La variante folicular de carcinoma papilar de tiroides generalmente se presenta

como un tumor encapsulado y menos comnmente como una parte / neoplasia

infiltrante no encapsulado. La forma encapsulada rara vez hace metstasis a
los ganglios linfticos, mientras que el tumor infiltrante menudo alberga
metstasis ganglionares. El perfil molecular de la variante folicular se
demostr que era cerca de la adenoma folicular / grupo carcinoma de los
tumores con un alto RAS y muy bajos BRAF tasas de mutacin. Un estudio
exhaustivo de mutaciones oncognicas en la variante folicular de carcinoma
papilar de tiroides acuerdo con sus formas encapsuladas y infiltrantes no se ha
realizado. Parafina de tejidos de 28 pacientes con encapsulado y 19 con la
variante folicular infiltrante se someti a genotipado espectrometra de masas
que abarca los oncogenes ms significativos en los carcinomas de tiroides: 111
mutaciones en RET, BRAF, las ANR, HRAS, KRAS, PIK3CA, AKT1 y otros genes
relacionados. No hubo diferencias en la edad, sexo, tamao del tumor y
angioinvasin entre tumores encapsulados o infiltrantes. Carcinomas
infiltrantes tenan una frecuencia mucho ms alta de diseminacin fuera de los
mrgenes positivos y metstasis ganglionares que los tumores encapsulados
( P<0,05). El BRAF 1799T > A mutacin se encontr en 5 de 19 (26 % ) del
tumor infiltrante y en ninguno de los carcinomas encapsuladas
( P = 0,007).Por el contrario, RAS se observaron mutaciones en 10 de 28
(36 % ) del grupo de encapsulado (5 NRAS_Q61R , 3 HRAS_Q61 ,
1 HRAS_G13C y 1KRAS _ Q61R ) y slo en 2 de 19 (10 % ) de los tumores
infiltrantes ( P =0,09). Un carcinoma de encapsulado mostr
una PAX8 / PPAR reordenacin, mientras que dos tumores infiltrantes
albergaban RET / PTCfusiones. Encapsulado variante folicular de los
carcinomas papilares de tiroides tiene un perfil molecular muy cerca de los
adenomas foliculares /carcinomas (alta tasa de RAS y la ausencia
de BRAF mutaciones). ENCAPSULADO Variante folicular infiltrante tiene un
perfil molecular encontrado ms cerca de carcinoma papilar de tiroides
folicular clsica que a adenoma / carcinoma (BRAF > RAS mutaciones). El
perfil molecular de la variante folicular encapsulado y infiltrante es paralelo a
su comportamiento biolgico (es decir, nodal metastsico y patrones

El carcinoma papilar de tiroides es la patologa maligna ms frecuente de la

glndula tiroidea. La variante folicular del mismo es una entidad menos habitual
que la forma clsica tiene una apariencia histolgica similar a la de un
adenoma folicular de tiroides. De esta manera existen dos tipos de variante
folicular de carcinoma papilar de tiroides: encapsulado e infiltrante, los cuales
son muy similares entre s en las primeras etapas; pero se diferencian porque
el segundo invade la cpsula causando metstasis y el primero no. El artculo
aclara que el perfil gentico de cada tipo es distinto. La variante encapsulada
tiene un perfil muy cercano al adenoma/carcinoma folicular con una tasa alta de
mutaciones en RAS; a comparacin del carcinoma infiltrante con un perfil muy
cercano al carcinoma papilar de tiroides clsico evidenciando una mayor tasa
de mutaciones en BRAF. 12

La variante
Palabras clave:
BRAF ; variante folicular; genotipado; molecular; carcinoma papilar de tiroides;RAS

La familia de carcinoma papilar de tiroides de tumor se define histolgicamente por la

