Merokok Selama Kehamilan dan Gangguan

Bipolar Pada Keturunannya

Tujuan: Merokok selama kehamilan dikaitkan dengan sejumlah hasil akhir yang
merugikan untuk keturunannya dari masa anak-anak sampai dewasa. Hubungan antara ibu
hamil yang merokok dan gangguan bipolar pada keturunannya, termasuk gejala eksternal
diantara banyak manifestasinya, belum diselidiki secara mendalam. Para penulis
memeriksa apakah keturunan yang terpapar dengan ibu hamil perokok akan meningkatkan
risiko terjadinya gangguan bipolar setelah memperhitungkan faktor lain yang berhubungan
dengan ibu hamil perokok.
Metode: Individu dengan gangguan bipolar (N = 79) dipastikan dari kelahiran melalui
teknik kohort oleh Penelitian Kesehatan dan Perkembangan Anak. Subjek kasus
diidentifikasi dari berbagai sumber klinis, database, dan sumber surat langsung; semua
subjek kasus langsung diwawancarai dan didiagnosis menggunakan kriteria DSM IV.
Subjek pembanding telah dicocokkan dengan subjek kasus berdasarkan tanggal kelahiran
(30 hari), jenis kelamin, kelompok kohort saat onset penyakit saat itu, dan kesediaan ibu.
Hasil: Setelah dihomogenkan dari kriteria inklusi maupun eksklusi, anak yang didalam
rahim ibu seorang perokok akan 2 kali lipat lebih besar untuk terkena gangguan bipolar.
(odds Rasio = 2,014, interval kepercayaan 95% = 1.48- 2.53, p = 0,01). Hubungan dicatat
terutama diantara keturunan bipolar tanpa gejala psikotik.
Kesimpulan : Paparan tembakau saat prenatal diduga menyebabkan gangguan bipolar.
Bagaimanapun akan lebih bagus bila dihitung faktor lain dalam keluarga yang
menyebabkan efek teratogenik.

Merokok selama kehamilan tidak hanya berefek untuk ibu namun juga untuk
keturunan mereka dan telah diidentifikasi menjadi penyebab utama dari penyakit yang
tidak dapat dicegah. Efeknya dimulai dari uterus, dengan komplikasi kehamilan yang lebih
besar, berat badan lahir rendah dan lahir mati. Pada awal masa bayi, paparan pada keturuan
menyebabkan masalah dalam perhatian dan hambatan perkembangan, sering berpuncak
pada perilaku mengganggu. Gangguan selanjutnya pada masa kanak-kanak. Akhirnya,
sampai masa remaja, dilaporkan bahwa tingkat penggunaan narkoba dan sifat antisosial
yang lebih tinggi.
Satu penyakit telah menerima sedikit perhatian pada konteks paparan tembakau
pada gangguan bipolar, suatu sindrome psikiatrik kompleks dengan level preokupasi yang
tinggi dan kerusakan hubungan sosial yang berdampak pada lingkungan sekitar. Walaupun
gangguan mood memiliki gejala inti, beberapa manifestasi juga mencakup masalah
perilaku, agresi, impulsif dan hiperaktivitas. Remaja dan orang dewasa dengan gangguan

bipolar juga menunjukkan tingginya penggunaan rokok dan narkoba. Mengingat gambaran
klinis secara umum antara gangguan bipolar dan hasil kejiwaaan lainnya yang terkena,
kami menguji apakah paparan merokok selama kehamilan mungkin berperan dalam risiko
gangguan bipolar. Kami menguji pertanyaan ini pada Child Health And Development
Study (CHDS). Menggunakan desain case control, kami memeriksa hubungan merokok
selama kehamilan dengan kehidupan keturunannya yang mengalami gangguan bipolar,
dengan memperhitungkan faktor perancu yang berhubungan dengan kehamilan.

