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    Receptores de Farmacos & Farmacodinamica Os efeitos terapéuticos ¢ téxicos de drogas decorrem de suas interagdes com moléculas existentes no individuo. As drogas ‘tuam, em sua maioria, a0 associar-se a macromoléculas espe- cificas alterando suas atividades biofisicas ou bioguimicas. Essa nnog2o, que surgiu ha mais de um século, esté incorporada no termo receptor: o componente de uma ¢élula ou organismo que interage com uma droga ¢ dé inicio & cadeia de eventos biogut- ‘micos que levam aos efeitos observados do frmaco. A principio, a existéncia dos receptores foi deduzida de ob. servagdes sobre a especificidade quimicaefisiolégica dos efei- tos de férmacos. Assim, Paul Ehrlich constatou que certos agen- tes organicos sintéticos exerciam efeitos antiparasitaios carac- teristicos, enquanto outros ndo tinham esse efeito, a despeito da existéncia de poucas diferencas nas suas estruturas quit: cas, John Langley observou que 0 curare nao impedia a est mulagdo elétrica da contragdo muscular, mas bloqueava a con {ragdo desencadeada pela nicotina, Partindo dessas observagies preliminates, os receptores, hoje em dia, tornaram-sé 0 foco central da investigagdo dos efeitos dos farmacos e seus mec: nismos de ago (farmacodinamica). 0 conceito de receptor, também aplicado a endocrinologia, imunologia e biologia ‘molecular, mostrou-se essencial para explicar muitos aspectos da regulacao bioldgica. Os receptores de drogas esto sendo isolados ¢ caracterizados como macromoléculas, abrindo, as- sim, o caminho para uma compreensio precisa da base mole cular da ago dos frmacos. ‘Além de sua utilidade para explicar a biologia, o conceito de receptor possui importantes consequéncias préticas para od volvimento de férmacos e para a tomada de decisd cas na prética clinica. Essas conseqigneias — explicadas de ‘modio mais pormenorizado em segdes posteriores deste capitulo — formam a base do conhecimento das ages e usos elinicos dos firmacos descritos em quase todos os capitulos deste livro. Po: dem ser resumidas, sucintamente, da seguinte maneira: (1) 08 receptores determinam, em grande parte, as rela- es quantitativas entre a dose ou concentragao do férma- 0 e seus efeitos farmacolégicos: A afinidade do receptor pela sua ligagao a determinada droga estabelece a concentra- necessiria desta tltima para formar um nuimero sign tivo de complexos férmaco-receptores, podendo o numero to- tal de receptores limitar 0 efeito méximo que um férmaco pode produzir (2) Os receptores sao responsaveis pela seletividade da aga0 dos férmacos: O tamanho molecular, a forma e a carga Henry R. Bourne, MD, & Mark von Zastrow, MD, PhD clétzica de um femaco determinam se ele ird se ligar — e com {que avidez — a determinado receptor entie a enorme sétie de sitios de ligagdo quimicamente diferentes existentes numa célu: Ja, num animal ou num paciente. Por conseguinte, alteragées na estrutura quimica de um férmaco podem aumentar ou diminuir diasticamente as afinidades de um novo fiirmaco por diferentes classes de receptores, com consequlentes alteragiies nos efeitos terapéuticos ¢ t6xicos (8) 0s receptores medeiam as agbes de antagonistas far- macolégicos: Muitos férmacos e sinais quimicos endégenos, ‘como os hormOnios, regulam a funcao de macromoléculas re ceptoras como agonistas, isto é, modificam a funeio de uma ‘macromolécula em consegliéncia mais ou menos direta de sua ligagio a cla. Entietanto, os antagonistas farmacol6gicos puros ligam-se a receptores, sem alterar diretamente-a-sua-fungio, Assim, oefeito de um antagonista puro sobre uma eélula ou num, paciente itd depender integralmente de sua capacidade de impe- dir a ligagio de moléculas agonistas e de bloquear suas ages biolégicas. Alguns dos farmacos mais dteis naclinica médica so antagonistas farmacolégicos, NATUREZA MACROMOLECULAR DOS RECEPTORES DE DROGAS Alé recentemente, as estruturas quimicas e mesmo a préptia existéncia de receptotes para a maioria das drogas 56 podiam ser deduzidas a partir das estruturas quimicas das préprias drogas, ‘Todavia, os receptores para muitas drogas jé foram bioquimica- ‘mente putificados e caracterizados. O boxe a seguir desereve alguns dos métodos através dos quais os receptores so desco- bertos e definidos. Os receptores sio, em sua maioria, proteinas, presumivelmente porque as estruturas das polipeptidios propor cionam tanto a diversidade quanto a especificidade necessérias em termos de forma e de carga elética, s receptores de drogas mais bem caracterizados so prot nas reguladoras, que medeiam as aces de sinajs quimicos cendégenos, como neurotransmissores, aulacéides e horménios Essa classe de receptores medeia os efeitos de muitos dos agen- tes terapéuticos mais iteis. A estrutura molecular e os mecanis- ‘mos bioquimicos desses receptores reguladores so deseritos ‘numa segio posterior, intitulada Mecanismos de Sinalizagio & Aglio de Drogas. (Ouatras classes de protefnas que foram claramente identifica {das como receptores de droges incluem as enzimas, que podem Como o novo receptor de hoje prepara o terreno para anova droga de amanha, & importante saber como sto descobertos novos receptores. O processo de descoberta segue algumas tapas essenciais, resumidas na Fig. 2.1. Conforme deserito com maiores detalhes em outra parte deste capitulo, o processo de definiego de um novo receptor comeca pelo estudo das relacOes entre as estruturas ¢ atividades de um grupo de dro- gas em alguma resposta convenientemente medida (estégio 1 da Fig. 2.1). A fixagdo de ligantes radioativos define a abun dincia molar e as afinidades de ligacio do suposto receptor e proporciona uma andlise para auxiliar na sua purificagao bio- quimica. A andlise da proteina receptora pura revela o nime- to de suas subunidades, seu tamanho, e (por vezes) fornece um indfcio sobre como ela atua (por exemplo, autofostorila- do de radicais de tirosina estimulada pelo agonista, observa- da nos receptores de insulina © de muitos fatores de cresci- mento). Essas etapas “cldssicas” na identificacdo de receptores ser- ‘vem como exercicio de “aquecimento” para a clonagen lecular do segmento de DNA que codifica o receptor (estigi- 0 2-5 da Fig, 2.1). O ceme dessa estratégia & a capacidade de identficar uma seqiiéncia do DNA do suposto receptor numa populagdo representativa de cDNA (sequéncias de DNA complementares dos RNA expressos numa célula ou tecido aproptiado, obtidas com o uso da transcriptase reversa). Para fazer isso (estéigio 2), os pesquisadores utilizam caracterf cas bioguimicas e funcionais da proteina receptora como cursos para selecionar o DNA conespondente. Uma col6nia de bactérias que expressa 0 cDNA do receptor pode ser dife- renciada de col6nias que expressam DNA niio-relacionado ao Uutlizar um anticorpo produzido contra o receptor puro para detectar a proteina receptora nas bactérias (2A), ou 20 hibri- dizar seqiiéncias do DNA do suposto receptor (com base na seqincia de aminodcidos do receptor puro) para o DNA do receptor na bactéria (2B). Alternativamente, a populagao de ‘DNA pode ser expressa como protefnas em aécitos de ra ou ‘élulas de vertebrados, e 0 cDNA do suposto receptor pode ser nto detectado em virtude da fungao sinalizadora da pr tina (2C) ou de sua capacidade de fixar um ligante especi co (2D), Uma vez identificado o CDNA do suposto receptor, ele ¢ “validado” ao comparar cuidadosamente a funglo e as ser inibidas (ou, menos comumente,ativadas) pela ligagdo.a uma droga (por exemplo, a diidrofolato redutase, 0 receptor do agen- te antineoplisico metotrexato); proteinas transportadoras (por exemplo, Na‘/K* ATPase, o receptor de membrana para glico- sidios digitélicos cardioativos); ¢ proteinas estruturais (por cxemplo, tubulina, 0 receptor da colchicina, um agente sntin flamatério) Este capitulo trata de tres aspectos da fungo dos receptores de férmacos, apresentados por ordem crescente de complexida- de: (1) O primeiro aspecto & sua fungo como determinantes da relagdo quantitativa entre a concentrago de um férmaco ea. Posta farmacolégica. Desse ponto de vista, os receptores si0 cntidades simples, caracterizadas, principalmente, pela sua afi- dade por ligantes de farmacos ¢ por sua abundncia em eélu- COMO SAO DESCOBERTOS NOVOS RECEPTORES? RECEPTORES DE FARMACOS & FARAGODINAMICA / 9 propriedades bioguimicas da proteina recombinante com aquelas do receptor endégeno que originalmente motivou & investigacdo (3). A seqiiéncia de bases do DNA do secep- tor também é determinada (3B) de modo que a seqUiéncia de aminodcidos da proteina receptora completa pode ser ded- 7ida e comparada com sequiéncias de receptores conheeidos. ‘Com base nesses critérios, pode ser possivel entio anunciar & idemificagdo de um novo receptor (etapa 4), ‘io obtidas informagdes em quantidades muito maiores e qualidade muito superior, a partir da clonagem molecular do. CDNA que codifica um nave receptor, do que a partir daiden- tificagio de um receptor na via “classica”_A seqléncia de ami- nofcidos deduzida quase sempre assemelha-se Aquelas de re- ceplotes jd conhecidos. Os pesquisadores podem situar ime- diatamente o nove receptor numa classe especifica de recep- totes conhecidos, e a classe estrutural nos revela como 0 re- ceptor funciona —se se tata de uma tirosina cinase recepto- 1, um receptor transmembrana de sete regides acoplado a proteinas G, etc. seqiiéncia do DNA fornece uma sonda para, a identificagao de células e tecidos que expressam 0 RNA- mensageito que codifica 0 novo receptor. A expressio do cDNA em cultura de células fornece ao quimico farmacéuti co um suprimento ilimitado de protefna receptora recombi- nante para uma andlise bioguimica precisa, para testes de Ii- gacdo de agonistas e antagonistas e para o desenvolvimento de novas drogas Por fim (etapa 5), 0 proprio DNA do receptor constitu um instrumento para a identificagtio de outros receptores. Os r- ceptores de uma classe ou subclasse espectfica contém regi {es altamente conservadas