JOURNAL READING

PATHOGENESIS OF CHRONIC URTICARIA: AN OVERVIEW

Diajukan untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Kulit
di RSUD Sunan Kalijaga Demak

Disusun oleh :
Oliviane Kurnia Saftika
01.211.6482

Pembimbing:
dr. Wahyu Hidayat, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN KULIT

RSUD SUNAN KALIJAGA DEMAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
2016

PATOGENESIS URTIKARIA KRONIS: SEBUAH TINJAUAN

Patogenesis urtikaria kronis tidak digambarkan dengan benar dan pengobatannya paliatif
karena tidak terikat dengan patomekanisme. Sentralitas sel mast dan aktivasi mereka yang tidak
tepat dan degranulasi merupakan kunci patofisiologi yang dibuktikan dengan benar. Pemicu
rangsangan dan kompleksitas mekanisme efektor tetap spekulatif. Asal mula autoimun urtikaria
kronis, meskipun kontroversial, telah didokumentasikan dengan baik. Perubahan jumlah dan sifat
pada basofil disertai dengan perubahan sinyal ekspresi dan fungsi molekul serta aktivasi
menyimpang dari jalur ekstrinsik koagulasi adalah hipotesis alternatif lainnya. Hal ini juga
memungkinkan bahwa sel mast terlibat dalam patogenesis melalui mekanisme yang melampaui
afinitas tinggi stimulasi reseptor IgE. Pengenalan urtikaria kronik sebagai penyakit inflamasi
yang diperantarai sistem imun terkait dengan perubahan jaringan konsekuen sitokin-kemokin
untuk disregulasi imun yang dihasilkan dari gangguan imunitas bawaan yang muncul sebagai
penjelasan patogen lain. Sangat mungkin bahwa perbedaan patomekanisme ini saling terkait
daripada kaskade independen, bertindak baik secara sinergis atau berurutan untuk menghasilkan
ekspresi klinis urtikaria kronis. Pengertian ke dalam kompleksitas patogenesis mungkin
memberikan dorongan untuk memberikan perkembangan dengan lebih aman, berkhasiat, dan
imunomodulator sesuai dengan target dan pengobatan biologis untuk urtikaria kronis yang berat.

1. PENDAHULUAN
Urtikaria kronis adalah penyakit menyusahkan yang berdampak negatif pada kualitas
hidup; tetapi patogenesisnya belum digambarkan dengan baik dan, oleh karena itu,
pengobatannya seringkali paliatif dan hasil terapinya masih kurang optimal. Kebutuhan
pemahaman patogenesis ini untuk memfasilitasi perkembangan terapi. Pada langkah
cepat baru-baru ini dalam pemahaman patomekanisme urtikaria kronis telah direkam;
namun, sebagian besar bukti, tampaknya meyakinkan dan kesimpulan dari hipotesis telah
dibantah oleh alternatif, dengan penjelasan yang sama-sama otentik, meyakinkan dan
kontra logistik.
Pengetahuan imunopatogenesis molekul dan kompleksitas mekanisme efektor pada
urtikaria kronik telah ditingkatkan oleh studi immunohistologik melakukan biopsi
berurutan pada bentol urtikaria dan terfokus pada imunofenotipe sel infiltrasi dan sitokin
terkait, kemokin/reseptor kemokin, dan molekul adhesi.
Bentol urtikaria ditandai dengan edema kulit, vasodilatasi, dan perivaskular infiltrat
non nekrotik yang terdiri dari sel-sel mononuklear, didominasi limfosit CD4 +, dengan
jumlah variabel monosit, neutrofil, eosinofil, dan basofil. Neutrofilia dermal mencolok
terlihat pada evolusi enam puluh menit dari bentol dengan neutrofil yang mewakili
komponen utama dari infiltrasi selular. Jumlah sel mast tetap berubah dan dapat
dibandingkan dengan yang berada di kulit kontrol yang tidak terlibat dan sehat. Profil
sitokin ditandai oleh peningkatan interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), dan
interferon-gamma RNA (IFN-gamma), sugestif dari campuran respon Th 1/Th 2.

