Valoración

Eje gonadal,
prolactinico y
tiroideo
Dra. Marta Cortelezzi
Eficiencia diagnóstica

Información clínicamente útil

a un costo adecuado
Trastornos gineco-
endocrino-reproductivos
 Disfunciones menstruales
Fase lútea inadecuada
 Amenorrea Disfunciones ovulatorias
 Pubertad precoz Oligoamenorrea

 Pubertad retrasada
 Falla ovárica prematura
 Trastornos de la alimentación
 Sindrome hiperandrogénico
 Sindrome metabólico
Estudios bioquímicos
Rutina clínica
Dosajes hormonales
Screening Serológico
Análisis microbiológico
Estudios de coagulación
Perfil lipídico
Estudios genéticos y
biomoleculares
 MEDIO AMBIENTE

EJE EJE
TIROIDEO PROLACTINICO

EJE
EJE
SOMATOTROFICO
ADRENAL

TEJIDO ADIPOSO SISTEMA INMUNE

Ciclo Menstrual
Sistema dinámico de sus
estados:
morfológico, bioquímico y
funcional

Controlado por sist de

retroalimentación + y -

El Reloj ovárico es
determinante en la
regulación de la
actividad de la unidad
hipotálamo hipofisaria.

El hipotálamo ejerce un
control neuro endócrino
indispensable para una
adecuada función
1500 - 2000 neuronas del HIPOTALAMO MEDIO BASAL
en el cerebro humano liberan GnRH.
Cumplen la función de recibir e integrar información y
de enviar señales a otros tipos de células excitables a
través de contactos sinápticos.
 SEÑAL NERVIOSA

HIPOTALAMO

SEÑAL
QUIMICA

GnRH
 Células de la Glia

10 veces más de células gliales.

señales químicas son mucho más lentas

Las células gliales apoyan a las neuronas para

establecer sus conexiones y la transmisión de señales.
astrocitos
oligodendroglia
microglia.
Modulan la velocidad de los impulsos nerviosos y las
conexiones interneuronales.
Controlan la captación de neurotransmisores.
Estimulan la recuperación de lesiones neuronales.
 RED NEURONAL

Neuronas hipotalámicas
NEUROGLIA

Oligode
GnRH IgFI ndrocito
s
IgFII
EGF
Las microglias son
células
Astrocitos
representantes microglia
del sistema
inmunológico en el
SNC GM-CSF
 Ritmo circadiano

OP 5-HT NE GABA IL1 CRH

- + - - -
+
GnRH
Estrógenos
Progesterona

FSH
LH

inhibina, activina,
folistatina
 Pulsatilidad
Frecuencia

Amplitud

Duración
Isoformas
Presentan diversa actividad biológica
e inmunológica.

Tienen variación en la vida media,

peso molecular y carga.

Son claves en la regulación de la

función gonadal.
Responsables de sus diversas
funciones.
 GLICOPROTEINAS
 LH son heterodímeros compuestos de
 FSH dos subunidades polipeptídicas
glicosiladas, las subunidades α y β,
 TSH (uniones no covalentes).
 HCG Todas comparten la subunidad α
que es idéntica, conformada por 92
aminoácidos.

Las cadenas β difieren tanto en los aminoácidos

como en el contenido de carbohidratos, lo cual
les confiere diferente especificidad y act.
Biológica.
Son productos de genes separados.
La glicosilación es la principal modificación post-
traduccional que sufren las proteínas en la vía
secretoria.

O H

H3C C NH O COO−
R HC OH
H H R=
HC OH
H OH
CH2OH
OH H
N-acetylneuraminate (sialic acid)

Ac N-acetylneuraminic : Ac
siálico es un residuo terminal de
la cadena de oligosacaridos.
Le da la carga negativa
 El factor limitante en la producción hormonal
está dado por la disponibilidad de cadenas β ,
ya que las α se encuentran en cantidad
suficiente a nivel tisular y sanguíneo.

 Las glicoproteínas pueden variar en su

contenido de carbohidratos. La remoción de
residuos de la FSH lleva a la producción de
compuestos capaces de unirse al receptor
pero no de desencadenar acciones biológicas.

 La N-glicosilación es un proceso esencial y

Juega un papel fundamental en la actividad
biológica y en las propiedades físico-químicas
de las proteínas.
 Isoformas
La vida media está asociada al contenido de Glicoproteínas

El contenido de Glicoproteínas condiciona el tiempo

de permanencia de la hormona en circulación.

Sulfato Acelera Depuración hepática

Ac Siálico Disminuye Depuración hepática

 Las cadenas de carbohidratos están
compuestas por monosacaridos.

120 PRL
100 HCG GnRH Sin Ac sialico
Disappearance

80

60 LH FSH LH 1-2
40
GnRH
FSH 5
20 PRL
0 HCG 12
0 15 30 2 4 6
Min Hours
 ISOFORMAS de FSH
Ciclo menstrual

Fase Folicular temprana

E2 induce isoformasPredispone
> básicasa
Fase lútea isoformas acídicas
Acción negativa sobre Enzima Sialil transferasa

