EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2006;9:19-27

ESTUDIO MOLECULAR DE LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN CNCER DE MAMA

HEREDITARIO
Orland Dez Gibert
Servei de Gentica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

INTRODUCCIN
El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente
entre las mujeres del mundo occidental. El riesgo
de padecerlo aumenta con la edad y llega hasta el
8 % a los 85 aos. Asimismo, es la primera causa
de muerte entre las mujeres de 35 a 64 aos de
edad. En el desarrollo de la enfermedad
intervienen numerosos factores de tipo ambiental
y gentico. Uno de los principales factores de
riesgo es la presencia de cncer de mama en
familiares directos. Entre un 5 y un 10 % de todos
los casos presentan un componente hereditario,
atribuible a mutaciones heredadas de forma
autosmica dominante en varios genes de
susceptibilidad. Un 15 % adicional de mujeres con
cncer de mama presenta algn antecedente
familiar, aunque sin un patrn de herencia claro.
Teniendo en cuenta la alta frecuencia de esta
neoplasia, el cncer de mama hereditario afecta a
un gran nmero de mujeres en nuestra poblacin.

IDENTIFICACIN Y ESTRUCTURA DE LOS

GENES BRCA1 Y BRCA2
Se han identificado dos genes principales de
susceptibilidad: el gen BRCA1 localizado en el
brazo largo del cromosoma 17 (17q21) y aislado
en 1994, y el gen BRCA2, localizado en el
cromosoma 13 (13q12) y aislado a finales de
1995.
El gen BRCA1 es un gen de gran tamao. Su
secuencia de 5.592 nucletidos, repartidos en 24
exones (dos de ellos no se traducen), se extiende
a lo largo de 100 Kb de DNA genmico (Figura 1).
El mRNA transcrito es de 7,8 Kb y se traduce a
una protena de 1.863 aminocidos. El transcrito
abunda en testculo y timo y est presente en
mama y ovario. La confirmacin de BRCA1 como
un gen asociado a la enfermedad se obtuvo
identificando mutaciones en familias con
susceptibilidad al cncer de mama y al cncer de
ovario ligada a 17q. Tras la localizacin de
BRCA1, se descart su participacin en un

porcentaje alto de familias slo con cncer de

mama y en casi todas las familias con cncer de
mama masculino, sugirindose la existencia de un
segundo gen de susceptibilidad.
La bsqueda en familias sin ligamiento en 17q
llev a la localizacin de BRCA2 y a deteccin de
mutaciones que interrumpan la traduccin de la
protena correspondiente. El gen BRCA2 es de
gran tamao. Posee 11.385 nucletidos,
distribuidos a lo largo de unas 70 Kb de DNA
genmico y est compuesto de 27 exones, el
primero de los cuales no se traduce (Figura 2). El
transcrito es de 10-12 Kb y se halla presente en
clulas del epitelio mamario as como en
placenta. La protena tiene 3.418 aminocidos.

Funcin de las protenas brca1 y brca2

Ambas protenas presentan escasa homologa
entre s y con otras protenas conocidas. Brca1
presenta en el extremo N-terminal una regin
altamente conservada en dedo de zinc que
interacciona con el DNA. Este tipo de dominios
tambin participa en interacciones protenaprotena. El exn 11 genera el 60 % de la protena y
contiene seales de localizacin nuclear, indicando
su lugar de actuacin en la clula, e interacciona
con Rad51 (protena de reparacin del DNA), p53,
Rb y c-Myc. El extremo C-terminal contiene un
dominio de activacin transcripcional e interacciona
con la protena brca2 y otras. Brca1 desempea un
papel fundamental en la reparacin de las lesiones
del DNA y acta en mltiples procesos:
transcripcin de DNA, regulacin del ciclo celular,
apoptosis, etc.
La protena brca2 presenta dominios de activacin
transcripcional, est implicada en la reparacin del
DNA y regula la actividad de Rad51, necesaria para
la recombinacin homloga que conduce a la
reparacin del DNA de doble cadena.