Kemokin teregulasi dan meningkatkan ekspresi molekul adhesi adalah bukti. Kulit yang
tidak terlibat ditandai oleh regulasi dari mediator dan molekul adhesi, hampir identik
dengan lesi kulit, dan jumlah sel T secara signifikan lebih tinggi, sementara akumulasi
neutrofil merupakan eksklusivitas kulit tempat pertumbuhan bentol (Tabel 1 dan 2).
Urtikaria kronis diawali dengan aktivasi yang tidak tepat dan degranulasi sel mast
pada dermis. Kunci patofisiologi ini adalah dominan pada sebagian besar onset dan
selular yang keluar mengandung fase cepat peradangan, yang berkembang menjadi
interaksi yang rumit dari mediator proinflamasi yang bervariasi, sitokin, kemokin,
reseptor kemokin, dan molekul adhesi yang mengatur aktivitas pembuluh darah dan
kinetika spesifik dari infiltrasi seluler, akhirnya berkembang menjadi limfosit dan
granulosit dari reaksi hipersensitivitas, terbukti sebagai bentol urtikaria. Sel-sel inflamasi
yang berikutnya, pada gilirannya, melepaskan lebih banyak mediator proinflamasi yang
berfungsi untuk merekrut dan mengaktivasi tipe sel lain, sehingga memperkuat dan
memperluas respon host. Regulasi molekul inflamasi, hampir dapat dibandingkan
kemokin dan adhesi molekul, dan jumlah sel T yang lebih tinggi pada kulit yang tidak
terlibat adalah indikasi aktivasi imunologi luas, mewakili rendahnya tingkat inflamasi
kutan dan respon imunologi, menegaskan bahwa hipotesis laten, peradangan persisten
minimal pada yang kulit tidak terlibat. Hal ini akan menurunkan ambang batas reaktif sel
mast untuk merangsang dan memfasilitasi perbaikan dari kerentanan urtikaria selama
remisi klinis.
2. AUTOIMUN DAN URTIKARIA KRONIS
Asal mula autoimun adalah hipotesis yang paling diterima untuk menjelaskan aktivasi
yang tidak tepat dan degranulasi sel mast pada urtikaria. Toleransi imun dipertahankan
oleh keseimbangan antara limfosit autoreaktif dan mekanisme regulasi yang melawan
mereka. Peningkatan jumlah dan/atau fungsi alami sel T autoreaktif atau kurangnya
mekanisme regulator bermanifestasi sebagai autoimunitas. Regulasi sel T (T (REG)),
khususnya terjadi pada CD4 (+) CD25 (+) bagian dari T (REG), menyediakan komponen
substansial dari keseimbangan autoimun. Identifikasi kotak forkhead P3 (FOX P3)
sebagai penentu penting perkembangan sel dan fungsi CD4 (+) CD25 (+) T (REG) telah
memberikan wawasan ke dalam keseimbangan antara autoreaktif dan mekanisme regulasi
pada penyakit autoimun termasuk urtikaria autoimun kronis. Tes fungsional dan analisis
fenotipe mengungkapkan bahwa T (REG) diisolasi dari pasien dengan penyakit autoimun
yang mengurangi fungsi regulasi dan bertentangan dengan control kesehatan. Mungkin
termasuk yang mengurangi persentase CD4 (+) CD25 (+) FOX P3 (+) regulator sel T
berkontribusi untuk proses patogenik autoimun dari urtikaria kronis. Mekanisme
autoimun patogen telah dikonseptualisasikan pada pengamatan berikut yang memberikan
bukti awal dan dorongan untuk penyelidikan klinis dan laboratorium lebih lanjut yang
menegaskan kembali konsep.
(i)
Prevalensi lebih tinggi dari autoantibodi tiroid pada urtikaria kronis.

