Anda di halaman 1dari 26

UPDATE MANAGEMENT DIABETES MELLITUS

Agung Pranoto
Diabetes & Nutrition Centre
Division of Endocrine Metabolism, Department of Internal Medicine
Dr Soetomo Hospital, Medical Faculty of Airlangga University
Isolasi Insulin dari pankreas anjing dan pembuktian efektifitas biologis oleh
Banting, Best, Collip, dan MacLeod di tahun 1921 merupakan salah satu temuan medis
terbesar dalam era dunia kedokteran modern. Pada awalnya bahan anti diabetik ini
dinamakan isletin oleh Banting dan Best, selang beberapa waktu kemudian McLeod
menamainya sebagai insulin, yang
berhasil dimurnikan oleh Collip sehingga
dimungkinkan untuk disuntikan pada manusia. Pasien pertama yang mendapatkan
suntikan insulin adalah Leonard Thompson pada tanggal 11 Januari 1922 di Rumah Sakit
Umum Toronto. Penggunaan insulin secara meluas dimungkinkan setelah terdapat
kemajuan dalam metode ekstraksi dan purifikasi insulin.
Pada tahun 1936, Hagedorn menemukan protein protamine dari ikan jika
dicampurkan dengan insulin dapat memperlambat pelepasan insulin yang disuntikan
subkutan , sehingga dapat memperpanjang efek dari insulin. Scott dan Fisher menemukan
dengan penambahan zinc dapat memperpanjang waktu aksi insulin protamine, sehingga
selanjutnya memungkinkan dilakukan pengembangan zinc insulin (PZI). Pada tahun
1946, dapat dikembangkan suatu insulin NPH (Neutral Protamine Hagedorn), suatu
bentuk insulin protamine yang lebih stabil, yang masih digunakan pada masa kini.
Pada era 60 tahun sejak ditemukannya, insulin hanya tersedia dalam bentuk
preparat dari sapi atau babi. Sejak tahun 1990 telah diperkenalkan insulin analog yang
mempunyai profil farmakokinetik yang lebih cocok untuk pemberian suntikan sebelum
makan, dan berbagai temuan baru cara pemberian regimen insulin. Setelah meliwati masa
80 tahun penggunaan insulin maka beberapa langkah kemajuan yang besar dapat dicapai
dengan perbaikan formula insulin, penggunaan yang meluas alat glukometer yang
memungkinkan pasien melakukan self monitoring blood glucose (SMBG), dan
pemahaman yang semakin baik mengenai kebutuhan fisiologis insulin. Meskipun
demikian dengan berbagai kemajuan yang ada, pemberian insulin subkutan bukanlah cara
yang fisiologis dan keterbatasan-2 ini masih membuka kesempatan temuan inovasi
dimasa mendatang. Pada makalah ini akan disajikan mengenai konsep terapi insulin
setelah terapi insulin basal dengan glargine telah tercapai optimal, melalui strategi
basal plus, dalam pengelolaan DMT2
FISIOLOGI REGULASI HEMOSTASIS GLUKOSA DAN SEKRESI INSULIN
Glukosa darah berasal dari karbohidrat yang diserap melalui usus dan glukosa
hasil produksi dari hepar. Peningkatan absolut dari kadar glukosa darah akan merangsang
pelepasan insulin. Influks glukosa post prandial kadarnya dapat mencapai 20 sampai 30
kali lebih tinggi dibandingkan dengan produksi glukosa oleh hepar pada saat antar
makan. Fase 1 pelepasan insulin berakhir dalam waktu 10 menit dan berefek menekan
produksi glukosa hepar dan mencetuskan pelepasan insulin tahap 2 yang berlangsung
dalam waktu 2 jam dan cukup memenuhi pemasukan karbohidrat pada saat makan.

Diantara makan sel beta pankreas mensekresi insulin jumlah kecil secara kontinu untuk
mencukupi proses metabolik yang disebut insulin basal (Mayfield & White, 2004).
Fungsi sel beta pankreas yang normal yaitu memberikan respon yang linear
menurut kadar glukosa darah. Paparan glukosa yang tinggi dalam darah akan
menyebabkan kenaikan drastis insulin darah dengan pola yang tajam dan selanjutnya
akan turun dan mendatar kembali.
Sekresi insulin basal orang dewasa sehat tanpa DM bervariasi antara 0,5-1,0
Unit/jam. Insulin basal bertanggung jawab terhadap kelangsungan hemostasis glukosa
basal. Insulin basal pada orang sehat tanpa DM berfungsi sebagai pengaturan kecepatan
produksi glukosa yang berlebihan dari hepar melalui glikogenolisis dan glukoneogenesis.
Sekresi insulin terjadi secara kontinu pada waktu antar makan dan sepanjang malam hari.
Terapi insulin jangka menengah dan jangka panjang adalah usaha untuk menyerupai pola
insulin basal, misalnya: penggunaan insulin analog glargine bertujuan menggantikan
fungsi sekresi insulin basal.
Sekresi insulin post prandial atau pasca stimulasi terjadi sebagai respon terhadap
makanan atau snack pada beberapa saat sebelum makan dan berlangsung sampai 30
menit berikutnya. Preparat insulin analog glulisine/apidra, lispro dan aspart mempunyai
profil yang lebih mirip jika dibandingkan dengan insulin regular (Mayfield & White,
2004; ADA 2002).
Insulin Basal

Insulin Post Prandial

Kadar Serum Insulin

Insulin Basal

Makan

Endogenous Insulin

8 Pagi

12 Siang

6 Sore

Gambar1. Sekresi Insulin


(dikutip: www.postgradmed.com/ issues/2003/06_03/ 1white.htm)
EVOLUSI TIPE INSULIN
Dengan ditemukannya insulin manusia (human insulin) pada awal 1980 secara
bertahap insulin binatang mulai ditinggalkan dan beralih ke insulin manusia sebagai

pilihan untuk pengobatan pasien DM. Insulin manusia dan berbagai preparat insulin
analog yang di produksi dengan tehnologi DNA rekombinan menjadi preparat insulin
yang digunakan pada sebagian besar negara-negara didunia termasuk Indonesia. Insulin
untuk penggunaan klinik mempunyai karakteristik farmakokinetik yang mempunyai
indikasi tertentu. Preparat insulin yang tersedia adalah rapid acting, short acting,
intermediate acting, dan long acting. Insulin yang diproduksi dewasa ini memiliki
kemurnian yang terjamin dengan urutan rantai asam amino yang identik dengan native
human insulin, dimana urutan rantai asam amino dapat dimodifikasi untuk mendapatkan
efek khusus yang diinginkan, sehingga bisa mempunyai efek cepat atau jangka panjang
(Gambar 2).
Insulin tradisional (misalnya: Reguler, NPH, dan ultralente) memiliki 2 bentuk
sifat yang dapat menyebabkan komplikasi terapi. Pertama, profil penyerapan obat sering
tak menentu, menyebabkan fluktuasi glukosa dari hari ke hari. Kedua, diperlukan
koordinasi waktu injeksi dan jadwal makan agar onset kerja yang lambat dan aktifitas
puncak menjadi sesuai. Insulin reguler harus disuntikkan 30 sampai 60 menit sebelum
makan agar sesuai dengan influks glukosa post prandial. NPH dapat menyebabkan
hipoglikemia selama efek puncak antara 4 10 jam pasca injeksi, jika pasien tidak makan
snack. Insulin campuran premixed Insulin reguler dan NPH, mempunyai pola aktifitas
insulin bimodal yang memerlukan jadwal dan jumlah makan yang cukup untuk 12 jam
pasca injeksi (Mayfield & White, 2004; Skyler, 2004)
Problem penggunaan insulin tradisional dapat dihindari dengan pemakaian insulin
analog (misalnya: glargine, aspart, dan lispro). Perubahan urutan asam amino 1 sampai 3
lokasi tertentu pada insulin manusia akan memberikan perubahan kecepatan absorpsi dan
lebih mirip dengan profil yang ideal. Glulisine (Apidra), lispro dan aspart mulai aktif
didalam waktu 15 menit, dan mencapai puncak dalam 1 jam, sehingga dapat mirip
dengan pelepasan insulin yang normal pada waktu makan. Glargine (Lantus)
memberikan pola tanpa puncak dan pelepasan terus menerus selam 24 jam mirip dengan
pola basal yang normal. Harga insulin analog umumnya lebih mahal 60 100% jika
dibandingkan dengan insulin tradisional (dikutip: Mayfield and White, 2004).
Terapi insulin yang paling ideal secara teori harus mirip dengan pelepasan insulin
secara fisiologis, yaitu disebut terapi insulin basal-bolus, dengan komposisi kebutuhan
insulin basal 50-60% dan insulin bolus/prandial 40-50% (Gambar 2). Komposisi regimen
insulin harus cocok dengan derajat hiperglikemi, faktor-faktor risiko yang terkait
hipoglikemi, kondisi komorbid, kemampuan dan ketrampilan pasien menyerap informasi
yang diberikan dokter, dan faktor harga.
Pembagian Insulin atas dasar durasi waktu kerja insulin adalah sebagai berikut (Skyler,
2004; dikutip: Mayfield and White, 2004; dikutip: Hendromartono, 2004; Tjokroprawiro
& Pranoto, 2005):
1. Insulin basal (Misalnya: neutral protamine Hagedorn (NPH) atau isophane insulin
(Novolin N, Humulin N), ultralente (extended insulin zinc suspension), dan
insulin analogue glargine (Lantus).
2. Isulin bolus atau meal time (Misalnya: Insulin reguler (Novolin R, Humulin R),
insulin analogue aspart, lispro dan Insulin Glulisine (Apidra).
3. Insulin kombinasi misalnya, Insulin premixed NPH dan Insulin regular atau
analog, merupak an insulin kombinasi basal dan bolus. Misalnya Insulin Mixtard
(30/70).

