TRASTORNOS DE LA COAGULACIN

Trastornos de la coagulacin
Proceso de la coagulacin

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Inicio

El proceso de la coagulacin

Trastornos de la coagulacin

Los factores de coagulacin son protenas de la sangre que

controlan el sangrado.
Cuando un vaso sanguneo se lesiona, sus paredes se contraen para limitar el flujo de sangre al
rea daada. Entonces, pequeas clulas llamadas plaquetas se adhieren al sitio de la lesin y
se distribuyen a lo largo de la superficie del vaso sanguneo. Al mismo tiempo, pequeos sacos al
interior de las plaquetas liberan seales qumicas para atraer a otras clulas al rea y hacer que
se aglutinen a fin de formar lo que se conoce como tapn plaquetario.
En la superficie de estas plaquetas activadas muchos factores de coagulacin diferentes trabajan
juntos en una serie de reacciones qumicas complejas (conocidas como cascada de la
coagulacin) para formar un cogulo de fibrina. El cogulo funciona como una red para detener
el sangrado.
Los factores de la coagulacin circulan en la sangre sin estar activados. Cuando un vaso
sanguneo sufre una lesin se inicia la cascada de la coagulacin y cada factor de la coagulacin
se activa en un orden especfico para dar lugar a la formacin del cogulo sanguneo. Los
factores de la coagulacin se identifican con nmeros romanos (e. g. factor I o FI).

http://www.wfh.org/es/page.aspx?pid=1314

Introduccin
La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de
una lesin vascular es un componente indispensable de la
supervivencia. El proceso de la coagulacin sangunea y luego la
disolucin del cogulo, seguido por una reparacin del tejido lesionado,
se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos

principales que ocurren en un orden determinado luego de la prdida

de la integridad vascular:
1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto
limita el flujo sanguneo al rea de la lesin.
2. A continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se
agregan en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y
flojo conformado de plaquetas. La protena fibringeno es
principalmente responsable de estimular la agregacin
plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colgeno que
se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los
vasos. Luego de su activacin, las plaquetas liberan ADP un
nucletido y un eicosanoide, TXA2 (los cuales activan ms
plaquetas), serotonina, fosfolpidos, lipoprotenas y otras
protenas importantes de la cascada de coagulacin. Adems de
su secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin
para acomodar la formacin del cogulo.
3. Para asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma
una malla de fibrina (tambin llamada uncogulo) que recubre al
tampn. Si el tampn nicamente contiene plaquetas se
denomina un trombo blanco; si glbulos rojos estn presentes se
lo denomina un trombo rojo
4. Finalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo
sanguneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido.
La disolucin del cogulo ocurre a travs de la accin de
la plasmina

Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va

intrnseca y la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por
mecanismos diferentes, las dos convergen en una va comn que lleva
a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo en
respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una
lesin del tejido es el resultado de la va intrnseca. La va intrnseca
tiene poca significancia bajo condiciones fisiolgicas normales. El
suceso ms importante clnicamente es la activacin de la va
intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de
lipoprotena, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente
demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la
ateroesclerosis. La va intrnseca tambin puede ser activada por el
contacto de la pared del vaso con bacterias.
La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del
tejido es el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo
condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la
activacin de la va extrnseca.
Ambas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes
denominadas factores de la coagulacin.
Regreso al inicio

Activacin Plaquetaria y el Factor von Willebrand

(vWF)
Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al
colgeno expuesto, liberar los contenidos de sus grnulos y agregarse.
La adhesin plaquetaria al colgeno expuesto en las superficies
endoteliales de las clulas es mediada por el factor von Willebrand
(vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de
la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo para ms detalles).
La funcin del vWF is actuar como un puente entre un complejo
especfico de glicoprotenas en la superficie de las plaquetas (GPIbGPIX-GPV) y las fibrillas de colgeno. El GPIb parte del complejo se
compone de dos protenas, GPIb y GPIb codificadas por los genes
por separado. La importancia de esta interaccin entre el vWF y el
complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desrdenes
hereditarios de la coagulacin causados por defectos en las protenas
del complejo GPIb, de los cuales el ms comn es el sndrome de
Bernard-Soulier (tambin conocido como el sndrome de las plaquetas
gigantes).
Adems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno
expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el
factor de coagulacin VIII. La unin del factor VIII por el vWF es
necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulacin.
El factor von Willebrand es una glicoprotena multimrica compleja
que es producida y almacenada en los grnulos de las plaquetas.
Tambin es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado
al tejido conectivo subendotelial.
La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina
ligada a un receptor especfico ubicado en la superficie de las
plaquetas, lo cual inicia la transduccin de una cascada de
sealizacin. El receptor de la trombina est acoplado a una protena G
que a su vez activa a la fosfolipasa C- (PLC-). La PLC- hidroliza al
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formacin de

inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberacin

de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la protena
cinasa C (PKC).
El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la
liberacin del Ca2+intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa
A2 (PLA2) la cual a continuacin hidroliza fosfolpidos en la membrana,
llevando a la liberacin del cido araquidnico. La liberacin del cido
araquidnico resulta en un aumento en la produccin y liberacin del
tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce
la agregacin plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan
a travs de la va de la PLC-.
Otra enzima que es activada por la liberacin del Ca 2+ intracelular
es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase
(MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la
cual interacta con la actina, resultando en una alteracin en la
morfologa y motilidad plaquetaria.
Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilacin y activacin
de una protena plaquetaria especfica de 47,000 Daltons. Esta
protena activada induce la liberacin de los contenidos de los grnulos
plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la
estimulacin plaquetaria al incrementar la activacin general de la
cascada. El papel importante del ADP en la activacin plaquetaria
puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP
como el Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo).
El ADP tambin modifica la membrana de las plaquetas conllevando a
una exposicin del complejo de receptores de glicoprotenas
plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para
el vWF y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria
inducida por el fibringeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de
una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que
interactan con la matrz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa
tambin es llamado IIb-3 integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa
en la activacin plaquetaria y la coagulacin es ilustrada por el hecho
de que los desrdenes de coagulacin resultan de defectos heredados

en este complejo de glicoprotenas. El ms comn de estas

disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de
Glanzmann la cual resulta de defectos en la protena GPIIb de este
complejo. Adems, la importancia de este complejo en la hemostasis
es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y
actan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro, abciximab: ver abajo).
La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente
agregacin y formacin del cogulo plaquetario. Sin embargo,
igualmente de importante en la activacin de la cascada de a
coagulacin es el papel de los fosfolpidos activados en la superficie de
las plaquetas.
Regreso al inicio

Factores Primarios
Factor

Nombre(s)
Comn(es)

Va

Caracterstica

Precalicreina
(PK)

Factor Fletcher

Intrnseca

Funciona con el HMWK y el factor

XII

Quiningeno
de alto peso
molecular
(HMWK)

Co-factor en la activacin de la
calicrena y el factor XII,
Cofactor de activacin al
necesario en la activacin del
contacto, Fitzgerald, factor Intrnseca factor XIIa por el factor XI,
Flaujeac Williams
precursor de la bradicinina (un
potente vasodilatador e inductor
de la contraccin del msculo liso

Fibringeno

Ambas

II

Protrombina

Ambas

III

Factor tisular

Extrnsec
a

IV

Calcio

Ambas

Contiene el segmento gla de la Nterminal

Proacelerina, factor dbil,

acelerador (Ac-) globulina

V
VI (igual que el
Va)

Acelerina

Ambas

Ambas

Cofactor protico
Este es el Va, una redundancia
del Factor V

VII

Proconvertina, acelerador
de la conversin de la
protrombina del suero
(SPCA), cotromboplastina

Extrnsec
Endopeptidasa con residuos gla
a

VIII

Factor A antihemoflico,
globulina antihemoflica
(AHG)

Intrnseca

IX

Factor de Navidad, factor B

antihemoflico, compuesto
Intrnseca Endopeptidasa con residuos gla
de la tromboplastina
plasmtica (PTC)

XI

Factor Stuart-Prower
Antecedente de la
tromboplastina plasmtica
(PTA)

Ambas

Cofactor protico

Endopeptidasa con residuos gla

Intrnseca

Endopeptidasa

XII

Factor Hageman

Intrnseca

Endopeptidasa

XIII

Protransglutaminasa, factor
estabilizante de la fibrina
(FSF), fibrinoligasa

Ambas

Transpeptidasa

Clasificacin Funcional de los Factores de coagulacin

Proteasas Zimgenos
de Serina

Actividades

Factor XII

Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin en la

pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso
molecular y la calicreina

Factor XI

Activado por el factor XIIa

Factor IX

Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+

Factor VII

Activado por la trombina en presencia del Ca2+

Factor X

Activado en la superficie de plaquetas activadas por un

complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del
factor tisular y Ca2+

Factor II

Activado en la superficie de plaquetas activadas por el

complejo protrombinasa

Cofactores

Actividades

Factor VIII

Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en

la activacin del factor X por el factor IXa

Factor V

Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la

activacin de la protrombina por el factor Xa

Factor III (factor tisular)

Fibringeno
Factor I

Transglutaminasa
Factor XIII

Una glicoprotena de la superficie celular subendotelial

que acta de cofactor del factor VII

Actividad
Clivado por la trombina para formar un cogulo de fibrina

Actividad
Activado por la trombina en presencia del Ca2+; estabiliza
el cogulo de fibrina a travs de uniones covalentes

Protenas
Reguladoras/Otras

Actividades

Factor von Willebrand

Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como

un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las plaquetas
y el colgeno

Protena C

Activada a protena Ca por una trombina unida a una

trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va

Protena S

Acta como un cofactor de la protena C; ambas protenas

contiene residuos gla

Trombomodulina

Protena en la superficie de las clulas endoteliales; se

une a la trombina la cual luego activa a la protena C

Antitrombina III

El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la

actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

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Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene

menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es
iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies
expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando
ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor
tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena
subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La
flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va
extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin
del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor
VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo
hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por
ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la
cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el
fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa
(tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as
solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular.
PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.