(ii)

Reaksi bentol dan suar pada injeksi intradermal serum autologus dalam
subpopulasi pasien (tes kulit serum autologous positif) dan kemampuan
reproduksi pada transfer pasif serum pada subjek kontrol normal yang sehat.
(iii)
Identifikasi selanjutnya di antibodi IgG diarahkan pada subunit alfa reseptor IgE,
yang mampu merangsang tes kulit serum autologus positif serta pelepasan
histamin dari basofil. Insiden autoantibodi tersebut adalah sekitar 30 persen dan
tambahan 5-10 persen dari pasien yang memiliki antibodi anti-IgE daripada
reseptor antibody anti-IgE.
(iv)
Hubungan positif dengan HLA subtipe DRB*04 (DR4) dan DQB 1*0302 (DQ8).
(v)
Respon terapi untuk plasmaferesis dan imunoglobulin intravena.
Bukti yang mendukung patomekanisme autoimun, meskipun secara persuasif
meyakinkan, ternyata tidak lengkap. Masalah tertentu, dijelaskan di bawah ini, harus
dialamatkan untuk penerimaan tegas sebagai hipotesis yang diajukan.
(i)
Respon kutan pada injeksi intradermal serum autologus mungkin karena
kehadiran histamin vasoaktif non immunoglobulin merilis faktor. Reaktivitas lain
untuk serum autologus telah diobservasi pada subjek dengan penyakit
respiratorik alergi dan subjek kontrol yang sehat. Identifikasi himpunan ASST
pada pasien menunjukkan autoreaktifitas daripada membangun autoimunitas.
(ii)
Model hewan, wajib untuk membangun status autoimun dari penyakit, yang
masih harus dikembangkan untuk urtikaria kronis.
(iii)
Autoantibodi pada kekhususan serupa telah terdeteksi dalam serum orang sehat
dan mungkin dimiliki oleh repertoar alami. Autoantibodi alami seperti ini dapat
menjadi patogen dalam kondisi tertentu dan kejadian ini tergantung pada
keadaan reseptor FceRI oleh ligan alami IgE. Hasil urtikaria dari perubahan
dalam jaringan ikat oleh autoantibodi yang sudah ada pada individu rentan
daripada produksinya de novo. Demikian konsep autoimunitas bersyarat telah
berkembang pada urtikaria kronis.
(iv)
Telah diusulkan bahwa autoantibodi anti-FceRI dan anti-IgE tidak benar-benar
patogen tetapi sekunder untuk kehadiran urtikaria pada seseorang dengan
kecenderungan untuk mengembangkan autoimunitas.
Jalur kompleks yang terlibat dalam memicu, memelihara, dan mengendalikan
pembentukan antibodi terhadap FceRI dan/atau IgE tetap tidak terjelaskan. Autoantibodi
yang relevan untuk urtikaria kronis memiliki subtipe komplemen IgG1 dan IgG3.
Kebocoran vaskular dari autoantibodi seperti ini oleh lokal memfasilitasi ikatan mereka
baik FceRI atau IgE, silang reseptor, dan aktivasi komplemen yang menghasilkan C5a.
C5a berinteraksi dengan reseptor untuk anafilatoksin komplemen (reseptor C5a)
terlokalisasi pada permukaan sel mast MCTC , subtipe dominan di kulit, dan berpartisipasi
dalam aktivasi sel mast. Hal ini memicu serangkaian peristiwa intraseluler dan paling
awal pada transduksi sinyal melibatkan fosforilasi tirosin pada rantai beta dan gamma
FceRI pada motif aktivasi imunoreseptor tirosin (ITAM). ITAMS berasosiasi dengan Srcfamily protein tyrosine kinase (PTKS), seperti Lyn dan Syk, yang memulai aktivasi jalur
efektor hilir dan melepaskan konten granula seperti histamin, heparin, triptase, dan tumor