Metode
Sampel
Sampel kohort didapat dari CHDS. Selama 1959-1966, penelitian ini untuk semua wanita
hamil dari rumah sakit Permanente Medical Care Plan California. Keturunan yang hidup
(N=19,044) secara otomatis sudah terdaftar. Data komprehensive dikumpulkan dari rekam
medis, wawancara, dan berbagai sumber. Sekitar 30% dari populasi sudah terdaftar pada
KPNC. Penelitian kohort ini telah dilakukan secara ekstensif untuk perkembangan awal
yang diduga sebagai penyebab skizofrenia. Bagaimanapun uji hubungan antara merokok
dan gangguan bipolar pada keturunan menjadi hipotesis awal.
Subjek kasus
Individual dengan potensi gangguan bipolar menurut DSM IV (termasuk bipolar I, II dan
bipolar yang tidak digolongkan) telah di skreening melalu prosedur sekurangnya 1 dari 3
sumber. KPNC, database ABHCS dan surat-menyurat antara ibu dan anak yang masih
hidup pada kelahiran kohort CHDS sebagai pengumpulan data. Tujuan dari 3 metode
tersebut untuk melengkapi kelengkapan kasus dan subjek pembanding sebisa mungkin.
Para individu telah terdaftar pada KPNC pada hari pertama perawatan. Individu yang
kehilangan KPNC atau asuransi kesehatan lainnya yang masih hidup di negara alameda
akan diobati oleh ABHSC jika mereka mencari perawatan. Individual yang dipastikan oleh
2 penemuan telah diidentifikasi dengan email survey yang termasuk pertanyaan pada
kesehatan jiwa dan telah dikirim kepada semua ibu dan anggota kohort dari CHDS dan
diikuti oleh skreening ingterview diagnostic KPNC. Individu dengan potensi gangguan
bipolar telah diidentifikasi melalui skreening pasien rawat inap maupun rawat jalan
termasuk semua anggota KPNC yang dirawat inap di rumah sakit periode 1981-2010.
Durasi maksimal follow up untuk penelitian ini adalah 29 tahun. Individu yang didiagnosis
gangguan bipolar berdasarkan diagnosis dari ICD-9 kode 295-298. Pasien yang tidak
dirawat inap mempunyai keterbatasan pada tahun 1981 dan kemudian diperluas untuk
mencakup semua pasien yang dirawat di perawatan psikiatri. Potensial subjek kasus dari
pasien yang tidak dirawat inap telah dinyatakan positif apabila mereka didiagnosis ICD-9
diagnosis dari 295-298 tanpa gangguan depresi unipolar. Skreening dari KPNC pasien
rawat jalan sejak 1992, dilengkapi kasus diagnosis pasti. Individu dari sumber ini
dinyatakan positif jika mereka menerima lithium, carbamazepine, atau asam valproik.
Sebelum menghubungi individu yang terdaftar dalam KPNC, psikiater yang mengobati

