Criterios de Holm

Criterios mayores.
Hipotona neonatal e infantil con dificultad para succin, problema para la
alimentacin y pobre ganancia de peso en la infancia (tcnicas especiales de
alimentacin), ganancia rpida de peso que inicia entre 1 y 6 aos con obesidad
central, facies caracterstica: dimetro bifrontal estrecho, ojos almendrados, boca
en carpa, hipogonadismo/hipogenitalismo: hipoplasia genital (labios menores y
cltoris pequeos/escroto hipoplsico o criptorquidia)/pubertad retardada o
incompleta/infertilidad, retraso en el desarrollo/retraso mental leve a
moderado/dificultad para el aprendizaje, hiperfagia/obsesin por la comida,
alteraciones cromosmicas en 15q11-q13.

Criterios menores.
Reduccin en movimientos fetales y letargia infantil, problemas conductuales
caractersticos: rabietas, terquedad, rigidez, comportamiento obsesivo-compulsivo,
robar, mentir; alteraciones del sueo/apneas, talla baja para talla blanco familiar a
los 15 aos de edad, hipopigmentacin, manos y pies pequeas para talla y edad,
patologa ocular: esotropa y miopa, saliva viscosa, defecto de articulacin del
lenguaje, pellizcarse o picarse la piel.

Criterios de soporte o adicionales.

Umbral para el dolor alto, vmito disminuido, alteracin en la sensibilidad a la
temperatura, escoliosis o cifosis, adrenarca temprana, osteoporosis, habilidad
inusual con rompecabezas, estudios neuromusculares normales (biopsia
muscular, electromiografa).
Los criterios mayores tienen valor de un punto y los menores de 0.5 puntos, los de
soporte no otorgan valor adicional. Para realizar el diagnstico clnico de SPW se
requieren: en pacientes de < 3 aos: cinco puntos, de los cuales cuatro deben ser
criterios mayores; y en pacientes > 3 aos: ocho puntos, cinco de los cuales
deben ser criterios mayores

Sndrome de Angelman.

El sndrome de Angelman se caracteriza por microcefalia, ataxia de la marcha,

retraso mental grave y habla inexistente o gravemente limitada.
Otros datos frecuentes son trastornos del sueo, convulsiones y una alteracin
electroencefalogrfica caracterstica. Los individuos afectados exhiben conductas
nicas con una apariencia de felicidad que incluye risas y excitabilidad constantes.

Criterios de diagnsticos del sndrome de Angelman (Williams

et al., 1995)
Consistentes (100%).
Retraso psicomotor grave, alteraciones del lenguaje (mnimo o nulo uso de
palabras), habilidades receptivas y no verbales menos afectadas que las habilidades verbales, alteraciones de la marcha o equilibrio (ataxia), movimientos
involuntarios o ambos, comportamiento caracterstico: combinacin de risa y/o

sonrisa frecuente, apariencia de felicidad, personalidad fcilmente excitable, aleteo

de manos, hiperactividad, dficit de atencin.

Frecuentes (> 80%).

Crecimiento del permetro ceflico desproporcionado o retrasado, que resulta en
microcefalia a los dos aos de edad, crisis convulsivas de inicio antes de los tres
aos, anomalas en el electroencefalograma con un patrn caracterstico de gran
amplitud y baja intensidad facilitados al cerrar los ojos (ondas delta y trifsicas).
Asociados (20 a 80%).
Occipucio plano, lengua protruyente dificultad para la alimentacin durante la
infancia, prognatismo, macrostoma, dientes espaciados, salivacin excesiva o
babeo frecuente, alteraciones de la masticacin, estrabismo, hipopigmentacin de
piel y anexos, sensibilidad incrementada al calor, alteraciones del sueo, atraccin
o fascinacin por el agua o superficies brillantes.