necrosis factor-alpha (TNF alpha), serta sintesis proinflamasi lainnya sitokin/kemokin

dan eikosanoid. Regulasi dari transduksi sinyal dan pelepasan mediator diatur oleh
protein regulasi sinyal (SIRP) yang mengandung motif inhibisi immunotirosine (ITIMS)
yang bertindak sebagai SH-2 bersama tirosin fosfatase (SHIP 1 dan 2) yang
mendesfosforilasi ITAM pada subunit beta dan gamma dari FceRI.
Autoantibodi rantai alpha dari FceRI dan/atau IgE telah terdeteksi hanya 35 sampai
40 persen dan 5 sampai 10 persen pasien, masing-masing. Selain deteksi autoantibodi
dalam serum tidak mengkonfirmasi fungsional mereka dan mungkin tidak selalu terlibat
dalam induksi pelepasan histamin dari sel mast/basofil. Sangat mungkin bahwa faktor
permeabilitas lain yang terlibat dalam serum yang berkaitan dengan kebocoran pembuluh
darah.
3. AGONIS NON IMUNOLOGI
Agonis non imunologi termasuk substansi P, endorfin, enkefalin, peptida endogen,
dan somatostatin dapat menyebabkan pengaturan degranulasi dan pembebasan molekul
proinflamatori dari sel mast terutama ketika produk dari sistem kekebalan tubuh
diaktifkan di bawah sel mast kulit meriliskan ambang awal.
4. ABNORMALITAS SELULAR: BASOFIL
Abnormalitas primer pada beberapa pasien urtikaria kronis mungkin seluler atau
subselular daripada mekanisme autoimun yang dimediasi imunologi.
Ada semakin banyak bukti dari perubahan jumlah, struktur, fungsi, dan defek basofil.
Basopenia telah didokumentasikan dengan baik dan jumlah basofil berbanding terbalik
untuk keparahan urtikaria. Bukti lain, mungkin lebih meyakinkan, adalah penekanan
paradoks FceRI, antibody anti-FceRI/anti-IgE yang diinduksi pelepasan histamin dari
basofil selama penyakit aktif. Hal ini masih lebih menarik bahwa basofil
mempertahankan respons normal untuk protein kemotaksis monosift-1 (MCP-1) dan
bradikinin dan adalah hiperesponsif pada serum. Itu telah beralasan bahwa basofil di
urtikaria autoimun kronis desensitasi in vivo untuk aktivasi FceRI lebih jauh. Namun,
desensitasi autoantibodi dari reseptor IgE tampaknya mungkin memiliki respon yang
sama pada basofil dan telah diamati pada pasien yang autoimun antibodi.
Sebuah gambaran yang lebih kompleks telah muncul dari wawasan ekspresi
disregulasi molekul yang sangat penting untuk sinyal propagasi atau penghambatan
setelah aktivasi reseptor IgE. Limpa tyrosine kinase (Syk) adalah positif regulator dari
sinyal melalui FceRI dan tingkat yang adalah utama penentu pelepasan histamin basofil
(SDM) pada pemeriksaan yang ditemukan basophil normal. Src homologi 2 (SH2)
mengandung inositol fosfatase, SHIP-1 dan SHIP-2, adalah regulator negatif dari sinyal
propagasi. Dalam urtikaria kronik ada pergeseran dalam paradigma Syk yang
mendominasi regulasi HR dan tidak seperti basofil normal berubah tingkat menjadi
SHIP-1 dan SHIP- 2 berkorelasi dengan pola antiIgE merangsang pelepasan histamin.
Selain pengamatan ini, berdasarkan profil ex vivo aktivasi basofil dengan konsentrasi
poliklonal anti-IgE, telah dikonfirmasi bahwa fenotipe degranulasi basophil berbeda pada