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

20

BRCA1

189ins4
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG
185delAG

214delAG
243delA
243delA

1135insA
330A>G
330A>G
3958del5ins4
1240C>Tdel2
330A>G
3958del5ins4
2031delG
330A>G
330A>G IVS5+1G>A
E445X
2080delA
330A>G
4286ins2
910del5
330A>G
3598del11
330A>G 589delTC
4229ins4
589delTC

11

IVS2-14T>C

L246V

S1512I
S1512I
S1512I
S1512I

L668F

F486L

Y179C
G98R

IVS18-1G>C
IVS18-1G>A
IVS18-1G>A

N1236K

5537delA
5625G>T

15

16

P1812A
G1706A
G1706A

T1720A V1814D
S1715N

G1706E
G1706E
G1706E

IVS8 +56C>T
Y105C

5451G>T

5196del3

13

R841W

IVS5-16A>G

IVS20+1G>A
IVS20+1G>A
IVS20-1G>C

A1708E
A1708E
A1708E
A1708E
A1708E

IVS21+15G>C
IVS21-4del3

Figura 1. Mutaciones y variantes del gen BRCA1 en familias espaolas con cncer de mama y cncer de ovario
hereditario.

3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4
3036del4

1825delA
1825delA
1529del4
1529del4

BRCA2
6503del2
8234del23

4088delA
6208C>T

9294ins2
6857del2
6857del2
6857del2

4150G>T
6082del4

9538del2
9538del2
9538del2
9538del2
9246C>A

8300ins2

3374delA

IVS2+2T>C

10

9204del14

7336del2

5804del4

9254del5
9254del5
9254del5
9254del5
9254del5
9254del5
9254del5
9254del5
9254del5

3492insT
3492insT
3492insT

11

14

E3096X

18

27

S384F
D128G
A75P

IVS10+12delT

IVS6-19C>T
IVS4 -89T>C

5UTR -75C>G
5UTR -218C>T

G2044A

N2259K

T3349A
IVS25+9A>C

R2108H

K1057R

T2097M
P2096R
P2096R

V2728I
V2728I
V2728I
V2728I

K2950N
K2950N
K2950N
K2950N

IVS24-12C>G
T3013I
T3013I
T3013I

Figura 2. Mutaciones y variantes del gen BRCA2 en familias espaolas con cncer de mama y cncer de ovario
hereditario.

En un modelo animal, las clulas de ratn con

BRCA2 inactivo no se recuperan del dao
producido por radiacin y los ratones knock out
para BRCA1 y BRCA2 mueren en etapas
tempranas de la embriognesis. Estos y otros
hallazgos sugieren que brca1 y brca2 actan en
las vas de reparacin del DNA y su inactivacin

origina inestabilidad gentica, provocando

indirectamente la aparicin del tumor por
acumulacin de mutaciones en otros genes
reguladores directos del ciclo celular. Debido a
sus funciones de mantenimiento de la integridad
del genoma, se consideran genes supresores de
tumores.

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

La razn de la especificidad de los tejidos que

suelen malignizarse (mama y ovario) es
desconocida, aunque se relaciona con la
actuacin de las hormonas esteroideas y sus
receptores en estos tejidos.

BASE BIOLGICA DEL SNDROME

HEREDITARIO DE CNCER DE MAMA
El cncer se produce a partir de mutaciones en
genes crticos en una sola clula, que permiten
eludir el control normal de crecimiento y
proliferacin, hasta el desarrollo de un tumor
clnicamente evidente. Por ello, todos los
cnceres son de causa gentica. Bsicamente, la
mayora de genes responsables son oncogenes o
genes supresores.
Cuando una copia mutada de un gen confiere a la
clula ventajas de crecimiento mantenindose la
copia normal del gen, se considera un oncogn.
Contrariamente, cuando la carcinognesis es el
resultado de la prdida de funcin del gen, ste
es considerado un gen supresor. En este caso,
ambas copias del gen supresor deben estar
alteradas para que ste pierda su funcin. Puesto
que en la clula hay dos copias de cada
cromosoma, la mutacin de una sola copia del
gen no es deletrea. Si se inactiva la segunda
copia mediante otra alteracin, la funcin
reguladora negativa de crecimiento celular o