4. Insulin inhalalasi sejak tahun 2006, telah dipasarkan.


5. transdermal, dan oral masih dalam taraf pengembangan.
Terapi insulin basal glargine (lantus) menghasikan A1C yang mirip dengan NPH,
tetapi angka kejadian nocturnal hypoglycemia lebih rendah (4.0 versus 6.9 episoda per
pasien-tahun), angka kejadian hipoglikemia berat lebih jarang (3.0 versus 5.1
episoda/pasien/tahun) (Yki-Jrvinen et al, 2000; Rosenstock et al, 2000; Riddle et al,
2003). Injeksi glargine (lantus) pagi hari dengan dosis titrasi sehingga kadar GDP
mencapai < 100 mg/dl, menghasilkan kadar A1C lebih rendah (7.8% versus 8.1%) dan
nocturnal hypoglycemia lebih rendah (17% versus 23%) (Fritsche et al, 2003).

Insulin Plasma (uU/mL)

75

Makan Pagi

Makan Siang

Makan Malam
Kurva ideal
terapi insulin
normal
Kurva insulin
normal

50

25

4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00

4:00

Jam
Gambar 2. Profil ideal terapi insulin (dikutip: Mayfield and White, 2004).
Karakteristik Farmakokinetik Insulin (Tabel 1) (Mayfield and White, 2004; Dikutip:
Hendromartono, 2004; Tjokroprawiro & Pranoto, 2006)
Insulin Glulisine (Apidra), Aspart, dan Lispro. Insulin Glulisine (Apidra),
Aspart, dan Lispro adalah suatu human insulin analog yang dibuat dengan menggunakan
tehnik rekombinan DNA. Khusus insulin Glulisine (Apidra) dirancang dengan cara
merubah asam amino asparagine dengan lysine pada rantai B pada posisi B3, lysine
dengan glutamic acid pada posisi B29 (Gambar 3A). Perubahan ini menghasilkan sediaan
insulin apabila diberikan subkutan akan lebih mudah berdisosiasi menjadi bentuk
monomer sehingga cepat diabsorpsi dengan onset kerja 5 menit dan bisa mencapai
puncak dalam waktu 1 jam, sebaliknya pada insulin regular dalam bentuk hexamer
memerlukan waktu yang lebih panjang untuk berdisosiasi menjadi bentuk monomer.
Insulin lispro ini mempunyai lama kerja (duration of action) yang lebih singkat yaitu
sekitar 4 jam, keadaan ini mempunyai keuntungan menurunkan risiko late hypoglycemia
dibandingkan dengan insulin reguler. Perbedaan struktur ini juga dapat mencegah insulin
lispro berikatan dengan antibodi human insulin, sehingga pemakaian insulin lispro aman
bagi penderita yang alergi terhadap insulin. Insulin kerja cepat ini digunakan untuk

menyerupai sekresi insulin fase pertama, dimana Pankreas normal mengadakan respon
terhadap makanan dengan pengeluaran insulin bolus. Efek onset yang cepat
memungkinkan insulin dapat serasi dengan peningkatan glukosa darah setelah
pemasukan karbohidrat. Insulin harus diinjeksikan segera saat mulai makan, tetapi khusus
pada anak-anak dapat diberikan setelah makan mengingat pada anak-anak jumlah
pemasukan kalori sulit diperkirakan. Mengingat efek yang sangat cepat maka diperlukan
insulin basal agar tidak terjadi hiperglikemia pada saat sebelum makan berikutnya.
Insulin Glulisine (Apidra), Aspart, dan Lispro sudah beredar di Indonesia.
Insulin regular. Meskipun insulin ini ditujukan untuk memenuhi kebutuhan insulin pada
saat makan, umumnya harus diinjeksikan 30-45 menit sebelum makan, mengingat onset
kerja agak lambat. Sehingga efek insulin kurang dapat diprediksikan dan berefek lebih
lama, dan mungkin tejadi suatu waktu senjang (lag time) antara injeksi dan mulai
terjadinya efek penurunan glukosa darah.
Glutamic acid

Asp

Lys
Thr

Thr

Thr

Thr

Phe

Phe

Gly

B29

Arg

B30
A21

Glu

Asn

Cys

Gly
Tyr

Cys
Asn

Val
Glu

A1
Gly
Ile

Leu
Leu

Tyr

Gln

Leu

Tyr

Ala
Glu

Leu

Val
Glu

Gln

Cys

Cys

Thr

Ser

Ile

Cys

Ser

Val
Leu
His

B1

Phe

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cys

Gly

Ser

Lysinee

Gambar 3A. Struktur Insulin Glulisine (Apidra)


NPH. Insulin ini sangat bagus untuk mengobati hiperglikemia yang disebabkan
oleh dawn phenomenon. Puncak aktifitas insulin adalah 6 10 jam, sehingga
pemberian injeksi NPH menjelang tidur malam insulin akan bekerja pada pagi hari antara
jam 04.00 08.00, yaitu bertepatan dengan saat kenaikan glukosa yang terjadi pada