de seqiiéncias de aminocidos (e portanto de DNA) semelhantes ou idénticas. As sequéncias de DNA que correspondem a essas regides conservadas po- ‘dem ser utilizadas como sondas para detectar seqléncias de receptores relacionados, porém potencialmente novos, atra- vés de hibridizag3o DNA-DNA (2B) ou como primers numa reagio em cadeia da polimerase (PCR), com o objetivo de amplificar as seqdéncias de DNA do receptor (2). Essas sondas podem levar & clonagem do DNA que codifica um receptor cujo ligante ndo é conhecido (um recepior “érfio"). O ligante apropriado é enti investigado ao se testarem inte- rages funcionais e de ligagio com o receptor recombinante. las ou tecidos-alvo. (2) O segundo aspecto € sua fungo como proteinas reguladoras e componentes de mecanismos quimicos Ge sinalizagao, que proporcionam alvos para farmacos importan- tes. Aqui, os receptores sto considerados como moléculas com: plexas, cujas estruturas e fungées bioguimicas ajudam a expli- car aspectos-chave das relagées de concentragao-cfeito, bem ‘como a seletividade farmacolégica (3) O terveito aspecto € sua Fungo como determinantes-chave dos efeitos terapéuticos € 6- xicos de férmacos em pacientes. Nesse nivel de maior comple- xidade, analisaremos 0 papel essencial desempenhado pelos re- cceptores ao determinar 2 seletividade da ag30 dos fiirmacos, a relagio entre a dase de um firmaco e seus efeitos e a utilidade terapéutica de um férmaco (isto ¢, eficécia terapéutica versus toxicidade). 10 / FARWACOLOGIA iencagio d cONA wAnigero —<— B.Hisiizagso do DNA © Siatzacso 1 Flaca do igane e pon RELACAO ENTRE CONCENTRACAO DA DROGA & RESPOSTA A relaeZo entre a dose de um férmaco ¢ a resposta clinica observada pode ser muito complexa. Entretanto, em sistemas in vitro cuidadosamente controlados, a relagio entre a concen- tuacdo de uma droga e seu efeito € freqiientemente simples ¢ pode ser descrita com precisio matemética Essa relagio idea- lizada constitui a base das relagdes mais complexas entre dose © efeito que ocorrem quando se administram farmacos a paci- centes Curvas de Concentracdo-Efeito & Ligagdo de Agonistas aos Receptores ‘Mesmo em animais intactos ou em pacientes, as respostas 2 pequenas doses de um frmaco costumam aumentar em propor G0 direta a dose. Entretanto, 1 medida que aumenta a dose, ob- setva-se uma diminuigdo no incremento da resposta; por fim, po- dem-se aleangar doses em que no hé como obter nenhum a= ‘mento adicional na resposta. Em sistemas idealizados ou in vi tro, @telagio entre a concentracio e 0 efeito de um farmaco & Mise pail pros 2s passe de vesposta mestragos no panel ner eeposta Facil eausads por ma unica cncartageo do agorets sora! @uacracoe {heos) mint a ecida qu concertos code ver maores so agonist paral competem pels fragso ao cept. com sees crescent, no Masa temp, ‘uments ple da espeta produ plo agonists parcial (Qusdfae vazios), enquaro a espova tale €, coma ds eepostas dae uae opus ianguce ‘chelos)—dimin de modo gradual, ang, por io valor produadosperas plo agonsia pari compare como paiel B) Outros Mecanismos de Antagonismo de Férmacos ‘Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem intera- ‘g0es de drogas ou ligantes endégenos a um tinico tipo de recep- or. Com efeito, os antagonistas quimicos nio precisam abso- Jutamente envoiver um receptor. Assim, uma droga pode anta- gonizar as ages de uma segunda droga ligando-se a cla eins vando-a. Por exemplo, a protamina, uma proteina de carga elé- Utica positiva em pH fisiol6gico, pode ser utilizada clinicamente para anular os efeitos da heparina, um anticoagulante de carga nnegativa; neste caso, uma droga antagoniza a outra, simplesmente a0 ligar-se aela, tomando-a indisponivel para interagir com pro- ‘efnas envolvidas na formago de um codgulo sanguiineo, Com freqiténcia, 0 médico utiliza farmacos que recorrem ‘ao antagonismo fisiolégico entce vias reguladoras endogenas. Nentumetens” r Ete 7 Fig. 27 Possivol mecaname para 0 fensmeno do agonila peri Ver quae (Como um agonists pode sor art (Ft ecepar L, hg, F, receptor alvado) “Muitas fungSes fisiolégicas sao controladas por vias regula- doras que se opdem. Por exemplo, varias ages catabslicas dos horménios glicocorticdides resultam em aumento do ni- vel de glicemia, um efeito que ¢ fisiologicamente anulado pela insulina. Apesar de os glicocorticdides e a insulina atuarem sobre sistemas receptor-efetor muito distintos, 0 médico deve, algumas vezes, administrar insulina para anular 05 efeitos hi- perglicémicos dos hormOnios glicocorticéides, estejam eles elevados em consequéncia de sintese endégena (por exemplo, ‘tumor do e6rtex supra-renal) ou de terapia com glicocortici- des, Em geral, 0 uso de uma droga como antagonista fisiol6gico produz.efeitos que sio menos espeeificos e mais dificeis de con- trolat do que agueles de um antagonista espectfico de receptor Assim, por exemplo, para tratar a bradicardia causada pela libe- ragdo aumentada de acetifcolina das terminagdes nervosas va- ‘ais, que