21

protectora del gen se pierde definitivamente y

puede producirse la transformacin maligna.
Las mutaciones suelen ser adquiridas, en genes
crticos para el control del crecimiento celular, por
exposicin a carcingenos internos o externos o
fallos ocurridos durante la divisin celular, pero en
una minora de casos, las mutaciones son
heredadas. Estas mutaciones, denominadas
germinales, se encuentran en espermatozoides u
vulos y se transmiten a travs del zigoto a todas
y cada una de las clulas del nuevo individuo
(Figura 3). Los sndromes de cncer hereditario
se producen debido a que todas las clulas
somticas del organismo presentan alterada una
de las dos copias del gen. La probabilidad de que
se
pierdan
las
dos
copias
aumenta
extraordinariamente ya que slo debe mutar el
otro alelo en cualquier clula somtica. El
incremento de riesgo causado por las mutaciones
heredadas supera en mucho los riesgos por otros
factores.
En la mayora de sndromes, como el de cncer
de mama, el riesgo se hereda de forma
autosmica dominante. Cada descendiente de un
portador de mutacin posee la mitad de
probabilidades de heredarla junto con el riesgo de
desarrollar un cncer. La transmisin hereditaria
de mutaciones en oncogenes es mucho menos
frecuente, ya que la eliminacin del control del
crecimiento celular realizado por estos genes
conducira a la muerte celular del embrin.

clulas germinales
(una mutacin)

clula somtica
(una mutacin heredada)

clula tumoral
(una mutacin heredada)
(una alteracin somtica)

Figura 3. Modelo de transmisin hereditaria de mutaciones germinales en genes supresores de tumores. En los
genes BRCA1 y BRCA2, la alteracin de la segunda copia del gen en la clula somtica suele producirse por
prdida allica (prdida de un fragmento del cromosoma que contiene el gen).

22

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

Riesgos asociados a las mutaciones

La penetrancia (porcentaje de individuos
portadores que manifiestan la enfermedad) de
ambos genes no es completa. Junto con la
mutacin se hereda la susceptibilidad y una alta
probabilidad de riesgo, aunque no es del 100 %.
La penetrancia vara segn la poblacin estudiada
y es generalmente ms alta en familias con
mltiples casos comparada con series de
pacientes no seleccionados. Esta variacin es
debida a la heterogeneidad allica (distintas
mutaciones pueden causar distintos riesgos de
cncer), as como a factores modificadores,
genticos y ambientales.
En los estudios iniciales, el riesgo de padecer
cncer de mama superaba el 80 % para ambos
genes a los 70 aos de edad. Sin embargo, estos
estudios sobreestimaban los valores al estar
basados en familias de muy alto riesgo, con
numerosos casos de cncer. En diversos estudios
ms recientes con pacientes no seleccionados
segn su historia familiar, los riesgos acumulados
estimados fueron menores. El riesgo de cncer de
mama a los 70 aos fue de un 65 % para BRCA1
y de un 45-80 % para BRCA2. Adicionalmente,
las mujeres con cncer de mama y mutaciones en
BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo del 40 % de
desarrollar un segundo cncer de mama a lo largo
de su vida y hasta 10 veces ms riesgo de
desarrollar un cncer de ovario, comparadas con
mujeres no portadoras de mutacin.
La presencia de mutaciones en el gen BRCA2 se
asocia con un aumento del riesgo de cncer de
mama masculino (5-10 % para BRCA2 a lo largo
de la vida). Adems, aumentan su riesgo de
cncer de prstata (16 % a los 70 aos) y los
portadores menores de 65 aos tienen hasta 7
veces ms riesgo de padecer cncer de prstata
que los no portadores. El riesgo en portadores de
mutacin en BRCA1 es menor que para BRCA2,
pero dobla el de la poblacin general. Por lo tanto,
una proporcin de hombres con cncer de
prstata precoz presenta mutaciones y debe

investigarse su historia familiar por la posible

repercusin en las mujeres de la familia. Por
ltimo, ambos genes incrementan ligeramente el
riesgo de cncer de colon, pncreas y otras
neoplasias en dichas familias.
Los riesgos citados se han estimado slo en
familias de alto riesgo o en poblaciones
concretas, como la juda asquenazi. El clculo de
los riesgos asociados es de extrema importancia
para basar las decisiones clnicas posteriores.
Debera realizarse en cada poblacin especfica,
para considerar el bagaje gentico y los factores
ambientales propios. Hasta la fecha no hay
estimaciones de penetrancia en poblacin
espaola.