pasien yang mengalami dawn phenomenon. Demikian pula, pemberian insulin


sebelum sarapan pagi dapat menjaga kadar glukosa darah antara pagi hari menjelang
siang, dimana efek insulin lispro atau insulin aspart mulai menghilang. NPH sering pula
digunakan untuk menstimulasi insulin basal dengan pemberian dosis multiple.
Insulin Kombinasi atau Campuran. Untuk mendapatkan efek terapi yang
adekuat insulin intermediate membutuhkan waktu kerja beberapa jam, sehingga terutama
pada diabetes mellitus tipe 1 membutuhkan insulin prandial (regular insulin) untuk dapat
mengendalikan glukosa darah prandial, sedangkan insulin intermediate bertujuan untuk
mengendalikan glukosa darah basal. Di pasaran sudah ada kemasan campuran dengan
komposisi 70% NPH dan 30% reguler (Novolet Mixtard, Mixtard 70/30, Humulin 70/30),
Humulin 50/50 (50%NPH, 50% reguler), didapatkan juga kemasan NPL (neutral
protamine lispro) 75/25, 50/50, 25/75 (dikutip: Hendromartono, 2004). Insulin bi-phasic
aspart, merupakan kombinasi larutan insulin aspart 30% dan insulin aspart protaminecrystallised yang mempunyai efek kombinasi insulin kerja menengah dan kerja cepat.
Lente. Insulin ini merupakan kombinasi dari insulin ultralente dan semilente.
Kadang-kadang insulin lente sulit diprediksi pola kerjanya mengingat 80% diantaranya
mempunyai puncak kerja antara 8 12 jam, tetapi dilain waktu insulin-insulin tersebut
bekerja terpisah atau aksi insulin tertentu bisa mendominasi insulin lainnya.
Ultralente. Insulin manusia bersifat jangka panjang ini didesain untuk bekerja
secara konstan selama 24 jam. Meskipun insulin ini telah lama dipergunakan pada banyak
pasien, tetapi daya kerjanya tidak konsisten atau datar seperti yang diharapkan. Aksi
insulin seringkali sulit diantisipasi disebabkan absorpsinya sulit untuk diprediksi.
Insulin glargine (Lantus). Insulin glargin berbeda dengan insulin manusia yaitu
asam amino asparagine pada A21 digantikan dengan glycine dan pada C-terminal rantai
B ditambahkan 2 molekul arginine (Gambar 3B). Insulin glargine adalah insulin analog
yang long-acting, dengan profil khasnya tanpa puncak (peakless profile), masa kerja 24
jam dan memberikan efek metabolik lebih halus daripada NPH. Meskipun nocturnal
hypoglycaemia rendah tetapi kontrol glukosa puasa lebih baik dari intermediate-acting
insulin. Insulin Glargine (21A-Gly-30Ba-L-Arg-human insulin) dirancang untuk
menggeser titik isoelektrik dari pH 5.4 (human insulin) menjadi 6.7 hingga membuat
molekul ini lebih mudah larut di lingkungan pH asam. Setelah disuntikkan subkutan IG
membentuk mikropresipitat yang stabil pada pH 6.7. Dengan demikian absorpsi IG
dihambat dan bertahan lama serta mampu menyediakan insulin basal yang cukup stabil.
Insulin ini merupakan insulin basal yang sesungguhnya, yang dapat menjamin glukosa
darah dengan datar dan aksinya yang konsisten selama 24 jam. Waktu penyerapan dari
jaringan subkutan sangat terkontrol dan mudah diprediksikan. Insulin glargine tidak dapat
dicampur dengan preparat insulin jenis lainnya bersamaan pada satu injeksi syringe
(dikutip: Hendromartono, 2004).

Lys
Thr

Thr

Asp

Thr

Thr

Phe

Phe

Gly

B29

Arg

A21

B30

Glu

Asn

Glycinee

Cys

Gly
Tyr

Cys
Asn

Val
Glu

A1
Gly
Ile

Leu
Leu

Tyr

Gln

Leu

Tyr

Ala
Glu

Leu

Val
Glu

Gln

Cys

Cys

Thr

Ser

Ile

Cys

Ser

Val
Leu
His

Arg

B1

Arg

Phe

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cys

Gly

Ser

Gambar 3B. Struktur Insulin glargine (Lantus).


Insulin detemir. Insulin detemir mempunyai rancangan molekul dimana asam
amino lysine pada posisi B29 digabungkan dengan asam lemak (myristic acid), didalam
darah akan diikat dengan albumin melalui asam lemak pada posisi B29 yang selanjutnya
berdisosiasi secara lambat dari kompleks tersebut. Insulin detemir adalah insulin analog
yang long-acting, dengan profil khasnya tanpa puncak (peakless profile), masa kerja 24
jam dan memberikan efek metabolik lebih halus daripada NPH, dan hampir identik
dengan insulin glargine.
Bukti klinik efektifitas Inisiasi Insulin Glargine
Studi Apollo
Uji klinik open randomised controlled trial dengan pemberian insulin basal
glargine versus insulin prandial lispro 3 kali sehari pada pasien DMT2 yang telah
menerima terapi oral OHO. Perbaikan HbA1c pada kelompok glargine ada penurunan
sebesar - 1,7% (dari 8,7% to 7,0%), sedangkan kelompok lispro (dari 8,7% to 6,8%),
Perbaikan kadar glukosa darah puasa adalah (4,3 [SD 2,3] mmol/L vs 1,8 [2,3]
mmol/L; p<00001).
Angka kejadian hipoglikemik pada kelompok glargine dibandingkan lispro adalah
5,2 [95% CI 1,98,9] vs 24,0 [2128] peristiwa per orang per tahunnya (p<00001).

Peningkatan berat badan sebesar 3,01 (SD 4,33) kg dan 3,54 (4,48) kg. Perbaikan
kepuasan pengobatan lebih besar pada kelo,pok glargine dibandingkan dengan kelompok
lispro dengan perbedaan angka rerata 3,13; 95% CI 2,044,22) (Bretzel et al, 2009).
Perbaikan kontrol glikemik dengan pengalihan insulin NPH menjadi Glargine
Setelah observasi selama 12 bulan, maka pada kelompok DMT1 ditemukan
penurunan HbA1c sebesar 0,38% (p < ),001), sedangkan pada kelompok DMT2
penurunan HbA1c sebesar 0,13% (p < 0,001. Terjadi pula penurunan HbA1c yang pada
angka dasar > 8% pada kelompok DMT1 mengalami penurunan 0,57% (p < 0,001)
sedangkan kelompok DMT2 menurun sebesar 0,47% (p < 0,001). Pada kelompok
Glargine tidak ada peningkatan berat badan bermakna dan dosis total insulin (Sharplin et
al, 2009).
Studi Pooled Analysis Glargine. Data dikumpulkan dari 11 studi prospektif, 24 minggu,
acak, studi control (N=2311) menggunakan insulin glargine. Penentuan dosis mengikuti
algoritma dengan cara titrasi bertahap sampai guladarah puasa mencapai < 100 mg/dl.
Rerata umur 58,6 tahun, wanita 55,8%, dan warna kulit putih 81,6%. Pada Tabel 1.
Diperlihatkan dosis insulin pada minggu ke 24 yang dilakukan weight-adjusted insulin
doses, jumlah pasien yang mencapai HbA1c < 7%, dan angka hipoglikemia berat per
tahunnya. Pada pasien obes (BMI > 30) memerlukan dosis yang lebih tinggi
dibandingkan dengan kelompok pasien non obes dan pada pasien dengan kadar HbA1c
yang tinggi. Pada usia lanjut (> 65 tahun) versus pasien usia < 65 tahun. Pasien dapat
mencapai HbA1c < 7% dengan kadar HbA1c awal < 9%, setelah 24 minggu dapat
dicapai 65% pasien versus pasien dengan HbA1c awal > 9% sejumlah 40%. Angka
kejadian hipoglikemia berat per tahunnya rendah pada semua kelompok, angka kejadian
sedikit lebih tinggi pada HbA1c awal yang tinggi. Pada usia lanjut dosis awal dimulai
dengan 0,1 U/kg dan dititrasi bertahap sampai 0,3 0,4 U/kg, sampai yarget tercapai.
Pada kelompok usia dewasa, jika HbA1c saat awal < 9% dosis dimulai dengan 0,1 U/kg
dan disesuaikan sampai 0,4 U/kg; jika HbA1c > 9 % dosis awal 0,2 U/kg dan disesuaikan
sampai 0,5 0,6 U/kg. Dosis glargine harus ditentukan dokter sesuai dengan keadaan
individual sampai mencapai target dengan cara yang aman, mengurangi kejadian
hipoglikemia berat (Bergenstal et al, 2011).
ORIGIN TRIAL (The Origin Trial Investigator, 2012).
Latar belakang, melakukan pemenuhan yang cukup untuk kebutuhan basal insulin
sampai dapat mencapai kadar glukosa darah puasa mungkin dapat menurunkan terjadinya
kardiovaskuler, yang sejauh ini belum pernah ada yang meneliti atau membuktikan
kebenarannya. Metode Penelitian, sejumlah 12.537 subyek (rerata umur, 63,5 tahun)
dengan risiko kardiovaskuler dan glukosa darah puasa terganggu, toleransi glukosa
terganggu atau DMT2, dilakukan pemberian insulin glargine secara alokasi random
(dengan target glukosa darah puasa < 95 mg/dl atau diberikan pengobatan standard dan
menerima terapi n-3 fatty acids atau placebo dengan menggunakan rancang desain
Factorial 2 X 2. Hasil akhir sebagai coprimary outcome berupa nonfatal myocardial
infarction, non fatal stroke, atau kematian yang terkait dengan penyebab kardiovaskuler
dan kejadian tersebut yang disertai dengan revaskularisasi atau rawat inap terkait payah
jantung. Hasil mikrovaskuler, insidens diabetes, hipoglikemia, berat badan, dan kanker