urtikaria kronis dan stratifikasi bimodal basofil telah diusulkan. Lima puluh persen dari
subjek urtikaria kronik memiliki penurunan yang signifikan dalam pelepasan histamin
basofil (SDM) dengan stimulasi anti-IgE. Hal ini konsekuen untuk meningkatkan kadar
SHIP-2 dan subjek telah didesain anti IgE non responders (CIU-NR). Subjek yang tersisa
memiliki basofil yang lepas lebih dari 10 persen dari konten histamin setelah stimulasi
anti-IgE dan disebut responden anti-IgE (CIU-R) dan kadar SHIP-1 di basofil berkurang.
Pola fenotipe fungsional basofil ini (CIU-R dan CIU-NR) tampaknya independen dari
keberadaan dan/atau kadar autoantibodi dan tetap stabil pada subjek dengan penyakit
persisten. Fitur yang menonjol dari fenotipe basofil pada urtikaria kronik dirangkum
dalam Tabel 3.
Kadar dan/atau ekspresi protein regulator adalah fungsional dan normal selama
remisi. Pergeseran pada fungsi basofil independen dari status autoimun urtikaria dan,
pada mereka dengan autoimunitas, dicatat tanpa penurunan paralel titer antibodi.
Profil sinyal proten ini pada basofil dikonjungsikan dengan stratifikasi mereka ke
fenotipe yang berbeda telah ditegaskan kembali bahwa fungsi basofil abnormal mungkin
merupakan faktor kunci dalam patogenesis penyakit.
5. SEL MAST DAN URTIKARIA KRONIS
Sebuah peran langsung dari sel mast di CU dispekulasikan (Tabel 4). Faktor aktivasai
berasal dari sel infiltrat inflamasi disekitarnya venula post kapiler dermis menstimulasi
keterlambatan sel mast untuk mensekresikan molekul vasoaktif yang mengaktifkan sel
endotel. Ekspresi adhesi molekul diregulasi dan peningkatan vasopermeabilitas
mengakibatkan kebocoran cairan dan protein ekstravaskular yang menyebabkan
pengembangan bentol urtikaria.
Dalam sebuah studi in vitro dilakukan untuk mengevaluasi aktivitas permeabilitas
serum CU, pola yang sama dari degranulasi sel mast dan peningkatan permeabilitas
endotel monolayer telah diamati setelah paparan dari dua baris sel mast yang berbeda
(LAD- 2 dan HMC-1) untuk serum CU. Serum CU membangkitkan tanggapan tetap yang
tidak berubah setelah penurunan IgG, menegaskan kembali aktivasi reseptor IgE pada sel
mast. Disimpulkan bahwa molekul vasoaktif mungkin akan dirilis dari sel mast tanpa
degranulasi.
Sangat mungkin bahwa variasi reseptor membran pada sel mast secara selektif dipicu
oleh ligan seperti sebagai IgG, peptida, derivat mikroba, dan fragmen komplemen aktif
dan sel mast dirangsang dengan mengaktifkan sinyal untuk mensintesis zat vasoaktif
termasuk metabolit lipid, sitokin, dan kemokin. Faktor-faktor permeabilitas yang baru
dibentuk ini mencakup tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-6 (IL- 6),
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan faktor aktivasi platelet (PAF). Ini
semua disekresikan dari sel mast independen dari pelepasan mediator yang disimpan
dalam granulasi seperti histamin, serotonin, protease, dan proteoglikan. Faktor-faktor
permeabilitas ini memfasilitasi perkembangan bentol urtikaria. Pengamatan ini
memberikan penjelasan dalam kurangnya korelasi antara deteksi autoantibodi dan
degranulasi sel mast, kualitas dan kuantitas pelepasan faktor vasoaktif, meningkatkan

vasopermeabilitas, refrakter keparahan urtikaria pada urtikaria berat sebagai standar