Predispone a
Fase Folicular Tardía isoformas básicas
Periovulatorio
LH FSH Estradiol Progesterona
 Disfunciones ovulatorias
La anovulación ó disfunción ovulatoria es una
causa frecuente de esterilidad (20- 50%)
La anovulación crónica genera aciclicidad
menstrual y/o amenorrea.
Ciclos anovulatorios?
Fase lútea insuficiente?
Ovarios poliquísticos?
Insuficiencia ovárica?
Disfunción Hipotálamo- Hipofisaria?
Disfunción tiroidea?
Hiperprolactinemia?
Existe un perfil mínimo para
empezar a estudiar a las
pacientes ?
DETERMINACIONES HORMONALES
PULSATILIDAD
RITMO CIRCADIANO
RITMO NICTAMERAL
AYUNO
DÍA DEL CICLO
ACTIVIDAD FISICA
STRESS
HETEROGENEIDAD MOLECULAR
HORMONAS TRANSPORTADORAS
ACCION LOCAL - MECANISMOS
AUTOCRINO - PARACRINO- YUXTACRINO
DESFASAJE EN TIEMPO DE LA EXPRESIÓN
CLINICA
LIMITACIONES METODOLOGICAS
 LABORATORIO
ENDOCRINOLOGICO
CICLO MENSTRUAL

ECO
1°
3°-5° 10° 17° 21º -24° 28°

LH A4 Andro
E2 FSH T= O P=O
TSH 17-OH
PRL DHEA-S
nsideraciones preanalíticas para la medición de LH y F
Indicaciones generales para el paciente
Ayuno de 8 horas.
En la mujer: extracción en fase folicular
temprana:
3º a 5º día del ciclo menstrual.
2º a 3º día del ciclo menstrual para
evaluar
reserva ovárica.

Para una mejor interpretación del resultado, el

personal del laboratorio lo consultará sobre el
motivo de su visita al médico, la ingesta de
fármacos o medicamentos y si concurre con ciclo
espontáneo o inducido.
DIAGNOSTICO DE LA DISFUNCION
OVULATORIA

 Historia clínica y menstrual.

 Examen físico y ginecológico.

 Laboratorio endocrinológico.
 Diagnóstico por imágenes. Ultrasonografía
 Temperatura basal
 Biopsia endometrial
 Defectos de fase lútea
Anormalidades en el funcionamiento del cuerpo lúteo:

una producción insuficiente una respuesta inadecuada

de progesterona del órgano blanco.

3 - 20 % de mujeres infértiles
25 - 60 % de mujeres abortadoras recurrentes
 FASE LUTEA INADECUADA

Desarrollo folicular anormal:

Extremos de la vida ( pubertad, perimenopausia)
LA FUNCIÓN
Hiperprolactinemia LÚTEA NORMAL
REQUIERE DE UN DESARROLLO
Alteraciones tiroideas
FOLICULAR PREOVULATORIO
PCO
Stress OPTIMO
Sobrentrenamiento físico
Restricción calórica
Endometrosis
 Diferencias en la fase lútea podrían
reflejar alteraciones en el eje
Hipotálamo Hipofiso Gonadal

a foliculogénesis alterada puede dar

a Fase lútea inadecuada
 Progesterona

CICLOS
< 3.0 ng/ml ANOVULATORIOS

Más de 3-5 ng/ml. Ovulación

Pero no dice si el cuerpo lúteo es

suficiente
 FASE LUTEA INADECUADA

Progesterona

-Valoresde progesterona en suero > 15 ng/ml ( día +7 )

predicen fase lútea adecuada
-Valores < 10 ng/ml podrían corresponder a fase lútea
insuficiente
-Valores < 3 ng/ml corresponderían a ciclos
anovulatorios

Fluctuaciones propias de la liberación

pulsátil disminuyen la utilidad de una
única determinación
 RECOMENDACION
Si la paciente está en amenorrea es
recomendable hacerla deprivar con
Progesterona
Cabe aclarar que en caso de usar MAP ,
los andrógenos pueden dar resultados
normales luego de MAP, por su acción
potente inhibidora de LH y su
relativamente larga vida media.
Se aconseja el uso de P4 natural
micronizada para evitar estos falsos
resultados.

Effect of oral micronized progesterone on

 Prueba de Progesterona

+ -
PRUEBA DE ESTRÓGENOS
+ -
HIPOGONADISMO Amenorrea uterina
LH FSH
FSH LH oN LH FSH

Amenorrea
Sindrome Amenorrea
Ovárica Hiperandrogénico Hipotalámica
 LH FSH TSH PRL
TSH PRL FSH FSH PRL y TSH
PRL TSH E2 E2 FSH o

HIPERPRL

HIPOTIROIDISM
O HIRSUTISMO S/ HIRSUTISMO
PRIMARIO

T=O DHEA-S T=O o T=O LH

TUMORES DHEA-S HSC?? PCO
 CRH
ROL INTEGRADOR EN EL SISTEMA PNIE

Un importante jerarquizador y regulador

de los otros ejes vinculados a la
psiconeuroinmonoendocrinología.
 STRESS
Físico, emocional, nutricional,
sobrentrenamiento
CRH
? Opioides
ACTH GnRH

Pulsos de LH
F Lútea corta
Cortisol
Alteraciones del
Oligoamenorrea
ciclo
Estrógenos y Amenorrea
P=O
Pérdida ósea acelerada
 Pulsatilidad de LH

15
Leptina y eje gonadal
 MALA NUTRICION

Desorden de
Neurotransmisores
Catecolestrogenos
LEPTINA
GnRH NPY

LH

E2

AMENORREA
 CRH
Hipofunción
βEndorfinas
Tiroidea SS

Hipofunción Alteración
Somatotrófica Prolactínica
Alteraciones
del
Hiperactivación Eje gonadal
del eje adrenal

INMUNOSUPRESION
 Marcadores
Sugiere diagnóstico
de Alteración
FSH > 40 mUI/ml ovárica