juga dibandingkan antar kelompok tersebut. Hasil, rerata masa obervasi adalah 6,2 tahun
(interquartile range, 5,8 sampai 6,7). Angka insidens hasil kardiovaskuler sama pada
kelompok insulin glargine dan kelompok terapi standard: 2,94 dan 2,85 per 100 orangtahun. Untuk Coprimary outcome (hazard ratio 1.02; 95%CI 0.94 - 1.11; p = 0.63) dan
5.52 and 5.28 per 100 orang-tahun, secara berurutan, untuk second coprimary outcome
hazard ratio, 1.04; 95%CI, 0.97-1.11; p = 0.27). Pasien DM baru terdiagnosis kurang
lebih setelah 3 bulan penghentian terapi pada 30% versus 35% dari sejumlah 1456
subyek penelitian yang pada awalnya tidak menderita DM (odds ratio, 0.80; 95%CI,
0.64-1.00; p = 0.05). Frekuensi hipoglikemia berat sejumlah 1,00 versus 0,31 per 100
orang-tahun. Rerata median peningkatan berat badan pada kelompok insulin glargine
sebesar 1.6 kg, dan pada kelompok terapi standard turun 0.5 kg. Kejadian kanker tidak
berbeda bermakna (hazard ratio, 1.00; 95%CI, 0.88-1.13; p = 0.97) (Tabel1 dan Gambar
2). Kesimpulan. Jika menggunakan insulin glargine selama lebih dari 6 tahun untuk
mencapai target glukosa darah yang normal, maka insulin glargine mempunyai efek
netral terhadap hasil kardiovaskuler dan kanker. Meskipun dapat menunda onset DM
baru, insulin grlargine meningkatkan risiko hipoglikemia dan peningkatan berat badan
yang ringan.

Tabel 1. Jenis Insulin (ADA, 2002; Mayfield and White, 2004; Dikutip: Hendromartono,
2004; Tjokroprawiro & Pranoto, 2005, Kerlan et al, 2013)
Produksi
Insulin analog kerja cepat (Rapid acting analogs)
Humalog (Insulin Lispro)
NovoRapid (Insulin Aspart)
Apidra (Insulin Glulisine)
Insulin jangka pendek (Short acting)
Humulin R (regular)
Novolin R (regular)*
Velosulin BR (reguler buffer)*
Actrapid
Novolet Actrapid
Iletin II R (regular pork)*
Insulin jangka menengah (Intermediate acting)
Humulin L (Lente)
Humulin N (NPH)
Novolin L (Lente)*
Novolin N (NPH)*
Insulatard Human
Novolet Insulatard
Monotard Human
Iletin II L (Lente pork)*
Iletin II N (NPH pork)*
Insulin jangka panjang (Long acting)
Humulin U (Ultralente)
Insulin analog jangka panjang (Long acting analog)
Lantus (insulin glargine)
Levemir (insulin detemir)
Insulin analog Degludeg (Ultra long duration)
Tresiba
Kombinasi
Novolet Mixtard
Mixtard 70/30
Humulin 50/50 (50% NPH, 50% regular)*
Humulin 70/30 (70% NPH, 30% regular)
Humalog 75/25 (75% insulin lispro protamine
suspension (NPL), 25% insulin lispro
Novolin 70/30 (70% NPH, 30% regular)*
NovoMix30 biphasic insulin Aspart

Catatan: * Belum atau tidak beredar di Indonesia

Farmasi
Lily
Novo Nordisk
Sanofi Aventis
Lily
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Lily
Lily
Lily
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Lily
Lily
Lily
Sanofi Aventis
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Lily
Lily
Lily
Novo Nordisk
Novo Nordisk

PERAN INSULIN ANALOGUE GLULISINE/APIDRA DALAM PENGELOLAAN


DMT2
Insulin Analogue kerja cepat misalnya Insulin Glulisine memiliki profil yang
lebih mendekati fisiologis jika dibandingkan dengan insulin tradisional regular
sehubungan dengan ciri farmakokinetik glulisine yang unik. Insulin jenis ini mempunyai
daya pelepasan ke sirkulasi lebih cepat pada tempat injeksi subkutan sehingga kebutuhan
insulin di sirkulasi dapat dicukupi sesuai dengan waktu kecepatan adsorbsi nutrisi dari
usus. Disamping itu insulin glulisine/APIDRA mempunyai waktu kerja yang lebih
pendek dibandingkan dengan insulin regular sehingga dapat mengurangi kemungkinan
terjadinya hipoglikemia postprandial akibat dari hiperinsulinemia, ditunjukkan dengan
penurunan glukosa darah setelah makan yang jebih cepat dibandingkan dengan insulin
regular tradisional. Hasil penelitian randomized, double blind, cross over, menggunakan
tehnik euglycemic insulin clamp, menunjukkan bahwa injeksi tunggal 0,3 unit/kg berat
badan insulin glulisine/APIDRA pada individu yang sehat dengan indeks masa tubuh 2126 kg/m2. APIDRA dapat mencapai lebih dari 2 kali lipat kadar puncak insulin
dibandingkan insulin regular (196 vs 84 IU/ml) dalam waktu yang lebih singkat yaitu
separuh dari waktu (56 vs 99 menit), dan mempunyai masa kerja yang lebih pendek (105
versus 182 menit). Meskipun demikian area under curve (AUC) untuk kedua jenis
insulin tersebut mempunyai kemiripan (Becker et al, 2003a). Pada studi dengan sampel
orang sehat perbandingan efek lispro atau APIDRA menunjukan kemiripan
farmakokinetik yang berbeda dengan insulin regular manusia (Becker et al, 2003b).
Data dari penelitian DM tipe 1 yang memperbandingkan APIDRA, lispro dan
insulin regular manusia, menunjukkan bahwa baik APIDRA ataupun lispro mempunyai
konsentrasi insulin puncak yang lebih tinggi. Pada APIDRA dan lispro waktu yang
diperlukan untuk mencapai konsentrasi puncak dicapai lebih cepat dibandingkan dengan
insulin regular manusia, tetapi ketiga jenis insulin tersebut mempunyai systemic
availability yang setara (Clinical Study report HMR1964A/1005, section 72)
Penelitian multi senter, randomized, label terbuka pada pasien DMT1 (n=860)
insuin glulisine dibandingkan dengan insulin regular manusia, yang dikombinasikan
dengan insulin glargin waktu tidur malam. Insulin glulisine disuntikan 15 menit sebelum
makan (sebelum makan, n = 286) atau 20 menit setelah mulai makan, atau pada akhir
makan (setelah makan, n = 296). Insulin regular manusia diberikan 30-45 menit sebelum
makan (sebelum makan, n = 27). Hasil penelitian menunjukkan bahwa profil glukosa
darah dari ketiga jenis terapi sama, dengan derajat kemaknaan yang dicapai untuk insulin
glulisine yang diberikan sebelum makan jika dibandingkan dengan insulin regular
manusia (p = 0,0017), insulin glulisine setelah makan dibandingkan dengan insulin
regular manusia (p = 0,0001). Penurunan A1c paling besar pada kelompok insulin
glulisine sebelum makan (-0,26%), dibandingkan dengan insulin glulisine setelah makan
(-0,13%) dengan p = 0,006, dan insulin regular manusia sebelum makan (-0,11%)
dengan p = 0,02. Jumlah angka hipoglikemia padamasa penelitian jumlahnya setara pada
kelompok insulin glulisine sebelum makan (8,4%), insulin gluilisine tetelah makan
(8,4%), dan insulin regular manusia (10,1%) (Garg et al, 2005).
Pada penelitian 26 minggu, randomized, terbuka, pada DMT1 sejumlah 672
orang. Insulin glulisine (n = 330) dibandingkan dengan insulin lispro (n = 333) yang
diberikan 15 menit sebelum makan. Subyek juga menggunakan insulin basal glargine

