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ASMA

Fisiopatologia
Asma uma doena caracterizada pela inflamao crnica das vias areas, na qual
participam particularmente mastcitos, eosinfilos e linfcitos T. Em indivduos suscetveis,
esta inflamao causa episdios recorrentes de broncoespasmo, dispnia, opresso torcica e
tosse predominantemente noturna ou no incio da manh. Estes sintomas esto
invariavelmente associados limitao generalizada do fluxo areo que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamao est relacionada tambm
hipersensibilidade brnquica a vrios estmulos alrgicos e no-alrgicos. Seu curso clnico
caracterizado por exacerbaes e remisses.
A patognese da asma associa-se a mecanismos moleculares e celulares da inflamao
das vias areas. Na asma alrgica essa inflamao em larga medida dependente da
sensibilizao pela IgE. No primeiro contato do alergnico com o organismo, este
apresentado no contexto do Complexo Maior de Histocompatibilidade aos Linfcitos T
auxiliares (LT helper LTh) que sintetizam citocinas que, por sua vez, promovem a
diferenciao de linfcitos B em plasmcitos produtores de imunoglobulina E (IgE) especfica
do alergnico contatado.
Posteriormente, as IgE produzidas iro ligar-se aos receptores de alta afinidade para a
IgE, que se encontram na membrana celular de mastcitos e de basfilos, ricos em mediadores
da inflamao. No segundo contato do mesmo alergnico com a submucosa, este liga-se s IgE
presentes na superfcie dos mastcitos e basfilos atravs de uma reao antignicoanticorpo, provocando a desgranulao destas clulas e a libertao de mediadores
pr-formados (histamina) e derivados dos fosfolpidos de membrana (serotonina, leucotrienos,
prostaglandinas), susceptveis de causar contrao do msculo liso brnquico e inflamao da
mucosa respiratria, ou seja, provocar broncoespasmo e edema.
O componente principal da asma brnquica a limitao ao fluxo areo, que ocorre
em decorrncia de trs fatores:
1) Vasodilatao e congesto dos vasos brnquicos e consequente edema. Infiltrao de
clulas inflamatrias nos brnquios, principalmente por eosinfilos, linfcitos, mastcitos e
macrfagos, com espessamento da membrana basal reticular do epitlio brnquico.
2) Hipersecreo mucosa, hipertrofia das glndulas mucosas, aumento das clulas caliciformes,
com aumento de secreo intraluminal, e obstruo das vias areas por "rolhas" de muco.
3) Contrao e encurtamento da musculatura lisa que envolve a via area, com aumento da
massa muscular, hipertrofia e hiperplasia muscular.
A inflamao crnica da asma caracteriza-se por um processo de fibrognese, com
espessamento da membrana basal, edema, proliferao e congesto vascular da submucosa e
lmina prpria com aumento da permeabilidade capilar. Ocorre infiltrado inflamatrio por
eosinfilos, linfcitos, clulas plasmticas, fibroblastos, predominando os eosinfilos que

respondem por 5 a 50% do infiltrado celular. Mastcitos em nmero considervel so


encontrados na submucosa, no epitlio e mesmo na luz brnquica.

A asma pode ser desencadeada em consequncia de inalao de poeira domstica,


polens, plos, fumaas, p de giz, odores fortes, aerossis qumicos, mudanas de temperatura
e presso do ambiente, distrbios emocionais, hiperventilao (riso, choro), exerccio,
infeces virais, uso de aspirina e outros antiinflamatrios no-hormonais.
A exposio a alrgenos, particularmente nos primeiros anos de vida, pode determinar
inflamao crnica alrgica nas vias areas de indivduos geneticamente suscetveis. Outros
fatores de risco para o desenvolvimento de resposta inflamatria so: infeces virais na
infncia, exposio ambiental fumaa do tabaco, poluio atmosfrica e dietas com baixos
teores de antioxidantes.

Tratamento
O tratamento farmacolgico da asma consiste basicamente na administrao por
aerossis de:
1) Broncodilatadores: agonistas beta2-adrenrgicos, xantinas e antagonistas dos receptores
muscarnicos;
2) Antiinflamatrios: glicocorticides.