E2 < 30 pg/ml
Prueba de P=O
NEGATIVA

En 2 ocasiones separadas por un mes

Conway, 2000
 Nº de folículos Modificado de Velde et al. 1998
Periodo fértil?
El número de folículos
6000000 primordiales se constituye
A que edad termina?
tempranamente en el feto y declina
progresivamente por apoptosis
Se ovulan Fina lo largo
400 – 500
y desarrollo folicular
de la vidaFertilidad?
fértil
El amplio rango de edad observado en
Nacimiento
mujeres normales
1000000Casi 2/3 de Ovocitos deal
los que llegar
calidad? a la
ovocitos presentes
MENOPAUSIA
mueren por apoptosis(45- 58 años) demuestran
que las
antes
500000 del mujeres
nacimiento nacen con un Ciclos
número
irregulares
Células
variable de ovocitos Fertilidad
y/o la tasa de
primordiales

depleción folicular óptimavaría ampliamente.

10000 A que edad comienza a disminuir

la reserva ovárica?
Edad 0 18 31 35 41 45 51
 POF
Fisiopatología

Bajo número de ovocitos iniciales por depleción

temprana.

Aumento de la tasa de atresia folicular postnatal.

Destrucción post-natal de los ovocitos.
Los ovocitos no sufren atresia, pero son no
respondientes.
 Isoformas con diferente
bioactividad

FSH
Defecto en el Receptor

Presencia de un anticuerpo
bloqueante
Moran C , 1990
Demuestra la presencia de formas
moleculares de FSH y LH con perfiles
cromatograficos diferentes en controles
normales y pacientes con POF.
Fertil Steril. 1992 Jul;58(1):60-5.
Confirman la relación entre heterogeneidad
molecular con la falla ovarica. La duración de
la falla podia influenciar la proporción de
isoformas de gonadotrofinas .
Mol Hum Repr.4 :7, 619–629, 1998
Gonadotrophin heterogeneity and biopotency:
implications for assisted reproduction
 Receptor de FSH
The distribution of FSH receptor isoforms is
related to basal FSH levels in subfertile
women with normal menstrual cycles

Polimorfismo del Receptor de FSH ( Asn

posición 680 por Ser)
Se asocia con niveles elevados de FSH y
mayores requerimientos de FST para prot de
FA

Se observó un polimorfismo en el 75% de las

pacientes con FSH basal elevado.
Human Reproduction 2006 21(2):443-446;10.1093
Def. enzimáticas, metabólicas e infecciosas

AUTOINMUNE
30%
GENETICA
(Conway et al.,1996

IATROGENICAS
Tóxicos químicos
Radiaciones ionizantes y
electromagnética
Quimioterapia
Terapia radiante
Tabaco
Quirúrgica
Infecciones

Disminución del del pool de ovocitos

Por destrucción
Los 2 Cromosomas X son esenciales para una correcta
FUNCION OVARICA
Genes en el segundo cromosoma X son responsables del
mantenimiento del ovario mas que de la diferenciación.
Las regiones Xp Xq proximal involucradas en el
mantenimiento de la función ovárica.
(Simpson y Rajkovic, 1999).
En presencia de un solo Cr X o falta parcial, se
observa una atresia folicular acelerada
 AUTOINMUNE

POF esta sociado a patologia autoinmune

Irvine et al., 1968
Vasquez and Kenny, 1973
Alper and Garner, 1985

Puede presentarse solo o como parte de un

desorden autoinmune poliglandular
 Porque sospechar patología
autoinmune?
Human Repr, 1999

1. Se asocia a otras endocrinopatias ( 18 – 60%)

2. Alta prevalencia de autoincuerpos en pacientes

con POF
Luborsky et al.,1990

3. Se han observado cambios en las

subpoblaciones linfocitarias

4. Algunos observan infiltración linfocitaria

Tung and Lu,1991
 POF
Asociación a otras patologías autoinmunes
Patología Nº de casos %
POF 300 100
Enf. Auto 119 31
inmunes

Tiroides 30 10
Miastenia 10 3
Adrenal 9 2.4
P. Tipo I 20 6.3
P. Tipo II 19 6
 Anticuerpos organoespecíficos e
inespecíficos
FAN Anti Célula parietal
Anti- DNA Anti- mucosa gástrica
AMS Anti- Cel. Prod.
Esteroideas
ATG
Factor Reumatoideo
Anti- músculo liso
Anti-adrenal
Anti- ovario
Anti- Receptor de FSH
Anti ICA
ACRA
 Anticuerpos organoespecíficos
e inespecíficos
FAN Anti Célula parietal
Anti- DNA Anti- mucosa gástrica
AMS Anti- Cel. Prod. Ester
ATG Factor Reumatoideo
Anti- músculo liso
Anti-adrenal
Anti- ovario
Anti- Receptor de FSH
Anti ICA
ACRA
 Autoanticuerpos
Anticuerpos Anti-ovario: incidencia (0-67%).
Son anticuerpos citotóxicos, actúan
directamente aumentando el
Complemento o indirectamente por
activación de la células NK con
posterior destrucción del parénquima
ovárico

Anticuerpos Anti- Receptor de FSH:

Son anticuerpos bloqueantes, actúan
interfiriendo la unión de la FSH a su
Receptor inhibiendo la respuesta de
la célula efectora.Dicha unión puede
ser reversible o irreversible.
Premature ovarian failure.
Falsetti L, Scalchi S, Villani MT, Bugari G.

