallopamil
Hidrocortisona
Isoniazida
Ketoconazol
Metilfenidato
Mezlocilina
Nifedipina
Probenecid
Proprafenona
Propranolol
Quinidina
Ranitidina
Salicilatos
Sulfafenazol
Sulfinpirazona
Sulfonamidas
Tetrahidrouridina
Timidina
Triacetiloleandomicina
Triamtereno
Verapami1
Citosina arabinsido
5-Fluoruoracilo
Carbamacepina, teofilina
Digoxina
Antipirina, quinidina
282
CLEARANCE INTRNSECO
Cpr""
ti
CLEARANCE SISTMICO
ti
It
ti
FRMACO LIBRE ti
FLUJO SANGUNEO
Flujo indepen.
ti
ti
ti
HEPTICO
Figura 12.2
283
284
Tabla 12.6
Interacciones medicamentosas secundarias a la induccin
actividad del citrocromo P-450 heptico en el hombre
AGENTE INDUCTOR
de
MEDICAMENTO AFECTADO
la
285
286
287
AFECTADO
fraccin libre
flujo sanguneo
POR LAS
INTERACCIONES
DE FRMACOS
Figura 12.3
A nivel del rion, las interacciones entre medicamentos pueden
afectar la filtracin glomerular, la secrecin o la reabsorcin
tubular de uno de los medicamentos.
tbulo, cambios en el flujo sanguneo afectarn la secrecin
tubular.
Los medicamentos pueden ser pasivamente reabsorbidos en el
tbulo distai. La magnitud de la reabsorcin depende de la
liposolubilidad del medicamento y del cociente entre medicamento
no ionizado y ionizado. Por esta razn, los cambios en el pH,
potencialmente, pueden alterar la cantidad de frmaco reabsorbido
y as modificar su clearance.
Las interacciones por desplazamiento pueden, potencialmente,
aumentar
la
filtracin glomerular y
la secrecin de
los
medicamentos extrados lentamente por el tbulo. Las condiciones
para que se produzca, un desplazamiento as como las interacciones
por desplazamiento descritas en el hombre, han sido discutidas en
pginas enteriores de ste captulo. La repercusin de una
interaccin a nivel renal depender de la contribucin del rion,
en relacin a otras vas, a la eliminacin del frmaco. Al igual
que el flujo sanguneo heptico, el flujo renal es afectado por
288
289
290
REFERENCIAS
1.
Apple
WS.
Evaluation
of
drug
interactions.
Washington:
291
pharmacokinetics.
coumarin
292
Erill
S.
Drug
protein
binding.
New
York:
293
CAPITULO 13
MONITORIZACIN DE NIVELES PLASMTICOS DE MEDICAMENTOS
Patrick du Souich
INTRODUCCIN
Habitualmente, la dosis administrada de un medicamento es la
"recomendada" y cuando no se alcanza el efecto farmacolgico, la
dosis se aumenta hasta que se observan signos de toxicidad. Este
mtodo de ensayo y error puede llevar a consecuencias peligrosas
para los pacientes pues, a menudo, puede ser difcil diferenciar
los sntomas de toxicidad relacionados con el medicamento, de
aquellos signos o sntomas de la enfermedad subyacente. Si las
manifestaciones de la enfermedad se interpretan errneamente como
signos de toxicidad del medicamento, un mdico puede decidir
disminuir la dosis y, deseando proteger al paciente de los efectos
txicos, subdosificario. A la inversa, si las manifestaciones
clnicas son signos de toxicidad, pero se interpretan como debidas
a la enfermedad y la dosis no se disminuye, el paciente estar
expuesto a la toxicidad del medicamento.
La situacin clnica puede hacerse an ms compleja cuando un
paciente recibe mltiples medicamentos para controlar patologas
complejas que cursan con complicaciones, como por ejemplo, la
insuficiencia cardaca secundaria a una insuficiencia coronaria en
un paciente obeso con diabetes, hiperuricemia e hipertensin. En
esos pacientes puede ser virtualmente imposible diferenciar entre
las manifestaciones de la enfermedad y los sntomas o signos
relacionados con el tratamiento medicamentoso.
La monitorizacin de las concentraciones plasmticas de algunos
medicamentos asegura una titulacin ms precisa de la dosis y una
individualizacin de la terapia medicamentosa. Si la respuesta
clnica puede medirse de manera precisa y conveniente (por
ejemplo, presin sangunea, frecuencia cardiaca, niveles de
glucosa), la monitorizacin de la respuesta puede usarse tambin
como un medio para ajustar la posologia sin depender de muestras
sanguneas. Generalmente esta estrategia es la ms prctica para
medicamentos como los anticoagulantes, los antihipertensivos, los
vasopresores, los diurticos, los hipnticos, los analgsicos, los
294
DISTRIBUCIN
FORMA
FARMAC.
FRMACO ABSORB
CONCENTRACIN
PLASMTICA
FRMACO UBRE
EFECTO
FARMACOLGICO
CONCENTRACIN
PLASMAT. FCO. UNIDO
ELIMINACIN
Figura 13.1
Relacin entre el efecto farmacolgico y la dosis del medicamento.
295
2.
Caractersticas
de
los
pacientes
para
los
que
la
monitorizacin es til:
- neonatos y ancianos,
- mujeres embarazadas,
- pacientes obesos,
- pacientes con funcin renal disminuida o inestable,
- individuos con funcin heptica reducida o inestable,
- pacientes con perfusin tisular funcional ineficaz,
- individuos
que
reciben
farmacoterapia
combinada
y/o
compleja,
- pacientes que reciben medicamentos que pueden enmascarar el
efecto de otros,
- individuos que reciben medicamentos capaces de producir
interacciones y efectos indeseables.
3.
Otros requisitos:
- debe disponerse de un mtodo analtico que sea especfico y
sensible,
- el laboratorio debe ser capaz de suministrar rpidamente el
valor de la concentracin de un medicamento,
- el mdico debe estar consciente
de
las ventajas y
limitaciones de la monitorizacin de las concentraciones
plasmticas de los medicamentos,
- el mdico debe conocer la cintica del medicamento a
monitorizar y la influencia de la enfermedad sobre la
cintica del mismo.
4.
296
relacionado con
Los
cambios
en
las
concentraciones
plasmticas
de
un
medicamento deben de producir rpida y directamente cambios en la
respuesta. Cuando esta condicin se cumple, el ajustamiento de la
dosis, basado en las concentraciones plasmticas del medicamento,
debe de acarrear modificaciones proporcionales en el efecto. Sin
embargo, cuando el efecto farmacolgico de medicamentos, como
hipoglicemiantes o antihipertensivos, est afectado por reacciones
homeostsicas, las concentraciones plasmticas pueden no guardar
una correlacin con la respuesta, por lo que ser difcil
establecer un rango de concentraciones plasmticas ptimas. El
efecto clnico de otros frmacos, como los anticoagulantes,
depende de la razn entre la velocidad de degradacin y la
velocidad de formacin de un substrato y nuevamente, ser difcil
relacionar las concentraciones con la respuesta. En otros casos,
los medicamentos generan metabolitos activos que, dependiendo de
su concentracin y actividad, pueden enmascarar la relacin entre
las concentraciones plasmticas del medicamento original y la
respuesta clnica. Por otro lado, al tener una cintica diferente,
los metabolitos activos prolongan el efecto farmacolgico mas all
del tiempo de residencia del compuesto original, tal como sucede
por ejemplo, con el propranolol, o el minoxidil. En tales casos,
las concentraciones plasmticas pueden no guardar una correlacin
con el efecto, por lo que la monitorizacin del efecto ser de
mayor ayuda para el ajuste de la posologia que la monitorizacin
de las concentraciones plasmticas.
297
que
exhiben
una
cintica
dependiente
de
la
dosis
298
299
cintica
esta
modulada
en
gran
parte
por
CARACTERSTICAS D E L O S
MEDICAMENTOS ES TIL
PACIENTES PARA
LOS QUE
LA MONITORIZACIN
DE
300
301
302
que
pueden
DE
LAS
CONCENTRACIONES
303
304
Tabla 13.2
Parmetros
farmacocinticos
importantes
de
medicamentos
concentraciones plasmticas se monitorean frecuentemente.
F
Amikacina
Amiodarona
Amitriptilina
Amfotericina B
Carbamazepina
Clorpropamida
Ciclosporina
Desipramina
Digitoxina
Digoxina
Disopiramida
Fenitoina
Fenobarbital
Gentamicina
Imipramina
Lidocaina
Litio
Metronidazol
Mexiletina
Primidona
Procainamida
Protriptilina
Quinidina
Ac. Salicilico
Teofilina
Tolbutamida
Ac. Valproico
Warfarina
*max
*
35
48
>
26
>70
>90
34
51
>90
70
83
98
100
8
12
18
26
13
12
23
27
30*
100
99
87
92
83
85
75
100
96
93
100
100
310
618
<2
12
1.1
24
1
12
l2
12
13
23
14
12
vd
0.3
66
14
4
1.4
0.1
3.5
34
0.54
7.3
0.59
0.64
0.54
0.25
23
1.1
0.8
1.1
9.5
0.59
1.9
22
2.7
0.17
0.5
0.15
0.13
0.11
Cl
FR
1.3+
98
1.9
0
12.5
2
0.4
3
1.3
<1
0.03
20
9.3
<1
30
3
0.06
32
2.8 +
60
1.2
55
5
0
0.06
24
1.9+
93
15
<2
9.2
2
0.35+ 95
1.3
<10
10.3
13
0.94
42
67
48/
3.6
0
4.7
18
0.9*
2*
0.65
13
0.3
0
0.11
2
0.05
0
tis
2.3
4
93
95
94
74
87
97
90
97
25
50$
89
51
8
95
70
0
63
63
19
16
92
90
50
56
96
93
99
25++
16
15++
15
33
16
18
7++
39
6
15
99
1.7
18
1.8
16
8.5
10.4
8
3
78
6.2
3*
8
6
14
37
cuyas
<7.530
0.6 3
60220&
**
410
GLICEMIA
0.10.4
40160&
1525&
0.82&
37
1020
1025
<28
100300&
1.56
0.61.2#
36
0.72
510
312
1020&
26
150300
1020
GLICEMIA
55100
PTJT
305
de
de
un
medicamento
individualizar
la
306
307
IMPLEMENTACION
DE LA MONITORIZACION
PLASMTICAS DE MEDICAMENTOS
DE
LAS
CONCENTRACIONES
308
de la concentracin plasmtica de un
objeto
explicar
la
causa
de
una
309
<
100
<
. o
cn
.-
,-
(jO
00
</5
a.
