Mekanisme Seluler dalam Patogenesis Asma dan Rinitis

Eddy Surjanto, Juli Purnomo

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ SMF Paru
RSUD Dr. Moewardi Surakarta

PENDAHULUAN
Asma adalah gangguan inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan
banyak sel dan elemennya. Inflamasi kronik menyebabkan peningkatan
hiperresponsivitas saluran napas yang menimbulkan gejala episodik berulang
berupa mengi, sesak napas, dada terasa berat, batuk terutama malam hari dan
atau dini hari. Episodik tersebut berhubungan dengan obstruksi saluran napas
yang luas, bervariasi dan seringkali bersifat reversibel dengan atau tanpa
pengobatan.1-3 Rinitis alergi adalah kumpulan gejala pada hidung setelah
terpajan alergen menyebabkan inflamasi yang dimediasi oleh immunoglobulin
(Ig)E. Terdapat tiga gejala utama yaitu bersin, hidung tersumbat dan mucous
discharge.3
Mukosa hidung dan bronkus memiliki banyak kemiripan. Kebanyakan
pasien asma mempunyai gejala rinitis yang mendukung konsep one airway one
disease. Akan tetapi tidak semua pasien rinitis menderita asma.4 Penelitian
epidemiologis menunjukkan bahwa asma dan rinitis sering terjadi bersamaan
pada setiap negara. Prevalensi penderita asma tanpa rinitis kurang dari 2%
sedangkan penderita asma dengan rinitis berkisar antara 10%-40%. Pasien
dengan rinitis persisten lebih banyak menderita asma.5
Anak dan dewasa yang menderita asma dan rinitis secara bersamaan
lebih banyak pergi ke rumah sakit dan mendapatkan perawatan lebih lanjut
dibanding menderita asma saja. Suatu penelitian menemukan pasien tersebut
lebih banyak tidak masuk kerja dan menurunkan produktivitasnya tetapi dalam
penelitian lain tidak menemukan hal tersebut.6
Terdapat beberapa perbedaan dan persamaan antara mukosa hidung dan
bronkus dalam patogenesis asma dan rinitis. Kebanyakan pasien asma

mempunyai riwayat rinitis tetapi hanya sedikit pasien rinitis menderita asma
meskipun kebanyakan mempunyai riwayat hiperreaktivitas bronkus. Interleukin
(IL)-5 dan vascular endothelial growth factor merupakan sitokin penting dalam
terjadinya hiperreaktivitas bronkus pada pasien rinitis alergi. Jumlah yang rendah
IL-4

dan

IL-13

berhubungan

dengan

ketiadaan

gejala

asma

dengan

hiperreaktivitas bronkus. Hidung sampai alveoli mempunyai kesamaan sel epitel

dan sel inflamasi sehingga diperkirakan merupakan satu kesatuan penyakit.
Akan tetapi terdapat beberapa perbedaan dalam hal pajanan alergen dan zat
berbahaya, hidung lebih banyak terpajan daripada saluran napas bawah.7
Beberapa pasien dengan rinitis alergi

mempunyai hiperreaktivitas

bronkus terhadap metakolin atau histamin, terutama selama dan beberapa saat
setelah musim serbuk sari (pollen season).8 Pasien dengan perennial rhinitis
memiliki reaktivitas bronkus yang lebih tinggi dibanding pasien seasonal
rhinintis.9

HYGIENE HYPOTHESIS
Hubungan antara awal kehidupan dan perkembangan alergi sudah
banyak diteliti. Strachan merupakan orang yang pertama kali mengemukakan
teori hygiene hypothesis. Teori tersebut mengatakan infeksi dan kontak dengan
lingkungan yang tak higienis dapat melindungi diri dari perkembangan alergi.10
Hipotesis tersebut berdasarkan pemikiran

bahwa sistem imun pada bayi

didominasi oleh sitokin T helper (Th)2. Setelah lahir pengaruh lingkungan akan
mengaktifkan respons Th1 sehingga akan terjadi keseimbangan Th1/Th2.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa insidensi asma menurun akibat infeksi
tertentu (M. tuberculosis, measless atau hepatitis A) dan penurunan penggunaan
antibiotik. Ketiadaan kejadian tersebut menyebabkan keberadaan Th2 menetap.
Sehingga keseimbangan akan bergeser kearah Th2, merangsang produksi
antibodi IgE untuk melawan antigen lingkungan seperti debu rumah dan bulu
kucing.11 Untuk lebih jelasnya faktor yang menentukan keseimbangan sitokin tipe
Th1 dan Th2 dapat dilihat dalam gambar 1 di bawah.

Gambar 1. Keseimbangan sitokin Th1 dan Th2

Dikutip dari 14

Sel Th1 dan Th2 menghambat perkembangan satu sama lain. Produksi
IgE pada penderita atopi meningkat sehingga mempengaruhi keseimbangan Th2
dan Th1. Perkembangan sekresi Th2 memerlukan IL-4. Sitokin ini dihasilkan oleh
plasenta untuk mencegah penolakan imunologis janin. Menetapnya Th2 plasenta
berhubungan dengan perubahan nutrisi sehingga tidak terbentuk Th1, ini
merupakan faktor utama peningkatan prevalensi penyakit alergi dalam 30 40
tahun terahir. Faktor lain adalah turunnya infeksi berat pada bayi dan interaksi
antara alergen dan polusi udara yang cenderung untuk terjadi sensitisasi. Infeksi
akan

menyebabkan

peningkatan

respons

Th1

dan

akan

menurunkan

kecenderungan perkembangan penyakit yang berhubungan dengan Th 2.12

Sel Th2 akan meningkatkan sintesis IL-4 dan IL-13 yang pada akhirnya
akan menaikkan produksi IgE. Sedangkan sel Th1 yang menghasilkan interferon
gama (IFN) akan menghambat sel B untuk menghasilkan IgE.12-13 Untuk lebih
jelasnya bisa dilihat dalam gambar di bawah.