IDENTIFICACIN CLNICA Y CRITERIOS DE

SELECCIN
La complejidad y extrema laboriosidad del estudio
de ambos genes y la escasa prevalencia de
mutaciones en la poblacin hacen inviable los
anlisis poblacionales. Por lo tanto, es necesaria la
seleccin de mujeres y familias en las que existe
una probabilidad razonable de detectar una
alteracin. No existen criterios de seleccin
unnimes, pero todos incluyen los indicios de riesgo
de predisposicin heredada: nmero de cncer de
mama y de cncer de ovario en la familia, edad
precoz de diagnstico, presencia de cncer de
mama bilateral o masculino, etc. Un ejemplo de
criterios para la indicacin del estudio gentico se
indica en la Tabla 1. Los individuos portadores de
una mutacin germinal tienen mayor probabilidad y
mayor precocidad en el desarrollo del cncer. Entre
un 30 y un 50 % de las mujeres con mutacin en
BRCA1 o BRCA2 desarrollan cncer de mama
antes de los 50 aos de edad. Ya que todas las
clulas estn a riesgo, el riesgo de desarrollar
mltiples tumores es tambin mayor. Deben por lo
tanto considerarse los individuos con cncer de
mama bilateral o cncer de mama y cncer de
ovario.

3 casos de cncer de mama o cncer de ovario

2 casos de cncer de mama ( 1 diagnosticado antes de 50 aos o bilateral o masculino)
2 casos de cncer de ovario
1 caso de cncer de mama y 1 caso de cncer de ovario
1 caso de cncer de mama (diagnosticado antes de 30 aos)
Tabla 1. Criterios de seleccin para la indicacin del estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 (se indica el
nmero de casos en la familia, entre parientes de primer o segundo grado).

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

Las caractersticas tumorales pueden sugerir la

susceptibilidad heredada. Los tumores de mama
de portadoras de BRCA1 suelen ser de alto
grado, RE-, neu- y presentan una mayor
prevalencia del tipo medular, comparado con los
cncer de mama espordicos. Los tumores
asociados a BRCA2 son menos especficos y
distinguibles de los espordicos. Sin embargo,
hoy por hoy, no existen anticuerpos adecuados y
las
caractersticas
histopatolgicas
son
insuficientes para identificar a los portadores.
El indicador principal es una historia familiar de
cncer, pero puede estar ausente en algunos
casos. La transmisin autosmica dominante
puede no ser evidente en familias pequeas, en
casos de historias clnicas poco documentadas y
debido a la penetrancia incompleta (individuos
con mutacin pero no afectos en la actualidad).
Obviamente, pueden aparecer nuevos casos de
cncer en la familia que modifiquen la futura
valoracin del riesgo.
Es importante recordar que la mitad de las
mujeres con cncer de mama o cncer de ovario
hereditario habrn recibido la mutacin por va
paterna. Aunque los hombres raramente
desarrollen cncer de mama, debe recogerse
siempre los antecedentes de ambas ramas de la
familia.
Cuando la historia personal o familiar indica la
posibilidad de un sndrome de cncer hereditario,
el anlisis gentico es de gran inters y utilidad
clnica. La identificacin de una mutacin tiene
implicaciones importantes en el portador y en sus
parientes. Cada familiar de primer grado de un
portador, padres, hijos o hermanos, tiene la
probabilidad de un 50 % de ser portador. De
hecho, todos los miembros de una familia, de
cualquier sexo o grado de parentesco, son
candidatos a estudio si existe la posibilidad de
que puedan haber heredado el alelo mutado. Es
tambin importante para los individuos ya
afectados debido a la posibilidad de un segundo
tumor.