presencia de ncleos, superpuestas claras, irregulares con ranuras y
pseudoinclusiones. Adems de las caractersticas antes mencionadas nucleares, clsica (
"variedad de jardn ') carcinoma papilar de tiroides se compone de una mezcla variable
de papilas y folculos. En contraste, la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides
est dispuesto casi exclusivamente en los folculos revestidos por clulas con
caractersticas ncleos de carcinoma papilar. 1 La variante folicular de presentes
carcinoma papilar generalmente como un tumor encapsulado y menos comnmente
como parcialmente / neoplasia infiltrante no encapsulado . 2 encapsulado variante
folicular de carcinoma papilar es un diagnstico frecuente en la prctica patologa
quirrgica actual, que es la variante ms comn de carcinoma papilar. El diagnstico de
la variante folicular encapsulado es difcil en la citopatolgicas, la seccin de congelados
y el nivel histolgico. Esto se refleja en una considerable variabilidad entre
observadores.3 , 4 Estudios recientes han demostrado que la forma encapsulada
raramente produce metstasis a los ganglios linfticos (5 % de los casos), mientras que
la variante folicular infiltrante menudo alberga los ganglios linfticos (LN) metstasis
(65 % de los pacientes). 2 la variante folicular encapsulado es, por tanto, ms cerca de
su patrn metastsico invasivo y ganglionar a la adenoma folicular / grupo de carcinoma
de tumores, mientras que la variante folicular infiltrante se comporta similar al
carcinoma papilar de tiroides clsica. 2
Adems, el perfil molecular de la variante folicular se demostr que era cerca del
adenoma folicular / grupo de carcinoma de tumores con una alta prevalencia de RAS y
una muy baja BRAF tasa de mutacin. 5 Sin embargo, un estudio exhaustivo de las
mutaciones oncognicas en el folicular variante de carcinoma papilar de tiroides segn
sus formas encapsuladas no encapsulado y no se ha realizado. En conjuncin con
histolgico disponible y los datos de seguimiento, se muestra que la delimitacin del
perfil molecular de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides acuerdo con sus
subtipos ayuda a clasificar mejor estos tumores en entidades clnicamente relevantes.
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materiales y mtodos
Poblacin y Criterios de inclusin de pacientes
La base de datos institucional Se buscaron en todos los casos con un diagnstico de los
carcinomas de tiroides tratados en el Centro de Cncer Memorial Sloan-Kettering entre
enero de 1980 y diciembre de 2002. Los casos adicionales fueron suministrados a partir
del archivo personal de uno de nosotros (GAR). Las diapositivas de los casos incluidos
en el estudio fueron examinadas por dos patlogos de cabeza y cuello con especial
inters en la neoplasia de tiroides (GAR y MR). Los patlogos estaban cegados a la
evolucin clnica de todos los pacientes estudiados. La variante folicular de carcinomas
papilares de tiroides se definieron como lesiones foliculares casi enteramente
compuestas de folculos (hasta 99 % de la neoplasia) revestidos por clulas que tienen
las caractersticas nucleares caractersticos de carcinoma papilar (es decir, claro,

irregular y la superposicin de los ncleos con ranuras y pseudoinclusiones ). Estos

cambios nucleares eran o bien difusa o multifocal (que comprende al menos 60 % del
tumor, incluso cuando multifocal). Los cambios nucleares estaban bien desarrollados (es
decir, al menos agrandados, ncleos hipocrmicos irregulares con ranuras superpuestas
y ocasionales). Todo variante folicular de los carcinomas papilares de tiroides
(encapsulado y infiltrante) tena 1 %formaciones papilares. Variante folicular de
carcinomas papilares de tiroides fueron designados como encapsulado si totalmente
rodeada por una cpsula fibrosa y como infiltrante si parcial o totalmente encapsulado
en lenguas invasivos de parnquima tiroideo no neoplsica infiltrantes de tumor
( Figuras 1y 2 ). Slo la variante folicular de carcinomas papilares de tiroides de 1 se
analizaron cm en su mayor tamao. Los tumores con alta actividad mittica (5
mitosis / 10 campos de alta potencia, 400) y / o necrosis del tumor fueron excluidos,
as como los que contienen 30 % clulas altas. El ltimo tipo de clulas se define como
tener una altura por lo menos el doble de su anchura con un citoplasma oncoctica. El
estudio fue aprobado por el comit de revisin institucional del Centro de Cncer
Memorial Sloan-Kettering.
Figura 1.

Infiltrante variante folicular del carcinoma papilar de tiroides. ( Un ) punto de

vista de bajo consumo que muestra el tumor (T) que crece en un patrn
folicular con la fibrosis marcada y un avance frente a la infiltracin
(flecha). ( B ) Potencia media que muestra lenguas de la tiroides no neoplsicas
infiltrantes de tumor sin interposicin de una cpsula (flecha). ( C ) vista de alta
potencia de las caractersticas nucleares del carcinoma papilar de tiroides:
hipocromtico, ncleos irregulares y superpuestas con ranuras (este ltimo
indicado por una flecha). ( D espectrometra) Masa traza de BRAF mutacin del
tumor.Tenga en cuenta el mutante BRAF_T1799A (indicado por M) y los picos
(W) de tipo salvaje.
Figura completa y la leyenda (707 K )

Figura 2.