40 mujeres con POF fueron estudiadas:

Cariotipo Niveles elevados de:
Ecografia FSH Insulina y TSH
Niveles disminuidos de: 17 beta-
Estudios hormonales estradiol, prolactina,
Estudios inmunologicos Androstenediona, Testosterona y
DHEAS
En 52.5%, causa idiopática AMS: (27.5%)
45% inmunológica FAN (20%)
2,5 % genética
ATG (12.5%).
1 o mas de autoanticuerpos en 45%.
Ecografia Normal 35%
Ovarios pequeños: 65%
Foliculos presentes : 25%.
En pacientes con Autoanticuerpos los
ovarios fueron pequeños 83.3% y tenían
folículos 33.3% comparados con 50% y
18.2%, respectivamente en pacientes sin
patología autoinmune.

Gynecol Endocrinol. 1999 Jun;13(3):189-95.

 Anticuerpos Anti-ovario
Alta prevalencia en suero o FF de mujeres con POF

Resultados discordantes
Tipo de pacientes estudiadas
Multiples target antigénicos
Diferentes metodologías
Diversos valores de Cut off
Naturaleza transciente de los anticuerpos
Diferentes estadíos de la enfermedad
Pobre correlación entre nivel del anticuerpo y
la severidad
BMC Womens Health. 2003 Mar 17;3(1):2.
J Womens Health Gend Based Med. 2002 Sep;11(7):585-99.
 Intermittent ovarian and thyroid failure and spontaneous
twin pregnancy

Mujeres con POF tienen 5–10% chance de Embarazo en algun

momento del diagnostico y tratamiento

Ann Clin Biochem 2008;45:331-334

Rebar y Conley demostraron que mujeres con POF
Función ovárica intermitente

ovulación in 24%
Embarazo 8%
Fertil Steril 1990;53:804-10.
 Anomalías
cromosomicas Enfermedad
autoinmune

Está indicado el cariotipo

en mujeres < de 30 años Es importante realizar
para investigar screening de tiroides,
mosaicismos ( CrY) adrenal, etc

Si está presente el Cr Y Es importante ver asociación

las gonadas deben de otras endocrinopatias
extirparse. con riesgo de vida
 POF
Estudios

Determinación de FSH- E2 en 2 – 3 veces

Cariotipo
T4L y TSH
TTOG
Cortisol y Test de ACTH
Screening de Autoanticuerpos
Anti- ovario y Anti R-FSH
Factor Reumatoideo
Pruebas de Reserva ovárica
ociedad Argentina de Endocrinología
Ginecológica y Reproductiva

Medición de FSH por

distintos métodos
Objetivo
Comparar distintos métodos en tres
grupos de muestras:
 Mujeres en fase folicular, día 3-5 de ciclo:
 20-29 años
 30-39 años
 Mujeres de edad > 44 años

Evaluar un valor de corte que

indicara reserva ovárica inadecuada.
Grupo 1 Ciclos 20-29 años
16

14
ABBOTT
12
ROCHE
10 BIOMERIEUX
INMULITE
8
BAYER
6 J&J Vitros
Immunotech
4
ACCESS
2

0
21308 20867 21333 21307 21304 94 206 511
FC1 FC2 FC3
Grupo 2 Ciclos 30-39 años
25

20
ABBOTT
15 ROCHE
10 BI OMERI EUX
I NMULI TE
5 BAYER
0 J HONSON
BI OANALYTI CAL
21 2
21 7
2

6
7
6
7
9
4
B

BI ODI AGNOSTI CO
33
29
22
FC

11
51
48
50
45
21
 Grupo 3 > 44 años
140
120
100 ABBOTT
80 ROCHE
60 BI OMERI EUX
40 I NMULI TE
20 BAYER
0 J HONSON
BI OANALYTI CAL
5

7
A

95
7

BI ODI AGNOSTI CO
33

FC

14
21
 Alteraciones del eje tiroideo
y prolactínico
Pubertad retrasada Fase lútea inadecuada
Alteraciones del ciclo Disfunciones ovulatorias
Anovulación crónica Oligoamenorrea
Amenorrea
Galactorrea
SOP
Sindrome premenstrual
Hirsutismo Mayor riesgo de abortos
Infertilidad en 1º trimestre
Complicaciones obstétricas Muerte intrauterina
Osteoporosis Prematurez
23 % - 80% de pacientes
hipotiroideas presentan
disturbios menstruales
DISFUNCION TIROIDEA EN ALTERACIONES
GINECO-REPRODUCTIVAS
Es mas frecuente en mujeres que en
hombres10:1 y en enfermedades ligadas al
Crom. X.
 Se gatilla en momentos de cambios
hormonales en la mujer Pubertad,
Embarazo, Menopausia, etc.
Las células de la granulosa en el ovario
presentan Receptores a TSH y T3.
 Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular.
Se asocia a otras endocrinopatías.
 Se manifiesta con diferentes alt. del ciclo

 ALTERACIONES TIROIDEAS

HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO
 Fatiga  Fatiga
 Ganancia de peso  Pérdida de peso
 Intolerancia al frío  Intolerancia al calor
 Sequedad de piel
 Tremor
 Oligoamenorrea
 Hipermenorrea
 Infertilidad
 Nerviosismo
 Depresión
 Insomnio
 Edema
 Taquicardia
 Bradicardia
 Mialgias  Debilidad muscular

 HIPOTIROIDISMO
Frecuencia de pulsos de GnRH
Amplitud pulsos de GnRH

Alteración de la esteroideogénesis ovárica

Alteración del metabolismo de Andrógenos y estrógenos

SHBG Andrógenos
libres
Secresión de P=O

Folículo retrasado en su crecimiento

 PCO Like
HIPOTIROIDISMO

Andrógenos libres

Conversión de A4 T=O
HIPOTIROIDISMO SHBG

HIPERTIROIDISMO SHBG
 HIPOTIROIDISMO
El dosaje de T3 no aporta demasiado al
diagnóstico.