dihubungi, dimintakan informasi tentang penelitian dan diminta untuk menyutujui kontak
kesepakatan. Individu yang diidentifikasi oleh salah satu metode ini diundang untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini dengan surat dikirimkan kepada mereka. Mereka yang
menolak kontak, dihubungi oleh anggota staf yang mengatur janji untuk diagnostik
wawancara.
Pada ABHCS, Orang-orang ini disaring positif berdasarkan ICD-9 rawat inap diagnosa
295-298; untuk pasien rawat jalan, rute diagnosis yang sama juga digunakan, termasuk
gangguan depresi berat. Prosedur untuk rekrutmen dan lokasi ini subyek kasus potensial
yang mirip dengan yang dijelaskan di atas untuk diagnosis pasti KPNC.
Pengiriman kuisioner tindak lanjut. Metode ketiga Penetapan terlibat kuesioner dikirimkan
pada mental dan kesehatan fisik untuk semua ibu (N = 6971) dan anggota kelompok (N =
13.009) dalam kelompok CHDS dengan alamat yang diketahui (tidak termasuk keluarga di
mana subyek kasus potensial sudah diidentifikasi dari Kpnc atau ABHCS); permintaan
untuk informasi kontak
juga disertakan. Protokol ini dilakukan dari tahun 2009 sampai 2011. Responden yang
melaporkan masalah kesehatan mental dalam anggota kelompok yang memenuhi syarat
(termasuk dalam dia- responden atau dirinya) dihubungi pewawancara terlatih dari KPNC.
Digunakan untuk mengidentifikasi keturunan dalam kelompok kelahiran dengan potensi
gangguan bipolar, pewawancara diberikan Wawancara Keluarga Studi genetik.
Setiap anggota kelompok dengan setidaknya satu gejala gangguan bipolar atau psikosis
dianggap telah disaring positif dan diundang untuk wawancara diagnostik. Jumlah subyek
kasus dipastikan dari tiga sumber tersebut adalah 448.
Protokol diagnostik
Kami menargetkan semua subyek kasus potensial diidentifikasi dari prosedur di atas untuk
jadwal wawancara diagnostik rinci dengan Structured Clinical Interview untuk DSM-IV
(SCID). Total A
dari 214 orang yang diwawancarai (Gambar 1). Diagnosis DSM-IV-TR, termasuk
kualifikasi diagnostik mewakili subtipe gangguan bipolar, secara sistematis ditugaskan
oleh tiga dokter yang berpengalaman (psikiater penelitian dan Ph.D. psikolog. Informasi
dilengkapi dengan catatan kejiwaan rawat inap atau rawat jalan untuk potensi kasus
subyek. Protokol ini mengakibatkan 72 kasus subyek gangguan bipolar. Subyek kasus
bipolar tambahan dipastikan oleh Kpnc dalam studi sebelumnya, Prenatal Penentu
Skizofrenia I (PDS-I), dimasukkan. Meskipun studi PDS-I ditargetkan skizofrenia dan
subyek kasus spektrum skizofrenia terkait, subyek gangguan bipolar juga didiagnosis dari
wawancara termasuk penilaian gejala bipolar. Satu-satunya perbedaan pemastian dan
penyaringan antara PDS-I dan protokol Kpnc adalah bahwa studi PDS tidak termasuk data
pada pengobatan dengan obat antimanik tapi termasuk Ulasan psikiater catatan rawat inap
dan rawat jalan untuk gejala psikotik. 183 subyek kasus potensial diidentifikasi dari
sumber ini diwawancarai dengan menggunakan Wawancara Diagnostik Studi genetik

sehingga individu dengan gangguan bipolar didiagnosis. Diambil bersama-sama dengan