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El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulacin

El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas
que, cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El
kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de
bajo peso molecular kininogen (LMWK) como consecuencia de la
activacin de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El
kallekreins s existen en la pre-formas inactivas. El kinins estn
involucrados en muchos fisiolgicos y patolgicos incluidos los
procesos de regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de la
modulacin de larenina-angiotensina va), la coagulacin de la sangre,
la proliferacin celular y el crecimiento, la angiognesis, apoptosis, y la
inflamacin. Kinin accin en las clulas endoteliales conduce a la

vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin

de activador tisular del plasmingeno (tPA), la produccin de xido
ntrico (NO), y la movilizacin de cido araquidnico,
fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI 2) la produccin
por las clulas endoteliales. Aunque las actividades de la kallikrein-kinin
sistema estn involucrados en numerosos procesos, en esta seccin
se ocupar slo con su funcin en la coagulacin de la sangre. Con
respecto a la hemostasia ms importante es la bradiquinina kinin que
se libera de HMWK.
Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de
diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein
gen (smbolo KLKB1) est en el cromosoma 4q34q35 y el tejido
kallikrein gen (smbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2q13.4.
Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos
son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cundo
plasma prekallikrein est activada para kallikrein que Cleaves HMWK
en dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina.
Bradiquinina es un 9-aminocido pptido vasoactivo que induce a la
vasodilatacin y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido
kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (tambin llamado kallidin) de
LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina
en la N-terminal que un 10-aminocido pptido vasoactivo. Sus
actividades son esencialmente idnticos a los de la bradiquinina.
Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el
cromosoma 3q26qter que est compuesto de 11 exones. Exones 1 al
9 de codificar la cadena pesada de ambas kininogens. Exn 10 codifica
bradiquinina, as como la luz de la cadena de HMWK. Exn 11 codifica
la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura
se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen
despus de su a travs de la activacin por kallikrein escisin.
HMWK se considera una -globulina y se compone de seis reas
funcionales. La protena que circula en el plasma como una sola
cadena polipeptdica con un peso molecular de 88120 kDa depende el
nivel de glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los

dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 4556 kDa y

comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos
entre s a travs de dominio 4, que tambin contiene la secuencia de la
bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin de calcio.
Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que
inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin ha de plaquetas y
clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de
5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y
antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga
negativa se produce a travs de una regin de la histidina cadena de
luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y
factor XI-sitios de unin. Al ser capaces de obligar a cargado a travs
de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y
prekallikrein dominio a travs de 6, puede servir como HMWK cofactor
en la activacin de contacto con el plasma. LMWK se considera una globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de
LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz
est a slo 45 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni
prekallikrein-sitios de unin.
El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de
contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y
HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se
unen a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una
reaccin dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con
una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated
del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor
XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK
liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de
reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin.
La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation
desconocido sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el
proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los
cristales de urato sdico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos
condroitina, el cartlago articular, endotoxina, la L-homocistena, -

amiloide y la protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la

va intrnseca (se describe a continuacin) se inicia.

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Cascada Intrnseca de la Coagulacin

La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por
contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo
condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va extrnseca.
Sin embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o
una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la
trombosis a travs de la cascada de coagulacin de la va intrnseca.
La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X,
XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK)
y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que
iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno
de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X
(inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va
intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso
molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de
carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y
puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos
(principalmente
fosfotidiletanolamina,
PE)
de
las partculas
lipoprotenascirculantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL
oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un
estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis.
La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir
en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido
rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y
homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la
sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin
cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin

apropiada de la reaccin metionina sintasase mantiene. Aunque sera

suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a
Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto
reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados
han demostrado que esto no ocurrir.
El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta
en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez
activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar
ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin
de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y
conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir
del quiningeno de alto peso molecular.
En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor
IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de
proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los
residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII,
IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al
factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia
activacin al factor Xa.
La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de
tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las
plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su
activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un
fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos
fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del
factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma
del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina
un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII
al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de
cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de
trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e
inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta

para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la

extensin de la cascada de coagulacin.
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Cascada Extrnseca de la Coagulacin

El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de
coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es
iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor
tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor
tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del
factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que
contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera
idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor
VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La
habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre
las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos
vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de
activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el
factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de
coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que
personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase
de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin.
Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va
extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa 2+Xa. La
protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una
lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI
tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor
tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como
anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de
proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al
factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.
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Activacin de la Protrombina a Trombina

El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin
del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II)
para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez,
convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en
la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de
un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los
fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca 2+,
factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la
formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del
factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin
del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de
cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de
trombina. El factor Va se une a receptores especficos en la superficie
de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el
factor Xa.
La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000
Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal.
Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2
sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina
activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las
cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro.
Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de
fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la
coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la
superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que
convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca
son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la
actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin.
La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la
sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G

llamados receptores activados por proteasas (siglas en Ingls: PARs),

especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo nico
para convertir el producto del clivaje proteoltico extracelular a un
evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando
el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere
al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando
liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que
resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas
cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de
interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la
molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) y la molcula de
adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida
por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin
plaquetaria y en la adhesin de leucocitos.
La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la
trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los
cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la
carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de
las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto
conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo
la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis).
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Control de los Niveles de Trombina

La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la
trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos
mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es
regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulacin es la
protrombina inactiva cuya activacin requiere de las vas de activacin
de las proenzimas de la cascada de la coagulacin, descritas
anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de

retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas e

inactivas.
La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores
de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante
debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa,
XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la
presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la
heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo
una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene
una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este
efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un
anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est
presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las
clulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que
controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca.
Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 2macroglobulina, heparina cofactor II y la 1-antitripsina. Aunque la 1antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es
el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su
importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de
esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema.
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Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis

Protena C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve
como un regulador importante del proceso de coagulacin. Protena S
(PS) sirve como un cofactor para las funciones de la protena C
activada (abreviado aPC, y tambin de APC). La protena C humana
gen (gen smbolo = PROC) se encuentra en cromosoma 2p1314 y se
compone de 9 exones que codifican una protena de 419 aminocidos.
La protena C se somete a una serie de modificaciones posttraduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilacin y la -

carboxilacin de nueve residuos de glutamato (residuos gla) en el

extremo amino terminal. Estos gla residuos en el extremo amino
terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la protena. En
adicin al dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento
epidrmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de serina
proteasa, y un pptido de activacin.
Divisin de PC de trombina elimina el pptido de activacin de
generacin aPC. Cuando se activa a travs de la hendidura por la
trombina, aPC se unir ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas
inactivas. Esto resulta en la la terminacin de la funcin del VIII como el
andamiaje para la formacin de la tenasa compleja y Va como un
cofactor en la conversin de protrombina en trombina en el complejo
protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la coagulacin, de la la
activacin de la PC es la terminacin de nuevas subidas en la
produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de
fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del
endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura"
de circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y
rompe VIIIa y Va.
La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se
puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el
factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutacin en el
gen del factor V que resulta en una protena que no es realmente
degradada por aPC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia
hereditaria en la poblacin caucsica de origen europeo. En general, el
5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. La
sntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y
pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima
que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia
pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida
de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones
trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos
que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo
para la trombosis venosa.

Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es

muy importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que
modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura.
Activado PC se une al endotelio receptor de la protena C (EPCR) y
conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la
trombina en la activacin de PAR), que provoca citoprotectora y las
respuestas anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones
EPCR como co-receptor para la ruptura de APC-mediada y la
activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos,
neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores
provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de
la clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin
anti-apoptticos, as como la expresin eNOS. Adicional endotelial
respuestas a la activacin de aPC de PAR-1 se producen a travs de la
inhibicin de la expresin y las acciones de la potente proinflamatorias
factor de transcripcin NFB. La supresin de NFB accin regulacin
a la baja en los resultados de la sntesis de xido ntrico endotelial proinflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1
(quimiotctica de monocitos protena-1), y la molcula de adhesin
celular ICAM-1 (de adhesin intercelular molcula-1).
La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin
de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo,
la IL-1, IL-6 y TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las
acciones de NFB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen
disminucin del factor tisular (factor III) de la expresin y la inhibicin
de la liberacin de las quimiocinas MIP-1 (macrfagos inflamatorios
protena-1) y MCP-1.
Los efectos anti-inflamatorios y citoprotector de aPC fueron la base
para el desarrollo de la droga sepsis Xigris (dotrecogin alfa). Aunque
se ha usado desde hace varios aos, este medicamento ha sido
retirado del mercado debido a las reducciones insignificantes de la
mortalidad inducida por sepsis. La sepsis se inicia por la infeccin por
el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y
desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la

cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la

principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no
son los pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a ms de 700.000
personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad
de 30% a 50%.
Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis,
aPC actualmente se est investigando para el tratamiento de
numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera
ya que en modelos de ratn anti-inflamatorios y acciones
anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos
neuroprotectores. lesin por isquemia-reperfusin (I / R) se produce
cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada
(isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se traduce en
daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de las
intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la
anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos
que no se vieron afectadas por el episodio isqumico inicial. En
modelos de ratn que tiene Se ha demostrado que la infusin de aPC
atena el dao oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede
deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada de activacin de los
neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusin
incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los
estudios han tambin demostr que aPC puede promover la
cicatrizacin de heridas y la angiognesis.
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Activacin del Fibringeno a Fibrina

El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos ([A]
[B][])2. Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus Nterminales a travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las
cadenas A y B constituyen los fibrinopptidos, A y B,
respectivamente. Las regiones de fibrinopptidos del fibringeno

contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una

alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del
fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina
que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el
fibrinopptido y las porciones a y b de la protena.
La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera
monmeros de fibrina con una estructura de subunidades ()2. Estos
monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular,
formando un cogulo de fibrina relativamente dbil. Adems de la
activacin de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa,
una transglutaminasa altamente especfica que introduce uniones
covalentes entre el nitrgeno de amidas de las glutaminas y el grupo amino de las lisinas pertenecientes a los monmeros de fibrina.
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Disolucin de los Cogulos de Fibrina

La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la
plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima
inactiva plasmingeno. Cualquier plasmina libre circulante es
rpidamente inhibida por la antiplasmina 2. El plasmingeno se une al
fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El
activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la
urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a
plasmina. El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales
vasculares luego de una lesin; se une a la fibrina y es
consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el
precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que recubren
los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la
disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos
conductos.
La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual
digiere a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al

cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la

liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan
rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la
actividad de la tPA resulta de la unin de especficas protenas
inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido
identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del
plasmingeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia
fisiolgica.
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Pruebas de Coagulacin Sangunea y las