pode ser provocada pela dor do infarto do miocérdio, 0 ‘médico pode utilizar 0 isoproterenol, um agonista dos recepto- res B-adrenérgicos que aumenta a freqiéncia cardiaca ao imitar aestimulacao simpética do coragao, Entretanto, 0 uso desse an- tagonista fisiolégico seria menos racional — e potencialmente ‘mais perigoso — do que o uso de um antagonista especitico de receplores como a atropina (um antagonista competitive dos re ceptores em que a acetilcolina reduz.a freqiiéncia cardiaca) | | | | MECANISMOS DE SINALIZAGAO & AGAO DE DROGAS Até agora, consideramos as interapdes com receptores e os ef tos das drogas em termos de equagies e curvas de concentracio- feito. Essa andlise abstrataexplica alguns aspectos quantitalivos dda apdo de drogas. Para uma explica¢ao mais completa, precisa- _mos compreender também os mecanismos moleculares através dos duals as drogas atuam. Essa compreensio € particularmente im portante no caso das drogas que imitam ou que bloqueiam a sina- lizagdo intercelular por horménios e neurotransmissores. ‘As pesquisa realizadas nos tiltimos vinte anos revelaram, com considerveis detalhes, os processos moleculares que wansdu- zem sinais extracelulares em mensagens intracelulares que con tuolam a funcao celular. O conhecimento desses notaveis meca- nismos de sinalizac2o nos permite formula quest&es bisicas com importantes implicagies clinicas: Por que algumas dogas pro- indea 0 esiacedivago Aa setae abet ican cece rgelodons} uso de agentes farmacolégicos que ativam as vias do Ca?* ou da proteina cinase C. A concentragdo citoplasmitica de Ca?* pode ser elevada por ionéforos de calcio, enquanto a proteina cinase C € diretamente estimulada pela ligagio de ésteres de forbol ou acilglicerdis sintéticos. Um ou ambas as classes de agentes, podem reproduzir a resposta biolégica desencadeada por um si- nal fisioldgico que utiliza a via do fosfoinositido. Como no sistema do AMPc, existem miltiplos mecanismos para amortecer ou intetromper a sinalizago por essa via. O IP, € rapidamente inativado por desfosforilaczo; o diacilglicerol & {osforilado, produzindo acid fosfatidico, que & ent novamente convertido em fostolipfdios, ou desacilado, produzindo dcido araquidénico. O Ca** é ativamente removido do citoplasma por bombas de Ca" Esses e outros elementos niio-receptores da via de sinaliza- 0 do célcio-fosfoinositidio jé estdo se tornando alvos para o desenvolvimento de firmacos. Assim, por exemplo, os efeitos terap2uticos do fon Iitio, um agente estabelecido no tratamento dda doenga manjaco-depressiva, podem ser mediados por efeitos sobre 0 metabolismo dos fosfoinositidios (ver Capitulo 29) ©. GMPe: Diferentemente do AMPe, 0 transportador ubiquo © versitil de diversas mensagens, o GMPe (guanosina-3',5" ‘monofosfato ciclico), desempenha um papel de sinalizagio es labelecido em apenas alguns tipos de células. Na mucosa intes- tinal e no misculo liso vascular, o mecanismo de transdugio de sinais baseado no GMPe exibe um estreito paralelismo com 0 ‘mecanismo de sinalizagio mediado pelo AMPe. Os ligantes de- tectados por receptores de superficie celular estinnulamm a guani- lil ciclaseligada a membrana a produzir GMPe,¢ este iltimo atua ‘0 estimular uma proteina cinase GMPe-dependente. As agdes do GMPe nessas células so interrompidas pela degradagao en- Zimatica do nucleotidio ciclico e pela desfosforilagio dos subs- tratos de cinases (© aumento da concentragao de GMPe causa relaxamento do miisculo liso vascular através de um mecanismo mediado por cinases, resultando em desfosforilagio das cadeias leves de mi- sina Nessas células musculares lisas, a sintese de GMPe pode estar elevada por dois mecanismos diferentes de sinalizagio trans- ‘membrana, os quais utilizam duas guanilil ciclases distintas. O ator natriurético atrial (FN), um horménio peptidico transpor: tado pelo sangue, estimula um receptor transmembrana através de sua ligagao a seu domfnio extracelular (Fixagdo de ligante) Esse evento de ligagao desencadeia a ativacio da atividade da guanilil ciclase localizada no domfnio intracelular do receptor ‘Outro mecanismo recorre ao fato de que &s membranas celula- tes slo permediveis ao ligante estimulador, 0 éxido nitrico (NO, tum gis; Capftulo 19) O Gxido nitrico é gerado em células endo. teliais vasculares, em resposta a agentes vasodilatadores natu- tais, como acetilcolina ¢ histamina (0 éxido nfttico é também denominado fator relaxante derivado do endotélio [FRDE}). Ap6s penetrar na célula, o 6xido nftrico liga-se a uma guanilil ciclase citoplasmitica, ativando-a. Diversos agentes vasodilata- ores tteis atuam 20 getar © Gxido nilrico, ou a0 imité-lo (ver Capitulos 11 ¢ 12) Interagao entre Mecanismos de Sinalizagao As vias de sinlizagao de eélcio-fosfoinositidio e AMPe opdem-se uma a outra em algumas células, enquanto so com- plementares em outtas. Por exemplo, as agentes vasopressores ue contraem os miisculos lisos atuam através da mobilizacio do Ca®* mediada pelo IP,, enquanto os agentes que