pasien yang didiagnosis dalam penelitian ini, sebanyak 95 bipolar subyek kasus gangguan
yang didiagnosis berikut Penetapan dari semua sumber.
Pencocokan subjek perbandingan
Langkah pertama dalam memilih subjek perbandingan adalah untuk mengecualikan
anggota dari kelompok CHDS yang disaring positif untuk potensi psikosis atau gangguan
bipolar (N = 413), yaitu orang yang tidak memenuhi salah satu kriteria penyaringan yang
dijelaskan di atas. Agar
memaksimalkan kekuatan statistik, kami memilih subjek perbandingan dari kohort CHDS
yang cocok hingga 8: 1 kasus gangguan sampai bipolar pada beberapa kriteria. Pertama,
untuk memastikan bahwa setiap kasus dan subjek perbandingan yang sesuai nya diikuti
untuk waktu yang sama dari lahir sampai pengobatan pertama untuk subjek kasus, subjek
perbandingan yang cocok untuk penelitian pada keanggotaan di Kpnc (untuk subyek kasus
dipastikan melalui Kpnc) atau di tinggal di Alameda County (untuk subyek kasus
dipastikan melalui ABHCS atau dengan survei CHDS mailing dan protokol) pada tahun
individu pertama kali dirawat. Seleksi dengan cara ini memungkinkan kita untuk
menentukan sampel yang representatif untuk populasi sumber masing-masing subyek
kasus (yaitu, individu yang telah didiagnosis sebagai subjek kasus bahwa dia mengalami
gangguan bipolar). Untuk KPNC, anggota pada saat itu juga telah digunakan untuk
pembanding karena anggota telah didokumentasikan pada database KPNC jika mereka
melakukan perawatan untuk gangguan bipolar. Untuk subjek kasus perawatan oleh
ABHCS, populasi penelitian pada waktu diagnosis ditentukan oleh catatan yang
menunjukkan tempat tinggal oleh DMV yang berada di Alameda county, karena individual
tersebut mewakili populasi pengobatan pada ABHCS jika mereka didiagnossi gangguan
bipolar. Untuk subjek kasus yang dinilai dari surat kepada semua ibu dan anggota kohort
CHDS, populasi penelitian juga diperoleh dari rekaman DMV yang bertempat tinggal di
alameda county karena sebagian besar populasi tersebut memang bertempat tinggal disitu.
Subjek pembanding yang cocok dengan kasus dari ABHCS atau protokol kohort yang
merupakan anggota KPNC menjadi kriteria eksklusi dari subjek pembanding penelitian.
Subjek pembanding telah dicocokkan pada subjek kasus yaitu pada tanggal lahir, jenis
kelamin, kelompok kohort pada waktu perjalanan penyakit dan keberadaan arsip maternal.
Pemilihan subjek pembanding terdiri dari penghitungan pertama untuk setiap kasus
individu yang cocok dengan kriteria. Pada kasus-kasus ini ditandai jika tidak ada yang
tidak cocok maka dihapus dari kelompok subjek, sampai rasio mencapai 8;1. Akhirnya
kami mengoreksi sampel yang cocok untuk dimasukkan hanya satu saudara kandung setiap
keluarga karena saudara kandung mewakili observasi yang tidak bergantung. Protokol ini
menghasilkan 754 subjek perbandingan yang cocok.
Analisis sampel
Jumlah individu yang dipastikann ditargetkan untuk interview, dan didiagnosis dengan
gangguang bipolar(termasuk beberapa subtipe) telah dijelaskan pada tabel 1. Seluruh

partisipan menulis inform consent. Protokol penelitian telah disetujui oleh state
psychiatric institute and KPNC.
.
Derivation and Classification of Maternal Smoking Data
data ibu-ibu yang hamil saat merokok telah dikumpulkan secara menyeluruh dengan
interview selama kehamilan pada CHDS. Pemaparan terhadap rokok diklasifikasikan
sebagai ibu hamil yang merokok setiap waktu selama hamil, kurangnya paparan merokok
didefinisikan inu yang hamil tanpa merokok.
Kovariat
Data dari umur kehamilan, edukasi, ras, dan alkohol te;ah dinilai dari interview
komprehensif selama kehamilan pada CHDS. Data kelahiran, berat badan lahir, umur
gestasi, jenis kelamin, tahun lahir, riwayat psikiatrik selama hamil, dan pengobatan selama
hamil telah dikumpulkan oleh staff CHDS pada rekam medis yang mana tersedia untuk
semua anggota kohort. Semua rieayat psikiatri selama kehamilan didiagnosis oleh dokter
dan dikumpulkan dari rekam medis menggunakan ICD coding.
Analisis statistik
Kesimpulan hubungan antara undividu ditampilkan pada tabel 1 dan 2 telah ditest
menggunakan chi square untuk variabel diskotomos dan T-test untuk variabel kontinu.
Hanya variabel yang berhubungan signifikan dengan paparan merokok prenatal atau
gangguan bipolar pada keturunan yang dimasukkan di model berikut. Hubungan antara
merokok selama hamil dan keturunannya yang mengalami gangguan bipolarsecara resmi
dites menggunakan model regresi logistik untuk mencocokkan.