manajemen lini pertama dengan antihistamin, dan respon terapi untuk agen
imunosupresif.
6. URTIKARIA KRONIS: PENYAKIT INFLAMASI YANG DIPERANTARAI IMUN
Konsep urtikaria kronis sebagai penyakit inflamasi yang diperantarai imun
berkembang dari pengamatan insidental bahwa rekomendasi dari terapi biologi
imunomodulator target, diarahkan pada reseptor sitokin/sel tertentu, beberapa penyakit
inflamasi lainnya dipertajam oleh urtikaria kronik. Adalah indikasi bahwa kaskade
inflamasi pada urtikaria kronis dapat dipicu oleh perubahan jaringan kemokin-sitokin dan
dikaitkan pada disregulasi imun yang konsekuen untuk mengganggu imunitas bawaan
dalam penyakit ini.
Penyelidikan peristiwa awal imunitas bawaan melalui studi sel dendritik yang
menghubungkan sistem imun bawaan dan adaptif telah memberikan wawasan ke dalam
respon imun regulasi dalam urtikaria kronis. Sel dendritik plasmasitoid (pDC)
mengekspresikan reseptor toll-like (TLR) yang diaktifkan oleh ligan alami dan sintetis
sehingga memicu respon proinflamasi yang menjadi peran kunci dalam patogenesis
beberapa penyakit inflamasi termasuk urtikaria.
Dengan demikian, sebuah studi dari peristiwa awal respon imun, melalui aktivasi
pDC oleh TLR, dilakukan untuk mengevaluasi disregulasi imun dalam urtikaria kronis.
Sel dendritik plasmasitoid biasanya tersebar di antara infiltrasi seluler pada lesi kutan
dan persentase mereka dalam sel mononuklear darah perifer tidak berubah dan mirip
dengan kontrol yang sehat. Derajat normal aktivasi pDC oleh ekspresi molekul
kostimulatori dan peningkatan konstitutif fosfolirasi STAT 1 pada limfosit yang tidak
terstimulasi diamati. Namun, sekresi IFN-alfa oleh pDC pada stimulasi oleh CpGA telah
rusak dan terkait dengan perubahan IRF-7 dan turunnya regulasi dari ekspresi TLR 9,
menunjukkan penurunan nilai fungsional pDC, dan mendukung disregulasi imun pada
CU.
Beberapa hipotesis telah diusulkan untuk menjelaskan turunnya regulasi TLR9 di
pDC setelah stimulasi CpGA. Hal ini memungkinkan bahwa IgE atau anti-FceRI
autoantibodi silang FceRI pada pDC imatur mengganggu fungsi imun dengan menekan
produksi IFN-alfa. Alternatif lain, reseptor regulasi termasuk BDCA-2, ILT-7, dan
NKp44 dimodulasi oleh produksi IFN. Hal ini juga memungkinkan bahwa histamin
dilepaskan ke sirkulasi dari sel mast/basofil yang sedang degranulasi mungkin mengatur
beberapa jenis sel melalui stimulasi reseptor histamine dan aktivasi pDC oleh respon
CpG pada histamin melalui reseptor H2 dengan turunnya regulasi produksi IFN-alfa.
Disfungsional respon imun bawaan di CU konsekuen untuk gangguan fungsional dari
pDC untuk aktivasi TLR9 mengganggu produksi sitokin oleh sel T, terutama IL-17A dan
IL-10. Selain itu, kadar serum yang meningkat dari IL-1, IL-4, IL- 13, IL-18, tumor
necrosis factor-alpha (TNF-alpha), faktor aktivasi sel B (BAFF), dan faktor-faktor yang
berhubungan dengan proses inflamasi seperti neopterin dan protein C-reaktif telah
didokumentasikan. Pengamatan ini menyarankan bahwa ada proses peradangan yang