Mutaciones en BRCA1 y BRCA2

Hasta la fecha se han descrito centenares de
mutaciones distintas en BRCA1 BRCA2,
depositadas en un banco de datos mundial
(Breast Cancer Information Core). Suelen
consistir en pequeas inserciones o deleciones,
que provocan un cambio en el marco de lectura,
dando lugar a la aparicin de un codn de parada
prematuro, cuya consecuencia es el truncamiento
de la protena. En otras ocasiones puede
alterarse el proceso de eliminacin de intrones
(splicing) y generarse un transcrito anormal con

23

resultados parecidos. Se conocen tambin

deleciones, duplicaciones o reordenamientos de
grandes zonas de la secuencia del gen.
Son relativamente frecuentes las sustituciones de
nucletidos que causan el cambio de
aminocidos. La interpretacin de su posible
efecto patolgico es difcil, puesto que
dependiendo del dominio funcional de la protena
en el que se localicen pueden o no alterar su
funcin. Para intentar averiguar su significado
deben examinarse diversos aspectos: su
ausencia en individuos de poblacin sana, su cosegregacin con el cncer en la familia (los
afectados portan la variante) y su localizacin en
un dominio potencialmente crtico para la funcin
de la protena. Debe evaluarse tambin si el
aminocido se ha sustituido por uno similar o muy
distinto o si se localiza en una zona de la protena
que ha permanecido muy conservada durante la
evolucin filogentica, lo que indicara su
importancia funcional. La demostracin definitiva
de su valor patolgico puede obtenerse mediante
estudios funcionales, en los que se intenta
generar una protena con el cambio en cuestin
para observar si sus funciones se mantienen en
un medio celular. Sin embargo, este tipo de
estudios forma parte de proyectos de
investigacin, no aplicables al diagnstico comn.
Por ltimo, ambos genes presentan numerosos
polimorfismos, variaciones en la secuencia con
cierta frecuencia en la poblacin general ( 1 %) y
no asociados a patologa.
En los dos genes las mutaciones se distribuyen a
lo largo de toda la secuencia. Exceptuando un
pequeo grupo de mutaciones recurrentes, la
mayora son especficas de cada familia. Las
Figuras 1 y 2 muestran la mayora de las
mutaciones y variantes de significado incierto
halladas en poblacin espaola. Existe alguna
evidencia de relacin entre genotipo y fenotipo.
Las mutaciones en 5 de BRCA1 parecen ms
asociadas a un incremento del riesgo de cncer
de ovario que las del extremo 3. En BRCA2
existe una regin central de la protena que
parece asociarse a una mayor proporcin de
cncer de ovario respecto a cncer de mama,
comparada con otras zonas del gen. Sin
embargo, no todos los estudios confirman estas
asociaciones.

Mutaciones recurrentes
Aunque
en
general
existe
una
gran
heterogeneidad allica, algunas mutaciones se
presentan repetidamente en familias no
emparentadas. Ciertas poblaciones presentan
unas pocas mutaciones con una frecuencia

24

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

inusualmente alta. Se trata de mutaciones

fundadoras. Aparecen en individuos de una
poblacin pequea y tras generaciones sucesivas
con un cierto grado de endogamia, aumenta su
presencia en la poblacin, pasando a ser una
alteracin altamente recurrente o, incluso,
caracterstica. El mejor ejemplo es de los judos
asquenazi, que poseen tres mutaciones
caractersticas. El 2 % de la poblacin es portador
de una de ellas.
La mutacin 185delAG es la ms frecuente en el
gen BRCA1. Aparece en la etnia juda en general,
aunque con mayor prevalencia en la asquenazi y
todos los portadores comparten un haplotipo
comn. Esto indica un origen nico de la mutacin
en un ancestro, y su extensin en la poblacin
juda a lo largo de generaciones. En la actualidad,
es una de las mutaciones recurrentes en
poblacin espaola, debido a la presencia
histrica de judos en la pennsula Ibrica. Otras
mutaciones frecuentes son: en BRCA1, la
243delA (localizada en Catalua) y la 330A>G (de
origen gallego); y en BRCA2, las 3036del4
(comn en Europa), 6857delAA (origen cataln) y
9254del5 (presente en Catalua y Levante).