10
</>
LU
z
O
O
<
oc
I2
Dosis: 500 mg
Intervalo: 8 h
F: 0.9
LU
O
2
o
O
16
24
TIEMPO
32
t 1/2 : 5 h
V : 52 L
ka : 1.9856 h-1
40
48
56
(horas)
Figura 13.2
Concentraciones plasmticas de teofilina administrada cada 8
horas. La toma de una muestra para la monitorizacin de su
concentracin plasmtica debe realizarse una vez que se ha
alcanzado el estado estacionario, esto es, despus de, al menos,
cinco vidas medias.
Cuando la monitorizacin de las concentraciones plasmticas
tiene por objeto verificar el cumplimiento con el tratamiento de
un paciente, es mejor realizar el muestreo en un momento cercano
310
(Ecuacin 13.1)
(Ecuacin 13.2)
DM =
V (CMT / CME)
(mg)
(Ecuacin 13.3)
Donde
CD
es
la
concentracin
deseada
despus
de
la
administracin de una dosis simple de carga, V es el volumen
aparente de distribucin, ti. es la vida media del medicamento, CMT
y CME son las concentraciones mnima txica y - mnima efectiva,
respectivamente, y F es la fraccin de medicamento que alcanza la
circulacin sistmica. Los valores promedios de V, ti,, F, CMT y
CME pueden encontrarse en la Tabla 13.3. Debe tenerse siempre
presente que factores fisiolgicos, la enfermedad o la presencia
de otros medicamentos, puede modificar los valores de V o ti. y que
311
ln
(hr)
(Ecuacin 13.4)
1 - e~KelT
(Ecuacin 13.5)
312
LIMITACIONES
DE
LA
MONITORIZACIN
PLASMTICAS DE MEDICAMENTOS
DE
LAS
CONCENTRACIONES
2.
3.
4.
313
314
315
316
epigstricas, constipacin,
mareos, taquicardia, palpitaciones,
hipotensin postural, visin borrosa, sudoracin excesiva, fatiga
y exitacin manaca.
En los pacientes mayores de 65 aos, debido a una disminucin
en
la velocidad
de
biotransformacin,
las
concentraciones
plasmticas de aminas terciarias, imipramina y amitriptilina,
pueden ser mayores que las pronosticadas. Los barbitricos, el
hidrato de d o r a l , el trihexifenidilo, el tabaco y el uso crnico
de alcohol, a travs de induccin enzimtica, disminuirn las
concentraciones plasmticas de los tricclicos. Por el contrario,
el
haloperidol,
las
fenotiazinas,
el
metilfenidato,
los
esteroides, los anticonceptivos orales, el cloranfenicol y la
intoxicacin aguda
con alcohol, elevan sus
concentraciones
plasmticas. Los cambios en el flujo sanguneo heptico tambin
afectan el clearance sistmico de los antidepresivos tricclicos.
Una interaccin potencialmente peligrosa implica el efecto
bloqueador de la recaptacin de las aminas bigenas por los
antidepresivos
tricclicos. De modo
que, en presencia
de
antidepresivos tricclicos el efecto de las catecolaminas o de las
anfetaminas estar aumentado; mientras que el efecto de la
clonidina o de la guanetidina, estar bloqueado.
Antibiticos aminoglicsidos.
Los aminoglicsidos, a pesar de su cintica relativamente
simple presentan, para una misma dosis una gran variabilidad
interindividual en las concentraciones plasmticas observadas al
estado estacionario.
La relacin
entre las
concentraciones
plasmticas y el efecto ptimo o txico no ha sido an bien
definida. Estas caractersticas, junto con el estrecho margen
teraputico de los aminoglicsidos, hacen que el manejo de estos
antibiticos
se
beneficie
de
la
monitorizacin
de
sus
concentraciones plasmticas.
Los aminoglicsidos se administran por va intramuscular o
intravenosa, pues su absorcin por el tracto gastrointestinal es
escasa. En los pacientes crticamente enfermos, la absorcin
intramuscular
puede
tambin
ser
lenta
e
incompleta.
Los
aminoglicsidos se fijan poco a las protenas plasmticas. Se
distribuyen rpidamente hacia los rganos altamente perfundidos
317
318
319
320
321
Digoxina
La digoxina tiene un ndice teraputico muy estrecho y adems,
tanto su cintica como su efecto farmacolgico estn modificados
por la edad y la enfermedad. Consecuentemente, tanto los niveles
subteraputicos como txicos de la digoxina son frecuentes. De
hecho, sin la monitorizacin, la incidencia de toxicidad por
digitlicos
puede
llegar
al
20%. Los
beneficios
de
la
monitorizacin de las concentraciones plasmticas de la digoxina
son obvios.
La velocidad de absorcin de los comprimidos de digoxina es
variable y a menudo, impredecible. La presencia de alimentos u
otros medicamentos y las caracteristicas del paciente, son causas
de una absorcin incompleta de la digoxina. La fraccin de la
dosis absorbida de los comprimidos de digoxina varia entre el 55%
y el 85% de la dosis, pero se acerca al 100% cuando se administra
bajo la forma de elxir. La fijacin de la digoxina a las
protenas plasmticas oscila entre del 20%. La digoxina se
distribuye ampliamente en el corazn, los pulmones, el rion, el
pncreas, el bazo, el msculo esqueltico y el cerebro. El volumen
de distribucin flucta entre 550 litros en pacientes con funcin
renal normal y 330 litros en ancianos o pacientes con funcin
renal disminuida.
La relacin entre el clearence de la creatinina y el clearence
renal de la digoxina no es muy buena, dado que la digoxina se
secreta tambin por el tbulo renal. Por otro lado, en los
pacientes con insuficiencia renal o cardaca congestiva, el
clearance de la creatinina puede sobre estimar la depuracin renal
del medicamento. En los pacientes con insuficiencia
renal
avanzada, la eliminacin renal de la digoxina es mnima y la
biotransformacin
es
la
responsable
del
clearence
(189mL/min/1.73m2).
Durante la biotransformacin de la digoxina, la remocin de los
azcares reduce la actividad de los metabolitos al 75%, 65% y 20%
de aquella del compuesto original. La reduccin del anillo lactona
genera productos con cerca del 3% de la actividad de la digoxina
no alterada.
1.5
322
323
324
Teofilina
La teofilina se monitoriza porque tiene un estrecho ndice
teraputico,
su
efecto
farmacolgico
est
estrechamente
relacionado con las concentraciones plasmticas y existe una gran
variabilidad interindividual en la dosis requerida. An ms, la
enfermedad modifica la disponibilidad de la teofilina y adems es
necesario hacer frecuentes ajustes posolgicos.
Tanto los comprimidos de teofilina sin recubrimiento como
aquellos con recubrimiento entrico, se absorben rpida y casi
completamente. Los productos de liberacin sostenida se absorben
en forma lenta y a veces, errtica. Los alimentos pueden disminuir
la absorcin de todos los preparados de teofilina, en especial,
los de liberacin sostenida. La fraccin de la dosis de teofilina
absorbida es cercana a la unidad cuando se administra por va
rectal, aunque la velocidad de absorcin y el tiempo requerido
para.el inicio de la absorcin son impredecibles.
Alrededor del 50% de la concentracin total plasmtica de la
teofilina se halla fijada a las protenas plasmticas. La fraccin
fijada est influenciada por el pH plasmtico, asi un pH bajo la
reduce. La teofilina se distribuye en la mayora de los tejidos y
fluidos, incluyendo: cerebro, placenta, saliva y leche materna,
pero su distribucin es rpidamente reversible. El volumen de
distribucin de la teofilina tiene un promedio de 0.5 L/kg de peso
corporal, pero puede aumentar en los pacientes con acidosis.
Menos del 10% de la dosis del medicamento se excreta no
modificado por la orina, lo que indica que la biotransformacin es
la principal va de eliminacin. Ms exactamente, de lo recuperado
en la orina, el 8% corresponden al compuesto original, el 36% a la
3-metilxantina, el 40% al cido 1,3-dimetilrico y el 16% al cido
1-metilrico.
El clearance total de la teofilina en adultos jvenes oscila
entre 1 y 1.5 mL/min/kg. Una dosis elevada de teofilina convierte
su cintica en una de orden cero, lo que se manifiesta por una
disminucin en la velocidad de biotransformacin, particularmente
la de formacin de la 3-metilxantina. Como la teofilina es un
medicamento flujo-independiente, la velocidad de biotransformacin
tambin es influenciada por la induccin enzimtica; el consumo de
tabaco o de marihuana, la ingestin de alimentos asados al carbn.