La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene

gran valor predictivo de una disfunción
autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal.

La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH

basal normal con prueba de TRH/TSH patológica
orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea
Subclínica. (30% de los pacientes)

Sospechar en pacientes con hiperPRL,

dislipemias, retraso puberal, trastornos del ciclo,
infertilidad, esterilidad, depresión.
 NORMALIDAD HIPOTIROIDISMO

HIPOTALAMO

- -

HIPOFISIS

TSH PRL TSH PRL

TIROIDES
TSH y Anti TPO
ATG
Antitiroideos + : 20 - 30% de ARE
Los anticuerpos antitiroideos estarían
asociados al riesgo aumentado de aborto más
que a la disfunción tiroidea per se.
Glinoer y col

Los anticuerpos antitiroideos reflejan una

activación no específica del SI y serían marcadores
independientes de mayor riesgo de pérdida
gestacional aún en ausencia de otros anticuerpos.
Pratt y col
Estos anticuerpos podrían interferir con la actividad
de las hormonas placentarias .
Thyroid autoimmunity and the risk
of miscarriage.

Stagnaro-Green A, Glinoer D.

Mujeres eutiroideas con anticuerpos

antitiroideos (ATPO y ATG) en el
primer trim del embarazo tienen 2-4
veces mayor tasa de abortos.
Endocrinol Metab. 2004 Jun;18(2):167-81.
 HIPERTIROIDISMO
Si la TSH es normal descarta el diagnóstico.
Solo es detectado por técnicas ultrasensibles.
Los valores encontrados son < 0.05 uU/ml.
Se completa con T3 y T4. El dosaje de T3 es mas
relevante.
Existe el hipertroidismo suclínico.
Parle y cols. demostraron que los valores de TSH
entre 0,1-0,4 uUI/ml se asocian a una alta tasa de
mortalidad cardiovascular.
Se puede asociar o no a la presencia de
Anticuerpos bloqueantes o citotóxicos.
20 % de estos pacientes pueden evolucionar al
hipotiroidismo.
 American Thyroid Association
Guidelines

Recomiendan comenzar a realizar un screening

tiroideo a partir de los 35 años y cada 5 años,
especialmente en mujeres donde la prevalencia de
disfunción tiroidea es mayor.
Del mismo modo, se recomienda el screening en
pacientes con deseos de embarazo o embarazadas,
ya que un diagnóstico temprano evitará daños en el
feto.
PW, Singer PA, Ain KB, y cols. American Thyroid Association
Guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med:
2000; 160:1573-5.
 Dada la alta prevalencia de hipotiroidismo
subclínico encontrada en la población general, es
posible que este rango de referencia utilizado
(0,4-4,5 uUI/ml) esté incluyendo este grupo de
pacientes con enfermedad tiroidea oculta, y dado
que el 95% de la población eutiroidea estudiada
rigurosamente tiene valores entre 0,4 y 2,5
uIU/ml, sería indicado bajar el límite superior
del rango de referencia.

Demers LM, Spencer CA. NACB: Laboratory Support for the

Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. Thyroid: 2003;
13(1):33-44
Endocrine News
NACB guidelines. Volume 29, Number 2 –
April 2004
Hay consenso que el promedio de TSH de
indiv eutiroideos 1.0 - 1.5 mIU/L y quel
valor mas bajo del rango de referencia es
0.4 mIU/L. El valor mas alto ~2.5 mIU/L. El
estudio NHANES III sin embargo, encontró
que los límites de referencia de TSH para
diferentes subpoblaciones fueron
típicamente asimétrica por encima de ese
límite
Los datos de NHANES también indican que
este sesgo se debe a la inclusión de las
personas con autoinmunidad tiroidea oculta
que no son necesariamente los TPOAb
detectados con los métodos actuales.
Como resultado se extiende el valor max a
Pacientes ambulatorios con valores > 2.5
mIU/L, confirmados con una repetición
despues de 3 semanas por la variabilidad
biologica manifiesta, podrian ser un estadio
inicial de la enfermedad especialmente si
ATPO son +.
Otras guias de NACB recomienda un rango
de 0.5 to 2.0 mIU/L para trat con
levotiroxina.
Cuando una TSH alta se confirma, lo más
probable es que el paciente está en
desarrollo de un cierto grado de
insuficiencia tiroidea que requiere un
monitoreo para detectar progresión junto a
ATPO.
En pacientes embarazadas o planeando
El nuevo limite de 2.5 mIU/L para pacientes no
embarazadas podria ser apropiado para las
embarazadas del primer trimestre. Una
correlación lineal se ha informado de TSH
entre las elevaciones superiores ~ 2,5 mUI / L
y el riesgo de desarrollar hipotiroidismo
durante los próximos veinte años. Este riesgo
se duplicó por la presencia de ATPO.