Broncodilatadores:
a) Agonistas beta2-adrenrgico (salbutamol Aerolin, terbutalina Brycanil, salmeterol,
fenoterol Berotec)
Os agonistas dos receptores beta-adrenrgicos so os melhores frmacos para aliviar os
ataques repentinos de asma (frmacos de resgate) e prevenir os ataques que o exerccio possa
causar.
Seu principal efeito na asma consiste em dilatar os brnquios atravs de uma ao
direta sobre os receptores 2-adrenrgicos existentes no msculo liso. Por serem antagonistas
fisiolgicos, relaxam o msculo brnquico, independentemente dos espasmgenos envolvidos.
Alm disso, inibem a liberao de mediadores dos mastcitos, bem como a liberao de um
dos principais mediadores da inflamao pelos moncitos - o TNF-. Tambm, podem
aumentar a eliminao de muco atravs de uma ao sobre os clios.
Ao estimularem os receptores beta-adrenrgicos, causam a broncodilatao e inibio
da funo de vrias clulas inflamatrias.
Em geral, esses frmacos so administrados por inalao de aerossol, p ou soluo
nebulizada; todavia, alguns podem ser administrados por via oral ou por injeo.
So utilizadas duas categorias de agonistas dos receptores 2-adrenrgicos na asma:
o Agentes de ao curta: salbutamol e terbutalina.
Esses frmacos so administrados por via inalatria; o efeito mximo ocorre dentro de 30
minutos, com durao de ao de 4-6 horas. Em geral, so utilizados "quando necessrio",
para controlar os sintomas. Hoje em dia, dispe-se tambm do bambuterol, um pr-frmaco
da terbutalina.
o Agentes de ao mais longa, por exemplo, salmeterol.
Esses frmacos so administrados por via inalatria, com durao de ao de 12 horas. No
so utilizados "quando necessrio", porm administrados de modo regular, duas vezes ao dia,
como terapia adjuvante em pacientes cuja asma inadequadamente controlada pelos
glicocorticides.
Outros agentes de ao prolongada incluem o formoterol, fenoterol, pirbuterol e reprotelol.

Efeitos indesejveis
Os efeitos indesejveis dos agonistas dos receptores 2-adrenrgicos resultam de sua
absoro sistmica. No contexto da asma, o efeito adverso mais comum consiste em tremor.
H algumas evidncias de que pode ocorrer tolerncia aos agonistas 2 nas vias areas de
pacientes asmticos e que os esterides podem reduzir o desenvolvimento de tolerncia ao
inibir a tolerncia dos receptores 2-adrenrgicos.
Os agonistas dos receptores 2 tambm so utilizados para melhorar a funo
respiratria na doena pulmonar obstrutiva crnica.
Os antagonistas dos receptores 2-adrenrgicos, como o propranolol, que se acredita no
tenham nenhum efeito sobre a funo das vias areas nos indivduos normais, provocam
sibilos em pacientes asmticos, podendo desencadear um ataque asmtico agudo
potencialmente grave ao abolir o efeito compensatrio da adrenalina endgena.
b) Xantinas (teofilina, aminofilina)
Existem trs metilxantinas de ocorrncia natural farmacologicamente ativas: a teofilina, a
teobromina e a cafena. Em geral, a xantina utilizada em medicina clnica a teofilina (1,3dimetilxantina), que tambm pode ser utilizada como teofilinaetilenodiamina,
conhecida como aminofilina. A cafena e a teofilina so constituintes do caf e do ch,
enquanto a teobromina um componente do cacau. A teofilina possui ao broncodilatadora,
embora seja bem menos eficaz do que os agonistas dos receptores 2-adrenrgicos.
O modo pelo qual as xantinas produzem efeitos da asma ainda no foi totalmente esclarecido.
O efeito relaxante sobre o msculo liso foi atribudo inibio das isoenzimas da
fosfodiesterase (PDE), com consequente aumento do cAMP. Entretanto, as concentraes
necessrias para inibir a enzima isolada ultrapassam acentuadamente a faixa teraputica.
H algumas evidncias de que o relaxamento do msculo pode estar relacionado a um efeito
sobre uma PDE do cGMP.
Outro modo de ao proposto consiste no antagonismo competitivo da adenosina nos
receptores de adenosina; todavia, o inibidor da PDE, a emprofilina, que o mais potente
broncodilatador, no atua como antagonista da adenosina.
Efeitos indesejveis
Quando a teofilina utilizada na asma, a maioria de seus outros efeitos, como aqueles
exercidos sobre o SNC, o sistema cardiovascular e o trato gastrintestinal, constitui efeitos
colaterais indesejveis. Alm disso, a faixa da concentrao plasmtica para obter efeito
teraputico timo de 30-100 mol/l, e podem surgir efeitos adversos com concentraes
superiores a 110 mol/l; por conseguinte, existe uma janela teraputica relativamente
pequena.
necessrio efetuar determinaes das concentraes plasmticas quando o frmaco
administrado por via intravenosa no tratamento do estado de mal asmtico, sendo essas
medidas aconselhveis para otimizar a terapia com doses orais altas.
Algumas vezes, so observados sintomas gastrintestinais (anorexia, nusea e vmitos),
nervosismo e tremor com concentraes, apenas ligeiramente, acima dos nveis clinicamente
eficazes.
Podem ocorrer graves efeitos cardiovasculares e do SNC quando as concentraes
plasmticas ultrapassam 200 mol/l. O efeito cardiovascular mais grave consiste em disritmia,
que pode ser fatal.