325
el fenobarbital
y probablemente, muchos otros medicamentos
inductores, como la rifampicina y. la fenitona, la carbamacepina,
etc. son factores que aumentarn el clearance de la teofilina. Por
el contrario, otros
medicamentos, como el alopurinol, la
cimetidina,
la
eritromicina,
la
triacetiloleandomicina,
el
propranolol y el metoprolol, disminuyen el clearance corporal
total de la teofilina.
La enfermedad puede influenciar el clearance de la teofilina.
Las enfermedades virales y probablemente, las bacterianas,
disminuyen su velocidad de
biotransformacin. La enfermedad
pulmonar obstructiva crnica, el cor pulmonale, la insuficiencia
cardiaca aguda y crnica, posiblemente la hipoxia y/o la
hipercapnia, la cirrosis heptica severa y el envejecimiento, son
condiciones que pueden disminuir el clearence corporal total de la
teofilina, por un factor que puede llegar a ser de tres. Bajo
estas condiciones patolgicas, para evitar los efectos txicos,
ser necesario ajustar las dosis de teofilina.
Los sntomas precoces de toxicidad de la teofilina consisten en
insomnio, intranquilidad, excitacin, anorexia y nuseas. Cuando
las concentraciones plasmticas de teofilina se elevan por encima
de 30 mg/L, pueden observarse: tensin, temblor muscular,
taquipnea, palpitaciones, taquicardia, irritabilidad^ agitacin,
vmitos, delirio leve, trastornos sensoriales (como campanilleo en
los odos y destellos luminosos) e incluso, convulsiones.
Existe una relacin lineal entre el FEV-^ (volumen expiratrio
forzado, 1 min) y el logaritmo de las concentraciones plasmticas
de teofilina, cuando stas se hallan entre 5 y 15 mg/L.
Concentraciones mayores, solo pueden inducir un aumento del 15%
del FEV-,, hasta alcanzar la respuesta mxima, por lo que no
siempre se justifica alcanzar concentraciones mayores ya que
tambin pueden observarse efectos indeseables. Es importante
recordar que las bebidas, alimentos o medicamentos que contienen
cafena contienen teofilina y consecuentemente, las concentraciones plasmticas de teofilina sern ms elevadas de lo que
cabra esperar con slo el medicamento.
Hay que tener presente en el momento de ajustar
las
concentraciones de teofilina que otros medicamentos, el consumo de
tabaco y la misma enfermedad respiratoria, pueden modificar el
clearance de la teofilina. Finalmente, en determinadas ocasiones,
326
327
328
REFERENCIAS
1.
2.
Gibaldi
M.
Biopharmaceutics
and
clinicai
pharmacokinetics.
329
330
CAPITULO 14
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
Todo medicamento tiene la capacidad de causar efectos dainos.
Si bien algunos de estos efectos adversos se detectan durante los
estudios preclinicos, otras formas de toxicidad ms grave pero
relativamente infrecuente, slo se hacen aparentes cuando el
medicamento se administra a un gran nmero de pacientes por un
perodo prolongado de tiempo. La deteccin precoz y la evaluacin
de las reacciones adversas a los medicamentos es cada vez ms
importante.
Los efectos txicos de los medicamentos se han observado desde
los tiempos en que los seres humanos usaron por primera vez
diferentes sustancias como medicinas. Se hace referencia a estos
efectos txicos en los escritos de varios mdicos famosos de la
antigedad.
Hipcrates por ejemplo, (1460 A.C.) instruy a sus
estudiantes y colegas mdicos que "lo importante es no daar",
obviamente una referencia a los riesgos potenciales de los
remedios de ese tiempo. Ocasionalmente, observadores astutos como
Voltaire, en su obra "El Mdico a Palos" han expresado dudas
acerca del uso adecuado de los medicamentos por parte de los
mdicos ("Ellos prescriben medicamentos de los que saben poco a
pacientes de los que saben nada"). El balance entre los efectos
beneficiosos y txicos de los medicamentos ha sido una continua
preocupacin a medida que la medicina ha progresado. An ms, el
inters por la deteccin y prevencin de las reacciones adversas
graves a los medicamentos, se acentu despus de que ocurri el
desastre de la talidomida en 1961.
En ese ao aument sbitamente el nacimiento de nios con un
tipo de deformidad conocido como focomelia o micromelia. Mdicos
obervadores sospecharon que el desarrollo de estas anormalidades
podra estar asociado con un medicamento antiemtico nuevo y
presumiblemente seguro, la talidomida, prescrito a las madres de
estos nios durante el primer trimestre del embarazo, cuando las
331
directa
indirectamente
la muerte
del
332
333
determinada genticamente
es la polineuropatia
causada por
isoniacida, un medicamento que se biotransforma principalmente por
acetilacin. Existe una amplia variacin
individual
en la
velocidad de acetilacin para isoniacida y otros medicamentos.
Dentro de una misma poblacin existe una separacin clara en dos
grupos diferentes, los acetiladores lentos y los rpidos,
dependiendo esto de la actividad de la enzima N-acetiltransferasa
heptica. Los efectos neurotxicos de la isoniacida son ms
comunes en los acetiladores lentos. Una vez que la reaccin ocurre
y se ha determinado el fenotipo del paciente, la mayora de las
reacciones causadas genticamente se pueden prevenir evitando la
administracin del medicamento al individuo susceptible.
Tabla 14.1
Tipos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM)
Dosis
Dependientes
Dosis
Independiente
Naturaleza
de la
anormalidad
Cuantitativa
Cualitativa
Es la RAM
predecible?
Si
No
En presencia
de disfuncin
heptica
y/o renal
Aumento de
la toxicidad
dependiendo de la
va de eliminacin
del medicamento
en cuestin
No est afectada
Prevencin
Ajuste de
la dosis
Evitar el uso
Tratamiento
Ajuste de
la dosis
Discontinuar la
administracin
Mortalidad
Usualmente
baja
Usualmente
alta
La
identificacin
de
una
reaccin
adversa
como
dosis
dependiente o no, permite tomar decisiones prcticas con relacin
al tratamiento del individuo afectado y/o
la prevencin de las
reacciones. Las caractersticas principales de estas reacciones se
resumen en la Tabla 14.1.
334
335
336
Comunicacin
espontnea
farmacovigilancia
los
centros
nacionales
de
Estudios de cohorte
Otro procedimiento que se usa frecuentemente ha sido la
recoleccin sistemtica de informacin prospectiva sobre los
tratamientos farmacolgicos y las reacciones adversas que ocurren
en pacientes con caractersticas particulares (sistema orientado
al paciente) o en pacientes que reciben determinados medicamentos
(sistema orientado al medicamento). Estos estudios permiten la
recoleccin de informacin relacionada con el nmero de sujetos
que han presentado las reacciones adversas y con el nmero del
sujetos que estn recibiendo el medicamento. Este procedimiento se
ha aplicado principalmente en pacientes hospitalizados. El ejemplo
ms conocido es el Programa Colaborativo de Farmacovigilancia de
337
338
339
340
341
despus
Reaccin Adversa
Medicamento
Mtodo de
Descubrimiento
Sndrome
oculomucocutneo
Practolol
Comunicaciones
espontneas
Tromboembolismo
Anticonceptivos
orales
Analgsicos
(fenacetina)
Caso-control
Nefropatia
Caso-control
Fenformina
Estudio de
cohorte
Simpaticomimticos
va aerosol
Caso-control
Neuropata
mieloptica
subaguda
Clioquinol
Communicaciones
espontneas
Cncer vaginal
(en hijas)
Dietiletilbestrol
(adm. a la madre)
Caso-control
Anemia aplstica
Cloranfenicol
Comunicaciones
espontneas
Ictericia
Halotano
Caso-control
Fibrosis
retroperitoneal
Metilsergida
Estudio de
cohorte
Acidosis lctica
Muerte por asma
de la
342
343
Tabla 14.3
Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos
Si
1. Existen evidencia
previa concluyente
sobre esta reaccin?
+1
2. Apareci la reaccin
adversa despus de
que se administr el
medicamento implicado?
+2
No
No se sabe/
No disponible
3. Ocurri mejora
+1
de la reaccin adversa
cuando se suspendi
el medicamento o cuando
se administr un
antagonista especfico?
4. Reapareci la
reaccin adversa
cuando se readministr
el medicamento?
+2
-1
5. Existen causas
alternativas que
pudieran causar
esta reaccin?
-1
+2
6. Ocurri la reaccin
despus de administrar
placebo?
-1
+1
7. Se demostr la
+1
presencia del
medicamento en los
fluidos corporales
en concentraciones
conocidas como txicas?
8. Ocurri variacin en
la gravedad de la
reaccin cuando se
vari la dosis
del medicamento?
+1
9. Ha experimentado el
+1
paciente una reaccin
similar en exposiciones
previas al medicamento o
a medicamentos similares?
10.Se ha confirmado
la reaccin adversa
mediante alguna
evidencia objetiva?
+1
Puntaje Total
Puntaje
344
345
relacionados
con
Las manifestaciones
de
las
reacciones
adversas
a
los
medicamentos son generalmente inespecficas, y la contribucin del
medicamento se debe diferenciar de otras etiologas posibles. Por
este, el descubrimiento de una reaccin adversa depende del tamao
relativo de dos riesgos del evento.