berkelanjutan, menciptakan lingkungan proinflamasi di urtikaria kronis yang pada

gilirannya bertanggung jawab untuk pola yang berubah pada sekresi kemokin.
Secara signifikan, kadar serum kemokin lebih tinggi (C-C dan C-X-C) termasuk
CXCL8, CXCL9, CXCL10, dan CCL2 telah diamati di CU dan tidak berkorelasi dengan
parameter klinis dari penyakit atau hasil dari pelepasan histamin basofil (BHR) dan/atau
tes ASST. Sitokin kemotaktik proinflamasi berinteraksi dengan reseptor kemokin pada
permukaan sel inflamasi untuk memicu kemotaksis dan migrasi transendotel dari leukosit
ke lokasi peradangan.
CXCL8/IL-8 adalah kemotaksis untuk neutrofil, limfosit T, dan monosit.
CXCL9/Mig, monokin disebabkan oleh interferon (IFN-) gamma induced protein 1
(IP-10), adalah tipe 1 C-X-C kemokin dan menampilkan kemoatraksi kuat sebagai
limfosit T-helper tipe 1 (Th 1).
C-C ligan 2 (CCL2) (protein kemoatraksi monosit 1), prototipe C-C kemokin,
disekresikan terutama oleh monosit, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan ekspresi
mRNA di sel CD14 + di CU. CCL2 mengaktifkan berbagai sel termasuk monosit,
makrofag, limfosit, eosinofil, dan basofil dan merupakan faktor penting untuk
perkembangan respon Th 2.
Regulasi kemokin di CU mengkonstribusi untuk pemeliharaan status aktif sel
inflamasi. Basofil di CU menampilkan peningkatan regulasi penanda aktivasi atau
degranulasi, CD203c dan CD63, dan respon tinggi terhadap stimulasi interleukin-3 (IL3). Kemungkinan profil aktif basofil dipicu oleh primer in vivo dengan basofil poten
mengaktifkan faktor seperti CCL2.
CCL2 menginduksi degranulasi sel mast dan memiliki histamin basofil poten yang
melepaskan aktivitas. Selain itu, pernah didokumentasikan bahwa beredar kemokin
CCL2, CCL5, dan CXCL8 yang memainkan peran penting dalam aktivasi sel mast dari
generasi histamin dan serotonin.
Hal ini dapat disimpulkan bahwa regulasi imun konsekuen untuk mengganggu respon
imun bawaan yang mengubah jaringan sitokin-kemokin yang memicu status inflamasi
dan berkontribusi terhadap patogenesis CU.
7. URTIKARIA KRONIS DAN SISTEM KOAGULASI
Telah diamati bahwa plasma autologus, antikoagulan dengan zat selain heparin,
menghasilkan respon autoreaktif positif dalam persentase yang lebih tinggi dari pasien uji
kulit serum autologus (ASST). Sebagai serum dan plasma tidak memiliki perbedaan
dalam konten autoantibodi mereka, ini merupakan poin pengamatan untuk peran
memungkinkan dari faktor pembekuan dalam reaksi bentol dan suar. Telah beralasan
bahwa plasma yang mengandung faktor koagulasi dan komplemen lebih banyak,
sementara mengonsumsi faktor dalam serum selama pembentukan bekuan yang
bertanggung jawab atas reaktivitas dari plasma dan serum autologus. Hal demikian telah
disimpulkan bahwa pembekuan kaskade mungkin terlibat dalam patogenesis urtikaria dan