Result
Ibu yang merokok selama kehamilan, dibandingkan dengan mereka yang tidak, seperti ras
Kaukasia dan menggunakan alkohol selama kehamilan (Tabel 1). Mereka juga memiliki
sedikit lebih tinggi dari psikopatologi. Psikopatologi yang parah (skizofrenia atau
gangguan psikotik lainnya ataudepresi) tidak bervariasi di seluruh kelompok.
Keturunanibu yang merokok selama kehamilan memiliki signifikan berat lahir rendah
dibandingkan mereka yang ibunya tidak merokok. Rerata gangguan bipolar antara anak
tidak berbeda oleh karakteristik ibu atau keturunan (Tabel 2). Keturunan dari merokok
selama kehamilan memiliki hampir dua kali lipat risiko lebih besar untuk gangguan bipolar
(Tabel 3,Model A). Asosiasi ini dasarnya tetap tidak berubah setelah disesuaikan untuk ras
ibu, penggunaan alkohol, riwayat kejiwaan, atau keturunan berat badan lahir (Tabel 3,
ModelB). Jumlah ibu yang merokok juga tidak berbeda menurut status gangguan bipolar
pada keturunannya, dengan 54,2% dari ibu subyek kasus terpapar dan 60,5% dari ibu-ibu
subjek perbandingan terkena merokok setengah bungkus atau lebih per hari (x2= 0.69, p =
0,44). Tak satu pun dari variabel di atas mengubah asosiasi utama untuk paparan pralahir
oleh lebih dari 10%. Pencantuman semua kovariat atas ke analisis mengungkapkan bahwa

merokok selama kehamilan adalah prediktor terkuat dan hanya signifikan gangguan
bipolar keturunan (Tabel 3, Model C).
Akhirnya, kami menggunakan analisis bertingkat berdasarkan pada ada atau tidaknya
diagnosis gangguan bipolar telah dikaitkan dengan gejala psikotik. Di antara keturunan
tanpa ciri psikotik (N = 46) dan perbandingan cocok, rokok ibu dikaitkan dengan risiko
lebih dari dua kali lipat lebih besar untuk gangguan dalam rasio model penuh (odds =
kepercayaan 2,28, 95% interval [95% CI] = 1,20-4,31, p = 0,026). Di antara keturunan
dengan fitur psikotik (N = 33) dan perbandingan cocok, ibu yang merokok tidak bermakna
dikaitkan dengan gangguan bipolar (rasio odds = 1,75, 95% CI = 0,79-3,87, p = 0,169).
Discussion
Merokok selama kehamilan dikaitkan denganrisiko yang lebih besar sekitar dua kali lipat
untuk gangguan bipolar pada keturunan setelah memperhitungkan semua kovariat diuji.
Sejumlah penelitian, termasuk pada tingkat populasi, memiliki hasil yang merugikan
didokumentasikan dari periode kehamilan awal ke periode dewasa awal di antara
keturunan ibu yang merokok kronis selama kehamilan (5, 14). Baru-baru ini Studi
kelompok kelahiran Finlandia, misalnya, menemukan bahwa anak memiliki masalah
emosional dan perilaku di masa kecil, tingginya tingkat obat psikotropika digunakan, dan
gangguan penggunaan narkoba dan alkohol (5, 15). Meskipun gangguan bipolar tidak
secara khusus diselidiki, tingkat yang lebih tinggi dari gangguan suasana hati yang
diamati. Sebagian besar psikopatologi yang terkait dengan kehamilan cluster paparan
tembakau sekitar spektrum eksternalisasi, yang meliputi gangguan attention deficit
hyperactivity (ADHD), gangguan pemberontak oposisi, gangguan perilaku, dan gangguan
penggunaan zat (6, 14, 16). Meskipun tidak diagnostik diklasifikasikan sepanjang
spektrum eksternalisasi, gangguan bipolar berbagi beberapa karakteristik klinis dengan
gangguan ini, termasuk kurangnya perhatian, mudah tersinggung, hilangnya kontrol diri,
dan kecenderungan untuk obat dan alkohol gunakan (17, 18). Agitasi psikomotor dalam
mania mungkin juga bingung untuk kegiatan motor tinggi umum di hiperaktif subtipe
ADHD (18). Persepsi tak terkalahkan, antisociality, dan kenakalan yang diamati pada
bipolar gangguan, gangguan perilaku, dan gangguan kepribadian antisosial (17). Di antara
anak-anak dengan ADHD, komorbiditas melakukan gangguan dapat meningkatkan
kemungkinan berikutnya gangguan bipolar (19). Meskipun mekanisme tidak sepenuhnya
dipahami, gangguan bipolar dapat berbagi beberapa risiko genetik dengan gangguan
eksternalisasi lainnya, sebagai studi melaporkan agregasi familial antara gangguan bipolar
dan kedua ADHD (18, 20) dan gangguan perilaku (21). Oleh karena itu, meskipun sampel
kecil menghalangi kesimpulan formal, pengamatan kami dalam subyek kasus gangguan
bipolar tanpa ciri psikotik konsisten dengan keseluruhan menunjukkan hasil-hasil yang
paparan tembakau prenatal terkait dengan eksternalisasi daripada gangguan terkait psikotik
(22).
Kisaran eksternalisasi hasil yang diamati antara anak dari ibu yang merokok mungkin
mencerminkan tidak hanya heterogenitas farmakologis tembakau (yang berisi lebih dari
4.000 bahan aktif, banyak yang, termasuk nikotin, mudah menyeberangi penghalang