El riesgo basal observado
cuando el medicamento no est presente y el riesgo agregado que se
presenta en los que usan el medicamento. En los casos en los que
la enfermedad inducida por el medicamento es frecuente y grave, la
reaccin adversa se reconoce rpidamente durante el uso clnico
del medicamento, y la identificacin se basa principalmente en
communicaciones de casos bien documentados en publicaciones
mdicas y/o comunicados a los centros de farmacovigilancia. Por el
contrario, cuando la enfermedad inducida por el medicamento es
menos frecuente, es apropiado el conducir estudios de cohortes de
346
pacientes
que
reciben el medicamento
y/o
estudios
caso-control
retrospectivos.
Mecanismos de la toxicidad inducida por medicamentos
La probabilidad de descubrir una reaccin adversa puede estar
determinada por el mecanismo que la produce. Como se describi
anteriormente,
las
reacciones
adversas
pueden
ser
dosisdependientes o independientes de la dosis. Puesto que las
reacciones adversas dosis-dependientes son las ms comunes, son
ms fciles de detectar en las fases iniciales de los estudios en
los seres humanos. Adems, los estudios en animales generalmente
pueden predecir la toxicidad en los seres humanos. Por el
contrario, las reacciones adversas independientes de la dosis
(alergia a medicamento, reacciones por causas farmacogenticas),
son peculiares a un grupo de individuos con caracteristicas
genticas
o
immunolgicas
particulares.
Por
tanto,
estas
reacciones se detectan solamente cuando el medicamento
se
administra
a
individuos
con
tales
caractersticas.
Estas
reacciones se detectan raramente durante los ensayos clnicos
iniciales y en general no se pueden predecir a partir de los
estudios toxicolgicos en animales.
Tamao
de
la
muestra
requerida
para
detectar
la
enfermedad
347
348
REFERENCIAS
1.
349
of
drugs.
Vol.
10
clinicai
reactions:
criticai
350
351
CAPITULO 15
UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo
INTRODUCCIN
El incremento en el nmero de frmacos disponibles, junto con
el creciente hbito de buscar la prescripcin de medicamentos
incluso por males menores han tenido el efecto indeseable de hacer
que los medicamentos no siempre se usen de la manera ms
apropiada. En la literatura se ha discutido detalladamente el uso
frecuente y el costo significativo de los medicamentos. Tambin
est bien documentada la relacin existente entre la morbilidad,
la mortalidad y la prescripcin irracional (1, 2).
El uso racional de medicamentos implica obtener el mejor
efecto, con el menor nmero de frmacos, durante el perodo de
tiempo ms corto posible y con un costo razonable (3) . Aunque
parece fcil lograrlo, la prctica ha demostrado que rara vez los
medicamentos se usan racionalmente.
A pesar de los numerosos
esfuerzos destinados a mejorar el uso de medicamentos, an estamos
lejos de lograr soluciones satisfactorias. Una de las principales
razones de esta situacin radica en la falta, en muchos pases, de
fuentes confiables de informacin sobre el uso de frmacos. Desde
hace tiempo, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha
reconocido la necesidad de establecer una poltica nacional de
medicamentos y la importancia de una estrategia asociada de
investigacin que incluya estudios de utilizacin de medicamentos
(4).
Los estudios adecuados de utilizacin de medicamentos han
demostrado que son herramientas valiosas para observar el uso de
frmacos a travs del tiempo, identificar problemas potenciales
asociados al uso de medicamentos y evaluar los efectos de las
intervenciones reguladoras y educacionales.
Tales estudios
implican la recoleccin de los datos relevantes sobre uso de
frmacos, su organizacin y anlisis por cientficos competentes y
finalmente, la toma de decisiones adecuadas destinadas a un uso
ms racional
de medicamentos.
El prximo paso
es la
implementacin y la re-evaluacin de las decisiones, seguida por
los reajustes necesarios (4, 5).
Los estudios de utilizacin de medicamentos, han tomado
distintos caminos en Europa y en los Estados Unidos de Amrica.
352
353
Tranquillizers
N 05 B A Benzodiazepine derivalives
01 Diazepam
Apozepam AL klysma, tabl., inj.,
mikst
Diapam Orion tabl., inj., supp., mikst..
Diazal Salmed tabl
Diazemuls KabiVitrum inj
Diazepam D.A. supp., tabl
Diazepam Delta tabl
Diazepam Lyfjaverslun rikisins tabl. ..
Diazepam Stefan Thorarensen tabl. . . .
Sedipam Medica tabl., inj., supp.,
mikst
Stesolid Dumex inj., tabl., supp.,
mikst, klysma
Stesolid Rohto tabl
Stesolid mr Dumex inj
Tensopam Pharmacal inj., tabl
Valium Roche inj., supp., tabl., mikst. .
Valium CR Roche kaps
Vival AL inj., tabl., mikst., klysma . . . .
DFIS
F
F
DFINS
D
I
I
I
10 mg
F
DFINS
F
FN
F
DFINS
F
N
02 Chlordiazepoxide
D
I
DFINS
DFINS
30 mg
50 mg
03 Medazepam
D FIN
F
20 mg
O
P
DDDs
354
Categoras teraputicas
Para los estudios de utilizacin de medicamentos se ha usado la
clasificacin Antomo-Teraputico-Qumica
(ATC).
La OMS ha
recomendado este sistema para los estudios de utilizacin de
medicamentos, para as poder comparar datos provenientes de todo
el mundo.
Por ejemplo, en el contexto del esquema ATC, el diazepam
Tabla 15.1) est clasificado como N 05 BA01, donde:
(ver
N =
Sistema Nervioso Central
05 =
Psicotrpico
B =
Tranquilizante
A =
Benzodiacepina
01 =
Benzodiacepina particular (en este caso, diazepam)
A
continuacin
se
listan
los
diferentes
preparados
farmacuticos, incluyendo las diferentes formas farmacuticas
(comprimidos, inyectables, supositorios, etc.), seguidas del pas
(o pases) en que estn disponibles.
Tambin se indica la DDD para el medicamento en particular (10
mg en el caso de diazepam) y por ltimo, cuando es apropiado, se
indica la va de administracin. En la Tabla 15.1, por ejemplo,
el clorodiazepxido tiene diferentes DDDs segn sea la va de
administracin (30 mg para la va oral, 50 mg para la parenteral).
Clculo de las DDDs/1,000 hab/da
El siguiente es un ejemplo de ese clculo:
Un medicamento (X) (por ejemplo, cido acetilsaliclico) tiene
ventas anuales de 200,000,000 comprimidos
(300 mg en cada
comprimido). El Nordic Council on Medicines ha establecido que la
DDD del cido acetilsaliclico es de 3 g. Entonces:
Nmero de DDDs del medicamento X
= 200,000,000 300
3,000
355
Para calcular la
habitantes/dia:
utilizacin
de
un
medicamento
en
DDDs/1,000
=2.2
Tabla 15.2
Ejemplo de clculo
medicamentos
de
DDDs/1000
lab/da
para
una
clase
de
BARBITRICOS*
CONT. (mg)
HOSPITAL
FARMACIA
#COMP
TOTAL
CONCdns/ml) CANT (mi) #UNID. TOTAL # mg #UNID. TOTAL #mg (en millones)
AMOBARB-SECOBARB
Lilly
200
500
190.000
0.000
1.9
200
100
2.9
58.000
0.000
100
500
3.9
5.000
195.000
0.1
100
100
4.9
2.000
49.000
0.2
TOTAL
499.000
7.000 0
492.000
1
SECOBARBITAL
Lilly
Novopharm
TOTAL
100
100
50
50
30
100
100
100
100
500
100
100
500
100
100
1000
500
100
5.9
6.9
7.9
8.9
7.9
D.9
5.9
4.9
3.9
295.000
69.000
39.500
222.500
23.700
69.000
590.000
245.000
39.000
1592.700
0.3
0.4
0.5
15.000
4.000
2.500
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
21.500 _0
1614.200
* Las cantidades usadas en esta tabla son ficticias y no corresponden a clculos de datos reales.
356
Tabla 15.3
Resumen Barbitricos - 1984
CANT.
DDD/1000
FORMA VEND.* DDD #DDD
/DIA**
TOTAL
0
499.000
100
4.990
0.542
0
1614.200
100 16.142
1.755
0
374.000
100
3.740
0.407
0,R
303.072
100
3.031
0.329
P
0.250
100
0.002
0
1525.350
O.P
100 15.253
1.658
0
1
0.000
0
0
38.700
150
0.258
0.028
0
54.600
100
0.546
0.059
0
46.000
200
0.230
0.025
4.803
0=oral; R=rectal; P=parenteral
* Las cantidades usadas en esta tabla son ficticias y no corresponden a clculos de datos reales.
**Factor=0.1087
MEDICAMENTO
amobarb-secobarb
secobarbital
amobarbital
pentobarbital
pentobarbital
fenobarbital
pentobarb-carbromal
butabarbital
mefobarbital
heptabarbital
357
["I FINLANDIA
[ " I CANADA
r l U.S.A.
1978
i
1979
r
1980
1981
1982
1983
Figura 15.1
Uso de benzodiacepinas (expresado en DDD/1,000 hab/dia)
pases nrdicos y norteamericanos entre 1978 y 1983.
en los
358
359
360
361
Tabla 15.3
Etapas del desarrollo de un programa de revisin de utilizacin de
medicamentos (DUR)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
362
363
364
365
REFERENCIAS
1. Gross F. Drug Utilization - Theory and Practice.
Pharmacol 1981; 19: 287-394.