Interpretaciones
Tiempo de sangra ensayos se utilizan para evaluar la vascular y
de plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El
tiempo de sangra es una frecuente ensayo realizado en pacientes
preoperatorio para asegurar que haya una respuesta adecuada a la
lesin vascular antes de la ciruga. Como se indic anteriormente, la
respuesta rpida a la lesin vascular (se producen en cuestin de
segundos) se constriccin de los vasos y las plaquetas la adhesin a la
pared del vaso. El mtodo de Ivy para determinar el tiempo de
sangrado implica el uso de un manguito de presin arterial
(esfigmomanmetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40
mmHg. Se realiza una incisin superficial se hace entonces en el el
antebrazo y el tiempo que toma para detener el sangrado se registra.
Con la Ivy sangrado mtodo debe dejar en 19 minutos. Cualquier
tiempo de sangra superior 15 minutos sera indicativa de un defecto en
las respuestas iniciales de los buques y las plaquetas a la lesin
vascular. A menos invasiva ensayo consiste en el tiempo de sangra el
uso de un bistur o una aguja especial y un pinchazo de 34mm de
profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o lbulo de la oreja.
Este ensayo de tiempo de sangra se conoce como el mtodo de Duke
y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 13 minutos. El tiempo
de sangra es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la

funcin plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von

Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la
coagulacin. Los trastornos que se asocian comnmente con un
tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia,
coagulacin intravascular diseminada (CID), el sndrome de BernardSoulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de
hemorragia se encuentran tambin en los pacientes con sndrome de
Cushing, severa del hgado la enfermedad, la leucemia, y la
insuficiencia de la mdula sea.
Los defectos asociados a los factores de las vas de la coagulacin
de la sangre puede Tambin se evaluar con pruebas especficas.
El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseado para
detectar defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII,
y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la va extrnseca
de la coagulacin. Cundo cualquiera de estos factores es deficiente
entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.012.5 segundos. Un
TP ms de 20 segundos es indicativo de la coagulacin de dficit. El
TP se mide utilizando el plasma despus de las clulas de sangre se
eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene
citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la
coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus
de las clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma
para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el
tiempo de coagulacin de la sangre de los pacientes por la de un
estndar conocido y este el valor se conoce como el cociente
internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,81,2.
TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de
medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo, Coumadin), por la
presencia de enfermedad del hgado o daos, y para evaluar el estado
de la vitamina K.
El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis
de los defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo
de PPH ha sido modificado por el Adems de los activadores que
acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma de el ensayo se

conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa).

El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado
inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de
fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un
defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o
TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el
TTPa el rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo
estndar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con
heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congnita
asociada con trastornos de la coagulacin la deficiencia de factor de
coagulacin, la deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica,
CID, enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y
durante la administracin de heparina.
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Importancia Clnica de la Hemostasis

Los Desrdenes de la Coagulacin
Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los
desrdenes de la coagulacin, han sido identificados a nivel de las
protenas de la cascada de coagulacin, activacin y funcin
plaquetaria, activacin por contacto y funcin de la antitrombina. Esta
lista no est completa y para ms detalles por favor visitar la pgina
de Errores Hereditarios: Factores de Coagulacin.
Hemofilia A

La hemofilia A es la hemofilia clsica (una enfermedad que se

refiere a la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado
al cromosoma X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un
componente clave en la cascada de la coagulacin. Existen formas
severas, moderadas y leves de la hemofilia A que reflejan el nivel del
factor activo VIII en el plasma.

La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado

alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor
VIII en la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una
frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las
poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activacin del factor X al
factor Xa en una reaccin catalizada por el factor IXa. La activacin del
factor VIII ocurre a travs del clivaje proteoltico por la trombina y el
factor Xa. La inactivacin del factor VIIIa ocurre por una protelisis
limitada por el factor Xa la protena C activa.
Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de
hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis
fcilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesin. El
tratamiento de la hemofilia A consiste de una infusin de concentrados
del factor VIII preparado de plasma humano o por tecnologa de DNA
recombinante.
Hemofilia B

La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia

de la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos
los pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulacin
prolongado y una disminucin en la actividad de coagulacin del factor
IX. Como en la hemofilia A, existen formas severas, moderadas y leves
de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma.
Por lo menos 300 mutaciones nicas en el factor IX han sido
identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones
cortas de nucletidos inserciones y el 12% son alteraciones ms
grandes en los genes.
Desrdenes del Fibringeno y el Factor XIII

Varios factores de riesgo cardiovascular estn asociados con

anomalas del fibringeno. Como resultado de una respuesta de fase
aguda o a travs de otros mecanismos que no estn bien claros,
niveles elevados del fibringeno plasmtico han sido observados en
pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensin,

enfermedad
arterial
perifrica,
hiperlipoproteinemia
e
hipertrigliceridemia. Adems, el embarazo, la menopausia, la
hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en
niveles elevados de fibringeno en el plasma.
Aunque no son comunes, existen desrdenes hereditarios del
fibringeno. Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia (una
deficiencia total del fibringeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos
de fibringeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibringeno no
funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordn umbilical
hemorrgico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas,
hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de
manera autosmica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada
por niveles de fibringeno menores a 100mg/dL (normal es 250350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los sntomas de la
hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la
afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente
heterogneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del
fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias
incluyen la hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo.
El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero
en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de
iones de calcio. El factor XIII activo cataliza la unin de los monmeros
de fibrina. El factor XIII es un tetrmero de dos diferentes pptidos, A y
B (formando A2B2). Las deficiencias hereditarias (autosmicas
recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas
subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia del factor XIII
es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal.
Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante en el
neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.
Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia

heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es
el desorden ms comn de los desrdenes de la coagulacin en los

humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas

en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un
milln de personas. La enfermedad de vWD clnicamente importante
ocurre en aproximadamente 125 de un milln de personas. Esta
frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A.
Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesin
plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El
resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado
similar al que es causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia.
La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogneo
que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo
I es la ms comn y es heredado como un alelo autosmico
dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa
de todos los multmeros del vWF. La vWD tipo II es tambin subdividida
dependiendo de que si la protena disfuncional a disminuido
paradjicamente aumentado su funcin en ciertas pruebas de
laboratorio durante su unin a las plaquetas. La vWD tipo III es
clnicamente severa y es caracterizada por una ausencia virtual del
vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva.
El Factor XI y la Activacin por Contacto

Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa,

se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI,
precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a
la coagulacin sangunea. Este proceso se denomina como la
activacin por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una
tendencia a sangrar relacionada a una lesin. Esta deficiencia fue
identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una
deficiencia en el factor XI es bien comn en los Judos Ashkenazic y es
heredada como un desorden autosmico con homocigosis o
heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes
en el factor XI han sido identificadas.

Deficiencia en la Antitrombina

La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de

coagulacin activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor
Xa, formando as un complejo estable de varios factores. La heparina y
los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo
menos 1000 veces ms.
La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente
2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este
desorden se hereda como un alelo autosmico dominante. La
prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomticas es de 1
en 2000 a 1 en 5000 en la poblacin general. Las deficiencias resultan
de mutaciones que afectan la sntesis o la estabilidad de la
antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unin de la
proteasa y/o la heparina en la antitrombina.
Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina
incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La
trombosis arterial no es comn en la deficiencia de la antitrombina. La
trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin a una
ciruga, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de
la trombosis consiste en una infusin de heparina (por 5 a 7 das)
seguida por una terapia oral anticoagulante.
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Intervencin Farmacolgica del Sangrado

Las drogas coumarin (basadas en el qumico benzopyrone), tales
como la warfarina (nombre comercial Coumadin) al igual que
los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son tiles
como anticoagulantes. La heparina es til como un anticoagulante
porque se une y activa a la antitrombina III la cual luego inhibe a las
proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La heparina es
abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los vasos

sanguneos. En respuesta a una lesin, la heparina es liberada e inhibe

la coagulacin. Las drogas coumarin inhiben la coagulacin al inhibir
las reacciones de -carboxilacin vitamina K-dependientes que son
necesarias para la funcin de la trombina y los factores VII, IX y X al
igual que las protenas C y S. Estas drogas actan al inhibir la
reduccin de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas
activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de accin de las
drogas coumarin, toma varios das para que se de su efecto mximo y
es por esta razn que la heparina es normalmente administrada
primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina.
Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para controlar
la coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la
degradacin de los cogulos de fibrina, es extremadamente til en
restaurar la luz de las arterias coronarias luego de una trombosis,
particularmente despus de un infarto del miocardio. La estreptocinasa
(una enzima de las bacterias Streptococci) es otro activador del
plasmingeno que es til teraputicamente. Sin embargo, es menos
selectivo que el tPA y puede activar el plasmingeno circulante al igual
que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina.
La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria.
Por virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la
aspirina reduce la produccin plaquetaria del TXA2. La aspirina tambin
reduce la produccin de clulas endoteliales por la prostaciclina (PGI 2),
un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio
de la coagulacin existe un balance entre los niveles del derivado
plaquetario, TXA2, y el derivado de las clulas endoteliales, PGI 2. Esto
permite la agregacin plaquetaria y la formacin del coagulo pero
previene una acumulacin excesiva del coagulo, y as manteniendo el
flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las clulas
endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las
plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta
enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la
circulacin (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 das). Por
ende, la sntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de

la aspirina esta ms a favor de la inhibicin de la cascada de la

coagulacin mediada por las clulas endoteliales. Esto refleja uno de
los beneficios cardiovasculares de la administracin de una dosis baja
de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos importantes en los
procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares (ver
la pagina de la Lpidos Derivados Moduladores Inflamatorios para mas
detalles).
Nuevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo
desarrolladas que funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su
consecuente agregacin. La droga clopidogrel: Plavix (Bristol-Myers
Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor del ADP en las
membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas
son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificacin en la
respuesta de la coagulacin y por ende el Plavix interfiere con este
proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades
vasculares perifricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades
de las arterias coronarias para prevenir la formacin de placas
trombticas.
Otro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que
incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregacin
plaquetaria inducida por el fibringeno. La trombastenia de
Glanzmann es un defecto heredado de la funcin plaquetaria
caracterizado por una falta de agregacin plaquetaria en respuesta a
todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se debe a una
deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las
plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de
sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden
comn, el estudio de la patofisiologa de este desorden llevo al
desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregacin
plaquetaria independientemente del agonista. Por ende, los agonistas
del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregacin plaquetaria ms exitosamente
que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas
incluye
al ReoPro (abciximab:
un
anticuerpo
monoclonal
humano), Integrilin (eptifibatide: un hexapptido cclico derivado de

una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel

pigmea del sudeste) y Aggrastat (tirofiban: una molcula sinttica
orgnica no peptdica).
http://themedicalbiochemistrypage.org/es/blood-coagulation-sp.php

Coagulacin

Cascadas de coagulacin in vivo mostrando el papel central jugado por la trombina

La cascada completa de coagulacin. En el texto se describen las diferentes vas y factores de

coagulacin.