TCNICAS DE DETECCIN DE MUTACIONES

El enorme tamao de los genes y la variedad en
la localizacin y tipologa de las mutaciones hace
que el anlisis sea laborioso y complejo. La
existencia de mutaciones recurrentes, algunas
con localizacin geogrfica caracterstica, puede
ayudar a generar un algoritmo de anlisis, iniciado
con el estudio de los fragmentos del gen que las
contengan. Sin embargo, en caso de no encontrar
dichas mutaciones, debe proseguirse el estudio
completo de ambos genes. Debido a la gran
heterogeneidad de alteraciones posibles y, en
muchos casos, a su sutileza molecular, las
tcnicas empleadas deben ser diversas y de gran
capacidad de deteccin.
Existen varias tcnicas con las que se realiza un
cribado de los distintos segmentos en los que se
fragmenta la secuencia de cada gen. Algunas,
como el anlisis de polimorfismos de
conformacin de DNA de cadena simple (SSCP),
son de gran sencillez, pero con insuficiente
capacidad de deteccin. Otras, como el anlisis
en gradiente de desnaturalizacin (DGGE/TGGE),
poseen una capacidad de deteccin cercana al
100 %, pero son ms complejas. Y, por ltimo,
hay otras automatizadas, como la cromatografa
de alta resolucin (dHPLC). En cualquier caso, la
caracterizacin de la alteracin se obtiene
mediante la secuenciacin del fragmento.
Tambin puede usarse la secuenciacin como
procedimiento inicial, aunque es largo y costoso.

La capacidad de deteccin de la secuenciacin es

mxima para pequeas variaciones de la
secuencia, pero no es til para el hallazgo de
grandes alteraciones o reordenamientos, por lo
que el estudio debe complementarse con tcnicas
de otro tipo.

ESTUDIOS EN FAMILIAS ESPAOLAS

Existen diversos estudios de los genes BRCA1 y
BRCA2 en familias espaolas. La mayor serie
publicada consta de ms de 400 familias y 200
pacientes sin antecedentes familiares. El
porcentaje mayor de mutaciones apareci en
familias con tres o ms cncer de mama y cncer
de ovario, oscilando entre el 50 y el 70 %, segn
del nmero de afectos. La presencia de cncer de
ovario es un indicador de probabilidad de
mutacin heredada, incluso en familias con pocas
mujeres afectas. La proporcin de mutaciones fue
menor en familias slo con cncer de mama,
aunque aumentaba con el nmero de casos (10 y
17 % en familias con 2 o 3 cncer de mama,
respectivamente). Un alto porcentaje de familias
con cncer de mama masculino present
mutaciones en BRCA2 (59 %). Estos resultados
no difieren de los de otros pases, aunque el
porcentaje global parece algo ms bajo. Debe
tenerse en cuenta que no se consideraron las
variantes de significado incierto, algunas de las
cuales pueden tener carcter patolgico, y que no
todas las tcnicas utilizadas en los distintos
centros participantes tenan una capacidad de
deteccin similar. Por otra parte, casi la mitad de
las mutaciones halladas no se haban descrito
con anterioridad o solamente en familias
espaolas. Esto indica que la informacin
gentica y sus alteraciones varan con cada
poblacin.

Interpretacin de los resultados

Globalmente, hasta un 70 % de las familias
estudiadas no present una mutacin en BRCA1 o
BRCA2, aunque el porcentaje vara segn el grupo
de riesgo. No detectar una mutacin no implica la
imposibilidad de que se haya transmitido. Se trata
de un resultado negativo no concluyente que no
aporta ninguna informacin til al clnico. ste
deber actuar exclusivamente en funcin de las
caractersticas clnicas, que pueden indicar un alto
riesgo. La ausencia de deteccin puede deberse a
la incapacidad de las tcnicas actuales para la
deteccin de todas las alteraciones. Adems,
normalmente, en cada grupo familiar se analiza un
solo individuo inicial (probando), siempre una
persona afectada y, a ser posible, la de mayor
afectacin y menor edad al diagnstico, puesto que
es la que mayor probabilidad posee de ser