Nas crianas, podem ocorrer convulses com concentraes de teofilina dentro do


limite superior da faixa teraputica ou ligeiramente acima.
As convulses podem ser fatais em pacientes com comprometimento respiratrio
devido asma grave.
c) Antagonistas de receptores muscarnicos (atropina, ipratrpio).
Os frmacos anticolinrgicos, como a atropina e o brometo de ipratrpio, impedem
que a acetilcolina provoque a contrao do msculo liso e a produo de mucosidade
excessiva nos brnquios.
Estes frmacos ajudam a alargar ainda mais as vias areas nos doentes que j
receberam agonistas dos receptores beta2-adrenrgicos. Contudo, so pouco eficazes para o
tratamento da asma.
O subgrupo de pacientes asmticos que apresentam exacerbaes psicognicas pode
ter resposta particularmente favorvel ao ipatrpio.
A broncodilatao produzida pelo ipatrpio nos pacientes asmticos desenvolve-se
mais lentamente e, em geral, menos intensa do que a induzida pelos agonistas adrenrgcos.
A variabilidade da resposta dos indivduos asmticos ao ipatrpio reflete provavelmente as
diferenas de potncia do tnus parassimptico e no grau com que a ativao reflexa das vias
colinrgicas participa da gerao dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a utilidade do
ipatrpio deve ser avaliada caso a caso por uma experincia teraputica.
O tratamento simultneo com ipatrpio e agonistas beta2-adrenrgicos possibilita
uma broncodilatao ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida com apenas
um desses agentes na asma basal.
Antiinflamatrios
a) Glicocorticides:
Os pacientes asmticos que necessitam de 4 ou mais doses semanais de agonistas
beta2-adrenrgicos inalados so considerados como candidatos aos glicocorticides inalados,
tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e fluticasona.
Os corticosterides evitam a resposta inflamatria do organismo e so
excepcionalmente eficazes para reduzir os sintomas da asma. Esses agentes no relaxam a
musculatura lisa das vias respiratrias e, por essa razo, tm pouco efeito na bronco
constrio aguda. Por outro lado, esses frmacos so especialmente eficazes para inibir a
inflamao das vias respiratrias. Quando so tomados durante perodos prolongados, os
corticosterides reduzem, gradualmente, as probabilidades dos ataques de asma, tornando as
vias areas menos sensveis a certos estmulos.
O glicocorticide se liga ao receptor intracelular e este sofre uma mudana
conformacional expondo o domnio de ligao com o DNA. Forma dmeros, migra para o
ncleo e se liga ao DNA. Ocorre ento a represso de genes especficos responsveis pela
sntese de algumas protenas envolvidas na inflamao tais como a COX-2 e citocinas, alm de
induo da snteses de lipocortina-1 que importante na retroalimentao e como
antiinflamatrio, pois inibe a fosfolipase A2, que a responsvel pela degradao dos
fosfolipdeos da membrana celular com formao de cido arquidnico. Esse mecanismo de
ao promove uma reduo na formao das citocinas, particularmente aquelas produzidas
pelos linfcitos Th2, diminuio da ao dos eosinfilos e outras clulas inflamatrias, e
formao reduzida de prostaglandinas.
Esses frmacos so mais utilizados profilaticamente para controlar a asma, em vez de
para reverter os sintomas agudos da doena. Ao estabelecer a dose ideal do frmaco, deve-se
ter em mente que o grau mximo de melhora da funo pulmonar pode ocorrer apenas depois