Estructura y organizacin del dominio improntado en la

regin 15q11q13.
La regin cromosmica 15q11q13 contiene un grupo de genes improntados que
estn expresados, ya sea en el cromosoma paterno o materno.
Los genes expresados en el cromosoma paterno se localizan en la regin ms
centromrica, an no est clara la contribucin relativa de cada uno de estos
genes para el fenotipo de SPW; sin embargo, hasta el momento se han descrito
seis casos con SPW tpico o un fenotipo similar al SPW que involucran al locus
SNURF- SNRPN lo que sugiere una importante contribucin de ste al fenotipo y
tres pacientes con todas las caractersticas del SPW, pero con deleciones atpicas
que no incluyen MKRN3, MAGEL2 ni NDN, lo cual sugiere que ninguno de estos
tres genes desempea una funcin importante en SPW. Es probable que uno o
ms genes adicionales en esa regin tambin contribuyan al fenotipo.
Con base en los datos de las mutaciones puntuales en pacientes con el sndrome
de Angelman, se ha identificado al gen UBE3A como el gen crtico que origina el
fenotipo de dicho sndrome. En contraste con los genes paternos activos, el gen
UBE3A no presenta metilacin diferencial de DNA. Otra diferencia es que la
impronta de UBE3A es tejido especfico y est restringida a ciertas clulas en el
cerebro. An no est claro cmo se regula la impronta de tejido especfico del gen
UBE3A, pero el transcrito antisentido del gen UBE3A y el transcrito sentido de
SNURF-SNRPN podran participar en el silenciamiento del alelo paterno.
Tanto el sndrome de Prader-Willi como el de Angelman pueden ser resultado de
varias alteraciones en el cromosoma 15q11q13, incluida una delecin de novo
tpica de 5-7Mb, disoma uniparental del cromosoma 15, un defecto de impronta, o
en algunos casos de SA, de una mutacin en UBE3A. En contraste con el SPW,
aproximadamente de 10 a 15% de los pacientes con caractersticas fenotpicas de
SA tienen un defecto gentico de naturaleza desconocida.

Deleciones intersticiales de novo de la regin cromosmica

15q11q13.

En la mayora de los pacientes con SPW y SA (~ 70%) se ha encontrado una

delecin intersticial de novo de ~ 5 a 7 Mb de la regin proximal del cromosoma
15[del(15)(q11-q13)], que incluye a todo el dominio improntado ms varios genes
no improntados. Estas deleciones son bastante comunes y ocurren con una
frecuencia de alrededor de 1/10 000 RNV. En el caso del SPW, la delecin
siempre ocurre en el cromosoma paterno, mientras que en SA, la delecin se
presenta en el cromosoma materno. La delecin es resultado de eventos de
recombinacin no homloga mediada por regiones de secuencia repetitiva de 250
a 400 kb, lo cual define las regiones de puntos de ruptura BP1-3. A nivel
molecular, pueden distinguirse por lo general dos clases de deleciones (clase I y
II): una que va del punto de ruptura 1 (BP1) al punto de ruptura 3 (BP3) y otra que
va del punto de ruptura 2 (BP2) al punto de ruptura 3 (BP3).
El riesgo de recurrencia es muy bajo si ambos padres tienen un complemento
cromosmico normal.

Disoma uniparental del cromosoma 15.

La segunda anomala gentica ms comn en SPW (~ 25 a 30%) es una disoma

uniparental del cromosoma 15 [upd(15)mat], que con mucha frecuencia se deriva
de un evento de no disyuncin meitica materna seguido de la prdida mittica del
cromosoma 15 paterno despus de la fertilizacin. La disoma uniparental paterna
resulta en la prdida de la copia activa materna de UBE3A y ocurre en 2 a 5% de
los casos de SA.