plasenta [23]), tetapi juga kompleksitas reseptor nicotinic sendiri. Nicotinic acetylcholine
reseptor terdiri dari sejumlah reseptor, termasuk pentamer kombinasi diungkapkan secara
individual subunit (24). Reseptor nicotinic acetylcholine menginervasi struktur otak depan
dan terletak pada presynap neuron dopaminergik dan noradrenergik, di mana mereka
memodulasi plastisitas sinaptik dan memelihara sinyal yang memadai dalam
mengembangkan korteks (25). Nikotin, melalui stimulasi presinaptik, dapat berinteraksi
langsung dengan sirkuit yang terkait dengan suasana hati regulasi dan kontrol eksekutif
(26). Paparan kronis lanjut dapat memfosforilasi subunit menyebabkan perubahan
permanen sensitivitas reseptor. Subtipe satu reseptor relevan dengan fenomenologi
gangguan bipolar adalah reseptor nicotinic acetylcholine a7, sebuah homopentamer lima
a7 subunit yang puncak ekspresi dalam rahim (24) dan terlibat dalam mengatur
penghambatan kegiatan interneuronal melalui rilis GABA, berfungsi dari hipotalamushipofisis-adrenal (HPA), dan sensorik, proses subkortikal semi otomatis yang
memungkinkan informasi yang berguna untuk diekstraksi dari input sensorik (27).
Paparan pralahir dapat mengganggu sensorik, yang mengarah ke gangguan dalam proses
kognitif dan perhatian terkait yang mulai terwujud pada masa bayi (3). Mutasi gen
CHRNA7 telah dikaitkan dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan bipolar-jenis
gangguan schizoafektif (28), dan nikotinat agonis dapat menginduksi episode manik pada
orang dengan gangguan ini (29). Paparan nikotin juga dapat membatasi aliran darah
plasenta, menempatkan janin beresiko kekurangan gizi dan berat badan lahir rendah (30),
yang diduga penyebab dalam pengembangan gangguan bipolar (22). Dengan demikian,
dampak dari paparan nikotin dapat beroperasi melalui beberapa jalur bersama. Akhirnya,
nikotin adalah salah satu dari ribuan senyawa berpotensi beracun dalam tembakau (31);
lain (misalnya, karbon monoksida dan Harmans) juga telah diketahui efek berbahaya dan
kemungkinan berkontribusi pada hasil yang merugikan diamati pada keturunannya.
Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Pertama, ibu yang merokok ditentukan secara
prospektif, selama kehamilan, dan sehingga temuan tidak bisa menjadi hasil bias
retrospektif dalam pelaporan. Kedua, kami menggunakan wellcharacterized dan populasi
berbasis kelompok kelahiran. Ketiga, subyek kasus yang luas ditindaklanjuti menggunakan
kombinasi prosedur yang ditujukan untuk memaksimalkan perekrutan. Keempat, diagnosis
gangguan bipolar dibuat secara langsung, terstruktur, wawancara berbasis penelitian
diikuti dengan prosedur konsensus diagnostik yang sistematis. Sejumlah keterbatasan juga
harus diakui. Pertama, kita tidak bisa benar-benar memisahkan efek dalam kandungan dari
paparan postnatal, sebagai ibu yang merokok selama kehamilan juga lebih mungkin untuk
merokok setelah lahir atau hidup dengan mitra yang merokok. Kedua, adalah mungkin
bahwa beberapa ibu tidak dilaporkan merokok. Namun, kecuali kesalahan klasifikasi
merokok juga terkait dengan kemungkinan bahwa anak memiliki gangguan bipolar.
Keterbatasan ini diklaim akan mengurangi kemungkinan mendeteksi perbedaan.
Umumnya, korelasi antara tindakan biologis dan dilaporkan sendiri merokok di kalangan
ibu hamil yang tinggi (32). Ketiga, interpretasi kausal tidak beralasan, sebagai faktor ibu
yang tidak terukur lainnya (misalnya, variasi genetik, kepribadian, HPA-axis, peristiwa
diet, kehidupan, dan gaya hidup selama atau setelah kehamilan, termasuk merokok
postnatal) serta riwayat psikiatri ayah mungkin telah memberi kontribusi pada hubungan