Se denomina coagulacin al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez convirtindose

en un gel, para formar un cogulo. Este proceso potencialmente desemboca en la hemostasis,
es decir, en el cese de la prdida de sangre desde un vaso daado, seguida por su
reparacin. El mecanismo de coagulacin involucra la activacin, adhesin y
agregacin plaquetaria, junto con el depsito y maduracin de la fibrina. Los desrdenes de la
coagulacin son estados de enfermedad que pueden provocar hemorragiasespontneas,
formacin de hematomas o coagulacin obstructiva (trombosis).1
El mecanismo de coagulacin se encuentra altamente conservado a travs de diferentes
especies en la biologa; en todos los mamferos, la coagulacin involucra a factores celulares
(plaquetas) y factores proteicos (factores de coagulacin).2 El sistema ha sido extensamente
estudiado en humanos, especie donde es mejor comprendido. 3
La coagulacin comienza casi instantneamente luego de que una herida daa el endotelio de
un vaso sanguneo. La exposicin de la sangre al espacio que se encuentra debajo del
endotelio inicia dos procesos: cambios en las plaquetas, y exposicin del factor
tisular subendotelial al factor VII del plasma, lo cual conduce finalmente a la formacin
de fibrina. Las plaquetas inmediatamente forman un tapn en el sitio de la lesin; este proceso
se denomina hemostasis primaria. La hemostasis secundaria ocurre en simultneo; los
factores de coagulacin proteicos ms all del factor VII responden en una compleja cascada
de reacciones enzimticas para formar fibras de fibrina, que fortalecen el tapn de plaquetas.4
ndice
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1Fisiologa
o

1.1Activacin plaquetaria

1.2La cascada de coagulacin

1.2.1Mecanismo bsico

1.2.2Etapas de la cascada de coagulacin

1.2.3Va del factor tisular (extrnseca)

1.2.4Va de activacin por contacto (intrnseca)

1.2.5Va final comn

1.3Cofactores

1.4Reguladores

1.5Fibrinlisis

1.6Papel en el sistema inmune

2Evaluacin

3Papel en la enfermedad
o

3.1Desrdenes plaquetarios

3.2Enfermedades e importancia clnica de la trombosis

4Farmacologa
o

4.1Procoagulantes

4.2Anticoagulantes
4.2.1Anticoagulantes para uso in vitro

5Factores de coagulacin

6Historia
o

6.1Descubrimientos iniciales

6.2Descubrimiento de los factores de coagulacin

6.3Nomenclatura

7En otras especies

8Vase tambin

9Bibliografa

10Referencias

11Lecturas adicionales

12Enlaces esxternos
o

12.1Estructuras tridimensionales

Fisiologa[editar]
Activacin plaquetaria[editar]
Cuando se daa el endotelio, el colgeno subyacente, normalmente aislado queda expuesto a
las plaquetas circulantes, las cuales se unen directamente al colgeno por medio de
receptores de superficie especficos para colgeno (glicoprotena Ia/IIa). Esta adhesin se
fortalece posteriormente por medio del factor de von Willebrand (FvW), el cual se libera desde
el endotelio y desde las plaquetas. El FvW forma enlaces adicionales entre las glicoprotenas
Ib/iX/V5 de las plaquetas y las fibrillas de colgeno. Esta localizacin de las plaquetas hacia la
matriz extracelular promueve las interacciones del colgeno con la glicoprotena
VI plaquetaria. La unin del colgeno con la glicoprotena VIdesencadena una cascada de
sealizacin que resulta en la activacin de las integrinas plaquetarias. Las integrinas
activadas median la unin fuerte de las plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso
adhiere las plaquetas al sitio de la lesin.6
Las plaquetas activadas, liberan el contenido de los grnulos que tienen almacenados hacia el
plasma sanguneo. Los grnulos contienen ADP, serotonina, factor activador de
plaquetas (FAP), factor de von Willebrand, factor plaquetario 4 y tromboxano A
2 (TXA
2), los cuales, a su vez, activa a plaquetas adicionales. El contenido de los grnulos activan
una cascada de sealizacin iniciada por un receptor proteico acoplado a una protena G
q, lo que provoca un aumento en la concentracin de calcio en el citosol de las plaquetas. El
calcio activa una protena quinasa C, la cual a su vez, activa a la fosfolipasa A
2 (PLA
2). La PLA
2 posteriormente modifica a la glicoprotena IIb/IIIa (una integrina de membrana) aumentando
su afinidad por el fibringeno. Las plaquetas activadas cambian su forma esfrica por una
estrellada, y el fibringeno forma enlaces entrecruzados con la glicoprotena IIb/IIIa, lo cual
contribuye a la agregacin de las plaquetas adyacentes (completando de esta forma la
hemostasis primaria).7

La cascada de coagulacin[editar]

Las vas de la cascada de coagulacin clsica. 8

Vas de la cascada de coagulacin moderna. Grfico elaborado a partir de unos grficos similares
presentados por el Profesor Dzung Le, MD, PhD, en las Conferencias de Qumica Clnica en la UCSD el
14 y 21 de octubre de 2014. El esquema original proviene deIntroduction to Hematology (de Samuel I.
Rapaport. 2nd ed;Lippencott:1987). El Dr. Le aadi la porcin del factor XI basado en un trabajo
cientfico del ao 2000. Los grficos del Dr. Le presentaban el desarrollo de esta cascada a lo largo de 6
vietas, en forma similar a un cmic.

El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas encadenadas de

tal forma que actan como un alud o avalancha, amplificndose en cada paso: un par de
molculas iniciadoras activan un nmero algo mayor de otras molculas, las que a su vez
activan un nmero an mayor de otras molculas, etc. En estas reacciones
un zimgeno (precursor enzimtico inactivo) y su cofactor glicoproteico son activados para
convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reaccin en la cascada,
una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada,
activndola; finalizando en la formacin de fibrina entrecruzada. 8

En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y

algunos fosfolpidos de membranas celulares.
A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se les denomina
"Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano elegido de acuerdo al orden en
que fueron descubiertos y con una a minscula para indicar la forma activa.8
Siete de los factores de coagulacin (preacelerina factor V, protrombina Factor II
, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor Stuart X
, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos sintetizados
en el hgado, esto es, proenzimas que normalmente, cuando circulan en el plasma, no tienen
una actividadcataltica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se
hidrolizan determinadas uniones peptdicas de sus molculas.
La mayora de los factores de coagulacin son serina proteasas que actan recortando a las
proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada, activndolas. Sin embargo, hay
algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV son glicoprotenas, y el factor XIII es
unatransglutaminasa.8
Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K durante su sntesis en el hgado para
convertirse en biolgicamente activos, entre ellos los factores II (protrombina), VII
(proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart).
Mecanismo bsico[editar]
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por
una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de un factor de
coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin.
Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se
mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reaccin en
cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo
sobre la superficie de plaquetas activadas.
Etapas de la cascada de coagulacin[editar]
La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vas: la va de
activacin por contacto (tambin conocida como va intrnseca), la va del factor
tisular (tambin conocida como va extrnseca) y la va comn.
Las vas de activacin por contacto y del factor tisular son las vas de iniciacin de la cascada,
mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la
conversin de fibringeno en fibrina. Tanto la va intrnseca como la va extrnseca
desembocan en la conversin del factor X en Xa(la letra "a" como subndice "a" significa
"activado"), punto en el que se inicia la va comn.

Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de las tcnicas que
en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos implicados, que con lo que
ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en este ltimo caso se establecen varias
interrelacciones entre las vas de iniciacin. Antiguamente se pensaba que las dos vas de la
cascada de coagulacin tenan igual importancia, pero ahora se sabe que la va primaria para
la iniciacin de la coagulacin de la sangre es la va del factor tisular (extrnseca).9
Va del factor tisular (extrnseca)[editar]
Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la
iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre para ocurrir.
Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de
tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la activacin de la proenzima X es
mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular (antiguamente este
complejo factor tisular-fosfolpidos era conocido como tromboplastina).
El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos de
todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn, cerebro yplacenta. El factor
tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es
secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunascitoquinas tales como el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas.
La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos
pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.
El principal rol de la va del factor tisular es la de generar una "rfaga de trombina", un proceso
por el cual la trombina, -el ms importante constituyente de la cascada de coagulacin en
trminos de los papeles en las vas de retroalimentacin que desempea- se libera
rpidamente. El FVIIa circula en una concentracin mucho mayor a la de cualquier otro factor
de coagulacin activado. El proceso incluye los siguientes pasos: 8

Luego del dao en un vaso sanguneo, el FVII presente en la circulacin general, entra
en contacto con el factor tisular (FT) expresado en las clulas productoras de factor tisular
(clulas estromales, fibroblastos y leucocitos), formando un complejo activado (FT-FVII a)
El complejo FT-FVIIa activa al FIX y al FX.

El propio FVII resulta activado por la trombina, FXIa, FXII y FXa.

La activacin del FX (para formar FXa) mediado por el complejo FT-FVIIa es casi
inmediatamente inhibida por el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI).

El FXa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinasa, el cual activa a

la protrombina para formar trombina.

Luego la trombina activa a los otros componentes de la cascada, incluyendo al FV y

FVIII (los cuales forman un complejo con el FIX), y activa y libera al FVIII que se
encontraba unido al FvW.