ini dapat memberikan penjelasan untuk efek terapi yang tercatat pada beberapa pasien
dengan obat aktif pada sistem koagulasi.
Jalur ekstrinsik koagulasi diaktifkan dan trombin dihasilkan dari protrombin oleh
faktor X, dalam keadaan faktor V dan kalsium ion aktif. Dalam penelitian in vitro telah
mengkonfirmasi bahwa plasma urtikaria pasien secara signifikan memiliki kadar fragmen
protrombin lebih tinggi F1+2, polipeptida dari 34 kDa dilepaskan ke sirkulasi selama
aktivasi protrombin menjadi trombin oleh faktor X, dan urtikaria eksaserbasi berat
dihubungkan dengan aktivasi koagulasi kaskade kuat yang mengarahkan formasi fibrin
dan fibrinolosis seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kadar plasma D-dimer.
Trombin adalah protease serin yang meningkatkan permeabilitas vaskular,
mengaktifkan dan mendegranulasi sel mast, dan menginduksi anafilatoksin generasi C5a.
Aktivasi jalur koagulasi ekstrinsik ini diusulkan sebagai penjelasan lain.
Kemungkinan jalur patomekanisme yang berbeda, yaitu, autoimun seroimunologi,
inflamasi, defek selular, koagulasi, dan sistem komplemen, yang saling terkait daripada
kaskade independen terpisah dan ada perluasan pembicaraan antara mereka dengan
regulasi aktivasi yang sama. Mereka bekerja secara sinergis atau berurutan baik sebagai
patomekanisme independen atau patomekanisme yang saling terkait untuk mengaktifkan
sel mast dengan pembentukan mediator-mediator dan/atau sekresi molekul vasoaktif
tersensitisasi baru untuk menghasilkan ekspresi klinis akhir dari urtikaria (Gambar 1).
Berbagai mediator sel mast, dikeluarkan dan baru disintesis, relevan dengan urtikaria
kronis, dirangkum dalam Tabel 4.
Histamin adalah mediator vasoaktif utama dan kombinasi respon antara reseptor
histamin-1 dan histamin-2 diperlukan untuk ekspresi penuh vasoaktivitas histamin,
termasuk vasodilatasi segera, perubahan dalam vasopermeabilitas, ekstravasasi plasma,
dan stimulasi saraf sensorik kulit. Perannya dalam patogenesis bentol kurang pasti dan
kemungkinan bahwa mediator sel mast non histamine mengatur pengerahan. Leukotrien,
sitokin, dan kemokin meregulasi ekspresi molekul adesi pada sel endotel,
mempromosikan adhesi leukosit, diikuti oleh kemotaksis dan migrasi transendotel dan
masuknya seluler ke dalam kulit tempat pertumbuhan bentol. Sel-sel infiltrasi ini pada
gilirannya melepaskan sitokin dan kemokin proinflamasi yang berfungsi untuk merekrut
dan mengaktifkan sel-sel inflamasi lebih banyak lagi, sehingga mempertahankan,
memperkuat, dan memperluas respon individu. Sinyal untuk resolusi urtikaria juga tidak
dikenal dengan baik. Ini melibatkan regulasi reseptor histamin, pemulihan integritas
lapisan sel endotel, apoptosis dari sel-sel inflamasi, pembersihan debris selular oleh
makrofag, dan drainase cairan edema ke dalam sirkulasi pembuluh darah.
Dapat disimpulkan bahwa patogenesis urtikaria kronis adalah semembingungkan
penyakit yang menarik dan patomekanisme ringkas belum diidentifikasi yang mungkin
menyediakan penjelasan rasional untuk semua kasus. Sebuah pemahaman yang tidak
lengkap telah menghambat pencarian untuk khasiat, obat toksisitas rendah yang dapat
ditawarkan sebagai alternatif pada urtikaria berat, urtikaria yang tak henti-hentinya, tidak
responsive pada manajemen pengobatan lini pertama. Hal ini, bagaimanapun, menambah

wawasan baru ke dalam kompleksitas patogenesis dan dapat membuka jalan untuk
perkembangan terapi yang secara spesifik terkait dengan patomekanik dari penyakit ini
dan memberikan dorongan untuk mengembangkan terapi biologi dan imunomodulator
yang dapat menguntungkan termasuk dalam armamentarium terapeutik.
KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan mengenai publikasi
makalah ini.