Eur J Clin
366
367
APNDICE
REVISIN DE LA UTILIZACIN DE MEDICAMENTOS
NITROGLICERINA
Fecha de admisin_
Paciente
Servicio
Fecha de nacimiento_
Pieza
Sexo
Indique la respuesta
apropriada
Si - No -
2. Administracin:
a) Nitroglicerina indicada en:
Dosis
administracin
(revisar la orden mdica)
Fecha de
Frecuencia de
c) Se administr la Nitroglicerina
tal como se indic?
d) Se dio por va sublinqual?
3. Monitorizacin del paciente
Se hizo lo siguiente?
a) Al menos una vez?
-Electrocardiograma?
-Hemoglobina?
Si - No
Si - No
Si
Si
No
No
Si
Si
No
No
c) El episodio de angina, se
seal en la ficha del
paciente cada vez que en la
hoja de administracin se
anot la nitroglicerina?
Si - No -
Problemas posibles
a) 1. El dolor al pecho dur 5 o ms
minutos despus de administrar
la nitroglicerina?
Si - No -
368
Si No
Si No
Si No
Si No
Firma
369
CAPITULO 16
IMPORTANCIA DE LA LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES EN LA PROMOCIN
DE UNA TERAPIA RACIONAL.
Claudio A. Naranjo y Usoa E. Busto
INTRODUCCIN
El objetivo de la enseanza de la farmacologia clnica es el
promover la prescripcin y el uso racional de los medicamentos. La
seleccin y el uso de los medicamentos se debe hacer de acuerdo
con la informacin cientfica disponible acerca de la farmacologia
clnica del (de los) medicamento(s) en consideracin y despus de
la evaluacin de la relacin entre los efectos teraputicos y
txicos de tal medicamento.
Sin embargo,
la
prescripcin
irracional o inadecuada de medicamentos ocurre muy a menudo. En
este captulo analizaremos los tipos y causas de la prescripcin
irracional; las formas en que se puede promover la prescripcin
racional y el papel que la lista de los medicamentos esenciales
puede jugar en el logro de este objetivo.
PRESCRIPCIN IRRACIONAL
Razones de la prescripcin irracional
Los mdicos y otros trabajadores de salud , tanto en pases en
desarrollo como en pases desarrollados, pueden
prescribir
medicamentos de manera irracional debido a una variedad de
razones, que incluyen las siguentes:
1. Formacin
inadecuada
en
farmacologa
clnica
principios bsicos fundamentales necesarios para
prescripcin racional de medicamentos.
y
en
los
entender la
370
de
la
se
de
371
372
medicamento.
Prescripcin inadecuada
Prescripcin inadecuada resulta cuando no se selecciona el
medicamento ms apropiado para tratar la enfermedad. Ejemplos de
esta situacin son:
1. Un medicamento costoso, raro o escaso es prescrito en vez de
uno menos costoso y/o fcilmente disponible que es igualmente
seguro y efectivo. Por ejemplo, se dispone de numerosos
antihistamnicos y glucocorticosteroides orales con eficacia
clnica similar. Cuando se trata de medicamentos con amplio
margen de seguridad y niveles plasmticos efectivos, se puede
prescribir productos genricos ms baratos en vez de su
equivalente con nombre registrado. Sin embargo, se debe tener
en consideracin que se han demostrado diferencias clnicamente
importantes en la biodisponibilidad de preparaciones orales de
fenitona
(difenilhidantona
sdica),
digoxina
y
nitrofurantona.
2. Otro ejemplo es la prescripcin de un medicamento que requiere
ser administrado por una va que no es fcil de administrar y
que puede causar problemas debido al nivel de entrenamiento del
personal de salud disponible. Por ejemplo, la administracin
intravenosa del medicamento antifungal anfotericina B.
3. Problemas similares ocurren con la seleccin de un medicamento
cuya dosificacin segura y efectiva requiere de medicin
peridica de su concentracin en fluidos biolgicos (suero,
plasma), cuando no se dispone del personal o equipo apropiado
para tales anlisis (por ejemplo, la teofilina).
Prescripcin excesiva
Ejemplos de prescripcin excesiva son la prescripcin de un
medicamento que no se necesita; la prescripcin de una dosis
excesiva; prescripcin del medicamento por un perodo demasiado
largo, a menudo en un intento de reducir las visitas del paciente;
y la prescripcin de un medicamento en cantidades excesivas para
las necesidades reales del paciente. Este procedimiento puede
conducir
a sobredosis, reacciones
indeseables o
abuso
de
medicamentos.
373
Prescripcin mltiple
La prescripcin mltiple es el uso de un nmero innecesario de
medicamentos cuando un nmero menor de ellos puede producir un
efecto beneficios equivalente. Ejemplos incluyen:
1. Prescripcin de dos o ms medicamentos (o una preparacin
conteniendo una combinacin de frmacos) cuando el uso de un
nmero menor de medicamentos podra producir un beneficio
equivalente para el paciente y a la vez reducir el riesgo de
efectos indeseables. En algunos pases, por ejemplo, todava se
puede encontrar una combinacin de medicamentos, altamente
popular,
que
contiene
antibiticos,
expectorantes,
antihistamnico y vitaminas.
2. El uso de otro medicamento para contrarrestar los efectos
indeseables producidos por el medicamento principal, cuando el
ajuste de la dosis o la sustitucin del medicamento principal
por un medicamento alternativo podra reducir o eliminar tal
efecto indeseable.
3. Falla en tratar adecuadamente la condicin mdica primaria
causante de la condicin secundaria para la cul el (los)
medicamento(s) es (son) prescrito(s). Tal es el caso del uso de
un estimulante, un laxante y hormonas sexuales femeninas en el
tratamiento de mixedema y problemas secundarios en vez del uso
apropiado de hormona tiroidea.
Submedicacin
La submedicacin ocurre cuando se receta una dosis inadecuada o
cantidad insuficiente de un frmaco o cuando no se prescribe un
medicamento necesario. Se puede citar como ejemplos:
1. La no prescripcin de un medicamento que es necesario puede
resultar en sufrimiento innecesario por parte del paciente. Por
ejemplo:
alivio
del
dolor
con
morfina
o
analgsicos
relacionados. Algunos mdicos pueden evitar tal prescripcin,
an en enfermos terminales, por el temor infundado de producir
dependencia a opiceos.
2. La prescripcin de un medicamento en dosis insuficiente o por
un perodo demasiado corto para tratar adecuadamente el
paciente. Por ejemplo, una dosis subteraputica de antibiticos
promueve el desarrollo de resistencia bacteriana.
374
375
376
377
378
379
380
381
382
de
seleccin
cuando
se
comparan
medicamentos
equivalentes
Cuando
dos
o
ms
medicamentos
son
teraputicamente
equivalentes, se le debe dar preferencia a:
1. El medicamento que ha sido ms extensamente estudiado, y cuyas
propiedades
beneficiosas
y
sus
limitaciones
son
mejor
conocidas.
2. El medicamento que posee utilidad clnica en el tratamiento de
ms de una condicin o enfermedad.
3. El medicamento
con las propiedades farmacocinticas
ms
favorables, tales que permitan una mejor adherencia al rgimen
teraputico o que reduzcan el riesgo de complicaciones en
diferentes estados fisiopatolgicos.
4. Medicamentos que permitan dosificacin flexible y facilitan su
administracin por parte del personal de salud y que puedan ser
administrados de manera segura al paciente.
5. Medicamentos que el paciente pueda tomar fcilmente.
383
de
ms
de
un
medicamento
tiene
valor
384
385
REFERENCIAS
1. Grant GB, Gregory DA, Van Zwanenberg TD.
Development of a
limited formulary for general practice. Lancet 1985; l: 10301032.
2. Editorial:
Drugs in developing countries: inching
rational policies. Br Med J 1986; 292: 1347-1348.
towards
386
CAPITULO 17
TERAPIA RACIONAL Y FORMULARIOS DE MEDICAMENTOS:
INFLUENCIAN EL USO DE FRMACOS
FACTORES QUE
INTRODUCCIN
La mayora de los estudios sobre los factores que influencian
el uso de medicamentos
se han
efectuado
en los
pases
desarrollados.
Hay pocos estudios con datos que ayuden a
comprender el uso de medicamentos en pases que, adems de
frmacos preparados, confan en la medicina popular o en
medicamentos que se dispensan sin el consejo mdico o farmacutico
calificado.
Entre los factores que influencian el uso de medicamentos
estn:
la cultura, la clase socio-econmica, la educacin, la
edad, el sexo, la residencia (rural versus urbana), la estructura
familiar y las caractersticas individuales de las personas. An
en los pases desarrollados, gran parte de lo que se define como
"enfermedad" es un auto-tratamiento con remedios caseros o con los
medicamentos comprados segn recomendaciones de la familia.
Muchas de estas medicinas son ineficaces, algunas son paliativas y
solo algunas sern eficaces.
Lo importante es que cualquier
intento para promever la terapia racional con medicamentos debe
tomar en cuenta el hecho que lo "racional" no se define fcilmente
y est determinado por muchos factores.
Ciertamente, lo que es
"racional" es muy diferente para el paciente, el mdico, el
poltico, el administrador, el distribuidor, el farmacutico o el
pblico.
Los factores culturales, sociales y econmicos, como
tambin el sistema de salud, ejercen roles importantes en el uso
de frmacos(1).
Adems, no hay que olvidar que la prescripcin racional puede
ser irrelevante si el cumplimiento con el tratamiento por parte
del paciente es inadecuado debido a creencias sobre la salud,
enfermedad y costo.
El uso racional de medicamentos puede
lograrse en mejor forma cuando se usa un mtodo que considere los
individuos y factores que promueven el uso apropiado de los
387
medicamentos.