relaxam & ‘musculatura lisa freqdentemente atuam através da clevacao do AMPe Por outro lado, os segundos mensageitos AMPc e fosfo- inositidio atuam em conjunto para estimular a liberagto de gli- cose pelo ifgado, Fosforilacdo: Um Tema Comum Quase toda sinalizag20 por segundos mensageiros envolve ‘uma fosforilagio reversivel. A fosforilagao desempenha um pa pel-chave em cada etapa, desde a regulagzio dos receptores (au- {ofosforilagdo das tirosinas cinases e dessensibilizagio dos cceptores fixados as proteinas G) até cinases reguladas por segun- ‘dos mensageiros e, por fim, substratos dessas cinases que podem set eles proprios, cinases. Essas modificagdes covalentes desem- penham duas fungGes principais na sinalizago, amplificagio e -gulagao flexivel. Na amplificagao, bastante semelhante a0 GTP ligado a uma proteina G, a fixagao de um grupo fosforil a mradical de serina, treonina ou tirosina amplifica poderosame {€0 sinal regulador inicial, ao registrar uma meméria molecular de ativagio da via: a desfosforilagao apaga a meméria, tomando ‘mais tempo para fazé-Io do que o necessitio para dissociagdo de uum ligante alostérico. Na regulacao flexivel, diferentes espe: ficidades de substrato das miltiplas proteinas cinases reguladas por segundos mensageitos fornecem pontos de ramificacdo nas Vias de sinalizaglo, que podem ser independentemente tegula- dos. Dessa maneira, © AMPe, 0 Ca** ou outros segundos men- sageiros podem utilizar a presenga ou auséncia de cinases parti- culares ou de substratos de cinase para produzir efeitos muito diferentes em diferentes tipos de células, CLASSES DE RECEPTORES & DESENVOLVIMENTO DE DROGAS. Como jé vimos, a existéncia de um receptor de droga espe- cifico €habitualmente deduzida pelo estado da relagio de es- trutura-atividade de um grapo de congéneres estruturaimente semelhantes da droga, que imitam ou antagonizam seus efeitos Por conseguinte, © uma série de agonstas relacionados exibir poténciasrelativasidénticas na produgio de dois efeitos istin- tos, € provével que esses dois efeitos sejam mediados por mol&- culas receptores somelhantes ou idénticas. Alem disso, s© 05 ceptores idénticos mediatem ambos 08 efeitos, um antagonsta compettivo it inibir ambas as respostas com a mesma ky Um segundo antagonista competitivo ir inibir ambas as respostas com sua propria K, caracteristica. Por conseguinte, os estudos ddarelagio entre estruturae atividade de uma serie de agonistas e antagonistas podem identificar uma espécie de receptor que ‘edeia um conju de respostasfarmacoldgicas. E possivel mostrar, exatamente com o mesmo procedimento experimental, que os efeitos observados de uma droga sao me- didos por diferenes receptores. Neste caso, os efeitos media- dos por diferentes receptores podem exibir niveis diferentes de poténcia ent agonistas e diferentes valores de K, para cada antagonista competitive Onde quet que procuremos, a evolugdo criou numerosos re ceptoresdistintos que atuam para mediar respostas a qualquer Sinal qumico individual. Em alguns casos, « mesma substincia auimica ata sobre classes de recepioresestruturais completa mente diferentes, Por exemplo, a acetileotina utiliza canaisini- os regulados por ligantes (ACR nicotiicos) para da infeio a um rapido potencial pés-sindptico excitario (PEPS) nos neu- rOnios pés-ganglionates. A aceticolina também ativa uma clas- se distinta de receptores acoplados & proteina G (receprores muscarinicos de ACh), que modulam a esponsvidade dos mes- mos neurénios a0 PEPS rapido, ism diss, cada classe estutu- ral geralmente inclu numerosos sublipos de receptores, muitas ECEPTORES DE FARMACOS & FARMACODINAMICA / 23 vezes com propriedades sinalizadoras ou reguladoras significa livamente diferentes. Por exemplo, a noradrenalina ativa muitos receptores estruturalmente relacionados, incluindo receptores B- adrenérgicos (estimulagaio da G,, aumento da frequéncia cardia: ca), a,-adrenérgicos (estimulagao da G,, vasoconstrigo) e a adrenérgicas (estimulagao da G, abertura dos canis de K*) (ver Quadro 2.2). A existéncia de multiplas classes e subtipos de re- Ceptores para o mesmo ligante end6geno criou oportunidades importantes para o desenvolvimento de farmacos. Assim, 0 pro- pranolol, um antagonista scletivo dos receptores B-adrenérgicos, pode reduzir a freqiéncia cardiaca acelerada, sem impedir que o sistema nervoso simpético induza vasoconstigdo, um efeito mediado pelos receptores ey prinefpio de seletividade das drogas pode até mesmo ser aplicado a receptotes estruturalmente idénticos expressos em diferentes células, como, por exemplo, os receptores de este des, como 0 estrogénio (Figs. 2.8 ¢ 2.9). Diferentes tipos de eé- lulas expressam diferentes proteinas acessérias, que interagem. com receptores de estersides e modificam os efeitos funcionais da interagao droga-receptor. Por exemplo, 0 tamoxifeno atua como antagonista sobre os receptores de estrogénio expressos no tecido mamario, porém como agonista sobre os reveptores de estrogénio no