Gambar 2. Pengaturan sintesis IgE limfosit B oleh limfosit T

Dikutip dari 12

Sel efektor imun utama yang bertanggung jawab terhadap reaksi alergi
baik di hidung maupun paru adalah sel mast, limfosit T dan eosinofil. Setelah
seseorang mengalami sensitisasi, IgE disintesis kemudian melekat ke target sel.
Pajanan alergen mengakibatkan reaksi yang akan melibatkan sel-sel tersebut di
atas. Sitokin atau kemokin yang berperan dalam perkembangan, recruitment dan
aktivasi eosinofil adalah IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, granulocyte-machrophage colony
stimulating factor (GM-CSF), eotaksin dan regulation on activation normal T cell
expressed and secreted (RANTES).7

MEKANISME INFLAMASI SALURAN NAPAS

Inflamasi mempunyai peran utama dalam patofisiologi rinitis alergi dan
asma. Inflamasi saluran napas melibatkan interaksi beberapa tipe sel dan
mediator yang akan menyebabkan gejala rinitis dan asma.14
Inhalasi antigen mengaktifkan sel mast dan sel Th2 di saluran napas.
Keadaan tersebut akan merangsang produksi mediator inflamasi seperti histamin
dan leukotrien dan sitokin seperti IL-4 dan IL-5. Sitokin IL-5 akan menuju ke
sumsum tulang menyebabkan deferensiasi eosinofil.14 Eosinofil sirkulasi masuk
ke daerah inflamasi alergi dan mulai mengalami migrasi ke paru dengan rolling
4

(menggulir di endotel pembuluh darah daerah inflamasi), mengalami aktivasi,

adhesi, ekstravasasi dan kemotaksis.15 Eosinofil berinteraksi dengan selektin
kemudian menempel

di endotel melalui perlekatannya dengan integrin di

superfamili immunoglobulin protein adhesi yaitu vascular-cell adhesion molecule

(VCAM)-1 dan intercellular adhesion molecule (ICAM)-1.7,14

Gambar 3. Mekanisme masuknya leukosit ke daerah inflamasi

Dikutip dari 15

Eosinofil, sel mast, basofil, limfosit T dan sel Langerhan

masuk ke

saluran napas melalui pengaruh beberapa kemokin dan sitokin seperi RANTES,
eotaksin, monocyte chemotactic protein (MCP)-1 dan macrofag inflamatory
protein (MIP)-1 yang dilepas oleh sel epitel. Eosinofil teraktivasi melepaskan
mediator inflamasi seperti leukotrien dan protein granul untuk menciderai saluran
napas. Survival eosinofil diperlama oleh IL-4 dan GM-CSF, mengakibatkan
inflamasi saluran napas yang persisten.14 Untuk keterangan lebih jelas tentang
proses inflamasi saluran napas dapat dilihat pada gambar di bawah.

Gambar 4. Proses inflamasi pada saluran napas

Dikutip dari 14

Aspek dasar yang dibutuhkan untuk menghasilkan respons inflamasi yang

dimediasi IgE di paru nampaknya sama pada pasien alergi dengan atau tanpa
asma. Akan tetapi faktor yang bertanggung jawab untuk menentukan mengapa
lebih banyak menderita rinitis saja dibanding rinitis dan asma masih belum
diketahui secara pasti.16
Akumulasi sel mast pada saluran napas merupakan patofisiologi penting
baik pada asma maupun rinitis alergi. Efek biokimia spesifik akibat degranulasi
sel mast hampir sama pada saluran napas atas maupun bawah. Sedangkan efek
fisiologis memiliki perbedaan. Edema mukosa yang dimediasi oleh sel mast
terjadi baik di saluran napas atas maupun bawah, akan menyebabkan obstruksi.
Sedangkan kontraksi otot polos saluran napas bawah lebih berat dalam
merespons inflamasi dibanding saluran napas atas. Histamin tidak begitu kuat
dalam menyebabkan bronkokonstriksi, sehingga perannya pada saluran napas
atas dan bawah berbeda. Akibatnya efek antihistamin lebih bermakna pada rinitis
alergi daripada asma.7

Imunoglobulin E menempel pada sel mast jaringan dan basofil sirkulasi

melalui reseptor dengan afinitas tinggi yang diekspresikan oleh permukaan sel.
Alergen menempel pada IgE spesifik dan merangsang aktivasi sel dengan
melepas beberapa mediator seperti histamin, leukotrien, prostaglandin dan
kinins. Hal tersebut menyebabkan terjadi gejala rinitis dan asma melalui
pengaruh langsung terhadap reseptor syaraf dan pembuluh darah pada saluran
napas dan juga pada reseptor otot polos.12
Histamin dan leukotrien dilepas dari basofil maupun sel mast dan akan
menyebabkan timbulnya gejala secara cepat dalam beberapa menit. Gejala pada
saluran napas atas meliputi rasa gatal pada hidung, bersin dan rinorea.
Sedangkan gejala pada saluran napas bawah meliputi bronkokonstriksi,
hipersekresi kelenjar mukus, sesak napas, batuk dan mengi.12 Gejala rinitis
maupun asma yang timbul akibat terlepasnya mediator bisa dilihat dalam tabel
di bawah.
Tabel 1. Pengaruh mediator terhadap gejala dan tanda penyakit
TANDA DAN GEJALA

MEDIATOR
RINITIS
HISTAMIN

HIDUNG GATAL, BERSIN,

RINOREA, OBSTRUKSI

LEUKOTRIENS RINIOREA, OBSTRUKSI

ASMA
BRONKOKONSTRIKSI, EKSUDASI
PROTEIN PLASMA, SEKRESI
MUKUS
BRONKOKONSTRIKSI, EKSUDASI
PROTEIN PLASMA, SEKRESI
MUKUS

KININS

OBSTRUKSI

BRONKOKONSTRIKSI, BATUK

PROSTAGLANDINS

OBSTRUKSI

BRONKOKONSTRIKSI (PROSTAGLANDIN E2, PROSTAGLANDIN

D2), ANTI BRONKOKONSTRIKTOR
(PROSTAGLANDIN E2), BATUK
(PROSTAGLANDIN F2)

ENDOTELIN

HIDUNG GATAL, BERSIN,

RINOREA

BRONKOKONSTIKSI

Dikutip dari 12

Respons berikutnya akibat degranulasi sel mast karena terinduksi antigen

disebut reaksi tipe lambat. Baik pada saluran napas atas dan bawah, respons
tipe lambat ini menimbulkan gejala obstruksi.7 Reaksi fase lambat diawali

dengan pajanan alergen oleh antigen presenting cell (APC) ke sel Th2CD4,
selanjutnya terjadi pengeluaran sitokin yaitu IL-3, IL-5 dan GM-CSF. Interleukin 5
dan GM-CSF menyebabkan penarikan dan aktivasi eosinofil. Eosinofil yang
teraktivasi

mengeluarkan

berbagai

growth

factor,

enzim

elastase

dan

metaloproteinase, kemokin (RANTES, MIP-1, eotaksin), mediator lipid dan

sitokin. Akibatnya terjadi edema submukosa dan hiperreaktivitas bronkus.17
Untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada gambar 5.