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

portadora. Tambin debe tenerse en cuenta que,

debido a la prevalencia del cncer de mama en la
poblacin general, en el seno de algunas familias
con cncer de mama familiar existen mujeres con
cncer de mama no hereditario o espordico
(fenocopias), que en caso de ser elegidas para el
anlisis ofrecern un resultado negativo. Por otra
parte, puede tratarse de un sndrome hereditario,
pero debido a una mutacin en un gen no conocido
an. Podra existir algn otro gen de alta
penetrancia o bien combinaciones de genes de
baja penetrancia, que en colaboracin y junto con
factores ambientales causen un alto porcentaje de
agregaciones familiares de cncer de mama y
cncer de ovario.
Cuando se ha identificado una mutacin
claramente patolgica en el caso ndice de la
familia puede procederse al anlisis de dicha
mutacin en otros familiares que lo deseen y los
resultados son de absoluta certeza. Un resultado
positivo permite una mejor estimacin del riesgo,
esencial para poder tomar decisiones clnicas. Sin
embargo, debe recordarse la existencia de
factores modificadores genticos, ambientales, de
la historia reproductiva de la mujer, etc., capaces
de alterar la predisposicin de cada individuo
generando diferencias de expresividad y
penetrancia entre portadores, incluso familiares
con una misma mutacin. En cambio, si la
mutacin familiar previamente hallada en el caso
ndice no se detecta en el nuevo individuo, ste
no ha heredado la predisposicin y puede eludir
intervenciones mdicas innecesarias. Desaparece
adems la angustia personal y por la posibilidad
de transmisin a sus hijos. Sin embargo, persiste
el riesgo poblacional y no deben abandonarse las
medidas de prevencin y deteccin precoz
convencionales.

ASESORAMIENTO GENTICO Y
RECOMENDACIONES CLNICAS
El diagnstico molecular identifica individuos,
tanto sanos como ya afectados, que pueden
beneficiarse de opciones mdicas especficas
para su alto riesgo heredado y que suelen
consistir en supervisin y deteccin precoz,
ciruga profilctica o quimioprofilaxis.
Deteccin precoz. Incluye la autopalpacin de
las mamas a partir de los 18 aos de edad y el
inicio de mamografas anuales, as como
ecografas transvaginales y determinacin del
marcador tumoral CA-125 cada 6 o 12 meses,
para la deteccin precoz del cncer de mama y
del cncer de ovario, respectivamente. Estas
prcticas deberan iniciarse a los 25 aos de edad
o al menos 10 aos antes del diagnstico del
primer caso de cncer de mama en la familia.

25

Estas recomendaciones se basan en opiniones de

expertos, aunque los datos preliminares obtenidos
en portadoras de BRCA1 apoyan estas medidas.
Existen trabajos que indican la necesidad de
incorporar la resonancia magntica para
aumentar la sensibilidad respecto a la
mamografa en portadoras de una mutacin.
Ciruga profilctica. La mastectoma profilctica
bilateral reduce el riesgo de aparicin de cncer
de mama en un 90 %, aunque no desaparece
totalmente la posibilidad de malignizacin de
tejido residual. Debe considerarse en mujeres
cuyas mamografas son de difcil interpretacin
(mamas fibroqusticas o mamas muy densas en
mujeres jvenes), con lesiones premalignas de
alto riesgo o en aquellas cuyas parientes de
primer grado han sufrido cncer de mama o
cncer de ovario con rpidos desarrollos, no
detectados a pesar de un seguimiento regular.
Obviamente, tiene efectos considerables de tipo
fsico y psicolgico.
La salpingo-ooforectoma bilateral reduce el
riesgo de cncer de ovario, para el que no existe
una forma eficaz de deteccin precoz, en ms del
90 %, aunque se han documentado casos de
carcinomatosis peritoneal despus de la
ooforectoma. Si se realiza antes de la
menopausia (especialmente antes de los 40 aos
de edad), reduce tambin el riesgo de cncer de
mama a la mitad. Es una de las opciones ms
recomendadas
para
mujeres
a
riesgo,
especialmente cuando han cumplido sus
expectativas de maternidad. El uso posterior de
terapia hormonal sustitutiva no parece alterar la
reduccin del riesgo.
Quimioprevencin. Es un rea controvertida en
general y, especialmente, en el cncer de mama
hereditario. El uso del tamoxifen administrado
durante 5 aos parece ser efectivo en la
reduccin del riesgo (cerca del 40 %) en mujeres
con antecedentes familiares o personales, como
una biopsia con cambios premalignos. Sin
embargo, existen dudas acerca de cul es el
grado de riesgo que requiere el uso de este
frmaco y a qu edad debe comenzarse su
administracin. Teniendo en cuenta que los
tumores de portadoras de mutacin en BRCA1
son RE- en la mayora de los casos, mientras que
los de BRCA2 suelen ser tumores RE+, existen
dudas acerca de la utilidad del tamoxifen en
portadoras de BRCA1. Sin embargo, se han
publicado resultados contradictorios. Adicionalmente,
el tratamiento con tamoxifen reduce hasta la
mitad el riesgo de cncer de mama contralateral
en portadoras de mutacin.