osso. Por conseguinte, o tamoxifeno pode ser itil nao apenas para o ttatamento e a profilaxia do edncer de mama mas também (através de um aumento na densidade 6ssea) para prevengio da osteoporose (ver Capitulos 40 ¢ 42), Entrctanto, 0 famoxifeno também pode produzir complicagdes em mulheres aps a menopausa, ao exercer uma ago agonista no iero, est mulando a proliferagio de células endomettiais. desenvolvimento de novos farmacos ni se limita a agen- {es que atuam sobre receptores para sinais quimicos extracelula- res. Hoje em dia, os quimicos das indistrias farmacéuticas jé esto determinando se 0s elementos das vias de sinalizagao dis- talmente aos receptores também podem atuar como alvos para {armacos seletivos e titeis. Por exemplo, podetiam ser desenvol- vvidos agentes clinicamente titeis para atuar de modo seletivo sobre proteinas G especificas, cinases, fosfatases ou enzimas que dogradam os segundos mensageiros. RELAGAO ENTRE A DOSE DO FARMACO & A RESPOSTA CLINICA Tratamos dos receptores como mokéculas € verificamos como (8 receptores podem explicar quantitativamente a relagao entre dose ou concentragao de um férmaco e as respostas farmacal6. zgicas obtidas, pelo menos num sistema idealizado, Ao depasar se com um paciente que necessita de tratamento, o médico pre cisa escolher entre diversas drogas disponiveis e planejar um esquema posol6gico que possa produzir o maximo de beneticio £0 minimo de toxicidade. Como o paciente nunca é um sistema idealizado, 0 médico nao ird dispor de informagSes precisas so: bre a natureza fisico-quimica dos receptores envolvidos, 0 ni: ‘mero de receptores, ou sua afinidade por drogas. Entretanto, para tomar decisdes terapéuticas racionais, 0 médico precisa saber como as interagdes droga-receptor constituem a base para as relagoes entre dose c resposta nos pacientes, a natureza ¢ as cau: sas da variagao na responsabilidade farmacol6gica e as impli Ges clinicas da seletividade de ago das drogas Dose & Resposta nos Pacientes ‘A. Relacdo de Dose-Resposta Graduada: Para escolher centre diversos fiirmacos e estabelecer as doses apropriadas de determinada droga, 0 médico precisa conhecer a poténcia far- 24.) FARMACOLOGIA ‘macolégica telativa ea eficdcia maxima dos férmacos em rela {do ao efeito terapéutico desejado. Esses dois termos importan- {es, muitas vezes confusos para estudantes e médicos, podem ser cexplicados ao consultar-se a Fig. 2.18, que mostra as curvas gra duadas de dose-resposta, relacionando a dose de quatro farm: cos diferentes coma magnitude de um efeito terapé fico, como, por exemplo, redugao da pressdo arterial num paci ene hipertenso, ou aumento da excrego urindria de sédio num paciente com insuficiéncia cardfaca congestiva 1. Potencia — As drogas A ¢ B sio consideradas mais po: tentes do que as drogas Ce D, em virtude das posigdes relativas de suas curvas de dose-resposta ao longo do eixo da dose na Fig, 2.18. A poténcia refere-se & concentragao (EC,,) ou dose (ED..) de uma droga necesséria para produzir 50% do efeito méximo dessa droga, Por conseguinte, a poténcia farmacologica da dto- ‘Anna Fig 2.18 é menor que ada droga B, um agonista parci- al, visto que a ECy de A 6 maior do que a EC, de B. Observe-se gue algumas doses da droga A podem produzir efeitos maiores do que qualquer dose da droga B, apesar do fato de termos apon- tado a droga B como farmacologicamente mais potente. Araz0 disso é que a droga A possui maior eficécia méxima, conforme descrito adiante. ‘A poténcia de uma droga depende, em parte, da afinidade (K,) dos receptores pela ligacao da droga e, em parte, da eficiéncia ‘com que a interacao droga-receptor estd acoplada resposta Conforme assinalado anteriormente, tanto a afinidade quanto a cficiéncia do acoplamento contribuem para a EC., de uma tela- ‘¢80 concentracdo-resposta especifica in vitro. Para uso clinico, é util distinguir entre a poténcia de uma drogae suaeficdcia. A eficécia linica de uma droga ndio depende de sua poténcia (EC,.), mas de sua efiedcia maxima (ver adian te) e de sua capacidade de atingir os receptores televantes. Essa capacidade pode depender de sua via de administragdo, absor- ‘20, distribuicao pelo corpo e depuracao do sangue ou de seu local de agdo. Ao decidir qual das duas drogas deve ser administrada 2 determinado paciente, o médico geralmente deve considerar mais a sua eficdcia relativa do que a sua poténcia relativa, En luetanto, a poténcia farmacolégica pode determinar, em grande paite, a dose administrada da droga escolhida. Em geral, um baixa poténcia s6 ¢ importante se a droga tiver de sex admi trada em quantidades inconvenientemente grandes ara fins terapeuticos, a poténeia de uma droga deve ser ex- pressa em unidades de dose, geralmente em termos de um pat Log eaeentrapio Fig. 2.18 Curae so dso epost graduates para quae dogas, lustrand de "ePis potincssfamaceispea © sieseae mens cerense metro terapéutico especifico (por exemplo, 50mg para sedagdo Jeve; ly.ghkg/min para aumento de 25 batimentos/min