malam hari. Hasil akhir menujukkan insulin glulisine dan lispro dapat mencapai hasil
rerata penurunan A1C yang sama, dan proporsi pencapaian A1C < 7 pada insulin
glulisine 35,5% dan insulin lispro 34,5%. Tidak terdapat perbedaan yang bermaknan pada
kejadian hipoglikemia simptomatik, nocturnal, ataupun hipoglikemia berat yang
memerlukan intervensi khusus (Dreyer et al, 2005)
Penelitian fase 3, multisenter, terbuka, kelompok parallel, pada sejumlah 876
orang DMT2 yang memiliki rerata A1C 7,55%. Subyek peserta diberikan intervensi
secara acak dengan terapi insulin glulisine dan NPH, terapi insulin regular manusia dan
NPH selama 26 minggu. Karakteristik dasar pada kedua kelompok tersebut mempunyai
kesamaan A1C, kebutuhan insulin jangka panjang dan insulin jangka pendek. Subyek
peserta diberikan tambahan insulin subkutan glulisine 0 sampai 15 menit sebelum makan
pagi atau makan malam. Secara acak diberikan pula insulin regular manusia subkutan 30
sampai 45 menit sebelum makan pagi dan malam. Diperkenankan pula untuk mencampur
insulin regular manusia dengan NPH. Hasil penelitian menunjukkan penurunan
bermakna A1C pada kelompok glulisine setelah waktu 12 minggu (p < 0,05). Pada
kelompok glulisine didapatkan rerata profil insulin 7 titik pemeriksaan mempunyai rerata
glukosa darah yang lebih rendah dibanding kelompok insulin regular manusia, terutama
pada waktu 2 jam setelah makan pagi dan 2 jam setelah makan malam menunjukkan
kemaknaan statistik p < 0,05. Proporsi kejadian hipoglikemik pada kelompok glulisine
dan insulin regular manusia menunjukan angka yang setara yaitu hipoglikemik
simptomatik (51,7% vs 53,6%), hipoglikemik nocturnal (21,4% vs 24,5%), atau
hipoglikemik berat (1,4% vs 1,2%) (Dailey et al, 2004).
Berdasarkan bukti penelitian klinik dan farmakokinetik, peran insulin
glulisine/APIDRA sebagai insulin onset cepat, insulin bolus saat makan, mempunyai sifat
farmakokinetik yang setara dengan insulin lispro, aspart dan mempunyai efektifitas yang
setara dengan insulin regular manusia, lispro dan aspart.
TERAPI INSULIN SECARA FISIOLOGIS: KONSEP TERAPI BASAL-BOLUS
Terapi insulin replacement secara ideal dapat mencakup profil sekresi fisiologis
insulin, seperti yang bisa diamati pada profil post prandial dan profil insulin puasa pasca
absorbsi (Tabel 2). Konsep terapi basal-bolus ditujukan untuk sedapat mungkin
mendekati pola fisiologis sekresi insulin pada individu yang sehat (Gambar 2)
Tabel 2. Konsep Basal-Bolus Keuntungan insulin basal-bolus
Komponen Insulin
Kegunaan
Basal
Menjamin kadar insulin konstan dalam sehari
Malam hari menekan produksi glukosa dari hepar dan
proses lipolisis, dan efeknya mencapai periode waktu
antar makan
Mencukupi kebutuhan insulin harian sampai 50%
Bolus
Kadar insulin meningkat segera dan tajam, serta
mencapai puncak dicapai dalam waktu 1 jam
Mencegah kenaikan hiperglikemia setelah makan
Mencukupi kebutuhan insulin setiap makan antara 10
20% dari kebutuhan total insulin harian

Peranan insulin basal pada regimen basal-bolus adalah untuk menekan produksi
glukosa hepar dan lipolisis pada fase pasca absorbsi antar makan dan pada malam sampai
pagi hari. Peranan insulin bolus adalah untuk membatasi hiperglikemia yang terjadi
setelah makan.
Konsep terapi insulin basal-bolus secara rutin dipergunakan pada DMT1, tetapi
dapat pula diaplikasikan pada DMT2, mengingat pada DMT2 terjadi pula peningkatan
glukosa darah pada saat prandial, ataupun interprandial atau waktu puasa (Nathan et al,
2006; Monnier & Colette, 2006; Raccah et al, 2007). Seiring dengan progresifitas
perjalanan klinik DM, akhirnya pasien DM bisa memerlukan terapi insulin basal-bolus
baik itu yang sifatnya sementara ataupun menetap. Konsep terapi basal-bolus ideal dapat
dilihat pada Lampiran 1 (Gambar 6), dan Lampiran 2 (Gambar 7).
STRATEGI TERAPI SETELAH PENCAPAIAN OPTIMAL INSULIN BASAL
Pemberian insulin basal-bolus pada DMT2 dapat diberikan secara bertahap
(stepwise basal-prandial), pada awalnya insulin basal (misal: glargine) diberikan
bersamaan dengan obat oral, pada tahap berikutnya diberikan insulin prandial (misal:
aspart, lispro atau glulisine) diberikan seiring dengan progresifitas penurunan sel beta
pankreas.
Strategi ini disebut pula sebagai STRATEGI BASAL-PLUS, yang
merupakan pendekatan bertahap menuju regimen basal-blolus. Insulin prandial diberikan
sebesar 4 unit diawali pada jadwal makan utama, sehingga diharapkan memperbaiki
hiperglikemia postprandial. Injeksi prandial dapat diberikan secara progresif sampai
akhirnya menuju pada terapi basal-bolus. Konsep terapi basal-plus memberikan
fleksibilitas pada pasien, bisa menyesuaikan dengan jadwal makan yang tidak beraturan,
dapat menyesuaikan dengan gaya hidup per individual dan jadwal olahraga, dan frekuensi
suntikan dimulai dengan 2 kali sehari, misal insulin basal glargin disertai 1 kali suntik
insulin prandial (aspart, lispro atau glulisine) pada jadwal makan utama yang paling besar
porsi jumlahnya, penambahan injeksi prandial pada jadwal makan lainnya bisa diberikan
jika diperlukan. Strategi Basal-Plus merupakan pentahapan yang fleksibel, dimana
penambahan injeksi prandial dapat ditambahkan seiring dengan progresifitas perjalanan
klinik DM, yang akhirnya memerlukan terapi Basal-Bolus. Obat oral golongan insulin
sekretagog harus diturunkan bertahap atau akhirnya dihentikan jika pemberian insulin
prandial mulai diberikan, mengingat mempunyai efek sinergis dengan insulin. (Nathan et
al, 2006; Monnier & Colette, 2006; Raccah et al, 2007; Abrahamson & Peters, 2012).
Terapi basal-plus merupakan strategi yang fleksibel dengan berbagai pola makan yang
bervariasi pada DMT2.
Porsi makan terbesar dapat dikenali dengan hasil lonjakan glukosa darah tertinggi
dari pemeriksaan glukosa darah 2 jam setelah makan. Strategi Basal-Plus adalah
pemberian insulin prandial dosis tunggal, misalnya glulisine yang ditambahkan pada
porsi makanan utama. Kontrol glikemik selama 24 jam dapat dicapai dengan perbaikan
A1c melalui pendekatan terapi puncak prandial pada porsi makanan utama terbesar.
Puncak prandial pada porsi makanan utama sangat bervariasi sesuai kebiasaan individuindividu DM dan kebiasaan makan berbagai negara. Sebagian pasien DM tidak bisa
mempunyai kebiasaan yang teratur dengan selingan snack 3 kali per hari. Ada pasien
yang makan 1 atau 2 kali makan utama dengan porsi yang besar. Pola makan juga bisa

bervariasi dari hari kehari, sehingga pemberian insulin dengan dosis yang sama setiap
harinya dapat tidak efektif. Strategi Basal-Plus dengan memberikan insulin glulisine
pada porsi makanan terbesar merupakan strategi yang fleksibel dan bertahap sebelum
pasien memerlukan terapi basal-bolus seiring dengan progresifitas perjalan klinik DM.
Studi OPAL merupakan penelitian yang pertamakalinya membuktikan bahwa
terapi basal-plus efektif untuk menurunkan A1c. Studi ini dengan sampel DMT2
sejumlah 158 pasien yang telah menjalani terapi insulin glargine yang bisa dengan baik
mencapai rerata kadar gula darah puasa < 120 mg/dl., tetapi kadar A1c berkisar pada
angka >6,5 sampai <9,0%. Pasien dilakukan penggolongan atas dasar jumlah makan yang
terbanyak, dibuktikan dengan kadar gula darah post prandial yang tertinggi, dan
kemudian secara acak diberikan insulin glulisine pada saat makan pagi atau jumlah
makan terbanyak. Obat hipoglikemik oral tetap diberikan selama studi berlangsung. Hasil
akhir menunjukkan A1c turun dari angka 7,4 menjadi 7,0 pada minggu ke 26, dan
sejumlah 26% pasien dapat mencapai A1c < 6,5% dan kadar gula darah puasa tetap tidak
berubah. Rata-2 dosis insulin glargine tidak berubah selama penelitian, sedangkan rerata
dosis harian glulisine meningkat dari 5 menjadi 11 unit (Tabel 4).