26

O. Dez. Estudio molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en cncer de mama hereditario

En la actualidad se estn llevando a cabo

diversos estudios de prevencin con ste y otros
frmacos (otros moduladores de los receptores de
estrgenos, inhibidores de aromatasas, etc.), en
mujeres a riesgo portadoras o no de mutaciones
para obtener datos ms concluyentes.
Terapia hormonal. Se ha evidenciado un ligero
incremento del riesgo de cncer de mama por el
uso de contraceptivos orales en general,
independientemente del riesgo familiar. Otros
estudios muestran este aumento en mujeres con
mutaciones en BRCA1, especialmente en las
tratadas hace dcadas, con dosis de estrgenos
orales superiores a las actuales. No parece haber
un riesgo mayor relacionado con BRCA2, pero el
nmero estudiado de mujeres hasta ahora es
menor. Por el momento, aunque parece haber un
ligero aumento de riesgo y las mujeres deben ser
informadas al respecto, no se contraindica su uso.
El uso de contraceptivos orales durante 6 o ms
aos se ha asociado con una reduccin de cerca
del 60 % en el riesgo de cncer de ovario en
mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 o
BRCA2.

ASESORAMIENTO GENTICO Y ASPECTOS

PSICOLGICOS Y TICOS
Debido a la complejidad clnica del sndrome, al
requerimiento de considerable informacin de
antecedentes familiares y personales, y a la

laboriosidad y complejidad del anlisis molecular,

estos estudios deberan realizarse en centros que
dispongan
de
un
equipo
profesional
multidisciplinario.
El proceso de asesoramiento comprende una
sesin informativa sobre los riesgos de cncer
propios y de transmisin a los hijos, la posibilidad
del anlisis gentico y la variedad de resultados
posibles, las opciones y limitaciones clnicas y
teraputicas posteriores al anlisis, etc. Debe
ofrecerse tambin informacin acerca de las
limitaciones y contratiempos que acompaan al
proceso y respetarse el derecho a rechazarlo.
Solamente con el previo consentimiento se
procede al anlisis gentico. En ausencia de un
beneficio anticipado para nios o adolescentes,
se recomienda posponer el anlisis hasta que el
individuo pueda tomar sus propias decisiones en
la edad adulta. Una vez conocido el resultado, se
discuten las pautas clnicas de actuacin y las
repercusiones familiares. En caso de existir una
mutacin, es el propio probando quien debe
comunicarlo a sus parientes. Toda la informacin
debe tratarse de forma confidencial y privada.
Deben discutirse las dudas acerca del riesgo de
discriminacin social o laboral, as como de
alteraciones psicolgicas. Aunque, generalmente,
se observa una disminucin de la ansiedad una
vez conocido el resultado del anlisis, cualquiera
que sea ste, debe existir la capacidad de
proporcionar ayuda psicolgica a los individuos
que pueden necesitarla.

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

COMIT DE EDUCACIN
D. Balsells (presidenta), F. Canalias, M. Gass, A. Moreno, P. Munujos, M. Rodriguez, MC. Vill
Depsito legal: B-4063912005
ISBN: 84-89975-20-5
Imprenta: Multitex SL
Enero 2006

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