Gambar 5. Mekanisme inflamasi tipe cepat dan lambat

Dikutip dari 17

Eosinofil menghasilkan mediator lipid, protein granul kristaloid, sitokin dan

kemokin. Mediator lipid, protein granul kristaloid, sitokin dan kemokin mempunyai
peran dalam patogenesis asma fase lambat.18 Untuk lebih jelasnya peran dari
masing-masing zat yang dihasilkan oleh eosinofil dapat dilihat dalam gambar 6.

Gambar 6. Peran eosinofil dalam reaksi asma tipe lambat.

Dikutip dari 18

Sel basofil memainkan peranan penting reaksi tipe lambat ini pada
saluran napas atas tapi tidak pada saluran napas bawah. Meskipun demikian
respons tipe lambat baik pada saluran napas atas maupun bawah diwujudkan
oleh masuknya sel inflamasi terutama sel eosinofil ke dalam saluran napas dan
peningkatan reaktifitas saluran napas.19 Infiltrasi eosinofil pada rinitis alergi dan
asma dapat timbul akibat pelepasan berbagai mediator dan sitokin dari sel mast,
limfosit T, sel epitel dan kalau dari saluran napas dari sel otot polos. Kerusakan
jaringan baik pada rinitis maupun asma dimediasi oleh eosinofil.20
Manfaat leukotrien sebagai kemoatraktan untuk eosinofil dan mediator
yang dihasilkan oleh eosinofil adalah terbatas. Leukotrien mempunyai banyak
cara kerja biologis yang penting dalam menyebabkan patofisiologi asma dan
rinitis. Salah satunya adalah mempunyai kemampuan menyebabkan atau
meningkatkan kontraksi otot polos, sekresi mukus, permeabilitas pembuluh
darah dan infiltrasi sel. Enzim 5-Lipooxygenase (5-LO) merupakan enzim penting
dalam menghasikan leukotrien. Inhibisi kerja 5-LO atau antagonis kerja cysteinyl
leukotrien pada receptornya (cysteinil LT1) mempunyai efek yang bermakna
pada penderita rinitis dan asma.7
Mekanisme aktivasi eosinofil pada saluran napas atas dan bawah masih
belum banyak diketahui tetapi mekanisme utamanya tampak sama dan
9

berhubungan dengan adhesi molekul. Molekul adhesi dapat meningkatkan

proses sekresi eosinofil. Jadi sitokin, mediator, interaksi matriks dan rangkaian
utama saluran napas atas dan bawah adalah sama. Rangkaian utamanya adalah
akibat melekatnya sel inflamasi pada endotel maupun protein matriks melalui
matriks spesifik yang akan menyebabkan proses inflamasi seperti sekresi
leukotrien.7
Eosinofil juga terlibat dalam airway remodelling yang akan menyebabkan
refractory asthma. Akan tetapi masih sulit untuk mendefinisikan secara pasti
apakah airway remodelling merupakan proses fisiologis, farmakologis atau
anatomis. Fibrosis subendotel terlihat pada proses remodeling asma alergi tetapi
bukan merupakan proses analog pada rinitis alergi. Hal tersebut akibat dari
perbedaan respons end organ.21 Eosinofil menghasilkan sitokin, kemokin,
mediator lipid dan growth factor dan mampu menyebabkan peningkatan sekresi
mukus, menyebabkan fibrosis subepitel. Eosinofil teraktivasi melepaskan protein
toksik yang mengakibatkan kerusakan jaringan saluran napas yaitu major basic
protein (MBP) dan eosinophil cationic protein (ECP) yang merusak sel epitel dan
syaraf, eosinophil-derived neurotoxin (EDN), eosinophil peroxidase dan mediator
lipid.22 Eosinofil menghasilkan protein yang menyebabkan fibrogenesis dan
angiogenesis yang dapat mengaktifkan sel mesenkim dan merangsang sntesis
protein extracellular matrix (ECM). Aktivasi fibroblas dilakukan oleh IL-4, IL-6, IL11, IL-13, IL-17, TGF-, NGF dan PDGF. Sitokin tersebut akan menyebabkan
diferensiasi dan migrasi fibroblas.22
Transforming growth factor (TGF)- dan fibroblast growth factor (FGF)-2
mempunyai pengaruh langsung terhadap otot polos saluran napas. Eosinofil
menghasilkan angiogenic factor yaitu VEGF dan angiogenin. Sel endotel
diaktifkan oleh FGF-2 dan tumor necrosis factor (TNF)-. Aktivasi sel epitel,
sntesis ECM dan hipersekresi mukus akibat pelepasan sitokin derivat eosinofil
yakni TGF-, IL-4, IL-13 dan TGF-..22 Pengaruh eosinofil terhadap remodeling
jalan napas dapat dilihat pada gambar 7.

10

Gambar 7. Pengaruh eosinofil terhadap remodeling jalan napas

Dikutip dari 22

Faktor lain yang menyebabkan perbedaan respons pada hidung dan paru
adalah ukuran saluran napas, suplai darah permukaan dan pajanan lingkungan.
Perbedaan penting lainnya adalah lamanya sel inflamasi, mediator dan sitokin
tinggal dan mekanisme perbaikan epitel setelah proses inflamasi. Terdapat
waktu tinggal sel inflamasi dan perbaikan kerusakan epitel yang lebih lama pada
saluran napas bawah dibanding atas setelah terpajan antigen.7
Perbedaan epitel saluran napas atas dan bawah adalah dalam hal
epithelial shedding dan heterogenitas epitel. Epithelial shedding pada asma lebih
sering terjadi daripada rinitis alergi. Epitel saluran napas bawah menghasilkan
zat yang menyebabkan bronkokonstriksi antara lain mediator lipid, endotelin dan
sitokin yang akan menyebabkan perburukan gejala. Hal tersebut tidak terjadi
pada saluran napas atas. Heterogenitas epitel saluran napas bawah yang lebih
besar daripada atas akan menyebabkan durasi inflamasi yang lebih lama.7
Perbedaan penting lainnya adalah keterlibatan otot polos. Otot polos
saluran napas merupakan sel sekresi yang merupakan bagian dari proses
autokrin. Saluran napas atas mempunyai sedikit otot polos berakibat terdapat
perbedaan gejala rinitis alergi dan asma. Otot polos saluran napas dapat
menghasilkan RANTES, eotaksin, GM-CSF dan prostaglandin E2 (PGE2) yang
bisa berperan dalam bronkokonstriksi maupun bronkodilatasi.7