Encapsulado variante folicular de carcinoma papilar de tiroides. ( Un ) punto de

vista de bajo consumo que muestra el tumor (T), rodeada de su cpsula (tapa)
sin invasin. ( B ) vista a mediano aumento que revela el crecimiento folicular

con caractersticas coloide denso eosinoflica de la variante folicular de

carcinoma papilar de tiroides. ( C) vista de alta potencia de las caractersticas
nucleares del carcinoma papilar de tiroides: hipocromtico, ncleos irregulares y
superpuestas con ranuras (este ltimo indicado por una
flecha). ( D espectrometra) Masa traza de ANR codn 61 mutacin del
tumor. Tenga en cuenta el mutante NRAS 182g (indicado por M) y los picos (W)
de tipo salvaje.
Figura completa y la leyenda (653 K )

El anlisis histopatolgico
La dimensin mayor del tumor se registr como dictado durante el examen
macroscpico. El ndice mittico del tumor se determin contando 10 campos de gran
aumento contiguos ( 400) utilizando un microscopio Olympus (modelo T-DO BX-40;
Olympus America, Melville, NY, EE.UU.). El uso de ese tipo de microscopio, estos 10
campos de alta potencia correspondan a 2,4 mm 2 .Mittico se llevaron a cabo de una
manera enfocada, reas que parecan mostrar una mayor actividad proliferativa de
instruccin. De necrosis tumoral se define por una apariencia 'comedo-como
"compuesto de degenerar citoplasma y la puntuacin, los desechos nucleares
karyorrhectic. La presencia de reaccin del estroma fibroblstico, hemorragia o un
trayecto de la aguja de identificacin en el rea necrtica fue atribuible a la reaccin
inducida por la anterior aspiracin con aguja fina, y por lo tanto no se consideraba como
necrosis tumoral espontnea. Cuando est presente, se observ el nmero de focos de
invasin capsular y vascular. Slo la penetracin completa de la cpsula por el tumor fue
considerado como la invasin capsular, como se describe por Lang et al. 6 La presencia
de invasin vascular se observ slo cuando esos focos estaban presentes dentro o
fuera de la cpsula de acuerdo con los criterios indicados por el Instituto de las Fuerzas
Armadas de Patologa fascculo (AFIP). 1 Slo cuando el foco invasivo sobresala en el
lumen del vaso de forma polipoide cubierto por clulas endoteliales, o cuando se une a
la pared del vaso o asociada con la formacin de trombos, fue considerada verdadera
invasin vascular . Las reas de invasin vascular que estaban estrechamente
adyacentes entre s se contaron como focos separados. Los focos de invasin capsular y
vascular se subdivide en dos categoras: focal (<4 focos invasivos) y extensa (4
focos).
Los parmetros clnicos
La historia clnica electrnica del paciente fueron revisados para la edad al momento del
diagnstico, el tipo de ciruga y el tratamiento adyuvante, incluyendo la terapia con
yodo radiactivo. El estado actual de la enfermedad se basa en una combinacin de la
exploracin fsica, los marcadores sricos bioqumicos (hormona estimulante de la
tiroides y la tiroglobulina), la dosimetra de yodo radiactivo, de imagen de la seccin
transversal y / o tomografa por emisin de positrones (PET). La fecha de la ciruga
inicial y la ltima fecha de seguimiento se registraron. El estado en el ltimo
seguimiento se registr la siguiente manera: sin evidencia de enfermedad; vivo con la
enfermedad;muertos por otras causas; y muerto de la enfermedad.