Factores importantes de un sistema de salud que
promueven el uso racional de medicamentos incluyen, entre otros:
disponibilidad de los medicamentos, seguimiento y auditora de la
utilizacin
de
medicamentos, estndares
adecuados
para
la
prescripcin de frmacos y programas de educacin de mdicos y
pacientes.
uso
los
uso
de
ya
388
389
b)
c)
d)
e)
f)
3.
4.
5.
6.
7.
8.
390
391
regin o pais.
Tambin enfatiza que los Formularios deberan
responder a las enfermedades prevalentes en el rea.
Los
documentos mencionados destacan el hecho que el Formulario es el
producto de un Sistema, que tiene que implantarse y que incluye el
apoyo adecuado por parte de las autoridades
(Director del
Hospital, Director Regional, Ministro de Salud, etc. y tambin de
los profesionales de la salud que usarn el Formulario) y la
promesa de recursos especficos para conducir e implementar ese
Sistema.
Sin este aporte y sin el compromiso de las diferentes personas
que se han mencionado, los Sistemas de Formularios rara vez se han
desarrollado
con xito.
Las tcnicas para
facilitar
la
cooperacin entre las partes involucrados se han descrito en otros
artculos (5, 6) y por eso no se discutirn aqu. Sin embargo, es
esencial contar con el esfuerzo consistente de un equipo de
trabajo y, cuando se planea establecer un Sistema de Formulario
este esfuerzo debera ser prioritario.
Establecimiento de un Comit de Seleccin de Medicamentos
Despus de que existe consenso en cuanto a la forma de
desarrollo del Sistema de Formulario y de contar con el apoyo
inicial, el paso siguiente es establecer un comit encargado de la
seleccin de medicamentos.
En un hospital, las responsabilidades de desarrollar las
polticas de farmacia y teraputica y el proceso adecuado de
utilizacin de medicamentos recaen en el Comit de Farmacia y
Teraputica.
Este Comit sirve como un grupo asesor del cuerpo
mdico y de la administracin del hospital en cuanto al uso
teraputico
de
los
medicamentos
y
materias
relacionadas.
Generalmente el comit se reelige anualmente y hay diferentes
puntos de vista en cuanto su tamao y composicin (6) .
Los
comits pequeos pueden ser ms productivos, los ms grandes
tienen mayor representacin de personal. Es importante considerar
392
Farmacia
Farmacologa
Clnica
Enfermera
Administracin
Posicin en el
hospital
- Jefe del Servicio o
un mdico designado
- Representante de Enfermedades Infecciosas
- Representante de
Pediatra
- Representante de
Ciruga
- Jefe de Farmacia o
farmacutico designado
- Farmaclogo Clnico
- Jefe d Enfermera
o enfermera designada
- Director del Hospital
o designado
Comit
Presidente
Miembro
Miembro
Miembro
Secretario
Miembro
Miembro
Miembro
393
Tabla 17.3
Modelo de un comit
formulario nacional*
de
Miembros
-Ministro de Salud
-Representante del Programa
de Seguridad Social
-Representante del Colegio
Mdico
-Farmaclogo Clnico
-Farmacutico Clnico
-Consultores (cuando se
requieran)
seleccin
de
medicamentos
para
un
Experiencia Requerida En
El Comit
-Administracin
-Medicina Interna
-Pediatra
-Obstetricia y Ginecologa
-Enfermedades Infecciosas
-Farmacologa Clnica
-Farmacia Clnica
-Adquisicin de medicamentos
EL FORMULARIO
El requerimiento mnimo para el Formulario es una lista escrita
de los medicamentos aprobados para ser usados en el hospital,
institucin o pas.
Los medicamentos deben clasificarse de
acuerdo al uso farmacolgico/teraputico
y debera
proveer
informacin sobre las formas farmacuticas disponibles, principio
activo y las dosis. Un formulario debera contener, adems de la
lista de medicamentos ya mencionada, lo siguiente
a) informacin sobre el uso del Formulario,
b) regulacin de las prescripciones
hospital, regin o pas,
de
medicamentos
en
el
394
395
396
Hidralazina HC1
Inyeccin i.m., i.
2 0 mg/ml, amp. 1 mi
Comp. 10 mg
Comp. 25 mg
Metildopa
Comp. 250 mg
Metoprolol
Comp. 50 mg
Agentes Vasodilatadores
Trinitrato de Glicerilo (ver Nitroglicerina ms abajo)
Dinitrato de isosorbide
Comp. 10 mg
Comp. 30 mg
Nitroglicerina
Comp., sublingual, 0.3 mg
Ungento, 2%
Medicamentos que actan sobre el sistema nervioso central
Analgsicos y Antipirticos
Acetaminofeno
Comp., 3 2 5 mg
Acido acetilsalicilico (AAS)
Comp., 3 2 5 mg
Comp., con recubrimiento entrico, 325 mg
Tabla 17,5
Ejemplo de formato de un formulario nacional
FORMULARIO DE MEDICAMENTOS EN FORMATO TABULAR
Ministerio de Salud Pblica y Asistencia SocialGuatemala
C A T E G O R I A : 1-33 Sedantes Hipnticos y Tranquilizantes
Instrucciones por categora: La ansiedad es una reaccin normal y generalmente no requiere el uso de medicamentos; no obstante, cuando es intensa, est
indicado el uso temporal de un tranquilizante o sedante. El insomnio es muchas veces un sntoma de depresin y el uso de
hipnticos puede empeorarlo.
Instrucciones al paciente: Estos medicamentos pueden causar somnolencia. Useloscon cuidadoen trabajos que requieren mantenerse alerta mentalmente
Evite el uso de alcohol y de otros medicamentos que causan somnolencia.
Articulo/presentacin
Adultos
Cloral
(Hidrato)
500 mg
cpsulas
Cloral
(Hidrato)
250 mg/5cc jarabe
Hipntico
PO 50 m g / k g
Hipntico
PO 50 m g / k g
Diazepn 2 mg tabletas
Tranquilizante
Hipntico
PO ) mg
(6-12 aos)
Tranquilizante
Hipntico
PO 4 mg
(6-12 aos)
Diazepn 5 mg tabletas
PO
I
PO
I
500 mg a
E- HS
500 mg a
g. HS
PO 2-10 mg
(ansiedad)
PO 20-30 mg
(hipntico)
PO 2-10 mg
(ansiedad)
PO 20-30 mg
(hipntico)
Observaciones
Duracin del tratamiento: menos de dos
semanas.
Contraindicaciones:
Pacientes con insuficiencia heptica, renal o cardaca.
Efectos adversos: Irritacin gstrica nusea;
(alta de coordinacin motora, eosinoflia.
Uso prolongado causa dependencia.
Duracin del tratamiento: Menos de dos
semanas.
Contraindicaciones:
Psicosis, glaucoma.
397
Medicamento
Costo en 1982
(EUA$)
Costo por
da
(EUA$)
Indometacina (INDOCIN)
Dosis media = 75 mg/d
25 mg cpsula
16.04/100
0,16 x 3 = $0.48
Naproxen (NAPROSYN)
Dosis media = 500 mg/d
250 mg mg tableta
31.32/100
0,31 x 2 = $0.63
Sulindac (CUNORIL)
Dosis media - 300 mg/d
150 mg tableta
28.62/100
0,29 x 2 = $0.57
Tolmetin (TOLECTIN)
Dosis media = 1.200 mg/d
400 mg cpsula
24.95/100
0,25 x 3 = $0.75
Ibuprofeno (MOTRIN)
Dosis media = 1.200 mg/d
400 mg tableta
15.50/100
0,16 x 3 - $0.48
.80
i? .70
<
UJ
.60
.2
.50
o
n
o
o
U
Figura 17.1
Ejemplo de
costos.
40
.30
.20
.10
0
INDOCIN
formato
de
NAPROSYN
CUNORIL
Formulario
que
TOLECTIN
incluye
MOTRIN
comparacin
de
398
399
REFERENCIAS
1.
400
Management
Effective
Formulary
Development
which
Topics in Hospital Pharmacy Management 1981; 1:
Abramovitz PW.
Controlling financial variables - changing
prescribing patterns. Am J Hosp Pharm 1984; 41: 503-515.
Rucker TD, Visconti JA. How effective are drug formularies.
A descriptive normative study.
Washington DC ASHP Research
and Education Foundation Inc., June 1978.
Harding JM, Midell M, Frendenberry S, MacGregor Q, Nicholas H,
Steen CA, Wojciechowski M, Yudkin CD. Prescribing: the power
to set limits. Br Med J 1985; 290: 450-453.
Craig WA, Unam SY, Shaw JR et al.
Hospital use of
antimicrobials.
Survey at 19 hospitais and results of
antimicrobial control program. Ann Intern Med 1978; 89: 793795.
401
APNDICE
MODELO DE AGENDA
TERAPUTICA
PARA
LA
REUNIN
DEL
COMIT
DE
FARMACIA
Memorndum Fecha;
A:
De:
402
403
404
CAPITULO 18
INFORMACIN SOBRE MEDICAMENTOS
Usoa E. Busto y Claudio A. Naranjo
"El conocimiento es de dos tipos.
Conocemos un tema o sabemos
donde encontrar informacin sobre l". - Dr. Samuel Johnson
INTRODUCCIN
La literatura biomdica ha crecido enormemente en las ltimas
dcadas.
El Index Medicus, (ndice principal en Medicina)
registra cada ao casi 250,000 artculos de revistas, y el
Biological Abstracts resume cerca de 150,000 trabajos publicados
en ms de 9,000 revistas. A estas publicaciores deben agregarse
las miles de tesis, informes de conferencias, informes de
investigaciones y otras publicaciones, las que contribuyen a la
acumulacin acelerada de literatura que a menudo se denomina la
explosin de la informacin.