El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo tenasa, que activa al FX; y
as se propaga el ciclo. (el nombre "Tenasa" es una contraccin del prefijo "ten" (diez en
ingls), y el sufijo "-asa" que denomina a las enzimas. Tenasa entonces, es la enzima que
trabaja sobre el factor diez.)

Va de activacin por contacto (intrnseca)[editar]

Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de
coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la ayuda de factores
externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as. De hecho la va extrnseca es
la que realmente inicia el proceso y la va intrnseca sirve como mecanismo de amplificacin y
red de seguridad del proceso hemosttico, adems de que parece desempear un cierto
papel en los mecanismos inflamatorio y de inmunidad innata.
El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto
con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesin
vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colgenas del tejido conectivo,
proporcionan el punto de iniciacin. En general las superficies polianinicas(cargadas
negativamente) pueden cumplir el mismo papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa,
o no orgnicos como el vidrio, el caoln o algunas resinas pueden actuar como
desencadenantes de la reaccin.
In vivo va de activacin por contacto comienza con la formacin del complejo primario sobre
el colgeno, en este complejo participan el quiningeno de alto peso
molecular(HMWK), precalicrena y FXII (factor Hageman). Esta etapa no requiere de iones
calcio. Los cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando
el complejo cebador o de iniciacin. De estos factores el XII funciona como verdadero
iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequea actividad cataltica que
alcanza para activar a la precalicrena convirtindola en calicrena. En segunda instancia la
calicrena acta catalticamente sobre el factor XII para convertirlo en XII a, una enzima
muchsimo ms activa. La actividad cataltica de la calicrena se ve potenciada por el HMWK.
Como resultado la precalicrena se convierte en calicrena y el FXII se activa convirtindose en
FXIIa. A su vez el FXIIa convierte al FXI en FXIa. El factor XIa activa al FIX, el cual en
conjuncin con su cofactor (FVIIIa) forman el complejo tenasa, que finalmente es el que se
encarga de activar el FX a FXa.

El rol menor que desempea la va de activacin por contacto in vivo en el inicio de la

formacin de un cogulo queda ilustrado por el hecho de que los pacientes con deficiencias
severas de los factores FXII, HMWK y precalicrena; no presentan desrdenes hemorrgicos.
En su lugar, parece ser que la va de activacin por contacto tiene una mayor implicacin en el
proceso de inflamacin,8 e inmunidad innata.10 A pesar de esto, las interferencias con esta va
pueden conferir proteccin contra la trombosis, sin un aumento significativo del riesgo de
hemorragia.10
Va final comn[editar]

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina.

Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va comn.
La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior
entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.
A grandes rasgos implica dos pasos, en primer trmino el FXa acta sobre
la protrombina convirtindola en trombina; en segundo trmino la trombina activa acta sobre
el fibringeno convirtindolo en fibrina, y sobre el factor XIII convirtindolo en FXIIIa. La fibrina
polimeriza espontneamente formando enlaces laxos de tipo electrostticos y puente
hidrgeno entre sus monmeros. El FXIIIaestabiliza el cogulo generando enlaces
covalentes entre los monmeros de fibrina.
La trombina (tambin llamada factor IIa) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena
proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena constituida por 582
aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.
La trombina se activa luego de que la proteasa FXa hidroliza dos uniones peptdicas de la
protrombina. El FXa produce en primer trmino la escisin de un fragmento de 32 KDa de la
regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre una unin arginina-treonina. En segundo

trmino produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo
estos dos ltimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es
una serina proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva. En sus sustratos ataca
casi de manera exclusiva las uniones de arginina con un aminocido cargado positivamente.
La conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la
formacin de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas
plaquetarias (fosfolpidos de membrana). El factor X a y la protrombina se adsorben sobre la
membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina
acelerando la reaccin. El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V
en un claro ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (reaccin
autoacelerada).
El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas: dos
A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes disulfuro. Se trata de una
molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares conectados por
segmentos fibrilares. Cada mitad de la molcula se encuentra formada por tres cadenas (Aalfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple hlice muy compacta en los sectores
fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central.
En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas A-alfa y Bbeta emergen como cabos libres del dominio globular central. Estas cadenas son muy ricas
en aspartato y glutamato, adems las cadenas B-beta poseeen en esta regin residuos
tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente. Estos residuos con una alta tendencia a
adquirir carga negativa contribuyen a formar una regin central con una muy alta densidad de
carga. Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin entre molculas
de fibrina que las mantiene en solucin.
La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando
cuatro pptidos; dos segmentos A de 18 aminocidos cada uno (provenientes de las cadenas
A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminocidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos
pptidos se los suele denominar "fibrinopptidos". El resto que queda de la molcula es un
monmero de fibrina de composicin 222. Al eliminarse los fibrinopptidos desaparecen las
fuerzas de repulsin intermoleculares con lo que los monmeros de fibrina tienden a
agruparse espontneamente formando asociaciones altamente ordenadas. Los monmeros
se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas
hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras de tal manera que la
regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra rodeada por las cabezas de
los monmeros de fibrina de las otras. Este emparejamiento se hace posible gracias a
interacciones de tipo electrosttico y puente hidrgeno entre las regiones centrales de los
monmeros de una y las cabezas globulares de otras.
Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se encuentra en
equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que sera imposible que cumplieran
su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces
covalentes entre hebras vecinas. La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios
es catalizada por el factor XIIIa (una transglutaminasa) como factor XIII). El FXIII cataliza la

formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisinade hebras prximas entre s. En la
reaccin se libera amoniaco en forma de ion amonio (NH4+).
Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.
La divisin de la cascada de coagulacin en dos vas es principalmente artificial, y tiene su
origen en los ensayos de laboratorio que se utilizaban anteriormente para estudiarla. En la
actualidad existen ensayos que permiten evaluar estas vas en forma separada, se mide el
tiempo que tarda en formarse un cogulo luego de que la cascada se inicia por el contacto con
una superficie de vidrio (va intrnseca), o por tromboplastina (una mezcla de factor tisular
y fosfolpidos). Sin embargo, in vivo la trombina se encuentra presente desde el mismo
comienzo del proceso hemosttico, desde el momento en que las plaquetas comienzan a
formar el tapn primario. La trombina posee un gran nmero de funciones, no solo se encarga
de convertir el fibringeno en fibrina, adicionalmente es el activador de plaquetas ms
importante y por sobre todo activa a los factores VIII y V y a su inhibidor, la protena C (en
presencia de trombomodulina); tambin activa al factor XIII, el cual forma enlaces
covalentes entre los polmeros de fibrina formados a partir de los monmeros activados. 8
Luego de la activacin ya sea por la va de contacto o por la del factor tisular, la cascada de
coagulacin se mantiene en un estado protrombtico causado por la activacin continuada de
los FVIII y FIX para formar el complejo tenasa, hasta que se regula a la baja por la accin de
las vas anticoagulantes.8

Cofactores[editar]
Se requieren varias sustancias para el funcionamiento adecuado de la cascada de
coagulacin:

Se necesita de calcio y fosfolpidos (como los de las membranas de las plaquetas)

para que los complejos tenasa y protrombinasa puedan funcionar. El calcio media la unin
de los complejos a las superficies de fosfolpidos de las plaquetas por medio de los
residuos gamma carboxilo terminal en los FXa y FIXa. Tambin se requiere de calcio en
otros puntos de la cascada de coagulacin.

La vitamina K es un factor esencial de la enzima gamma-glutamil carboxilasa que

aade los grupos carboxilo a los residuos de cido glutmico presentes en los factores II,
VII, IX y X, como as tambin a la protena S, protena C, y protena Z. Al aadir los grupos
gama carboxilo a los residuos glutamato en los factores inmaduros, la propia vitamina K
resulta oxidada; por lo que otra enzima la vitamina K epxido reductasa (VKORC) reduce
a la vitamina K oxidada de nuevo a su forma activa. La vitamina K epxido reductasa es
farmacolgicamente importante como diana de las drogas anticoagulantes warfarina y
las cumarinas tales como acenocumarol, fenprocumon ydicumarol. Estas drogas provocan
una deficiencia de vitamina K reducida bloqueando a la VKORC, y por lo tanto inhibiendo
la maduracin de los factores de coagulacin. Las deficiencias de vitamina K, por esta o
por otras causas (p.ej. malabsorcin) o un metabolismo de la vitamina K defectuoso (p.ej.
en fallo heptico) conducen a la formacin de PIVKAs (proteins induced by vitamin K
absence), las cuales son factores de coagulacin que carecen total o parcialmente de los

residuos gamma carboxilo; lo que afecta su capacidad para unirse a fosfolpidos, y por lo
tanto de participar eficientemente en la cascada de coagulacin.

Reguladores[editar]
Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van
amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que debe existir algn
mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin control
en pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguneos (CID).

Cascada de coagulacin con flechas que representan los mecansimos de retroalimentacin positiva y
negativa.

Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones, manteniendo la

activacin plaquetaria y a la cascada de coagulacin bajo control. Las anormalidades en estos
mecanismos pueden conducir a una tendencia aumentada hacia la trombosis:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin e

impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis
del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.

El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores

activados e inactivndolos.

Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos factores

activados, y otras proteasas y sustancias qumicas que ejercen acciones inhibitorias sobre
factores activos.