de vrias semanas de tratamento. No entanto, o uso prolongado de corticosterides, por via


oral ou em injeo, pode provocar escassa capacidade de cura das feridas, desenvolvimento
insuficiente do crescimento das crianas, perda de clcio dos ossos, hemorragia no estmago,
cataratas prematuras, elevadas concentraes de acar no sangue, fome, aumento de peso e
perturbaes mentais.
Efeitos indesejveis
Os efeitos indesejveis so incomuns com os esteroides inalados. Pode ocorrer
candidase orofarngea (sapinho), bem como disfonia (problemas vocais), porm esta ltima
tem menos tendncia a ocorrer quando se utilizam "espaadores" que diminuem a deposio
orofarngea do frmaco e aumentam sua deposio nas vias areas.
Os corticosterides por via oral ou injetados (sistmicos) podem ser administrados
durante uma ou duas semanas para aliviar um ataque grave de asma. Geralmente,
prescrevem-se corticosterides por inalao para uso prolongado, dado que esta forma
fornece 50 vezes mais frmaco aos pulmes do que ao resto do organismo. Os corticosterides
por via oral prescrevem-se para um tratamento de longa durao somente quando nenhum
outro tratamento consegue controlar os sintomas.
b) Cromogligato dissdico Cromolim
O cromoglicato dissdico, parece ser capaz de reduzir a liberao de mediadores por
sua ao sobre a membrana dos mastcitos e basfilos. Trata-se de frmaco de uso profiltico
que no deve ser usado durante as crises.
O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberao, por parte dos mastcitos, de
substncias qumicas inflamatrias e fazem com que as vias areas sejam menos propensas a
contrair-se. So teis para prevenir os ataques, mas no para os tratar. Estes frmacos so
especialmente teis nas crianas e nos doentes que sofrem de asma induzida pelo exerccio.
So muito seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados regularmente, inclusive
quando a pessoa est livre dos sintomas.
O cromoglicato e a substncia relacionada, nedocromil sdico, no so
broncodilatadores; no exercem qualquer efeito direto sobre o msculo liso e tampouco
inibem as aes de quaisquer estimulantes conhecidos do msculo liso. Quando administrados
de modo profiltico, podem
reduzir as respostas asmticas tanto da fase imediata quanto da fase tardia e diminuir
a hiper-reatividade brnquica.
Mostram-se eficazes na asma induzida por antgeno, por exerccio e por irritante,
embora nem todos os indivduos asmticos respondam, e no possvel prever quais os
pacientes que iro ser beneficiados. As crianas tm mais probabilidade de responder do que
os adultos. O mecanismo de ao no est totalmente elucidado.
A princpio, acreditou-se que o cromoglicato pudesse atuar como "estabilizador dos
mastcitos", impedindo a liberao de histamina por estas clulas. Todavia, embora
exera esse efeito, ele claramente no constitui a base de sua ao na asma, visto que j foram
produzidos muitas outras substncias que so igualmente ou mais potentes do que o
cromoglicato na inibio da liberao de histamina pelos mastcitos; entretanto, nenhum
deles demonstrou ter qualquer efeito antiasmtico nos seres humanos.
H evidncias de que o cromoglicato deprime os reflexos neuronals exagerados que so
deflagrados pela estimulao dos "receptores de irritantes"; suprime a resposta das fibras C
sensorials ao irritante capsaicina e pode inibir a liberao de citocinas pr-formadas das clulas
T.
Foram descritos vrios outros efeitos sobre as clulas inflamatrias e os mediadores
envolvidos na asma.

Efeitos indesejveis
Os efeitos indesejveis so poucos e consistem principalmente nos efeitos de irritao nas vias
areas superiores.
Foram relatadas reaes de hipersensibilidade (urticaria, anafilaxia), porm a sua ocorrncia
rara.