11

Hidung mempunyai perbedaan dalam hal banyaknya terpajan alergen dan

iritan lingkungan. Demikian juga berbeda tingkatan dan mekanisme molekul
efektor seperti histamin dan leukotrien yang menghasilkan efek patologis pada
hidung dibandingkan pada paru.23 Jadi dapat disimpulkan bahwa terdapat
persamaan dan juga perbedaan dalam hal tipe dan peran sel efektor dan
mediator dalam patogenesis rinitis alergi dan asma. Hal tersebut akan
menyebabkan persamaan dan perbedaan dalam hal tanda dan gejala rinitis
alergi dan asma.7

SITOKIN PADA ASMA

Sitokin adalah polipeptida yang diproduksi tubuh sebagai respons
terhadap rangsang mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator
pada reaksi imun dan inflamasi. Sitokin dapat memberikan efek langsung dan
tidak langsung. Efek langsung lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel
(pleitropi), autoregulasi (fungsi autokrin), terhadap sel yang letaknya tidak jauh
(fungsi parakrin). Efek tidak langsung yaitu menginduksi ekspresi reseptor untuk
sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme), mencegah ekspresi reseptor
atau produksi sitokin (antagonisme).15
Sekresi sitokin terjadi cepat dan hanya sebentar. Kerjanya sering
pleitropik (satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel yang menimbulkan
berbagai efek) dan redundant (berbagai sitokin menunjukkan efek yang sama).
Oleh karena itu efek antagonis satu sitokin tidak akan menunjukkan hasil nyata
karena ada kompensasai sitokin lain.15 Sifat-sifat sitokin dapat dilihat pada
gambar 8.

12

Gambar 8. Sifat sifat sitokin

Dikutip dari 15

Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang lain.
Efek sitokin dapat lokal maupun sistemik. Sinyal luar mengatur ekspresi reseptor
sitokin atau respons sel terhadap sitokin. Efek sitokin

terjadi melalui ikatan

dengan reseptornya pada membran sel sasaran. Respons seluler terhadap

kebanyakan sitokin terdiri atas perubahan ekspresi gen terhadap sel sasaran
yang menimbulkan ekspresi fungsi baru dan kadang proliferasi sel sasaran.15
Proses inflamasi saluran napas diatur oleh interaksi sitokin dan growth
factor yang disekresi tidak hanya oleh sel inflamasi tetapi juga oleh komponen
jaringan diantaranya sel epitel, fibroblas dan sel otot polos.13
Secara keseluruhan sitokin dapat dikelompokkan sebagai : 13
1. Sitokin Th2 seperti IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13,
2. Sitokin proinflamasi diantaranya tumor necrosis factor- (TNF-) dan IL-1,
3. Kemokin seperti RANTES, eotaksin dan MCP-1,
4. Growth factor seperti transforming growth factor dan epidermal growth
factor.

13

Berikut ini akan dibahas peran dari masing-masing sitokin tersebut di atas.

1. Sitokin Th2
Di antara sitokin yang dihasilkan oleh Th2, IL-4 dan IL-5 mempunyai
peranan yang paling penting.13

Interleukin-4
Interleukin-4 merupakan sitokin utama dalam patogenesis respons alergi.
Hal tersebut berhubungan dengan sekresi IgE oleh limfosit B. Respons imun
yang dimediasi oleh IgE ditingkatkan oleh IL-4 melalui kemampuannya
memperbaiki reseptor IgE di permukaan sel. Reseptor tersebut antara lain
reseptor IgE yang dengan afinitas rendah (FcRI, CD23) pada limfosit B dan sel
mononuklear, serta reseptor IgE dengan afinitas tinggi terhadap sel mast dan
basofil. Aktivasi sel mast tergantung IgE yang dirangsang oleh IL-4 ini
mempunyai peran yang penting dalam perkembangan reaksi alergi tipe cepat.
Mekanisme lain dimana IL-4 menyebabkan obstruksi saluran napas adalah
melalui induksi gen musin dan hipersekresi mukus. Interleukin-4 meningkatkan
ekspresi eotaksin dan sitokin inflamasi yang lain dari fibroblas yang akan
menyebabkan inflamasi dan airway remodelling.23
Aktivitas IL-4 yang penting dalam merangsang inflamasi pada pasien
asma adalah melalui rangsangan vascular cell adhesin molecule (VCAM)-1
pada endotel vaskuler.24 Melalui interaksi VCAM-1, IL-4 secara langsung
menyebabkan migrasi limfosit T, monosit, basofil dan eosinofil ke daerah
inflamasi. Interleukin-4 juga menghambat apoptosis eosinofil dan menyebabkan
inflamasi eosinofilik dengan merangsang kemotaksis dan aktivasi eosinofil
melalui peningkatan ekspresi eotaksin.25
Aktivitas biologis IL-4 yang penting dalam perkembangan inflamasi alergi
adalah kemampuannya mengendalikan diferensiasi sel limfosit T helper tipe Th0
menjadi Th2. Sel Th2 ini bisa mensekresikan IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13 tetapi tidak
bisa mensekresikan IFN-.26