1. La protena C es el principal anticoagulante fisiolgico. Se trata de una serina proteasa

que normalmente circula como proenzima, , y cuya sntesis en el hgado es
dependiente de la vitamina K; pero que resulta activada a protena C activa (PCA), por
la misma trombina que convierte el fibringeno en fibrina. La protena C se activa en
una secuencia que comienza con la protena C y la trombina unidas a la protena de
superficie celular trombomodulina. La trombomodulina une a estas protenas de una
forma tal que activa a la protena C. La forma activa de la protena C, junto con
laprotena S y utilizando fosfolpidos como factores, degrada a los factores FVa y
FVIIIa, con lo que limita la proyeccin de la cascada. Las deficiencias cualitativas o
cuantitativas, tanto de protena C como de protena S pueden conducir a
la trombofilia (una tendencia a desarrollar trombosis). Una actividad inadecuada de la
protena C (resistencia a la protena C activada), por ejemplo debida a la variante
"Leiden" del factor V o a niveles demasiado elevados de FVIII tambin pueden
conducir a una tendencia trombtica. Es interesante notar el triple papel que
desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina, activa a la enzima
responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulacin y
estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo.
2. La antitrombina es una glicoprotena de 60 kDa sintetizada en el hgado sin depender
de la vitamina K, acta como inhibidor de serina proteasa (una serpina). Esta protena
acta degradando irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el
principal de los cuales es la trombina; aunque tambin acta sobre la calicrena y los
factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La antitrombina se encuentra constantemente activa, pero
su adhesin a estos factores se ve aumentada por la presencia de heparn
sulfato (un glicosaminglicano) o por la administracin de heparinas. (los diferentes
heparinoides aumentan su afinidad por FXa, trombina, o ambas). La heparina se
encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los grnulos de las clulas
cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la unin de la
antitrombina III con los factores procoagulantes activos. Las deficiencias cuantitativas
o cualitativas de antitrombina (sean innatas o adquiridas, p. ej. en los casos
deproteinuria) conducen a la trombofilia.
3. El inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) limita la accin del factor tisular. Tambin
inhibe la activacin excesiva de FVII y FX mediada por el factor tisular.
4. La plasmina, una protena que se genera por la accin proteoltica del activador tisular
del plasmingeno (t-PA), sobre el plasmingeno. el t-PA se sintetiza y secreta en
elendotelio. La plasmina escinde proteolticamente a la fibrina en productos de
degradacin de la fibrina (PDFs), lo que inhibe la excesiva formacin de fibrina.
5. La prostaciclina (PGI2) es una sustancia que libera el endotelio y activa los receptores
acoplados a protena G plaquetarios. Estos, a su vez, activan a la adenilil ciclasa, la
cual sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activacin plaquetaria al provocar la
disminucin de los niveles citoslicos de calcio, y al hacer esto inhibe la liberacin de
grnulos que podran conducir a la activacin de plaquetas adicionales y de la
cascada de coagulacin.11
Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante aunque
menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.

Fibrinlisis[editar]
Artculo principal: Fibrinlisis

Despus de que el cogulo se ha establecido, comienza la reparacin de los tejidos afectados

con el proceso de cicatrizacin. Para hacer posible esto el cogulo es colonizado por clulas
que formarn nuevos tejidos y en el proceso va siendo degradado. La degradacin de la
fibrina (fibrinlisis), componente mayoritaria del cogulo, es catalizada por la enzima plasmina,
una serina proteasa que ataca las uniones peptdicas en la regin triple hlice de los
monmeros de fibrina, y se encuentra regulada por varios activadores e inhibidores. 11
La plasmina se genera a partir del plasmingeno, un precursor inactivo; activndose tanto por
la accin de factores intrnsecos (propios de la cascada de coagulacin) como extrnsecos, el
ms importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le denomina
"activador tisular del plasmingeno" (t-PA). El gen de este factor ha sido clonado y
actualmente se puede obtener la protena producida por tecnologa de ADN recombinante.
Este factor suele utilizarse en clnica para favorecer la disolucin de trombos.

Papel en el sistema inmune[editar]

El sistema de coagulacin se solapa con el sistema inmune. El mecanismo de coagulacin
puede atrapar fsicamente a los microbios invasivos en cogulos sanguneos. Adems,
algunos productos de la coagulacin pueden contribuir a la accin del sistema inmune por su
capacidad de aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotcticos para
las clulas fagocticas. Adicionalmente, algunos de los productos del proceso de coagulacin
son directamente antimicrobianos. Por ejemplo la beta-lisina, un aminocido que producen las
plaquetas durante la coagulacin, puede causar la lisis de muchas bacterias Gram positivas al
actuar como detergente catinico.12 Muchasprotenas de fase aguda inflamatorias se
encuentran involucradas en el sistema de coagulacin. Adicionalmente, muchas bacterias
patognicas pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulacin; p. ej.
la coagulasa y la estreptoquinasa.

Evaluacin[editar]

Plasma sanguneo luego de la adicin de factor tisular forma una estructura similar a un gel (test
detiempo de protrombina).

Se utilizan numerosos ensayos para evaluar la funcin del sistema de coagulacin: 13

Comunes: aPTT, PT (tambin se utiiza para determinar el INR), ensayo

de fibringeno (llevado a cabo a menudo por el mtodo de Clauss), recuento
de plaquetas, ensayo de la funcin plaquetaria (a menudo por PFA-100), ensayos
trombodinmicos.

Otros: TCT, tiempo de sangra, ensayos de correccin (donde la anormalidad se

corrige si el plasma del paciente se mezcla con un plasma normal), ensayos para los
factores de coagulacin, anticuerpos antifosfolpidos, dmero D, ensayos genticos
(p.ej. factor V Leiden, mutacin G20210A de la protrombina), tiempo del veneno de la
vvora de Russell diluido (dRVVT), varios test funcionales de
plaquetas, tromboelastografa (TEG o Sonoclot), tiempo de lisis de euglobulina (ELT).

La va de activacin por contacto (intrnseca) puede iniciarse por la activacin de los factores
de contacto del plasma, y puede ser evaluada por el ensayo de tiempo parcial de
tromboplastina (aPPT).
La va del factor tisular (extrnseca) se inicia por la liberacin del factor tisular (una lipoprotena
celular especfica), y puede ser evaluada por el ensayo del tiempo de protrombina. Los
resultados del TP a menudo se pueden expresar como un ndice (INR value) para monitorear
la dosificacin de anticoagulantes orales tales como la warfarina.
El test de cribado cualitativo y cuantitativo para el fibringeno es el tiempo de coagulacin de
trombina (TCT). La medicin de la cantidad exacta de fibringeno presente en el plasma en
general se hace por el mtodo de Clauss. Muchos autoanalizadores son capaces de medir un
nivel de fibringeno derivado del grfico del tiempo de coagulacin de protrombina.

Si un factor de coagulacin forma parte de slo una de las vas de coagulacin, la de contacto
o la de factor tisular; una deficiencia de este factor afectar solamente a uno de los ensayos
especficos. As por ejemplo, la hemofilia A, que es una deficiencia de factor VIII, el cual forma
parte de la va de activacin por contacto, resulta en un aPPT anormalmente prolongado, pero
un test TP normal. Las excepciones sos factores que participan en la va final (protrombina,
fibringneo y FX), algunas variantes el FX de hecho pueden ser determinadas por algunos
ensayos de aPTT o TP.
Si se presenta un tiempo de TP o aPPT anormal, se deben llevar a cabo ensayos adicionales
para determinar cual (si es que lo hay) factor est alterado.
Las deficiencias de fibringeno (cualitativas o cuantitativas) afectan a todos los test de
cribado.

Hallazgos de laboratorio en varios desrdenes de coagulacin y

plaquetas

Tiempo de
protrombi
na

Tiempo de
tromboplasti
na parcial

Tiempo
de
sangra

Recuent
o de
plaqueta
s

Deficiencia de
vitamina
K o warfarina

Prolongado

Normal o
medianamente
prolongado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Coagulacin
intravascular
diseminada

Prolongado

Prolongado

Prolonga
do

Disminuid
o

Enfermedad de Von
Willebrand

Sin
afectacin

Prolongado o
sin afectacin

Prolonga
do

Sin
afectacin

Hemofilia

Sin
afectacin

Prolongado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Aspirina

Sin
afectacin

Sin afectacin

Prolonga
do

Sin
afectacin

Desrden

Hallazgos de laboratorio en varios desrdenes de coagulacin y

plaquetas

Tiempo de
protrombi
na

Tiempo de
tromboplasti
na parcial

Tiempo
de
sangra

Recuent
o de
plaqueta
s

Trombocitopenia

Sin
afectacin

Sin afectacin

Prolonga
do

Disminuid
o

Fallo heptico,
temprano

Prolongado

Sin afectacin

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Fallo heptico,
terminal

Prolongado

Prolongado

Prolonga
do

Disminuid
o

Uremia

Sin
afectacin

Sin afectacin

Prolonga
do

Sin
afectacin

Afibrinogenemia
congnita

Prolongado

Prolongado

Prolonga
do

Sin
afectacin

Deficiencia
de factor V

Prolongado

Prolongado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Deficiencia
de factor X como se
ve en la prpura
amiloide

Prolongado

Prolongado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Tromboastenia de
Glanzmann

Sin
afectacin

Sin afectacin

Prolonga
do

Sin
afectacin

Sndrome de

Sin

Sin afectacin

Prolonga

Disminuid

Desrden

Hallazgos de laboratorio en varios desrdenes de coagulacin y

plaquetas

Desrden

Tiempo de
protrombi
na

Tiempo de
tromboplasti
na parcial

Tiempo
de
sangra

Recuent
o de
plaqueta
s

do

o o sin
afectacin

Bernard-Soulier

afectacin

Deficiencia
de Factor XII

Sin
afectacin

Prolongado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Deficiencia de
C1INH

Sin
afectacin

Acortado

Sin
afectacin

Sin
afectacin

Papel en la enfermedad[editar]
Los defectos en la coagulacin pueden causar hemorragias o trombosis, y, ocasionalmente
ambas; dependiendo de la naturaleza del defecto. 14

Desrdenes plaquetarios[editar]
Los desrdenes plaquetarios pueden ser congnitos, o adquiridos. Algunas patologas
congnitas son por ejemplo la tromboastenia de Glanzmann, el sndrome de BernardSoulier (complejo glicoprotena Ib-IX-V anormal), sndrome de plaquetas grises (deficiencia
de grnulos alfa), y la deficiencia de grnulos densos. La mayor parte son enfermedades
raras. La mayor parte de las patologas congnitas de las plaquetas predisponen a las
hemorragias. La enfermedad de Von Willebrand, debida a una deficiencia o funcin anormal
del factor de Von Willebrand presenta un patrn de sangrado similar; sus formas leves son
relativamente comunes.
Una disminucin del nmero de plaquetas puede ser debida a varias causas, incluyendo una
produccin insuficiente (p.ej. en un sndrome mielodisplsico u otras enfermedades de
la mdula sea); destruccin mediada por el sistema inmune (prpura trombocitopnica
inmune/PTI), o por consumo, debida a varias causas (prpura trombocitopnica
trombtica/PTT), sndrome urmico hemoltico (SHU), hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN); coagulacin intravascular diseminada (CID), trombocitopenia inducida por

heparina (TIH). La mayor parte de las patologas por consumo conducen a la activacin
plaquetaria, y algunas se asocian con trombosis.