Cuando la TSH en suero 4,5 y 10 mUI/L y

confirmado al repetir la determinación, el trat
debe evitar que la enfermedad progrese. Para
estos pacientes el panel no recomienda de
rutina el trat con levotiroxina, pero sí
recomienda monitoreo clínico y bioquimico. El
embarazo, la elevación de lípidos, y la
presencia de anticuerpos debe ser
considerado para instalar un tratamiento. Para
CONCLUSIONES: La prueba de laboratorio
más adecuada para el diagnóstico de
disfunción tiroidea es la TSH, con la
precaución de realizar una segunda
determinación cuando el primer resultado es
relativamente próximo a los extremos del
intervalo de referencia. Para la
monitorización del hipo e hipertiroidismo las
pruebas que podrían ser más útiles son T4
total y T4 libre, en las que una diferencia
entre resultados consecutivos superior al 15
%, indicaría cambio en el estado del
paciente.
Clinicamente diferencias significativas
en los valores de test tiroideos al
monitorear la respuesta de un paciente
al tratamiento

Differencias:

Total T4 2.2 μg/dL

Free T4 0.5 ng/dL
Total T3 35 ng/dL
Free T3 0.1 ng/dL
TSH 0.75 mIU/L
PROLACTINA
 HIPERPROLACTINEMIA
Aspectos clínicos

Pubertad Retrasada
Fase lútea inadecuada
Anovulación
Alteraciones del ciclo
Oligoamenorrea
Amenorrea
Hirsutismo
Galactorrea
Esterilidad
Osteoporosis
 PROLACTINA
Receptores

 Ovario  Testículo
 Mama  Vesícula seminal
 Útero  Próstata
 Hipofisis  Espermatozoide
 Higado  Hipotálamo
 Tejido adiposo  Riñón
 Linfocitos  Músculo
PROLACTINA
Orígen extrahipofisaria
Por síntesis o secuestro de la hormona
de la circulación
Glándula mamaria
Ovario
SNC - Amígdala
Utero
Decidua
Placenta
Hueso
Cél. del sistema inmune: Linfocitos T y
B, NK
 PROLACTINA
Características:

Carece de órgano blanco

Actividad secretoria intrínseca

Vida media corta

Amplio espectro de actividad biológica

Tiene una enorme capacidad integradora

Control multifactorial

Heterogeneidad molecular
 PROLACTINA
Características:
Está presente en grandes concentraciones en
el líquido amniótico.
Aumenta en la vida intrauterina en el 3º
trimestre de gestación, al nacer los valores
son altos (100- 125 ng/ml), para llegar a los
valores del adulto entre el 1º y 5º mes de vida. (
5-25 ng/ml)

Disminuye en la menopausia.

La concentración de PRL en las mujeres es

superior a la de los hombres, por el impacto
estrogénico.
30 RITMO CIRCADIANO INDEP DEL SUEÑO
SUEÑO AFECTA AMPLITUD DE PULSOS
25

20

15

10

7 9 11 1 3 5 7 9 11 1 3 5 7 9
 PROLACTINA
Características
 Es liberada en pulsos con variaciones de baja
amplitud.
 La pulsatilidad no varía a lo largo del ciclo.
 Presenta ritmo nictameral. La secreción de
PRL aumenta,con mayor amplitud de los pulsos
durante el período no REM del sueño.
 Posee un ritmo circadiano intrínseco.
 Se observan aumentos luego de la ingesta
especialmente de alimentos ricos en
proteínas.
 Es estimulada por el ejercicio físico por
activación del sistema opioide.
Aumenta en Fase lútea y periovulatorio.
HIPERPROLACTINEMIA
FISIOLOGICA
Feto - Neonato
 Embarazo
 Puerperio
 Lactancia
 Sueño
 Stress físico o psíquico
 Fase lútea del ciclo
menstrual
 Alimentos con contenido
proteico
 Sobreactividad física
 Orgasmo
 FARMACOS QUE AFECTAN A LA
PROLACTINA
Reserpina Imipramina

AlfaMetil- Dopa Aminotripterilina

Estrógenos
Anticonceptivos orales Sulpirida
Cimetidina Fenotiazida
Neurolépticos Haloperidol

Opiaceos Metoclopramida
Domperidona Alucinógenos
Clorpromazina Prostaglandinas
Barbitúricos
 Consideraciones preanalíticas para la medición de PRL
Indicaciones generales para el paciente
 Ayuno de 8 horas.
 Toma de la muestra entre las 8 y 10 AM.
 Vigilia previa de 2 horas (a las 2 horas del
despertar, con sueño regular).
 Permanecer 30 minutos en reposo antes de la
extracción.
 Abstinencia sexual en las 48 horas previas.
 Evitar situaciones de stress.
 Evitar el ejercicio intenso desde el día anterior a
la extracción.
 En la mujer se recomienda su realización en fase
folicular temprana.
 Para una mejor interpretación del resultado el
personal del laboratorio lo consultará sobre el
motivo de su visita al médico y la ingesta de
 HIPERPROLACTINEMIA
FISIOPATOLOGIA
Extrahipotalámica
SNC Inhibición del
Altera Feed back +
Pulsatilidad
GnRH HIPOTALAMO
GnRH

Interfiere con
la acción de HIPOFISIS
LH y FSH
FSH LH
Disminuye la
producción
OVARIO
de P=O
 HIPERPROLACTINEMIA
Alteraciones del eje adrenal

Estimula el eje adrenal con posible aumento de

DHEA-S por aumento en la sulfoquinasa.