A los usuarios de esta informacin se les presenta el
importante desafo de obtener, evaluar, resumir y comunicar esta
informacin de manera rpida y precisa. Este capitulo se centrar
en el desarrollo e implementacin de servicios para proveer
informacin sobre los medicamentos. Sin embargo, estos conceptos
tambin se aplican al individuo que desea saber ms sobre los
recursos de informacin y su uso racional.
Debido al tamao del rea, la persona que entrega informacin
sobre los medicamentos necesita una gran sofisticacin en su
comprensin de la organizacin de la literatura y en la capacidad
para evaluar crticamente los datos presentados (1). Adems, esa
persona
debe
estar
consciente
de
que
la
comunicacin
interpersonal, debido a su complejidad y al componente humano, no
siempre es fcil de lograr y puede opacar la entrega efectiva de
una respuesta a una determinada pregunta.
El concepto de un servicio o centro de informacin sobre
medicamentos se desarroll en 1962 y 25 aos despus, contina
siendo una manera til para diseminar informacin comprensible
405
406
ESPACIO
Se necesita al menos una zona destinada a la lectura y
evaluacin, que permita evitar las distracciones por causa de
ruido. Es conveniente tener acceso a los servicios de bibliotecas
mdicas, pues esto puede disminuir la necesidad de ciertos
recursos como revistas y fuentes secundarias de literatura. Si no
se dispone fcilmente de una biblioteca mdica (esto es, a una
distancia corta), los requerimientos de espacio aumentan, pues en
la cercana deberan almacenarse algunos recursos de informacin
(libros, revistas, artculos, etc.).
Actualmente se dispone de
algunas guas bsicas en relacin a los requerimientos de espacio
para la informacin y su recuperacin (2).
PERSONAL
Los requerimientos de personal para los centros de informacin
de medicamentos tambin varan ampliamente. Por ejemplo, algunos
centros de informacin sobre txicos atienden 24 horas al da, con
personal de turno; sin embargo, la mayora de los centros slo
responden a preguntas formuladas durante las horas normales de
407
RECURSOS DE INFORMACIN
Con el fin de usar efectivamente la literatura profesional, es
importante comprender como est organizada.
Algunos autores
dividen
los recursos
de
informacin
en
fuentes
primarias
(revistas), secundarias
(ndices y resmenes) y terciarias
(libros) (Table 18.2).
Las fuentes terciarias son las ms
rpidamente disponibles y pueden indicar al usuario las fuentes
secundarias y luego, las primarias que contienen los informes
originales.
Tabla 18.2
Fuentes de informacin
1. - Revistas
2. - Libros
3. - ndices:
-Index Medicus
-Excerpta Medica
-Biological Abstracts
4. - Revisiones
5. - Banco de datos
408
REVISTAS
Las revistas se consideran como el principal vehculo de
comunicacin de la informacin cientfica. Tienen la ventaja de
contener las publicaciones originales de los estudios cientficos
y de entregar la informacin ms reciente.
Sus principales
desventajas son su tamao y la calidad variable de su contenido.
Por ejemplo, la National Library on Medicine (Figura 18.1) recibe
22,000 revistas y el volumen de informacin se duplica cada nueve
aos (3) .
Adems, la evaluacin de las publicaciones sobre
investigacin clnica ha demostrado que la frecuencia de estudios
con diseos experimentales deficientes o con errores estadsticos,
ha crecido a travs de los aos (4) .
Por esta razn, es
imprescindible evaluar crticamente su contenido.
30 T
25-
Proyecin dado el
crecimiento actual
20Nmero de
revistas
15
(I.OOO's)
10
5
Figura 18.1
Crecimiento del nmero de revistas recibidas en
Library of Medicine de los Estados Unidos de Amrica
la
National
409
En
la Tabla
18.3
se lista
la coleccin
esencial de
publicaciones peridicas recomendada para un Centro de Informacin
de Medicamentos. El usuario debe aceptar que la mayora de las
revistas y libros relevantes se publican en ingls. El ingls es
la lengua franca de la ciencia.
Tabla 18.3
Fuentes de informacin-Revistas
Generales
-Drugs
-InPharma
-Medical Letter
-The New England Journal of Medicine
-Lancet
-Annals of Internai Medicine
-British Medical Journal
-American Journal of Hospital Pharmacy
Farmacologa Clnica
-Clinicai Pharmacology and Therapeutics
-European Journal of Clinicai Pharmacology
-British Journal of Clinicai Pharmacology
-Trends in Pharmacological Sciences
-Clinicai Pharmacokinetics
-Adverse Drug Reactions Bulletin
-Drug Intelligence and Clinicai Pharmacy
LIBROS
Todo centro de informacin de medicamentos debera tener una
coleccin de libros bsicos (Tabla 18.4).
Generalmente estos
libros se usan como referencias rpidas porque estn fcilmente
disponibles y su uso es fcil.
La mayora de los usuarios est
familiarizado con el uso de estas fuentes de informacin; sin
embargo, muy probablemente, un solo texto no contendr toda la
informacin necesaria y por est razn, habitualmente hay que
consultar ms de un libro.
410
Tabla 18.4
Fuentes de informacin-Libros
- Goodman and Gilman's. "The Pharmacological Basis of
Therapeutics" (*).
- Graham, Smith, Aronow. "Oxford Textbook of Clinicai
Pharmacology".
- Rakel: "Conn's Current Therapy" (*).
- A.M.A. Drug Evaluations
- Kalant et al. "Principies of Medical Pharmacology".
- "Physician's Desk Reference".
- United States Pharmacopeia: "Dispensing Information for the
Health Providers" (USP-DI).
- Handbook of Non-Prescription Drugs.
- Compendio de Especialidades Farmacuticas.
- Modell "Drugs of Choice".
- Annual Review of Drug Therapy.
- Harrison's "Principies of Internai Medicine" (*)
- Knoben "Handbook of Clinicai Drug Data".
- American Society of Hospital Pharmacists "Drug Information".
(*) Se dispone de ediciones en castellano.
En la Tabla 18.5 se mencionan otros libros que sera importante
considerar.
Tabla 18.5
Fuentes de informacin-Libros especficos
Farmacia
- United States Pharmacopeia and National Formulary.
- The Pharmaceutical Handbook.
- British Pharmacopoeia.
- Martindale's "The Extra Pharmacopoeia".
Farmacologa Clnica
- Greenblatt and Shader "Pharmacokinetics in Clinicai Practice".
- Rowland, Tozer "Clinicai Pharmacokinetics".
Interacciones de Medicamentos
- Hansten "Drug Interactions" (*) .
- The Medical Letter "Handbook of Adverse Drug Interactions".
Reacciones Adversas a Medicamentos
- Duke "Meyler's Side Effects of Drugs".
- Davies "Textbook of Adverse Drug Reactions".
(*) Se dispone de edicin en castellano.
411
NDICES Y R E S M E N E S
Ttulo
Frecuencia
de publicacin
No de
revistas
revisadas
Tiempo de
Latncia
(meses)
Citas
por ao
Index Medicus
Mensual
2,700
2 - 4
250,000
Excerpta Medica
-Drug Literature
-Adverse Reactions
Mensual
Mensual
3,500
3,500
2 - 4
2 - 4
62,000
4,000
Science Citation
Index
Bimensual
3,220
1 - 2
565,000
Biological
Abstracts
Bimensual
9,000
2 - 4
830,000
Current Contents
Semanal
800
1 - 2
130,000
412
413
Cobertura
International Pharmaceutical
Abstracts (IPA)
- Farmacia y desarrollo de
medicamentos nuevos.
Medline
Excerpta Medica
-
Sci Search
Toxline
414
415
DOCUMENTACIN Y EVALUACIN
Es esencial documentar las actividades de informacin de
medicamentos.
La mayora de los centros usan variaciones de un
formulario que recolecta informacin sobre los consultores, las
preguntas,
los
medicamentos
mencionados
en
las
respuestas
entregadas y las referencias que se usaron.
En el apndice se
observa un
ejemplo
de uno de estos
formularios.
Esta
documentacin debe revisarse peridicamente y esto ayudar a
decidir hacia donde dirigir los recursos futuros. Por ejemplo, si
la mayora de las preguntas se relacionan con reacciones adversas
a medicamentos, ser til contar con ms literatura sobre ellas y
puede considerarse necesario entrenar al personal sobre la
evaluacin y estimacin de la causalidad de estas reacciones.
Es necesario efectuar peridicamente evaluaciones del grado de
satisfaccin del usuario, del impacto educacional, la precisin y
oportunidad de la informacin entregada, y si la informacin tuvo
algn impacto en el cuidado del paciente.
Se dispone de
revisiones de las mtodos para evaluar estos servicios (8-10). En
el momento actual de restricciones presupuestarias, es obligatorio
hacer evaluaciones
de
los servicios y es una
desventaja
considerable tener un servicio con actividades mal documentadas.
Los Servicios de Informacin de Medicamentos no son la excepcin,
y por esta razn debera prestarse atencin al registro cuidadoso
de todas las actividades.
Los Servicios de Informacin de Medicamentos
continuarn
evolucionando de acuerdo a los nuevos avances tecnolgicos, y los
proveedores de informacin, si no desean ampliar la brecha
tecnolgica, debern
estar en conocimiento
de
los nuevos
desarrollos (11). El concepto de un mundo sin papel, en el cual
la informacin se transmitir de computador a computador, est
cerca
de
convertirse
en
una
realidad,
algunos
dirn
tranquilizadora otros opinarn aterradora.