El genotipado por espectrometra de masas

Cuatro secciones de 10 m de cada bloque de tejido incluido en parafina y fijado en
formalina fueron sometidos a extraccin de ADN usando el kit de purificacin de ADN
genmico Puregene (Gentra, Minneapolis, MN, EE.UU.). Deteccin de mutaciones se
realiz como se ha descrito anteriormente. 7 Se utiliz el ensayo de genotipado basado
en Sequenom espectrometra de masas (array Sequenom misa; Sequenom, San Diego
CA, EE.UU.), que es especialmente adecuado para el genotipado de alto rendimiento,
para interrogar a 111 mutaciones conocidas en 16 diferente genes: BRAF, RET, las ANR,
HRAS, KRAS, PIK3CA, MAP2K1, AKT1, MET, IKBKB, PIK3R5, PRKCZ, rheb, RPS6KA3,
RPS6KB1 y FRAP1 . Es de destacar que BRAF K600E tambin se incluy en la plataforma
de deteccin. Como los ensayos de espectrometra de masas de genotipado para los
codones 12 y 13 deHRAS no eran informativos, hemos diseado cebadores para esta
regin y secuenciado todos los tumores que eran de tipo salvaje BRAF, RAS mutaciones
o de RET / PTC reordenamientos. 7
La deteccin de RET / PTC y pax8 / PPAR gamma reordenamientos
Se utiliz ADNc de tumor como molde para la reaccin en cadena de polimerasa
cuantitativa (PCR) para analizar la expresin desequilibrada de los exones 10 y 11 con
respecto a 12 y 13 de RET , que flanquean el sitio de reordenamiento en el intrn 11.
Las muestras con 12-13> 10-11 expresin fueron seleccionados para
especficos RET eventos de recombinacin utilizando cebadores de horquillado el punto
de fusin RET / PTC1 , RET / PTC2 y RET / PTC3 , respectivamente, como se ha descrito
anteriormente. 7 , 8 Tenemos pruebas de la PAX8 / PPAR fusin mediante la
transcriptasa inversa-PCR , utilizando cebadores para las diferentes transcripciones
posibles de PAX8 / PPAR como se describi previamente. 9 los productos de PCR se
resolvieron por electroforesis en un 2 % gel de agarosa y se secuenciaron casos
seleccionados. RET y Pax8 /PPAR gamma reordenamientos se analizaron para los
tumores que eran salvajes tipo de RAS y BRAF .
Anlisis estadstico
Se utiliz la prueba exacta de dos colas de Fisher para evaluar la relacin entre las
variables categricas. El P- valor <0,05 fue considerado significativo.
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resultados
Caractersticas clnicas e histopatolgicas
Un total de 47 casos fueron incluidos en el estudio (19 infiltrante y 28 variante folicular
encapsulado). Se analizaron todos los casos de la variante folicular capturados
infiltrante con el tejido adecuado, mientras que los tumores encapsulados fueron
seleccionados al azar. Esta aleatorizacin se realiz en vista de la gran cantidad de
variante folicular encapsulada de carcinomas papilares de tiroides en la base de datos.
La Tabla 1 enumera las caractersticas clnicas y patolgicas de acuerdo con los patrones
de crecimiento invasivo de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides
(encapsulado vs infiltrante). No hubo diferencias significativas en la edad, sexo, tamao
del tumor, el ndice mittico o invasin vascular entre los pacientes con tumores

encapsulados y aquellos con neoplasias infiltrantes. Por el contrario, los pacientes con
carcinomas encapsulados tuvieron una tasa significativamente menor de diseminacin
fuera de la (4 vs 53 % , respectivamente, p = 0,0001) y los mrgenes positivos
(4 vs 26 % , respectivamente, P = 0,03). Se observ la presencia de cualquier invasin
(capsular o vascular) en 6 de 29 (21 % ) encapsulado variante folicular (2 tumores
mostraron tanto capsular y la invasin vascular, 2 tumores mostraron invasin capsular
solamente y 2 tumores mostraron invasin vascular solo). De los 29 carcinomas
encapsulados, 23 (79 % ) eran totalmente no invasivo. La tasa de metstasis de los
ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes que tenan tumores
infiltrantes (10 de 19 pacientes; 53 % ) en comparacin con los pacientes que haban
encapsulados neoplasias (2 de 28 pacientes; 7 % ; P = 0,001). Todos los 23 pacientes
que tenan no invasiva, variante folicular encapsulada de carcinoma papilar de tiroides
carecan de evidencia de metstasis en los ganglios linfticos, a excepcin de un caso
con un nodo de micrometstasis cervical. Este depsito micrometstasis fue
contralateral al carcinoma papilar de tiroides encapsulado no invasiva, variante folicular,
y ipsilateral a dos microcarcinomas papilares que mostraron una histologa similar al
enfoque de micrometstasis. En total, 23 pacientes tenan ganglios linfticos del tejido
disponible para el examen microscpico. En estos 23 pacientes, la tasa de metstasis de
los ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes que tenan tumores
infiltrantes (10 de 13 pacientes; 77 %) que en los pacientes que haban encapsulados
carcinomas (2 de 10 pacientes; 20 % ; P = 0,01).