14

Interleukin -5
Peran utama IL-5 adalah dalam hal maturasi eosinofil di sumsum tulang
dan pelepasannya ke darah. Interleukin-5 pada manusia bekerja hanya pada
eosinofil dan basofil yang akan menyebabkan maturasi, pertumbuhan, aktivasi
dan kemampuan hidupnya.13 Pasien asma atopi mempunyai peningkatan
ekspresi sitokin tipe Th2 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 dan GM-CSF) pada cairan
bronchoalveolar lavage (BAL) maupun biopsi bronkus dibanding dengan orang
normal, tetapi tidak ada perbedaan dalam ekspresi sitokin Th1. Pasien asma
atopi berhubungan dengan aktivitas IL-3, IL-4, IL-5 dan GM-CSF.28 Gen mRNA
IL-5 juga ditemukan pada eosinofil dan sel mast jaringan yang teraktivasi pada
pasien dermatititis alergi, rinitis alergi dan asma. Hal ini meningkatkan dugaan
bahwa IL-5 terdapat pada pasien atopi.13
Interleukin-5 merupakan sitokin utama yang mengaktifkan eosinofil pada
respons tipe lambat setelah pajanan antigen. Interleukin-5 merupakan sitokin
penting dalam recruitment dan survival eosinofil. Sebaliknya IL-5 tidak penting
dalam respons inflamasi tipe cepat pada pasien asma. Interleukin-5 tidak
didapatkan di cairan BAL pada pasien asma ringan segera setelah terpajan
alergen. Interleukin-5 juga berperan penting dalam recruitment eosinofil dari
darah ke jaringan. Hal ini dibuktikan dengan pemberian lokal recombinant human
IL-5 di hidung pada pasien rinitis alergi merangsang akumulasi eosinofil dalam
mukosa hidung. Interleukin-5 juga merangsang aktivasi eosinofil yang berada di
jaringan yang mengalami inflamasi.28

Interleukin-13
Kadar IL-13 juga meningkat pada pasien asma dan mempunyai aktivitas
biologis yang sangat mirip dengan IL-4. Hal ini bisa dilihat dari struktur
reseptornya. Terdapat bukti bahwa kloning DNA terhadap IL-13 yang
memperlihatkan bahwa reseptor IL-4 rantai merupakan komponen reseptor IL13. Pemberian antagonis reseptor IL-4 dapat menghambat reseptor IL-4 maupun
IL-13.29 Peran IL-13 terhadap asma diantaranya adalah :

15

1. Fungsinya overlap dengan IL-4.

2. Merangsang sel B untuk mensintesis imunoglobulin E.
3. Mengatur ekspresi FcRII (reseptor imunoglobulin E dengan afinitas
rendah).
4. Mengatur dalam penurunan produksi sitokin proinflamasi (TNF- dan IL1), kemokin (RANTES) dan IL-12.
5. Mengatur peningkatan ekspresi VCAM-1 tapi bukan ICAM-1.
6. Meningkatkan survival eosinofil.
7. Kemotaksis dan aktifasi fibroblas.
8. Merangsang produksi mukus.

Pemberian antibodi anti IL-4 selama sensitisasi menunjukkan efek inhibisi

dalam perkembangan Th2. Hal ini menunjukkan IL-4 penting dalam repons
antigen tipe cepat. Interleukin-4 jika diberikan pada hewan yang telah mengalami
sensitisasi kurang berpengaruh dalam menurunkan produksi sitokin Th2, refluks
eosinofil dan hiperresponsivitas bronkus. Sebaliknya IL-13 lebih berperan
daripada IL-4 setelah pajanan antigen sekunder 13

Interleukin-9
Interleukin-9 dihasilkan oleh Th2 dan eosinofil. Interleukin-9 merangsang
proliferasi sel T yang telah teraktivasi, meningkatkan produksi IgE dari sel B,
merangsang proliferasi dan diferensiasi sel mast dan merangsang ekspresi
kemokin CC di sel epitel paru. Interleukin-9 berperan dalam hiperplasia sel
goblet dan perkembangan sel mast.30 Pengaruh IL-9 terhadap asma adalah
sebagai berikut :30
1. Merangsang proliferasi sel T yang teraktivasi.
2. Meningkatkan produksi imunoglobulin E
3. Mengatur rantai pada reseptor FcRII
4. Meningkatkan ekspresi IL-5, deferensiasi dan survival eosinofil
5. Merangsang proliferasi dan deferensiasi sel mast
6. Merangsang ekspresi kemokin CC pada epitel paru.

16

2. Sitokin proinflamasi
Sitokin lain yang berperan dalam patogenesis asma adalah sitokin
proinflamasi yaitu TNF- dan IL-1. Pengaruh TNF- diantaranya recruitment
leukosit melalui pengaturan molekul adhesi pada sel endotel vaskuler dan
merangsang sintesis sitokin dan kemokin. Sitokin TNF- juga bisa merangsang
sel mesenkim seperti fibroblas atau sel otot polos. Hal ini akan menyebabkan
airway remodelling. Inhalasi TNF- pada orang sehat menyebabkan peningkatan
hiperresponsivitas saluran napas dan jumlah neutrofil sputum.31`
Bukti menunjukkan bahwa TNF- merupakan elemen penting dalam
menentukan derajat keparahan asma. Sampel sputum dan biopsi dari pasien
asma berat menunjukkan peningkatan jumlah neutrofil. Salah satu perangsang
utama dalam recruitmen neutrofil adalah pajanan endotoksin. Keparahan gejala
asma berhubungan dengan endotoksin dalam debu rumah dibanding alergen.
Penelitian pada hewan menunjukkan efek yang dimediasi endotoksin terjadi
karena terlepasnya TNF- endogen.32 Serangan asma akut juga dipengaruhi
oleh jumlah TNF-. Penelitian terhadap cairan BAL pasien asma terpasang
ventilator karena asma berat terdapat peningkatan kadar neutrofil dan sitokin
pro-inflamasi seperti TNF-.33
Sitokin GM-CSF merupakan salah satu colony stimulating factor (CSF)
yang bekerja dalam mengatur pertumbuhan, diferensiasi dan aktivasi sel
hematopoetik termasuk sel inflamasi seperti eosinofil dan neutrofil. Sitokin GMCSF dihasilkan oleh beberapa sel saluran napas yaitu makrofag, eosinofil, sel T,
fibroblas, sel epitel, sel endotel dan sel otot polos saluran napas. Sitokin tersebut
juga bisa memperlama daya tahan hidup sel eosinofil. Sitokin GM-CSF dapat
merangsang pelepasan anion superoksid dan cys-LTs dari eosinofil. Sitokin GMCSF dapat merangsang sintesis dan pelepasan beberapa sitokin lain termasuk
IL-1 dan TNF- dari monosit. Ekspresi gen GM-CSF pada epitel tikus dengan
menggunakan vektor adenovirus menyebabkan akumulasi eosinofil dan
makrofag yang berhubungan dengan fibrosis yang irreversibel. Hal ini