antara ibu merokok dan gangguan bipolar pada keturunannya. Keempat, meskipun
merokok dilaporkan prospektif, analisis ini bergantung pada keseluruhan ukuran merokok
disediakan pada saat ibu yang wawancara, yang diberikan pada saat pendaftaran ke dalam
penelitian, dengan sebagian besar mendaftar selama pertama dan kedua trimester. Kelima,
yang berpengaruh bisa menjadi masalah mengingat ukuran sampel sederhana; Namun,
regresi diagnostik tidak dapat dilakukan karena terbatas sumber daya. Akhirnya, karena
sejarah psikiatri ibu diperoleh dengan catatan medis daripada wawancara langsung, ada
kemungkinan bahwa beberapa diagnosis psikiatri yang tidak terjawab. Namun, tidak
mungkin bahwa ini akan secara sistematis bervariasi dengan sejarah merokok.
Ini adalah studi pertama untuk pengetahuan kita ke dokumen hubungan antara paparan
tembakau prenatal dan bipolar gangguan. Mengingat bahwa merokok selama kehamilan
adalah berpotensi dicegah dengan sejumlah langkah, termasuk kampanye antirokok dan
perhatian yang lebih besar perilaku merokok selama kunjungan kebidanan, temuan bisa
memiliki kepentingan klinis. Namun, jika ibu merokok hanya berfungsi sebagai proxy
untuk perilaku yang lebih dalam atau gangguan genetik yang berhubungan dengan perilaku
adiktif yang mempengaruhi gangguan bipolar, penghentian mungkin tidak memiliki efek
pencegahan. Meskipun paparan asap tidak bisa diacak, penelitian selanjutnya harus
menggunakan pendekatan yang lebih semi-eksperimental yang akan membantu baik untuk
membangun kekhususan dan menguraikan efek teratogenik lain dari keluarga. Karena
perempuan yang merokok akan pasti berbeda dari mereka yang tidak pada berbagai
perilaku dan langkah-langkah genetik yang mungkin secara independen ditularkan dari ibu
ke anak, mengatasi pengganggu seperti efek tetap menjadi isu utama dalam studi prenatal
eksposur (33-35). Memang, jika merokok menjadi kurang diinginkan, proporsi perokok
dengan gangguan kejiwaan diperkirakan akan meningkat (36). Akibatnya, paparan pralahir
pengaruhnya semakin sulit untuk memisahkan dari faktor lain yang terkait dengan
gangguan kejiwaan.
Pada akhirnya, mengingat bahwa gangguan bipolar adalah gangguan yang kompleks, studi
paparan pralahir akan membutuhkan interpretasi dalam konteks yang lebih besar dari
genetik dan lingkungan risiko pada lintasan perkembangan, mengakui bahwa risiko ini
mungkin tidak independen dari yang lain.