Disminución de SHBG

Inhibición de la 5 alfa reductasa

HIPERPROLACTINEMIA

Concentración
de PRL

Severidad en
la alteración
del ciclo
Variantes moleculares de PRL

Diversidad de acciones biológicas

Sinha Y, Endocr Rev 16:354-369, 1995

 PROLACTINA
Formas moleculares
Marcado polimorfismo molecular y funcional

✪Variantes genéticas
✪Variantes post- traduccionales
✪Variantes metabolicamente modificadas

Son formas moleculares de diferente PM y diferente

actividad biológica e inmunológica.
FORMAS MOLECULARES
 VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Variantes genéticas :
Se producen por Splicing alternativo
21, 23 y 25 Kd.
La 25Kd predomina en placenta -hipófisis.
La 21Kd circula en hipófisis y plasma.
Variantes post- traduccionales:
Fragmentadas: por clivaje enzimático 8,16,2,22 Kd
El fragm 16Kd tiene acción antiangiogénica
(R en membr). Presente en hipófisis y plasma
Formas:
Sulfatadas:(en restos Tir o a la cadena de oligosacáridos de
las formas glicosiladas. Rol en Clearance
 VARIANTES MOLECULARES DE
PRL
Fosforiladas: (en restos treonina o serina) No en Hum
Otros la encuentran en mama. En la leche
tendría rol de inmunoprotección y
crecimiento para el RN. PRL pseudo fosf
actuaría como Antagonista del R PRL?
Deaminadas: (pérdida de -NH3 en restos Asp y Glut)
Presente en hipófisis. Mecanismo reg. A
nivel del R.
Formación de dímeros de :PRL monomérica o glicosilada
o polímeros. Polímeros de PRL:tendrían función de
almacenamiento. Se detectan en hipófisis y plasma.
Big-Prl: 50 – 70 Kd
 PROLACTINA GLICOSILADA
Es una de las mas importantes modificaciones post-
traduccionales. ( en restos de Asp en forma de fucosa
y manosa con U fuerte G2 o débil G1)
Representa el 15-25% de la PRL total circulante.
Se encuentra presente en plasma, hipófisis (15%),
decidua, liq amniótico.
Regulador de la actividad metabólica de la PRL.
Modula la permanencia de la PRL en circulación.
Tiene menor actividad biológica.
Presenta reacción cruzada ( 30% ) con PRL 23 Kd.
Determina el sitio en donde ocurre la proteólisis.
Los fragmentos formados pueden ser péptidos
bioactivos in- situ con funciones específicas.
 VARIANTES MOLECULARES DE
PRL
Variantes metabolicamente
modificadas:
PRL unida a Proteína de transporte. (alta homología
con la porción extracelular del receptor)
Funciones de transporte en leche materna,
decidua y cerebro.

PRL unida a IgG: Presente en plasma y liq amniótico

MacroPRL o Big-Big-PRL: > 100 Kd
Se cree que la macroprolactina tiene una posible
acción inmunomodulatoria.
Fragmentos inmunoreactivos en el tejido blanco:
Acción local
 VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Características
A mayor PM menor actividad biológica.
Diferente biopotencia y reacción cruzada
Las variantes 25, 21 y 16 Kd son poco reconocidas
por los métodos inmunológicos y tienen una
importante actividad biológica.

Hay evidencias de posibles modificaciones de la

PRL en los tejidos, dando origen a pequeños fragm.
inmuno - reactivos que actuarían localmente como
factores de crecimiento o inhibidores.
La glicosilación podría regular la potencia de la
hormona influenciando en su clearence.
 FORMAS MOLECULARES DE
PRL
en suero
MONOMERICA : 23 Kd ( VR: 50 - 85% )
BIG: 50-60 Kd, dímero de PRL, PRL glicosilada
( VR: 5-25% ) polimeros de PRL (VR: 10-20%)

BIG BIG: 100 - 170 Kd, complejo IgG-PRL

( VR: 9-30% )
VARIANTES MOLECULARES DE PRL

Son responsables de la falta de

correlación clínico-bioquímica en
pacientes. Existe casi un 30 % de
pacientes sin sintomatología que
presentan PRL aumentada :
Hiperprolactinemias silentes
y cerca de un 15 – 20 % de mujeres
con galactorrea que tienen PRL
normal
 MACROPROLACTINA
Inmunocomplejo de PRL de alto PM
100- 170 Kd

Está presente en ambos sexos y en niños

También durante el embarazo
Baja afinidad por el Receptor de PRL
Baja Actividad Biológica.
Mayor vida media
Debido a su alto PM no es capaz de atravesar la
pared de los capilares sanguíneos.
Larrea F y col JCEM,1989
 18 – 42 % de las
HIPERPROLACTINEMIAS
son MACROPROLACTINAS
Fahie-Wilson M, Soule S 1997 Ann Clin Biochem 34:252–258
Olukoga A, Kane J 1999 Clin Endocrinol 51:119–126
Leslie H, Courtney C, Bell P, 2001 . J Clin Endocrinol Metab 86:2743–2746
SAEGRE 1999
 PRL basal es ng/ ml

PRL BASAL (ng/ PRL basal es ng/ ml

1000
1000
ml )

Abbott
Abbott
100 DP C
100 DP C
INMUNOT E CH
INMUNOT E CH
BIOMERIE UX
BIOMERIE UX
J HONSON
J HONSON
BAY E R
BAY E R
BIODIAGNOST ICO
BIODIAGNOST ICO
10 ROCHE
10 ROCHE
DSL
DSL

1
1
1 2 MC CP 1 CP 2 CP 3 CP 4 CP 5 392/ 3 35/ 3 CE M M M3 M4 CEM MB M1 108/ 5 116/ 4 M2 138/ 4
1 2 MC CP 1 CP 2 CP 3 CP 4 CP 5 392/ 3 35/ 3 CE M M M3 M4 CEM MB M1 108/ 5 116/ 4 M2 138/ 4
M+ST
M+ST

SAEGRE 2001
 MACROPROLACTINA

Diferente reactividad en los

inmunoensayos.