17

menunjukkan bahwa GM-CSF mengakibatkan eosinofilia kronis dan airway

remodeling pada asma.34

Imunomodulatory cytokine
Inflamasi saluran napas tidak hanya dirangsang oleh peningkatan
ekspresi sitokin Th2 tetapi juga oleh penurunan ekspresi sitokin yang
berlawanan. Immunomodulatory cytokines penting yang terlibat adalah IL-12,
IL-18, interferon gamma (IFN-) dan IL-10.1

Interleukin -12, interleuikin-18 dan interferon gamma

Ekspresi IL-12 menunjukkan penurunan pada biopsi bronkus pasien
asma. Interleukin-12 dihasilkan oleh antigen-precenting cells (APC) yang
berperan penting dalam differensiasi Th1/Th2 selama presentasi antigen primer.
Sel APC utama yang terlibat dalam proses sensitisasi aeroalergen adalah sel
dendrit di epitel saluran napas. Sel dendrit menunjukkan uptake antigen yang
tinggi tetapi mempunyai kapasitas yang rendah sebagai APC. Penelitian pada
binatang menunjukkan bahwa pemberian IL-12 selama proses sensitisasi primer
akan menekan perkembangan Th2 yang diinduksi alergen. Interleukin-5
merangsang produksi IFN- dan menurunkan produksi IL-5 akibat pelepasan
IL-10.35
Interleukin-12 dan IL-18 mempunyai kerja yang sinergis. Interleukin-18
disekresi oleh makrofag dan dikatakan sebaagai IFN- releasing factor. Tidak
adanya IL-18 meningkatkan eosinofilia yang diinduksi oleh antigen. Interleukin12 dan IL-18 bekerja sinergis dalam merangsang IFN- dan menghambat
sintesis

IgE

yang

tergantung

IL-4.

Hal

tersebut

akan

menghambat

hiperresponsivitas saluran napas yang dinduksi alergen.36

Interleukin-10
Interleukin-10

merupakan

sitokin

yang

mempunyai

potensi

untuk

menurunkan proses inflamasi yang diatur oleh Th1 maupun Th2. Interleukin-10
juga mempunyai efek yang menguntungkan dalam airway remodelling. Sitokin

18

IL-10 menurunkan sintesis kolagen tipe I dan proliferasi otot polos vaskuler.37
Efek IL-10 terhadap respons saluran napas masih kontradiksi.13 Satu penelitian
menunjukkan bahwa IL-10 menurunkan respons saluran napas,34 tetapi
penelitian lain mendapatkan bahwa IL-10 menaikkan respons saluran napas
yang dinduksi alergen meskipun terdapat penurunan recruitment eosinofil.39
Dari keterangan terebut di atas dapat disimpulkan bahwa kejadian asma
tidak hanya dipengaruhi oleh peningkatan sitokin Th2 tapi juga oleh penurunan
immunomodulatory cytokine.13 Untuk lebih jelasnya peran sitokin dalam
patogenesis asma dapat dilihat pada gambar 9.

Gambar 9. Sitokin yang terlibat dalam patogenesis asma

Dikutip dari 13

3. Growth factor
Asma kronik berhubungan dengan airway remodeling dengan terjadi
fibrosis (terutama dibawah epitel), penebalan lapisan otot polos saluran napas,
peningkatan jumlah mucus-secreting cell dan angiogenesis. Perubahan ini
sebagai akibat growth factor yang disekresikan oleh sel inflamasi dan sel saluran
napas.35 Growth factor yang berperan yaitu platelet-derived growth factor (PDGF)
dan trasnsforming growth factor (TGF)-.

Platelet-derived growth factor

Platelet-erived growth factor dilepaskan dari beberapa sel di saluran
napas. Sumber PDGF antara lain platelet, makrofag, sel endotel, fibroblas, sel

19

epitel saluran napas dan sel otot polos vaskuler. Beberapa rangsangan seperti
IFN- dari makrofag alveoli, hipoksia, basic fibroblast growth factor (bFGF), stres
mekanik sel endotel, TNF, IL-1 dan TGF- fibroblas dapat merangsang
pelepasan PDGF. Jumlah reseptor PDGF diatur oleh TGF- yang dapat
meningkatkan ekspresi resptor PDGF kulit manusia. Platelet-derived growth
factor mengaktivasi fibroblas untuk berproliferasi dan mensekresi kolagen pada
otot

saluran

napas.

Kemampuannya

mengekspresikan

TGF-

dapat

meningkatkan peran eosinofil dalam remodeling jalan napas.34

Transforming growth factor-

Makrofag paru menyimpan banyak TGF- selama proses inflamasi.
Fibroblas paru merupakan sumber TGF-. Sel inflamasi seperti eosinofil, netrofil
dan sel otot polos dpat mensekresikan TGF-. Sitokin TGF- berada di epitel
saluran napas bawah normal. Sitokin TGF- terdiri dari famili growth-modulating
cytokine yang dapat berperan penting dalam pembentukan protein matriks.
Sitokin TGF- dapat merangsang maupun menghalangi proliferasi fibroblas,
tergantung interaksinya dengan sitokin lain. Sitokin TGF- merangsang
transkripsi fibronektin yang dapat berfungsi sebagai agen kemotaktik dan growth
factor pada fibroblas manusia.34
Sitokin TGF- juga terlibat dalam perbaikan epitel saluran napas yang
mengalami kerusakan, TGF- merupakan perangsang utama dalam diferensiasi
sel epitel normal. Sitokin TGF- merupakan sitokin profibrotik utama dalam
merangsang

fibrosis

untuk

meningkatkan

sintesis

dan

sekresi

matriks

ekstraseluler. Sitokin TGF- juga merupakan kemoatraktan penting beberapa sel

seperti monosit, fibroblas dan sel mast.