Studi Eleonor, melaporkan efektifitas basal plus, setelah optimalisasi insulin


basal, dengan pemberian insulin bolus 1 x pada porsi makan terbesar memberikan
penurunan lebih lanjut HbA1c sebesar 0,7 0,8% (lihat Gambar 4). Dengan dosis
glargine (Lantus) berkisar antara 27 32 unit dan dosis glulisine (Apidra) berkisar antara
11 12 unit per hari. Angka kejadian hipoglikemia tidak berbeda bermakna antara
kelompok glulisine yang diberikan pagi, siang dan malam (http://en.sanofiaventis.com/press/press_releases/2008/ppc_19835.asp)

Basal Insulin Therapy

Basal-Plus Insulin

Telecare: electronic transfer of blood glucose readings.(Glulisine at Breakfast 7%; Lunch 43%;
Supper 50%)

Gambar 4. Efektifitas Basal Plus pada studi Eleonor memberikan penurunan lebih lanjut
HbA1c sebesar 0,7 0,8%.
Randomized, 1-year comparison of three ways to initiate and advance insulin for type 2
diabetes: twice-daily premixed insulin versus basal insulin with either basal-plus one
prandial insulin or basal-bolus up to three prandial injections (Riedle et al, 2013).
Insulin basal plus injeksi prandial tunggal, sama efektif pada perbaikan kontrol
glikemik dengan regimen premixed. Regimen penuh basal bolus sedikit lebih efektif
dibanding degan regimen premixed. Strategi regimen basal-bolus stepwise dapat
memperbaiki kontrol glikemik dengan angka kejadian hipoglikemik yang lebih sedikit.
Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in
type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
(Giugliano et al, 2015).
Mendapatkan hasil bahwa 13 RCT yang diberikan selama kurun waktu 16-60
minggu dan melibatkan sejumlah 5255 pasien mendapatkan kesimpulan utama
(penurunan HbA1c). Perubahan meta-analisis pada level HbA1c antara basal-bolus dan
insulin premix menghasilkan perbedaan kecil dan tidak signifikan dengan hasil 0,09%
(95% Cl -0,03 hingga 0,21), dengan keragaman substansial dalam penelitian sebesar (I
2 = 74.4 %). Tidak didapatkan perbedaan secara statistik pada rata-rata untuk
keseluruhan hipoglikemia (0,16 episode/pasien/tahun, 95% Cl -2,07 hingga 2,3),
perubahan berat badan (-0,21 kg, -0,164 hingga 0,185), dan dosis harian insulin (-0,54
U/hari, -2,7 hingga 1,6). Likelihood untuk mencapai kadar HbA1c <7 % adalah lebih
tinggi dari 8% (3-13 %, I 2 = 68.8 %) pada basal-bolus dibandingkan dengan insulin
premixed.

Use of a basal-plus insulin regimen in persons with type 2 diabetes stratified by age
and body mass index: A pooled analysis of four clinical trials (Lankisch MR et al,
2015).
Sebanyak 711 pasien dengan rata-rata umur 59,9 tahun dan rata-rata lama
mengidap diabetes 11 tahun dilibatkan dalam analisis populasi. Basal-plus dihubungkan
dengan penurunan secara signifikan pada kadar HbA1c dan PPG pada pemberian selama
6 bulan, peningkatan dosis glargine dan glulisine cenderung sedikit namun signifikan
secara statistik, perubahan berat badan serta BMI pada semua pasien. Proporsi pada
pasien dengan HbA1c<7% juga mengalami peningkatan pada semua populasi penelitian,
sedangkan prevelensi hipoglikemia adalah rendah dan tidak banyak perbedaan diantara
para pasien. Dari hasil yang didapatkan, didapatkan saran untuk menggunakan basal-plus
agar mencapai respon pengobatan yang baik dengan resiko rendah hipoglikemia dan
kenaikan berat badan, didasarkan pada umur dan BMI pasien.
PRDOMAN TERAPI
Terapi insulin bisa dimulai pada pasien DMT2 baru (naive) yang gagal mencapai
1C < 7 dengan 1 macam obat golongan metformin, umumnya memberikan hasil yang
terbaik (Gambar 5A). Algoritma pemberian insulin basal dapat dilihat pada Lampiran 3
(Tabel 3). Update American Diabetes Association (ADA) dan European Association for
The Study of Diabetes (EASD) (2015), dapat dilihat pada Lampiran 4
Penggelolaan DMT2 menurut konsensus The American Diabetes
Association/European Association for the study of Diabetes (2012) didasarkan atas
harapan pencapaian kadar HbA1c. Pada saat pasien datang pertama kali penggobatan awal
diberikan secara tunggal dengan obat metformin pasien dianjurkan untuk makan yang
sehat, kontrol berat badan dan meningkatkan aktivitas. di dalam pemberian penggobatan
selalu harus di pertimbangkan efektifitas penurunan HbA 1c , kemungkinan hipoglikeni
pengaruh terhadap berat badan pasien, kemungkinan efek samping dan harga. pasien
harus dilakukan penetapan target HbA1c yang ingin dicapai dalam waktu 3 bulan. jika
dengan obat tunggal gagal maka dengan obat tunggal selama 3 bulan gagal maka
diberikan obat kombinasi 2 macam antar lain : Sulfonylurea, Thiazolidinedione, DPP-4
inhibitor, GLP-1 receptor agonist, Insulin (Umumnya insulin basal). Jika kombinasi
dengan 2 macam obat gagal setelah 3 bulan tidak tercapai target HbA 1cnya maka
diberikan kombinasi macam obat :
Metformin + Sulfonylurea + TZD atau DPP-4-i atau GLP-1-RA atau Insulin
Metformin + Thiazolidinedione + SU atau DPP-4-i atau GLP-1-RA atau Insulin
Metformin + DPP-4 inhibitor + SU atau TZD atau Insulin
Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU atau TZD atau Insulin
Metformin + Insulin (Umumnya basal) + TZD atau DPP-4-i atau GLP-1-RA
Jika dengan kombinasi obat gagal maka diberikan strategi terapi insulin yang komplek
misalnya dengan pemberian insulin dosis multipel (Inzucchi et al, 2012).
.

Diagnosis

Intervensi pola hidup + Metformin

Tidak

Tambah insulin basal#


- Paling efektif

Tidak

A1C 7%

Intensifkan insulin#

Tidak

A1C 7%

A1C 7%

Ya*

Tambah Sulfonilurea
- Kurang efektif

Ya* Tidak

Tambah Glitazon+

Ya*

A1C 7%

Tambah Glitazon
- Tanpa hipoglikemia

Ya* Tidak

Tambah insulin basal#

Tidak

A1C 7%

A1C 7%

Ya*

Tambah Sulfonilurea

Ya*

Tambah insulin basal atau intensifkan insulin#

Insulin intensif + Metformin +/- Glitazon

Gambar 5A. Algoritme pengelolaan DMT2. Diingatkan pentingnya pola hidup setiap
kunjungan (Nathan et al. 2006).
*Periksa A1C setiap 3 bulan sampai 7% dan kemudian paling sedikit setiap 6 bulan.
+Walaupun tiga jenis obat oral dapat digunakan, dianjurkan memulai insulin berdasarkan
efektivitasnya dan biaya.
#Lihat Gambar 5B untuk memulai dan penyesuaian insulin.

Pasien DMT2 dengan gejala simptomatik atau gagal dengan terapi oral dapat
memulai insulin dengan algoritma pada Gambar 5A. Konsep terapi Basal-Plus dapat
dimulai jika GDP sudah dalam rentang sasaran (70-130 mg/dl), tetapi pola glukosa
darah sebelum makan siang, makan malam, tidur tergantung hasil GD ada yang tingi
sehinggan memerlukan tambahkan suntikan kedua; biasanya dimulai dengan 4U dan
disesuaikan dengan 2 U setiap 3 hari sampai GD dalam rentang sasaran (Gambar 5B).