Enfermedades e importancia clnica de la trombosis [editar]

Los desrdenes de los factores de coagulacin mejor conocidos son las hemofilias. Hay tres
formas principales de hemofilia; la hemofilia A (deficiencia de factor VIII), hemofilia
B(deficiencia de factor IX o "enfermedad de Christmas") y la hemofilia C, que es una
deficiencia de factor XI con una tendencia leve a las hemorragias. Las hemofilias A y B son
enfermedades genticas recesivas y ligadas al X, mientras que la hemofilia C es una
enfermedad autosmica recesiva mucho ms rara, que se observa con mayor frecuencia en
los judos Ashkenazi.
La enfermedad de von Willebrand (que se comporta ms como un desorden plaquetario,
excepto en los casos severos), es la causa hereditaria de desrdenes hemorrgicos ms
comn y se ha caracterizado tanto como un desorden autosmico dominante, como recesivo.
En esta enfermedad, existe un defecto en el factor de von Willebrand (FvW), que media la
unin de la glicoprotena Ib (GPIb) al colgeno. Esta unin media y contribuye a la activacin
de las plaquetas y a la formacin del tapn primario.
El sndrome de Bernard-Soulier es un defecto o deficiencia en la GPIb. La GPIb, es decir el
receptor para el FvW, en este sndrome no funciona como debera, y esto conduce a una falla
en la formacin del tapn primario (hemostasis primaria), y una tendencia aumentada al
sangrado. Se trata de un desorden con un patrn de herencia autosmico recesivo.
La tromboastenia de Glanzmann y Naegeli es una condicin extremadamente rara. Se
caracteriza por un defecto en el complejo receptor de fibringeno GPIIb/IIIa. Cuando el
receptor GPIIB/IIIa se presenta como disfuncional, el fibringeno no puede formar enlaces
cruzados con las plaquetas, lo que inhibe la hemostasis primaria. Se trata de un desorden
autosmico recesivo.
En un fallo heptico (ya sea en forma aguda o crnica), hay una produccin insuficiente de
factores de coagulacin en el hgado; lo que puede aumentar el riesgo de sangrado.
La carencia de vitamina K, tambin puede contribuir a desrdenes hemorrgicos, debido a
que la maduracin de los factores de coagulacin requiere de vitamina K.
La trombosis es el desarrollo patolgico de cogulos sanguneos. Estos cogulos pueden
crecer, fragmentarse, liberarse y convertirse en mviles, causando un mbolo que ocluye el
vaso en el cual se desarrolla. Un embolismo se presenta cuando el trombo se convierte en
mvil y migra a otra parte del organismo, interfiriendo con la circulacin y por lo tanto,
dificultando el funcionamiento del rgano corriente abajo de la oclusin. Esto provoca
una isquemia y a menudo conduce a una necrosis isqumica del tejido. La mayor parte de los
casos de trombosis venosa son debidos a estados o condiciones adquiridas (edad avanzada,
cirugas, cncer, inmovilidad, sndrome antifosfolpidos), pero en algunos casos pueden ser

debidos a trombofilias hereditarias, por ejemplo por factor V Leiden y otras varias deficiencias
genticas y variantes.
Las mutaciones en el factor XII se han asociado con tiempos de coagulacin prolongados y
posiblemente una tendencia a la tromboflebitis. Otras mutaciones se han asociado con una
forma rara de angioedema hereditario (tipo III).

Farmacologa[editar]
Procoagulantes[editar]
El uso de qumicos absorbentes, tales como las zeolitas, y otros agentes hemostticos es
bastante comn para el sellado rpido de heridas severas (como por ejemplo en las
hemorragias traumticas secundarias a las heridas de armas de fuego). Tambin se utilizan
quirrgicamente la trombina y la fibrina para tratar sangrados y trombosar aneurismas.
Se suele utilizar la desmopresina para mejorar la funcin plaquetaria activando el receptor 1A
(receptor 1A arginina vasopresina).
Para el tratamiento de la hemofilia se utilizan factores de coagulacin concentrados, estos
factores tambin se utilizan para revertir los efectos de algunos medicamentos
anticoagulantes, y para tratar las hemorragias en pacientes con una sntesis de factores
deficiente o que padecen un consumo excesivo. Otros productos utilizados para promover la
coagulacin son el concentrado de complejo protrombina, plasma fresco
congelado y crioprecipitado. Un producto con popularidad en aumento es el factor VII humano
recombinante, utilizado para tratar hemorragias mayores.
El cido tranexmico y el cido aminocaproico inhiben la fibrinlisis, y conducen a una
disminucin en la tasa de sangrado. Antes de su desarrollo, se utilizaba la aprotinina en
algunas formas de ciruga mayor, para disminuir el riesgo de sangrado y la necesidad de
derivados sanguneos.

Anticoagulantes[editar]
Artculos principales: Antiplaquetarios y Anticoagulantes.

Un anticoagulante es, como su nombre lo indica, una sustancia qumica que retrasa o impide
la coagulacin de la sangre, existen diferentes tipos de anticoagulantes que actan
dificultando o impidiendo alguno de los pasos de la cascada de coagulacin. En su sentido
ms estricto este grupo de sustancias se definen como "medicamentos que impiden la
coagulacin o la agregacin plaquetaria". Los anticoagulantes y los agentes antiplaquetarios
se encuentran entre las medicaciones ms comnmente recetados. Entre los agentes
antiplaquetarios se incluyen por ejemplo
la aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor y prasugrel; esta familia de
inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa se utilizan durante las angioplastas.

Entre los medicamentos anticoagulantes, la warfarina y la familia de compuestos relacionados

de la cumarina; como as tambin la heparina son los ms utilizados. La warfarina y cumarina
afectan la maduracin de los factores de coagulacin dependientes de vitamina K (II, VII, IX y
X), como as tambin a la protenas C y S; mientras que la heparina y compuestos
relacionados aumentan la accin de la antitrombina sobre la trombina y el factor Xa.
Actualmente se encuentran en uso y desarrollo una nueva clase de medicamentos, los
inhibidores directos de la trombina (algunos ya estn en uso clnico tales como la lepirudina).
Tambin bajo desarrollo se encuentran otros compuestos de bajo peso molecular que
interfieren directamente con la accin enzimtica de algunos factores de coagulacin en
particular. (p. ej, rivaroxaban, dabigatran, apixaban).15

La heparina alarga el tiempo de coagulacin, se administra generalmente mediante

inyeccin subcutnea o endovenosa. Ya que es un compuesto fisiolgico presente en gran
cantidad en los mamferos, comnmente se utiliza heparina obtenida de pulmn de vaca o
de mucosa intestinal de cerdo convenientemente purificada. La potencia difiere segn el
origen, pero hoy en da vienen estandarizadas en UI, por lo que se pueden comparar solo
con este ndice. Comercialmente se obtiene en forma de dos sales (clcica y sdica) que
no guardan demasiada diferencia en su actividad. Las clcicas se usan preferentemente
por va subcutnea, ya que resultan menos dolorosas, pero por va endovenosa pueden
utilizarse ambas. La heparina NUNCA se administra va intramuscular. La Heparina se
utiliza cuando se precisa de accin anticoagulante rpida y por poco tiempo. En la
prevencin de trombosis venosas de ciruga se utiliza a bajas dosis, 5.000UI, dos horas
antes de la intervencin y despus cada 12 horas hasta el alta del paciente. Las heparinas
de bajo peso molecular son fragmentos de peso molecular entre 3.500 y 6.000, con ello
tiene una vida ms larga y aumenta su biodisponibilidad. Tiene una menor inhibicin de la
agregacin plaquetaria. No sustituyen a las heparinas tradicionales sino que en terapias
de baja dosis son ms cmodas porque se aplican una sola vez al da. En terapias de
altas dosis se utilizan las heparinas tradicionales.

Anticoagulantes dicumarnicos. Reciben este nombre genrico un grupo de

compuestos derivados del Dicumarol (un compuesto extrado del trbol dulce) entre los
que se encuentran el Acenocumarol (el de uso ms frecuente en Espaa, bajo el popular
nombre de Sintrom) y la Warfarina. Estos medicamentos presentan la ventaja de poder
ser administrados por va oral y de poseer un efecto prolongado en el tiempo, con gran
variabilidad interindividual, por ello necesitan controles peridicos para su ajuste
teraputico. Todos ellos son inhibidores de la vitamina K (aVK). Debido a que la vitamina K
interviene como cofactor enzimtico en la sntesis de los factores II, VII, IX y X
(concretamente en la gamma-carboxilacin de estos); el resultado es que provoca la
aparicin en sangre, de unas formas inactivas de los mismos denominadas PIVKAs
(Proteins Induced by Vitamin K Antagonists). Dada la diferente vida media que presentan
los factores de coagulacin (el tiempo que permanecen en sangre antes de ser
degradados), por ejemplo el VII comienza a descender en 6 horas pero el II tarda cerca de
70, no se consigue una anticoagulacin efectiva hasta el 3-4 da de tratamiento y el
efecto no se estabiliza hasta despus de una semana. Curioso es que la activacin de dos
inhibidores fisiolgicos de la coagulacin como son las Protenas C y S de importancia
fundamental (inhiben a los Factores V y VIII activados), tambin depende de la Vit. K, por
lo que los cumarnicos originan una paradoja bioqumica anticoagulante-procoagulante.
No obstante, su efecto anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que
solo puede tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (Dficits
congnitos de Protena C o S) y de forma transitoria al inicio del tratamiento.

Anticoagulantes para uso in vitro[editar]

Se trata de un grupo de compuestos qumicos que tienen por finalidad impedir la coagulacin
de la sangre una vez que esta ha sido extrada del organismo. La mayora de estos
compuestos acta como agentes quelantes del calcio, impidiendo de esta forma la accin de
los factores de coagulacin dependientes de calcio, y bloqueando la cascada de coagulacin
casi en su inicio.

EDTA (C10H16N2O8) o sal disdica, dipotsica o tripotsica del cido

etilendiaminotetraactico. 8 Esta sustancia acta mediante un efecto quelante sobre el ion
calcio (Ca2+), lo que impide la formacin de los complejos procoagulantes en los que este
ion participa. Este anticoagulante se utiliza fundamentalmente para la realizacin de
recuentos celulares, sobre todo en autoanalizador. Tiene la ventaja de permitir la
realizacin del hematocrito y de frotis sanguneo hasta dos horas despus de la extraccin
de la muestra. Tambin impide la aglutinacin de las plaquetas.