34

Sitokin TGF- mengaktivasi monosit

untuk memproduksi sitokin lain seperti TNF-, TGF dan PDGF-B dan IL-1.
Sitokin TGF- mempunyai cara kerja kompleks pada sistem imun. Sitokin
TGF-1 menghambat sel T dan B. Sitokin TGF- menghambat proliferasi IL-1dependent lympocyte, menghalangi perangsangan resptor IL-2 di sel T yang
dimediasi IL-2, menghambat proliferasi sel otot polos saluran napas.34

20

Secara garis besar pengaruh sitokin terhadap patogenesis asma dapat

dilihat pada keterangan di bawah :13

Limfokin

Pengaruh

*IL-2

Eosinofilia pada invivo

Perkembangan dan diferensiasi sel T

*IL-3

Eosinofilia pada invivo

Faktor hemopoetik yang penting

*IL-4

Meningkatkan perkembangan eosinofil

Menaikkan sel Th2, menurunkan sel Th1
Menaikkan IgE

*IL-5

Maturasi eosinofil
Menurunkan apoptosis eosinofil
Hiperreaktivitas bronkus meningkat

*IL-13

Mengativasi eosinofil
Menurunkan apoptosis eosinofil
Menaikkan IgE

*IL-15

Seperti IL-2

*IL-16

Migrasi eosinofil
Growth factor dan kemotaksis sel T (CD4)

Sitokin proinflamasi
*IL-1

Meningkatkan adesi pada endotel vaskuler, akumulasi eosinofil invivo

Growth factor untuk sel Th2
Growth factor sel B, kemoatraktan netrofil, aktivasi sel T dan epitel
Hiperrektivitas bronkus meningkat

*TNF-

Mengaktivasi epitel, endotel, APC, monosit / makrofag

Meningkatkan hiperreaktivitas bronkus

*IL-6

Growth factor sel T

Growth factor sel B
Meningkatkan IgE

21

*IL-11

Growth factor sel B

Mengaktivasi fibroblas
Meningkatkan hipereaktivitas bronkus

*GM-CSF

Mengaktifkan dan menurunkan apoptosis eosinofil

Merangsang pelepasan leukotrien
Maturasi dan diferensiasi sel hematopoetik, migrasi endotel
Meningkatkan hiperreaktivitas bronkus

*SCF

Meningkatkan VCAM-1 pada eosinofil

Growth factor sel mast

Sitokin inhibisi
*IL-10

Menurunkan survival eosinofil

Menurunkan sel Th2
Menurunkan aktivasi makrofag/monosit, menaikkan sel B
Menaikkan pertumbuhan sel mast
Menurunkan hiperreaktivitas bronkus

*IL-Ira

Menurunkan proliferasi sel Th2

Menurunkan hiperreaktivitas bronkus

*IFN-

Menurunkan influk eosinofil

Menurunkan sel Th2
Mengaktivasi sel endotel, sel epitel, makrofag / monosit alveoli
Menurunan IgE
Menurunkan hiperreaktivitas bronkus

*IL-18

Melepaskan IFN- dari sel Th1

Mengaktivasi sel natural killer (NK) dan monosit
Menurunkan IgE

Growth factor
*PDGF

Proliferasi fibroblas dan otot polos saluran napas

Melepaskan kolagen

*TGF-

Menurunkan proliferasi sel T, menghalangi efek IL-2

22

Proliferasi fibroblas
Kemoaktraktan monosit, fibroblas dan sel mast
Menurunkan proliferasi otot polos saluran napas

4. Kemokin
Kemokin merupakan sitokin kemotaksis yang berperan dalam menarik sel
inflamasi ke jaringan. Recruitment sel inflamasi ke dalam mukosa saluran napas
memerlukan kerjasama dengan aktivitas imunoregulasi sel Th2, ekspresi molekul
adhesi pada endotel vaskuler dan aktivitas kemokin. Berdasar jumlah dan letak
sistein dalam urutan asam amino, kemokin dikategorikan sebagai C, CC, CCX
atau CX3C. Kemokin CXC atau kemokin- berfungsi menarik neutrofil sehingga
berhubungan dengan proses inflamasi akut. Saat ini yang menjadi perhatian
dalam proses inflamasi alergi terfokus pada kemokin CC atau kemokin-.
Kemokin tersebut mempunyai aktifitas kemotaktik terhadap eosinofil, sel dendrit,
limfosit T, basofil dan monosit. Beberapa kemokin CC melekat pada reseptor
CCR3, seperti RANTES, MCP-3, MCP-4 dan ligan spesifik CCR3 yaitu eotaksin.
Pelepasan eotaksin berhubungan dengan derajat hiperresponsivitas bronkus.
Blokade reseptor CCR3 menggunakan antibodi monoklonal atau modifikasi
protein RANTES seperti Met-RANTES atau AOP-RANTES terbukti efektif pada
percobaan binatang.13

KESIMPULAN
1. Asma adalah gangguan inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan
banyak sel dan elemennya.
2. Rinitis alergi adalah kumpulan gejala pada hidung setelah terpajan alergen
sehingga merangsang inflamasi yang dimediasi IgE.
3. Asma dan rinitis alergi mendukung konsep one airway one disease.
4. Terdapat persamaan dan perbedaan mukosa hidung dan bronkus dalam
patogenesis asma dan rinitis alergi.

23

DAFTAR PUSTAKA
1. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Asma pedoman, diagnosis dan penatalaksaan di
Indonesia. Jakarta : Balai penerbit UI, 2003.
2. Boushey HA, Corry DB, Fahy JV. Asthma. In: Murray JF, Nadel JA, Mason RJ, Boushey HA,
th

editors. Textbooks of respiratory medicine. 4 , ed. Philadelphia:WB Saunders company :