Una muestra con PRL alta a

expensas de MACROPRL puede
arrojar resultados muy variables
según el inmunoensayo, con valores
que varían ampliamente desde 26 a
200 ng/ml.
 Cavaco et al (Endocrinol Invest. 1999 Mar;22(3):203-8.)
Diferentes resultados segun el inmunoensayo (4)
Sugieren que PRL debería ser medido por
ensayos que no detecten macroprl
Thomas P. Smith Utilizando 9 métodos reportaron
24% de macroPRL

2.3 -7.8
veces

JCEM. 87:12,5410-5415;2002
 Cromatografía en Sephadex

La Cromatografía en gel filtración

es el método de referencia para
separar las formas moleculares de
PRL. “Gold Standard”
 PRECIPITACION CON
PEG
250 ul de suero del paciente con 250 g/l de PEG
6000 (en Agua guardada a 4ºC), se mezcla durante
1 min con un vortex y centrifugar durante 5 min a
temp ambiente a 9500 g.
En el sobrenadante se mide la concentración de
PRL y se calcula la Recuperación sobre la base de
los valores séricos previos a la precipitación.

PEG permite separar la forma libre del

inmunocomplejo
 PRECIPITACION CON PEG
RECUPERACION
VIEIRA y Col
Mayor o igual a 65%: PRL MONOMERICA Mayor de 60%

Menor o igual a 35%: MACROPRL Menor de 40%

35- 65% CROMATOGRAFIA 40 – 60 %

A > recuperación > PRL nativa

< MACROPRL
 FORMAS MOLECULARES DE PRL
Precipitación con PEG

300
250
200
M2
150
M2 PP
100
50
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9

Valores absolutos de PRL (ng/ml) en el suero y en

1 Abbot el sobrenadante
4 Biomerieux
7 Biodiagnostico
2 DPC 5 Johnson
 Zona Gris

Vieira y col encuentran que el 42% de estos pacientes

presentan macroprolactina por cromatografía.

- Por la presencia de dímeros de PRL ( big PRL) en

mayor proporción.

-Por la presencia de 2 poblaciones en concentraciones

equivalentes.

- Interferencias metodológicas

Clin Chem 44:8,1998

 FRECUENCIA DE MACROPRL
Autor/año Frecuencia %Recup Zona Gris
de MacroPRL % Cut off

Wilson el al/97 (21) 25 <40 40-60

Vieira el al /98 (22) 40 <35 35-50

Olukoga et al/99 (27) 15 <40 40-50

Leslie et al/2001 (30) 26 <40 40-60

Gilson et al /2001 (31) 18 <50 -

Guitelman et al/2001 (34) 18 <40 40-60

Leanos Miranda /2001 (32) 17 <40 50-58

 PRECIPITACION CON PEG
Es una técnica inespecífica para separar
inmunocomplejos, de fácil realización, poco
costo rápida y eficaz.
Correlaciona con la cromatografía en sephadex
G100.
Es considerada un método de Screening.
Existen interferencias del PEG en algunas
técnicas de inmunoensayo.
Es importante remarcar que la reactividad de
la macroPRL varía con las diferentes marcas
comerciales disponibles hoy en día.
 Macroprolactin Detection by Precipitation with
Protein A-Sepharose: A Rapid Screening Method
Compared with Polyethylene Glycol Precipitation
Rémy Sapin and Gilles Kertesz

El test que usa Proteína A- Shepharosa

(PAS), permite la precipitación diferencial de
la macroprolactina, por unirse
específicamente al fragmento Fc de la IgG,
aumentando la especificidad del método y la
confiabilidad en los resultados.
Es confiable y resuelve mejor la zona gris del
PEG
Clinical Chemistry. 2003;49:502-505
 Como Informar?
% de Recuperación Aconsejan utilizar
un valor absoluto
% de macroprolactina post PEG: < 22
ng/ml
PRL LIBRE

Informar si el método utilizado es de :

Alta reactividad
Media Reactividad
Baja reactividad
 MACROPROLACTINA
 Cavaco et al sugieren que PRL debería ser
medido por ensayos que no detecten macroPRL
(Endocrinol Invest. 1999 Mar;22(3):203-8.)
 Se asocia a pacientes clínicamente asintomáticas,
pero un tercio de pacientes con macroPRL
presentan desórdenes menstruales, galactorrea o
infertilidad. (Vallette-Kasic S, 2002 J Clin Endocrinol Metab
87:581–588 )

 No descarta la posibilidad de encontrar un

adenoma. (Hauache O, y colJ 2002 Clin Endocrinol 57: 327–331
Chantal Mounier y col. Hum Reproduction, 18: 4, 853-
857, April 2003)
 The Impact on Clinical Practice of
Routine Screening for
Macroprolactin.
Aconsejan utilizar un valor absoluto post
PEG
Recomiendan el uso del test de
Los pacientes con macroPRL no pueden
screening de rutina en todas las
diferenciarse de los hiperprolactinémicos
pacientes con hiperprolactinemia
por sus manifestaciones clínicas
solamente.
Reduce el uso de imágenes y prescripción
farmacológica innecesarias.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr 5
 Hyperprolactinaemia does not
always mean
'hyperprolactinaemia'!
Gezer A, Atasu T, Hekim C, Stenman UH, Hekim N.

Niveles altos de PRL no indicarían

necesariamente la presencia de un
prolactinoma pero si podrían ser
concordantes a la presencia de
Macroprolactinemia.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Feb 1;118(2):206-8.