na frequen ia Cardiaca). A poténcia relativa, isto é, a relagdo entre doses cequieficezes (0,2, 10, etc), pode ser utilizada para comparar uma droga com outra 2. Eficdicla maxima — Esse pardmetro reflete o limite da relagio dose-resposta no eixo da resposta. As drogas A, Ce D nna Fig. 2.18 possuem eficdcia maxima igual, ¢ todas tém efics- cia maxima maior que a da droga B. A eficdcia méxima (algu- ‘mas vezes designada simplesmente como eficécia) de uma dro- ga6 obviamente fundamental para tomar decisdes clinicas, quan- do se necessita obter uma grande resposta. Pode ser determina- dda pelo modo de interagdo da droga com os receptores (como no caso dos agonistas patciais, descrito anteriormente),* ou por ccaracteristicas do sistema receptor-efetor envolvido. Assim, os diuséticos que atuam sobre uma parte do néfron podem produzit ‘uma excrego muito maior de liquido e eletr6litos do que aque- les que atuam em outras partes. Além disso, a fic droga em atingir um objetivo terapéutico, como, por exemplo, ‘aumento da conttatilidade cardiaca, pode ser limitada pela pro- pensio da droga a causar algum efeito toxico (por exemple, ar- ritmia cardfaca fatal), mesmo que a droga pudesse produzir um maior efeito terapeutico. B. Forma das Curvas de Dose-Resposta: Enquanto as 1es- postas mostradas nas curvas A, B e C da Fig. 2.18 aproximam- se da forma de uma relagio simples de Michaelis-Menten (trans- formada em representagao logaritmica), isso ndo ocorre com algumas respostas clinicas. As curvas de dose-tesposta extrema ‘mente inclinadas (por exemplo, curva D) podem ter consequén- cias clinicas importantes, caso a parte superior da curva repre- sente uma extensiio indesejavel da resposta (por exemplo, coma provocado por sedativo-hipnotico). As curvas de dose-resposta inelinadas em pacientes podem resultar de interagdes cooperati- vas de varias agdes diferentes de uma droga (por exemplo, efei- to sobre 0 eétebro, 0 coragdo ¢ os vasos periféricos, contribuin- do, todos eles, para a reduc da pressio arterial), Exsas curvas inclinadas de dose-resposta também podem ser produzidas por tum sistema receptor-efetor, em que a maioria dos receptores precisa estar ocupada, antes que seja observado qualquer e ©. Curva de Dose-Efeito Quantal: A despeito de sua utii- dade para caracterizar as ages de drogas, a curva de dose-res posta graduada do tipo descrito anteriormente possui certas, itages na sua aplicagio & tomada de decisdes clinicas. Por exemplo, pode ser impossivel construir essas curvas, se a res- posta farmacol6gica for um evento “ou isto ou aquilo” (quan- ‘al), como a prevengo de convulsdes, arritmias, ouamorte. Aléin disso, a relevancia clinica de uma relagdo dose-resposta quanti- tativa num tnico paciente, independente da preciso de sua de- finigdo, pode ser limitada na aplicagdo a outros pacientes, devi- do. grande variabilidade potencial existente entre pacientes, no que concerne a gravidade da doenga e responsividade a drogas. Algumas dessas dificuldades podem ser evitadas, 20 estabe lecer-se a dose da droga necesséria para produzir um efeito de Observe se que a “eicéia maxima”, quando utilizada num contexto trap: tio, fo poss exatamenteo mesmo significado que o temo densa no conte ‘mais espcializao dsinteragbesdrog-recepoy, deserts nest captulo, Num Sislema im iro ean, a fica efere-se 8 ficeia maxima relative de ‘agonists e agonists pais que atuam através do mesmo receptor Na tt plica, aefciia referee exensfo ou gra de um efit que peer osigo um pacente intacto Por consegime, fic erapéutca pode sr afta ‘els caactensticar de ua determina inerasodroga-recepor, mas am ‘pend de numerososoutos fares, conforme ssinalado no texto magnitude especifica em grande niimeto de pacientes ou em animais experimentais, epresentando graficamente a distibui- «0 de freqiiéncia cumulativa dos individuos que respondem versus 0 log da dose (Fig. 2.19). O efeito quantal especificado pode ser escolhido com base na relevincia clinica (por exemplo, alivio de cefaléia) ou para preservagao da seguranga dos parti- cipantes do experimento (por exemplo, uso de baixas doses de tum estimilante cardiaco e especificaglo de um aumento de 20 batimentos/min na freqiéneia cardfaca como efeito quantal), ou pode ser um evento inerentemente quantal (por exemplo, morte de um animal experimental) Pasa a maioria das drogas, as do ses necessrias para produir um efeito quantal especificado em individuos exibem uma distibuigdo log normal, isto 6, a dist buigdo de freqiiéncia dessas respostas, plotadas contra o log da dose, produz uma curva de variagao normal gaussiana (Fig. 2.19) Quando se somam essas respostas, a consegientedistribuicao de freqiéncia cumulstiva constitui uma curva de dose-efeito quan- tal (ou curva de dose-percentual) da proporsio ou percentagem de individuos que apresentam o efeito plotedo como fungao do log da dose (Fig. 2 19) ‘A curva de dose-efeito quantal caracterizase freqlientemen- te pela determinagao da dose eficaz. mediana (ED,), isto