2005.p.1169 -201.
3. Bousquet J, Khaltaev K, Cruz. A, Denburg, Fokkens W, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and
its Impact on Asthma (ARIA). Allergy 2008; 63: 8160.
4. Demoly P, Bousquet. J. Links between allergic rhinitis and asthma still reinforced. Allergy
2008; 63: 2514.
5. Downie SR, Andersson M, Rimmer J, Leuppi JD, Xuan W, Akerlund A, et al. Association
between nasal and bronchial symptoms in subjects with persistent allergic rhinitis. Allergy
2004; 59: 3206.
6. Price D, Zhang Q, Kocevar VS, Yin DD, Thomas M. Effect of a concomitant diagnosis of
allergic rhinitis on asthma related health care use by adults. Clin Exp Allergy 2005; 35: 282
7.
7. Alan R, David M, Jeffrey MD, Klause FR, Stephen PP, Robert MN, et al. Immunobiology of
Asthma and Rhinitis : Pathogenic Factors and Therapeutic Options. Am J Respir Crit Care
Med 1999: 160: 177887.
8. Riccioni G, Della Vecchia R, Castronuovo M, Di Pietro V, Spoltore R, De Benedictis M, et al.
Bronchial hyperresponsiveness in adults with seasonal and perennial rhinitis: is there a link
for asthma and rhinitis? Int J Immunopathol Pharmacol 2002; 15: 69-74.
9. Sohn SW, Lee HS, Park HW, Chang YS, Kim YK, Cho SH, et al. Evaluation of cytokine
mRNA in induced sputum from patients with allergic rhinitis: relationship to airway
hyperresponsivenes. Allergy 2008; 63: 26873.
10. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299: 125960.
11. Alfven T, Braun-Fahrlander C, Brunekreef B, von Mutius E, Riedler J, Scheynius A, et al.
Allergic diseases and atopic sensitization in children related to farming and anthroposophic
lifestyle the PARSIFAL study. Allergy 2006; 61: 41421.
12. Peter H. ABC of allergies of pathogenic mechanisms: a rational basis for treatment. BMJ
1998; 316: 758-61.
13. Kips J. Cytokines in asthma. Eur Respir J 2001; 18: 2433.
14. Busse WW, Lemanske RF. Advances in Immunology. N Engl J Med 2001; 344: 350-62.
15. Karnen GB. Imunologi dasar. Jakarta : Balai penerbit UI, 2006.
16. Shaver JR, OConnor J, Pollice M, Cho SK, Kane GC, Fish JE. Pulmonary inflammation after
segmental ragweed challenge in allergic asthmatic and nonasthmatic subjects Am J Respir
Crit Care Med 1995; 152: 118997.

24

17. Jay WH. Eosinophil-dependent bromination in the pathogenesis of asthma. J Clinic Invest
2000; 105: 1331-2.
18. Millos F, Snezana C. The role of eosinophil in asthma. Medicine and biology 2001; 8: 6-10.
19. Iliopoulos O, Proud J F, Adkinson PS, Norman A, Kagey-Sobotka LM, Naclerio RM.
Relationship between the early, late and rechallenge reaction to nasal challenge with antigen:
observations on the role of inflammatory mediators and cells. J Allergy Clin Immunol 1999;
86: 85161.
20. Kroegel C, Virchow JC, Luttmann W, Walker C, Warner JA. Pulmonary immune cells in
health and disease: the eosinophil leukocyte. Eur Respir J 1998; 7: 51943.
21. Shaver JR., Zangrilli JG, Cho SK, Cirelli RA, Pollice M, Hastie J et al. Kinetics of the
development and recovery of the lung from IgE-mediated inflammation: dissociation of
pulmonary eosinophilia, lung injury, and eosinophil-active cytokines. Am J Respir Crit Care
Med 1997; 155: 4428.
22. Flood PT. Role of eosinophil and asthma airway remodeling. Am J Respir Crit Care Med
2003; 167: 199-204.
23. John M S, Hirst J, Jose PJ, Robichaud A, Berkman N, Witt C, Twort HC et al. Human
airwaysmooth muscle cells express and release RANTES in response to Thelper 1 cytokines:
regulation by T helper 2 cytokines and corticosteroids..J Immunol 1999; 158:18417.
24. John WS, Larry B. Th2 cytokines and asthma Interleukin-4: its role in the pathogenesis of
asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists.
Respiratory Research 2001; 2: 66-70.
25. Moser R, Fehr J, Bruijnzeel PL. IL-4 controls the selective endothelium driven transmigration
of eosinophils from allergic individuals. J Immunol 1992 ;149: 1432-8.
26. Hoontrakoon R, Kailey J, Bratton D. IL-4 and TNF- synergize to enhance eosinophil survival
J Allergy Clin Immunol 1999;103: 239-41.
27. Seder RA, Paul WE, Davis MM, Fazekas GB. The presence of interleukin 4 during in vitro
+

priming determines the lymphokine-producing potential of CD4 T cells from T cell receptor
transgenic mice. J Exp Med 1992; 176:1091-8.
28. Scott G, Shelby PU, Francis MC, Richard WC, Robert WE. Th2 cytokines and asthma The
role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease. Respir Res 2001; 2(2): 719.
29. Humbert M, Durham SR, Kimmitt P, et al. Elevated expression of messenger ribonucleic acid
encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma. J
Allergy Clin Immunol 1997; 99: 65765.
30. Yuhong Z, Michael M, Roy CL. Th2 cytokines and asthmaInterleukin-9 as therapeutic target
for asthma. Respir Res 2001;2:804

25

31. Amrani Y, Panettieri RA Jr, Frossard N, Bronner C. Activation of the TNF Alpha-P55 receptor
induces myocyte proliferation and modulates agonist-evoked calcium transients in cultured
human tracheal smoothmuscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1996; 15: 5563.
32. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. Neutrophilic inflammation in
severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 15329.
33. Tillie-Leblond I, Pugin J, Marquette CH. Balance between proinflammatory cytokines and
their inhibitors in bronchial lavage from patients with status asthmaticus. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 159: 48794.
34. Peter JB, Fan CK, Clive PP. Inflammatory mediators of asthma: An update. The American
society for pharmacology and experimental therapeutics 1999; 50: 515-96
35. Kips JC, Brusselle GJ, Joos GF. Interleukin-12 inhibits antigen-induced airway hyperresponsiveness in mice. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 5359.
36. Kodama T, Matsuyama T, Kuribayashi K. IL-18 deficiency selectively enhances allergeninduced eosinophilia in mice. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 4553.
37. Koulis A, Robinson DS. The anti-inflammatory effects of interleukin-10 in allergic disease.
Clin Exp Allergy 2000; 30: 74750.
38. Tournoy KG, Kips JC, Pauwels RA. Endogenous interleukin-10 suppresses allergen-induced
airway inflammation and nonspecific airway responsiveness. Clin Exp Allergy 2000; 30: 775
83.
39. Scott MR, Justice JP, Bradfield JF, Enright E, Sigounas A, Sur S. IL-10 reduces Th2 cytokine
production and eosinophilia but augments airwayreactivity in allergic mice. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol 2000; 278: 66774.

26