Memulai dengan IAI sebelum tidur atau LAI


pagi/sebelum tidur: dosis awal 10U atau 0.2
U/kg
Ukur GDP a hari, naikkan dosis 2 U
setiap 3 hari atau 4 U jika GDP > 180 mg/dl
Hipoglikemia+, atau
GDP < 70 mg/dl,
dosis 4 U atau 10%
jika dosis > 60 U

A1C 7% setelah 2-3 bulan?


Tidak

Teruskan
rejimen;
ukur A1C
setiap 3 bulan

Tidak

GD sebelum
makan siang
tinggi; tambahkan
RAI pada saat
sarapan

Ya

Jika GDP dalam rentang sasaran


(70-130 mg/dl), ukur GD sebelummakan siang, - makan malam, -tidur
tergantung hasil GD, tambahkan
suntikan kedua; biasanya dimulai
dengan 4U dan disesuaikan dengan
2 U setiap 3 hari sampai GD dalam
rentang sasaran

GD sebelum makan
malam tinggi;
tambahkan IAI saat
sarapan atau RAI saat
makan siang

GD sebelum
tidur tinggi;
tambahkan RAI
saat makan
malam

A1C 7% setelah 3 bulan


Ya
Ulangi ukur GD sebelum makan dan jika tinggi, mungkin perlu
ditambahkan suntikan lainnya; jika A1C tetap tinggi, ukur GD 2 jam
setelah makan dan sesuaikan dosis RAI

Gambar 5B. Memulai dan penyesuaian rejimen insulin (Nathan et al. 2006).
GD=gula darah; GDP=gula darah puasa; RAI=rapid-acting insulin; IAI=intermediate
acting insulin.

KESIMPULAN

Indikasi pemberian Insulin prandial merupakan indikasi, jika kontrol glikemik masih
tidak adekuat, padahal pemberian insulin basal telah tercapai adekuat ditunjukkan
dengan rerata glukosa puasa harian telah mencapai target, tetapi A1c masih belum
ideal
Strategi Basal-Plus adalah pemberian dosis tertentu dari insulin prandial sebelum
porsi makan utama harian yang paling besar porsinya atau sebelum pemberian insulin
prandial pada porsi makan utama harian lainnya jika diperlukan, suatu strategi
bertahap atau fase transisi menuju terapi basal-bolus jika diperlukan seiring dengan
progresifitas perjalanan klinik DMT2
Terapi Basal-Plus, merupakan alternatif pilihan yang cukup fleksibel
Pada penelitian metaanalisis oleh Giugliano et al, (2015), terapi Basal-bolus
dibanding dengan insulin premixed mempunyai risiko hipoglikemi yang sama, dan
angka likelihood pencapaian HbA1c < 7 sedikit lebih banyak.
Beberapa pemberian insulin prandial dapat diberikan mengikuti karakteristik gaya
hidup dan pola makan pasien DMT2 yang kadang-kadang bervariasi yang sifatnya
individual

DAFTAR PUSTAKA
1. Askandar Tjokroprawiro, Agung Pranoto Soehardjono Soedjono , 1988. Insulin:
Biosintesis, Macam, dan Indikasi Klinik. Medika vol 3: 276
2. Askandar Tjokroprawiro, 1998. Capita Selecta 1998. Naskah Lengkap PKB XIII Lab
SMF Penyakit Dalam FK Unair-RSUD Dr.Soetomo Surabaya, 12-13 September
3. Agung Pranoto (2005). Insulin Therapy for Type 2 Diabetes: Rationale & Evidence.
Prosiding Surabaya Diabetes Workshop 5 (SDW-5), Surabaya, 1
4. Askandar Tjokroprawiro & Agung Pranoto, 2005. Diabetes Mellitus Garis Besar
Kuliah Untuk Mahasiswa Semester 7, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga,
Surabaya
5. Askandar Tjokroprawiro, 2005. Insulin Usages in Hospital and Clinical Daily
Practice Indications and Theurapetic Regimen. Surabaya Diabetes Workshop V.
6. Agung Pranoto, 2006. Terapi Insulin Pada Pasien Diabetes Mellitus Rawat Jalan.
WorkShop KONAS Perkeni, 2006
7. Agung Pranoto, 2006. Insulin Kinetics and Insulin Regimens In Type 2 Diabetes.
Problem Base Learning. Perkeni-New Castle, Jakarta IV, 9-10 September 2006
8. Andrews WJ, Vasquez B, Nagulesparan M, Klimes I, Foley J, Unger R, Reaven GM:
Insulin therapy in obese, non-insulin-dependent diabetes induces improvements in
insulin action and secretion that are maintained for two weeks after insulin
withdrawal. Diabetes 33:634-642, 1984
9. American Diabetes Association (ADA), 2004. Position Statement Standards of
Medical Care in Diabetes. Diabetes Care vol 27, Suppl 1, January
10. American Diabetes Association (ADA), 2006. Position Statement Standards of
Medical Care in Diabetes 2006. Diabetes Care vol 29, Suppl 1, January

11. Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, 2003. Beneficial effects of insulin versus


sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2
diabetic patients. Diabetes Care 26: 2231-7.
12. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L, 1997. Nonfasting plasma glucose is a better
marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes
Care 20:1822-1826
13. Fritsche A, Schweitzer MA, Hring HU, 2003. Glimepiride combined with morning
insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin
glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Ann Intern
Med 138:952-9.
14. Hendromartono, 2004. Insulin, Past, Present and The Future. Surabaya Diabetes
Update III.
15. Lankisch M, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 514-P
16. Mayfield JA and White RD, 2004. Insulin therapy for type 2 Diabetes: Rescue,
Augmentation, and Replacement of Beta-Cell Function. American Family Physician
vol 70. http://www.aafp.org/afp/20040801/489.html
17. Kerlan V, Gouet D, Marre M, Renard . Use of insulin degludec, a new basal insulin
with an ultra-long duration of action, in basal-bolus therapy in type 1 and type 2
diabetes. Ann Endocrinol (Paris). 2013 Dec;74(5-6):487-90
18. Modul: Pharmacologic Therapy for Glycemic Control in Type 2 Diabetes, 2005. Type
2 Diabetes Management for health care professionals (a learning module series). 1th.
Editor: Flores JVPG, Tan KM, Palanca AV, Salvador MCV, Roman JA, Bongo SSJ.
Module 4a.
19. Monnier L, et al. Diabetes Care 2002;25:73741
20. Musofa Rusli, Agung Pranoto, 2006. Tinjauan Pustaka. Bagaian-SMF Penyakit
Dalam RSU Dr.Soetomo-FK Unair
21. PERKENI 2006. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Di
Indonesia.
22. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007 (in press).
23. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB, 2001.
Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine
(HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 24:631-6.
24. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, 2003. The treat-to-target trial: randomized
addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients.
Diabetes Care 26:3080-6.
25. Skyler, JS, 2004. Insulin Treatment. Therapy for Diabetes Mellitus and Related
Disorders, 4th edition. Editor: Lebovitz HE, American Diabetes Association, Inc,
Virginia, p. 207
26. United Kingdom Health Care, 2006. http://www.hosp.uky.edu/pharmacy/formulary/
criteria/UKinsulinprotocols.pdf
27. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al., 2002. Intensive insulin therapy in
critically ill patients. N Engl J Med 345:1359-67
28. Vehkavaara S, Yki-Jarvinen (2004). 3.5 Years of Insulin Therapy with Insulin
Glargine Improves In Vivo Endothelial Function in Type 2 Diabetes. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 24, 325
29. www.postgradmed.com/ issues/2003/06_03/ 1white.htm.