Heparina Sdica. Heparina de Litio, es un anticoagulante fisiolgico que acta

impidiendo que la protrombina se transforme en trombina. Estructuralmente es un
mucopolisacrido cido que posee grupos sulfato. Esta ltima caracterstica no la hace
adecuada para muestras que van a ser examinadas al microscopio luego de tincin, ya
que altera notablemente las coloraciones obtenidas.

Citrato Trisdico (C6H5O7Na3) acta impidiendo que el calcio se ionice, evitando as la

coagulacin. Se utiliza principalmente para realizar pruebas de hemostasia; as como
tambin para medir la velocidad de eritrosedimentacin.

ACD, es un anticoagulante formado por una mezcla de compuestos (cido

ctrico Citrato y Dextrosa en una proporcin de 0.9, 2 y 2 g respectivamente en 120 ml de
agua destilada) se emplea fundamentalmente en bancos de sangre para conservar las
unidades de sangre y para realizar estudios metablicos eritrocitarios ya que permite una
buena conservacin de los hemates.

Factores de coagulacin[editar]
Factores de coagulacin y sustancias relacionadas

Nmero y/o
nombre

I (fibringeno)

Funcin

Forma los cogulos de fibrina

Desrdenes
genticos
asociados

Afibrinogenemia
congnita, amiloidosis
familiar renal

II (protrombina)

su forma activa (IIa) activa a los

factores I, V, X, VII, VIII, XI,
XIII, protena C,plaquetas

III (factor tisular o

tromboplastina
tisular)

Cofactor del VIIa (antiguamente

conocido como factor III)

IV calcio

Requerido para que los factores

de coagulacin se unan a los
fosfolpidos (antiguamente
conocido como factor IV)

V (proacelerina,
factor lbil)

Cofactor del X con el cual forma

el complejo protrombinasa

VI

No est asignado antiguo

nombre del factor Va

Protrombina
G20210A, trombofilia

Resistencia a la
protena C activada

VII (factor estable,

proconvertina)

Activa a los factores IX, X

Deficiencia congnita
de
proconvertina/factor
VII

VIII (factor
antihemoflico A)

Cofactor del IX con el cual forma

el complejo tenasa

Hemofilia A

IX (Factor
antihemoflico B,
factor Christmas)

Activa al factor X: forma el

complejo tenasa con el factor VIII

Hemofilia B

X (Factor StuartPrower)

Activa al factor II: forma el

Deficiencia congnita
complejo protrombinasa junto con
de factor X
el factor V

XI (antecedente

Activa al IX

Hemofilia C

tromboplastnico del
plasma)

XII (factor Hageman)

Activa a los factores XI, VII y

precalicrena

Angioedema
hereditario tipo III

XIII (factor
estabilizante de
fibrina)

Entrecruza a la fibrina

Deficiencia congnita
de factor XIIIa/b

Factor de von
Willebrand

Se une al factor VIII, media la

adhesin plaquetaria

Enfermedad de von
Willebrand

Precalicrena (factor
Fletcher)

Activa al factor XII y precalicrena;

escinde al HMWK

Deficiencia de
precalicrena/factor
Fletcher

Quiningeno de alto
peso
molecular (HMWK)
(factor Fitzgerald)

Sostiene la activacin recproca

de XII, XI, y precalicrena

Deficiencia de
quingeno

Fibronectina

Media la adhesin celular

Glomerulopata con
depsitos de
fibronectina

Antitrombina III

Inhibe a los factores IIa, Xa, y a

otras proteasas

Deficiencia de
antitrombina III

Cofactor heparnico II

Inhibe al IIa, cofactor de la

heparina y del dermatn
sulfato ("antitrombina menor")

Deficiencia de
cofactor heparnico II

Protena C

Inactiva a los factores Va y VIIIa

Deficiencia de
protena C

Protena S

Cofactor de la protena C activada

(APC, inactiva cuando se
encuentra unida a la protena de
unin a C4b)

Deficiencia de
protena S

Protena Z

Media la adhesin de la trombina

a los fosfolpidos y estimula la
degradacin del factor X por ZPI

Deficiencia de
protena Z

Inhibidor de proteasa
relacionado con la
protena Z (ZPI)

Degrada al factor X (en presencia

de protena Z) y XI
(independientemente)

plasmingeno

Se convierte en plasmina, lisa a la Deficiencia de

fibrina y a otras protenas
plasmingeno

Alfa 2-antiplasmina

Inhibe a la plasmina

Deficiencia de
antiplasmina

Activador tisular del

plasmingeno (tPA)

Activa al plasmingeno

Hiperfibrinlisis famili
ar y trombofilia

Uroquinasa

Activa al plasmingeno

Desorden plaquetario
de Quebec

Activador inhibidor-1
del
plasmingeno (PAI1)

Inactiva al tPA y a la uroquinasa

(PAI endotelial)

Deficiencia de
activador inhibidor-1
de plasmingeno

Activador inhibidor-2
del
plasmingeno (PAI2)

Inactiva al tPA y uroquinasa (PAI

placentaria

Procoagulante del
cncer

Activador patolgico del factor

X vinculado a la trombosis en

el cncer

Historia[editar]
Descubrimientos iniciales[editar]
Existen teoras sobre el mecanismo de la coagulacin desde la antiguedad. El
fisilogo Johannes Mller (18011858) describi a la fibrina, la sustancia que forma los
trombos. Su precursor soluble, el fibringeno, fue nombrado posteriormente por Rudolf
Virchow (18211902), y fue aislada qumicamente por Prosper Sylvain Denis (17991863). El
fisilogo Alexander Schmidt sugiri que la conversin de fibringeno a fibrina es el resultado
de un proceso enzomtico, y etiquet a la hipottica enzima como "trombina" y a su precursor
como "protrombina".16 17 Nicolas Maurice Arthus descubri en 1890 que el calcio era esencial
para la coagulacin.18 19 Las plaquetas fueron identificadas en 1865, y su funcin fue elucidada
por Giulio Bizzozero en 1882.20
La teora de que la trombina se genera por la presencia del factor tisular fue consolidada
por Paul Morawitz en 1905.21 En este punto, ya se saba que
latromboquinasa/tromboplastina (factor III) se libera de los tejidos daados, reacciona con
la protrombina (II), la cual, junto con el calcio (IV), forma trombina, la cual a su vez convierte el
fibringeno en fibrina (I).22

Descubrimiento de los factores de coagulacin [editar]

Los factores bioqumicos restantes que participan en la cascada de coagulacin fueron en su
mayor parte descubiertos en el siglo XX.
La primera pista sobre la real complejidad del sistema de coagulacin vino con el
descubrimiento de la proacelerina (llamada ms tarde como factor V) de la mano de Paul
Owren (1905-1990) en 1947. Quin adems postul que su funcin sera la generacin de
acelerina (factor VI), el cual ms tarde se convertira en la forma activada del factor V (V a);
actualmente el ttulo de factor VI no tiene uso.22
El factor VII (tambin conocido como acelerador srico de la conversin de
protrombina o proconvertina, precipitado por sulfato de bario) fue descubierto casi
simultneamente en 1949 y 1951 por diferentes grupos.
El factor VIII, el que se descubri que era deficiente en la entidad clnica reconocida
como hemofilia A, de la cual se desconoca la etiologa; fue descubierto en los aos 1950, y se
la conoce alternativamente globulina antihemoflica debido a su capacidad de corregir la
hemofilia A.22

El factor IX fue descubierto en 1952 en un paciente jovencon hemofilia B llamado Stephen

Christmas (19471993). Su deficiencia fue descrita por el Dr. Roesemary Biggs y el
profesor R.G. MacFarlane en Oxford, Reino Unido. El factor, por lo tanto, se llam Factor
Christmas. Christmas vivi en Canad, e hizo capaa en favor de la seguridad en las
transfusiones de sangre hasta que falleci a la edad de 46 a causa de SIDA adquirido en una
transfusin. Un nombre alternativo para el factor es el de componente tromboplastnico del
plasma, nombre dado por un grupo independiente en California. 22
El factro Hageman, conocido actualmente como factor XII, fue identificado en 1955 en un
paciente asintomtico con un tiempo de sangra prolongado llamado John Hageman. El
siguiente fue el factor X, o factor Stuart-Prower, descubierto en 1956. Este factor fue
identificado en la seorita Audrey Prower, de Londres; la que toda la vida haba presentado
una tendencia al sangrado. En 1957, un grupo estadounidense identific el mismo factor en el
seor Rufus Stuart. Los factores XI y XIII fueron identificados en 1953 y 1961
respectivamente.22
El punto de vista de que el proceso de coagulacin es una cascada fue enunciado casi
simultneamente por MacFarlane23 en el reino unido y por Davie y Ratnoff24 en los estados
unidos respectivamente.

Nomenclatura[editar]
El uso de numerales romanos en vez de epnimos o nombres sistemticos fue acordado
durante las conferencias anuales de hemostasia (que comenzaron en 1955). En 1962 se
alcanz el consenso para la numeracin de los factores del I al XII.25 Este comit evolucion
hasta el actual International Committee on Thrombosis and Hemostasis (ICTH -Comit
Internacional sobre Trombosis y Hemostasia). La asignacin de numerales termin en 1963
luego de nombrar al factor XIII. Los nombres de factor Fletcher y factor Fitzgerald fueron
posteriormente dados a otras protenas relacionadas con la coagulacin,
nombrados precalicrena y quiningeno de alto peso molecular, respectivamente.22
Los factores III y VI actualmente se encuentran sin asignacin, ya que la tromboplastina nunca
fue identificada, y en realidad result consistir en un grupo de diez factores adicionales,
mientras que la acelerina demostr ser en realidad la forma activada del factor V.

En otras especies[editar]
Todos los mamferos poseen un proceso de coagulacin extremadamente relacionado,
haciendo uso de una serie de procesos celulares y de serina proteasas combinados. De
hecho, es posible para cualquier factor de coagulacin mamfero, el activar a su diana
equivalente en cualquiero otro mamfero. El nico otro animal conocido que hace uso de
serina proteasas para su proceso de coagulacin es el cangrejo herradura.26