é, a dose em que 50% dos individuos apresentam o efeito quantal especiticado. (Observe-se que a abreviagao ED. possui um sig- nificado diferente, neste contexto, daquele relacionado & curva de dose-efeito gracuada, descrita anteriormente ) De forma se- ‘melhante, « dose necessiria para produzir um efeito t6xico es- pecifico em 50% dos animais € denominada dose téxiea medi- ana (TD). Se 0 efeito t6xico for a morte do animal, pode-se definir experimentalmente uma dose letal mediana (LD). Es ses valores fomecem uma maneira conveniente de comparar as Poténcias de drogas em situagdes experimentas ¢ clinicas. As sim, se as ED. de duas drogas na produgao de um efeito quantal especiticado forem de 5 e 500mg, respectivamente, pode-se di- zer que a primeira droga é 100 vezes mais potente do que a se- gunda, na produgao do efeito particular. De forma semelhante, Pode-se obter um valioso indice da seletvidade de uma ago da Perceragen Perconagom cunuatva do 5 | Perntagem ging” cll Pereantagem umaese paras [|| oxigndo ame ‘blended ose para om foto dsejado ‘et ltl Percenagem de intvsos que rspondm Fig. 219 Grifico do dose-totoquenas Os boxes sombreados (eas curves as {otiates)inicarya drag deans dan doses da ropa necessara pars jroduar um eto espostcad, so ea petcantagem de ania que precisa ‘Ge una dave pariaaar para atesonaro tao. Oe Donte sboroe 6 tuas as ‘arespondenies|ndeam a dsrbutao de roquenca cumulates das espasas, ‘tus tem datrbugho ognema ECEPTORES DE FARMAGOS & FARWACODINAMCA 1 25, «droga, 20 comparar suas ED, para dois efeitos quantais diferen- {es numa populagdo (por exemplo, supresstio da tosse versus sedagao para opiaceos; aumento da freqiigncia cardiaca versus ‘aumento da vasoconsttigdo para aminas simpaticomimeéticas; ¢ efeitos antiinflamat6rios versus retengZ0 de s6dio para 0s corti- costerdides, ete.) A curva de dose-efeito quantal também pode ser utilizada para ‘bier informagdes a respeito da margem de seguranga a set es- perada de determinada droga utilizada para produzir um efeito especifico. Uma dessas medidas ¢ 0 indice terapéutica, que relaciona a dose da droga necesséria para produzir um efeito desejado com a que produz um efeito indesejado, Em estudos de animais,o indice terapéutico € habitualmente definide como arelagio entie a TD €a ED, para algum efeito terapeuticamente relevante. A precisio possivel em experimentos realizados com. animais pode tornar esse indice terapéutico ttl para avaliar 0 beneficio potencial de determinada droga nos seres humanos, Naturalmente,o indice teraputico de uma droga nes seres hu- manos quase nunca é conhecido com precisao efetiva; com efei- {0, 0s estudos clinicos realizados e a experiéncia clinica scumu- lada revelam freqiientemente uma faixa de doses habitualmente cficazes © uma faixa diferente (mas que ocasionalmente se su- perpde) de doses possivelmente t6xicas. O risco de toxicidade clinicamente aceitavel depende fundamentalmente da gravida- eda doenga que esté sendo tratada. Por exemplo, a faixade doses {que proporcionam alivio da cefaléia comum na grande maioria dos pacientes deve ser muito menor do que a que produz toxici dade grave, mesmo se essa toxicidade for observada numa pe- quena minoria dos pacientes. Todavia, para o tratamento de uma doenga letal, como 0 linfoma de Hodgkin, a diferenga aceitével entre doses terapéuticas e txicas pode set menor or fim, observe-se que a curva de dose-efeito quantal e a ccurva de dose-resposta graduada resumem conjuntos de infor- ‘magoes um tanto diferentes, embora ambas paregam ter uma ‘forma sigmoide numa plotagem semilogaritmica (comparem-se as Figs. 2,18¢ 2 19), Podem-se obter informagées muito impor- tantes de cada tipo de curva, necessérias para tomar deciso« ‘erapéuticas racionais. Ambas as curvas fornecem informagdes sobre a pot@ncia c a seletividade das diogas. A curva de dose- resposta graduada indica a eficdeia maxima de uma droga, en- {quanto a curva de dose-efeito quantal indica a variabilidade potencial de responsividade enue individuos. Variagao na Responsividade a Drogas s individuos podem exibir uma considerdvel variagdo na sua responsividade a determinada droga; com efeito, um mesmo in- blema potencialmente perturbador no tratamento de pacientes — representa também um cont{nuo desafio & farmacologia e uma ‘oportunidade para o desenvolvimento de drogas novas emais tei, REFERENCIAS Becker AB, Roth RA: Insulin receptor structure and func tion in noxmal and pathological conditions Annu Rev Med 1990:41:99 Bell RM, Burns DI: Lipid activation of protein kinase C1 Biol Chem 1990:266:4661, ‘Berridge Mi: Elementary and global aspects of calcium sig ralling J Physiol 1997:899:291 Bourne HR: How receptors alk wo wimerie G proteins Cur Opin Cell Biol 1997:9:134 (Changeus IP: Thudicum Modal Lecture: The acetylcholi feceptor: A model for allosteric: membrane. protins Biochem Soe Trans 1995,23 195 Eichethaum M, Evert B: Tafluece of phatmacogenetcs on

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