30. Wright A, Burden AC, Paisey RB, Cull CA, Holman R, 2002. U.K. Prospective
Diabetes Study Group. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over
6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study
(UKPDS 57). Diabetes Care 25:330-6.
31. Yki-Jarvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, Lahti J, Marjanen T, Niskanen L, Rajala S,
Ryysy L, Salo S, Seppala P, et al, 1992. Comparison of insulin regimens in patients
with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 327(20):1426-33.
32. Yki-Jrvinen H, Dressler A, Ziemen M, 2000. Less nocturnal hypoglycemia and
better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with
bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes
Care 23:1130-6.
33. Yki-Jarvinen H., 2001. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2001 24(4):758-767
34. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters
AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA);
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of
the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the
Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.
35. Sharplin P, Gordon J, Peters JR, Tetlow AP, Longman AJ, McEwan P. Switching from
premixed insulin to glargine-based insulin regimen improves glycaemic control in
patients with type 1 or type 2 diabetes: a retrospective primary-care-based analysis.
Cardiovasc Diabetol. 2009 Feb 16;8:9
36. Perkeni (2011). Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Diabetes Mellitus.
37. Abrahamson MJ, Peters A. Intensification of insulin therapy in patients with type 2
diabetes mellitus: an algorithm for basal-bolus therapy. Ann Med. 2012
Dec;44(8):836-46.
38. Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Giugliano D,
Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Endocrine. 2015 Aug 18.
39. Lankisch MR, Del Prato S, Dain MP, Mullins P, Owens DR. Use of a basal-plus
insulin regimen in persons with type 2 diabetes stratified by age and body mass index:
A pooled analysis of four clinical trials. Prim Care Diabetes. 2015 Jul 3. pii: S17519918
40. Riddle MC1, Rosenstock J, Vlajnic A, Gao L. Randomized, 1-year comparison of
three ways to initiate and advance insulin for type 2 diabetes: twice-daily premixed
insulin versus basal insulin with either basal-plus one prandial insulin or basal-bolus
up to three prandial injections. Diabetes Obes Metab. 2014 May;16(5):396-402.
41. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters
AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2
diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the
American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9.

EFEK INSULIN

42. Lampiran 1.

6A

Siang

Malam

Analog

Analog

Analog

Tengah Malam
Glargine
or
Detemir

HS

Jadwal Makan

EFEK INSULIN

6B

Pagi

Pagi

Siang

Analog

Analog

Malam

Night

Analog

NPH/Lente

HS

Jadwal Makan

Gambar 6. Insulin basal dan bolus ideal dengan dosis injeksi multipel (Skyler et al, 2004).
Keterangan:
6A: Injeksi bolus (prandial) dengan insulin cepat analog (insulin lispro, insulin
atau insulin glulisine), dan insulin basal injeksi menjelang tidur malam dengan
glargine.
6B: Insulin bolus dengan insulin cepat analog (insulin lispro, insulin aspart, atau
glulisine), dan insulin basal injeksi menjelang tidur malam dengan insulin
menengah (NPH atau lente) pada menjelang tidur dan sebelum sarapan pagi.

aspart,
insulin
insulin
jangka

6B, sarapan pagi; D, makan malam; HS snack tidur malam; L, makan siang; REG, regular.
Tanda panah: menunjukkan waktu suntik insulin

EFEK INSULIN

Lampiran 2.
Siang

Pagi
REG

7C

Malam

REG

Tengah Malam

REG

Glargine
or
Detemir

HS

EFEK INSULIN

Jadwal Makan

7D

Siang

Pagi
REG

Malam

REG

Tengah Malam

REG
NPH/Lente

HS

EFEK INSULIN

Jadwal Makan

7E

Pagi

Siang

Analog

Analog

Evening

Night

Analog

Glargine
or
Detemir

HS

Jadwal Makan

Gambar 7 (lanjutan): Insulin basal dan bolus ideal dengan injeksi multipel (Skyler et al, 2004).
Keterangan:
7C. Injeksi bolus dengan Insulin Reguler jangka pendek, dan Insulin basal menjelang tidur
malam dengan insulin glargine or detemir.
7D: Injeksi bolus Prandial dengan Insulin Reguler jangka pendek, dan Insulin basal menjelang
tidur malam dan sebelum sarapan pagi dengan insulin jangka menengah (NPH atau lente)
7E: Program insulin dengan 4 kali injeksi bolus insulin analog pada saat sebelum makan atau
snack, dan insulin basal dengan insulin glargine atau detemir yang separuhnya pada pagi
bangun tidur dan separuhnya lagi menjelang tidur malam. Program ini memberikan fleksibilitas
waktu.
B, sarapan pagi; D, makan malam; HS snack tidur malam; L, makan siang; REG, regular.
Tanda panah: menunjukkan waktu suntik insulin

Lampiran 3.
Tabel 3. Perencanaan insulin basal pada waktu menjelang tidur malam pada DMT2
(Skyler, 2004).
Perencanaan terapi didasarkan dengan target GDP 70-100 mg/dl. Perencanaan harus
disesuaikan dengan kebutuhan individu setiap pasien.
Dosis awal adalah 10 unit saat menjelang tidur malam dengan menggunakan insulin basal
(insulin glargin, insulin detemir, insulin NPH, atau insulin ultra-lente). Dosis disesuaikan
setiap minggu dengan pedoman sebagai berikut:
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya > 180 mg/dl
Tingkatkan dosis insulin basal menjelang tidur malam dengan dosis 8 unit.
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya 140 - 180 mg/dl
Tingkatkan dosis insulin basal menjelang tidur malam dengan dosis 6 unit.
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya 120 140 mg/dl
Tingkatkan dosis insulin basal menjelang tidur malam dengan dosis 4 unit.
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya 100 - 120 mg/dl
Tingkatkan dosis insulin basal menjelang tidur malam dengan dosis 2 unit.
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya 70 100 mg/dl
Dosis insulin basal menjelang tidur malam tetap dipertahankan
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya < 70 mg/dl
Insulin basal menjelang tidur malam kembali pada dosis sebelumnya
Jika GDP selama 4 hari sebelumnya < 56 mg/dl atau jika ada episode hipoglikemik berat
Insulin basal menjelang tidur malam diturunkan dengan dosis 2 - 4 unit.

GDP: Gula Darah Puasa

Lampiran 4:

Approach to starting and adjusting insulin in type 2 diabetes. This figure focuses mainly
on sequential insulin strategies, describing the number of injections and the relative
complexity and flexibility of each stage. Basal insulin alone is the most convenient initial
regimen, beginning at 10 U or 0.10.2 U/kg, depending on the degree of hyperglycemia.
It is usually prescribed in conjunction with metformin and possibly one additional
noninsulin agent. When basal insulin has been titrated to an acceptable fasting blood
glucose but HbA1c remains above target, consider proceeding to Combination
injectable therapy (see Fig. 2) to cover postprandial glucose excursions. Options
include adding a GLP-1 receptor agonist (not shown) or a mealtime insulin, consisting of
one to three injections of a rapid-acting insulin analog* (lispro, aspart, or glulisine)
administered just before eating. A less studied alternative, transitioning from basal
insulin to a twice daily premixed (or biphasic) insulin analog* (70/30 aspart mix, 75/25

or 50/50 lispro mix) could also be considered. Once any insulin regimen is initiated, dose
titration is important, with adjustments made in both mealtime and basal insulins based
on the prevailing blood glucose levels, with knowledge of the pharmacodynamic profile
of each formulation used (pattern control). Noninsulin agents may be continued,
although sulfonylureas, DPP-4 inhibitors, and GLP-1 receptor agonists are typically
stopped once insulin regimens more complex than basal are utilized. In refractory
patients, however, especially in those requiring escalating insulin doses, adjunctive
therapy with metformin and a TZD (usually pioglitazone) or SGLT2 inhibitor may be
helpful in improving control and reducing the amount of insulin needed. Comprehensive
education regarding self-monitoring of blood glucose, diet, and exercise and the
avoidance of, and response to, hypoglycemia are critically important in any insulintreated patient. FBG, fasting blood glucose; GLP-1-RA, GLP-1 receptor agonist; hypo,
hypoglycemia; mod., moderate; PPG, postprandial glucose; SMBG, self-monitoring of
blood glucose; #, number. *Regular human insulin and human NPH-Regular premixed
formulations (70/30) are less costly alternatives to rapid-acting insulin analogs and
premixed insulin analogs, but their pharmacodynamic profiles make them suboptimal for
the coverage of postprandial glucose excursions. A less commonly used and more costly
alternative to basalbolus therapy with multiple daily injections in type 2 diabetes is
continuous subcutaneous insulin infusion (insulin pump). In addition to the suggestions
provided for determining the starting dose of mealtime insulin under basalbolus,
another method consists of adding up the total current daily insulin dose and then
providing one-half of this amount as basal and one-half as mealtime insulin, the latter
split evenly between three meals.