416
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
Schneiweiss F.
Use and cost-analysis of on-line literature
searching in a university based drug information center. Am J
Hosp Pharm 1983; 40: 254-256.
6.
Seaba HH.
Literature Evaluation.
En: Brown JR, Smith MC,
eds.
Handbook of Institutional Pharmacy .Practice, segunda
edicin, Captulo 25. Baltimore: Williams and Wilkins, 1986:
255-262.
7.
8.
Amerson
AB.
Development
and
implementation
of
drug
information seirvices. En: Handbook of Institutional Pharmacy
Practice, 2a. ed., TR Brown and MC Smith, editores, Captulo
26. Baltimore: Williams and Wilkins, 1986: 263-267.
9.
Top Hosp
and
Med
417
Am J
418
APNDICE
Ejemplo de un formulario de documentacin de informacin de
medicamentos (adaptado de ADALINE, Addiction Research Foundation
Alcohol and Drug Abuse Line)
Formulario de Informacin de Medicamentos
Fecha
No
da"
mes
ao
Solicitante:
Mdico
Estudiante
Farmacutico
Otro profesional
Enfermera
Prensa
Peticin Relacionada a:
Paciente
Educacin
Investigacin
Tpico:
disponibilidad
medicamento de eleccin
uso teraputico
interaccin
propiedades qumicas
legal
reaccin adversa
toxicidad/sobredosis
abuso
recomendacin de tratamiento
literatura
otro (especifique)
Tipo de Medicamento:
psicofrmaco de prescripcin
alcohol
medicinas tradicionales/hierbas
otro (especifique):
Nombre genrico del medicamento:
Pregunta:
Respuesta:
No se usaron
Vea al reverso
psicofrmaco ilcito
solventes
419
420
CAPITULO 19
ENTRENAMIENTO EN FARMACOLOGIA CLINICA
Richard I. Ogilvie
INTRODUCCIN
La Farmacologa Clnica es una disciplina acadmica de las
ciencias biomdicas que se ocupa de las interacciones de los
medicamentos con el hombre. El farmaclogo clnico es un mdico
que, teniendo una base adecuada en las siguientes especialidadas:
medicina interna, pediatra, psiquiatra o anestesia; decide
enfocar su prctica a la farmacologa clnica.
La intencin es
optimizar la eficacia de los medicamentos, mediante la aplicacin
del conocimiento farmacolgico a la prctica clnica.
La
participacin activa en el cuidado del paciente, le permite ser
clasificado
como
farmaclogo
clnico.
Para
mantener
su
credibilidad y competencia, l o ella debe entrelazar sus roles en
la docencia y en la investigacin, con el del cuidado del
paciente.
Los farmaclogos clnicos deben estar interesados en la
relacin entre las dosis de los medicamentos y sus efectos
clnicos, beneficiosos o adversos, de manera que la terapia pueda
individualizarse
para
pacientes
especficos,
con
trastornos
fisiopatolgicos especficos. Ellos aplican los principios de la
dosis-respuesta al tratamiento de las distintas entermedades. Tal
vez, esta sea la descripcin ms adecuada, de sus destrezas y
actividades.
Los farmaclogos clnicos se dan cuenta que el proceso de la
educacin mdica debe instilar a los profesionales, la necesidad
de reemplazar al dogma teraputico por la evaluacin crtica. Los
riesgos y beneficios reales de cualquier terapia slo pueden
definirse
por medio
de
la
observacin
controlada.
Los
farmaclogos clnicos deben llevar a cabo investigaciones para
evaluar los hbitos de prescripcin, las estrategias para alterar
las maniobras teraputicas y para estimar el xito de programas
educacionales en farmacologa aplicada.
421
422
de
la
utilizacin
de
medicamentos
de
las
de
ensayos
clnicos
de
revisin
tica
de
la
experimentacin clnica.
4. Comits
asesores
del
gobierno,
nivel
local,
nacional
internacional.
5. Junto
las
industrias
farmacuticas,
actividades
en
el
desarrollo de medicamentos.
Educacin
Participacin activa en la educacin de:
1. Personal de la salud.
2. Personal de organismos gubernamentales.
3. Pblico en general.
Investigacin
Incluye los siguientes grandes temas:
1. Estudios para establecer o rechazar el valor clnico de los
medicamentos
nuevos
de
los
ya
existentes
(ensayos
controlados).
2. Estudios para establecer los hbitos de los mdicos en cuanto a
prescripcin, utilizacin
de medicamentos
y estrategias
para
423
3. Estudios
de
monitorizacin
de
reacciones
adversas
a
medicamentos y su interpretacin.
4. Estudios realizados en el hombre con fines de determinar:
absorcin, distribucin y eliminacin de los medicamentos
nuevos y ya existentes; desarrollar estrategias de posologia
relacionadas con los efectos clnicos deseados, minimizando las
consecuencias adversas, los estados de enfermedad, los estados
fisiolgicos alterados y de los medicamentos, sobre la relacin
dosis-respuesta y las estrategias de dosificacin.
5. Estudios
realizados
en el hombre, para
determinar
los
mecanismos de los efectos beneficiosos o adversos de los
medicamentos.
6. Colaboracin con los farmaclogos y otros cientficos bsicos
para definir, por medio de la investigacin bsica que no puede
realizarse en humanos, los mecanismos de los efectos de los
medicamentos.
Idealmente, en cualquier programa el individuo en entrenamiento
debe tener acceso a los siguientes lugares y actividades:
1. Biblioteca - fuente de informacin sobre medicamentos.
2. Farmacia
- Preparacin
y
almacenamiento
de
productos
farmacuticos
destinados
a
dispensacin de materiales.
- ayuda
en
la bsqueda
de
medicamentos
y
en
la
conocimiento.
la
investigacin,
informacin
diseminacin
sobre
del
424
de
medicamentos
en
lquidos
biolgicos.
5. Comit de Farmacia y Teraputica del Hospital
- discusin e implementacin de los formularios de
medicamentos, los estudios de utilizacin de
medicamentos, polticas y reglamentos, vigilancia
de los costos.
6. Disponibilidad de microcomputadoras para el manejo de datos y
el anlisis bioestadistico.
Las microcomputadoras no son
esenciales pero, ciertamente, facilitan las actividades de
educacin e investigacin.
experiencia mediante
la participacin
continua
en:
1. Farmacia - funcin y operacin.
2. Comit de Farmacia y Teraputica.
3. Departamento de Farmacologa de la Universidad - seminarios,
clases, tutoras.
425
dnde
cmo
buscar
limitaciones y
con
fines
de
informacin
sobre
v)
hombre.
10. Reuniones bibliogrficas, u otras actividades, destinadas a la
discusin y evaluacin crtica
de artculos
publicados
referentes a efectos clnicos de los medicamentos.
11. Adquisicin continua de conocimientos sobre la farmacologa
clnica de medicamentos y sustancias que se abusan.
Como en cualquier disciplina, se han comenzado a desarrollar
subespecialidades.
Partiendo
de
un
programa
general
de
entrenamiento, es posible desarrollar un' esquema preciso de los
objetivos de un programa de entrenamiento en una subespecialidad.
Por ejemplo, a los individuos en entrenamiento en Farmacologa
Clnica en Psiquiatra se les recomendara:
-
426
427
A.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Farmacocintica aplicada
Introduccin matemtica.
Procesos cinticos.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
428
tcnicas de medicin.
Ensayos de Fase III - para confirmar y ampliar
hallazgos de los estudios de fases I y II en
poblacin con la enfermedad, identificacin de
variables que modifican el resultado.
los
una
las
429
diseo
de
ensayos
430
4.
Comparacin de proporciones:
pruebada en probabilidad exacta de Fisher
Chi cuadrado
5.
6.
7.
8.
de
431
432
NDICE DE MATERIA
Absorcin 84-105, 234-235, 250-253
velocidad de 84-92
cantidad de medicamento absorbida 92-94
medicamento de liberacin lenta 94-95
factores que regulan la 95-103
vaciamiento gstrico 97-98, 99, 101
transporte activo 98-99
efecto de los alimentos 99-100
efecto de ciertas patologias 100-103
Anlisis estadstico 25-28, 48-49
hiptesis nula 25
error tipo I 25-26
error tipo II 25-26
tamao de la muestra 2 6-27
Biodisponibilidad 93-94, 234-235
Centro de informacin de medicamentos 375-376, 404-419
desarrollo 405-415
evaluacin de objetivos 405-406
evaluacin de recursos 406-407
literatura profesional 407-414
fuentes de informacin 407-410
ndices y resmenes 411-412
organizacin y bsqueda de literatura 412-414
polticas y procedimientos 414-416
documentacin y evaluacin 415
Distribucin 116-156, 235-236
volumen de 85, 89-90, 91, 116-144, 161-164
fijacin a protenas plamticas 119-125, 141-143
fijacin a protenas tisulares 125-130, 143
perfusin sangunea tsular 130-134, 143-144
modelo de un compartimiento 133-134
modelo de dos compartimentos 134-138, 163
factores que afectan la 139-144
Efecto farmacolgico, medicin (farmacodinamia) 240-264
factores que varan el 240-242
definicin de 242
relacin con la cintica 242-243
relacin con la constante de eliminacin 243-247
duracin del 247-250
relacin con la absorcin 250-253
dosis mltiples 253-257
distribucin multicompartamental 257-259
logaritmo de la dosis 259-264
modelo del efecto fijo 261
modelo del efecto mximo 261-262
modelo lineal 263
modelo sigmoideo de Emx 263-264