Mutaciones en UBE3A.
Representan alrededor de 10% de los pacientes con SA. El gen UBE3A codifica
una ligasa de ubicuitina E3 involucrada en la degradacin proteica.
Se pueden encontrar mutaciones en 20% de los casos espordicos con un patrn
de metilacin normal y en 75% de los casos familiares. La mayora de las
mutaciones son de novo y slo 20% de las madres son portadoras de la
mutacin, en cuyo caso el riesgo de recurrencia se incrementa a 50%

Defectos en la impronta.
En 1 a 3% de los pacientes con SPW y 2 a 4% de aquellos con SA la enfermedad
se debe a un defecto en la impronta. Se ha identificado un subgrupo de pacientes
(8 a 15%) con pequeas deleciones dentro del centro de control de impronta
bipartita (con dos regiones an ms pequeas que se sobrelapan (SRO) y que
definen dos elementos crticos dentro de la misma llamados AS-SRO y PWS-SRO)
que regula la regin.
Cerca de 50% de las microdeleciones de PWS-SRO encontradas en SPW son
familiares; sin embargo, no tienen efecto fenotpico cuando se transmiten por lnea
materna, pero llevan a una impronta incorrecta materna en el cromosoma paterno
al transmitirse por una lnea germinal masculina. Las deleciones del ICR se
asocian a un riesgo de recurrencia de 50%, a excepcin de los casos en que son
de novo (en ocasiones puede existir mosaicismo germinal en el padre). Las
deleciones en el ICR de Angelman (AS-SRO) por lo general son heredadas de la
madre, aunque llevan a una impronta paterna incorrecta al haberse transmitido por
lnea germinal femenina.
Existe un informe de un caso familiar en el que el error de impronta no se debe a
una delecin, sino a una inversin dentro del ICR. La mayora de los defectos de
impronta (85% en SPW y 92% en SA) no se deben a una mutacin en el ICR, sino
a una epimutacin primaria. El mosaicismo somtico en pacientes con SPW y
defectos de impronta son poco frecuentes; sin embargo, en el caso de SA
representa hasta 40% .

Correlacin genotipo-epigenotipo-fenotipo.
Adems de los genes improntados, existen muchos otros de expresin biallica
dentro de la regin, los cuales pueden modificar el fenotipo. Uno de esos es el gen
P(OCA2) gen causal del albinismo oculocutneo de tipo 2, el cual es responsable
de la hipopigmentacin encontrada en los pacientes con la delecin debido a un
efecto de dosis gnica. La apariencia facial tpica y la habilidad con los
rompecabezas se encuentran con menos frecuencia en individuos con UPD, en
los cuales la frecuencia de psicosis y autismo es mayor. Los casos de SA debidos
a delecin tienen una mayor frecuencia de crisis convulsivas, microcefalia,
caractersticas dismorfolgicas, retraso psicomotor y alteraciones del lenguaje
comparado con aquellos con UPD paterna o un defecto de impronta. Los
individuos con mutacin en UBE3A a menudo tienen crisis convulsivas y
microcefalia, pero tienen mejores habilidades de comunicacin. Se han descrito
varios casos con caractersticas atpicas que presentan un defecto de impronta en
mosaico.

Diagnstico.

El abordaje ms sensible para diagnosticar SPW y SA es estudiar los patrones de

metilacin en concreto en la regin del promotor/ SNURF-SNRPN, la cual
normalmente estara no metilada en el alelo paterno y metilada en el alelo
materno. Por medio del anlisis de metilacin, las deleciones, la disoma
uniparental y los defectos de impronta pueden ser detectados (en SPW slo se
observa el alelo metilado materno y en SA, el paterno no metilado); por este
mtodo se puede detectar 99% de los casos de SPW y 70 a 75% de los pacientes
con SA. Este abordaje confirma el diagnstico en estos casos, pero no provee de
informacin ms especfica respecto al defecto subyacente. Por lo tanto, es
necesario llevar a cabo FISH o anlisis de microsatlites para establecer la
subclase molecular. En los pacientes con caractersticas clnicas sugestivas de SA
y una prueba de metilacin normal se debe llevar a cabo un tamizaje mutacional
de UBE3A.
Existe una tcnica eficiente llamada MLPA ( methylation sensitive multiplex
ligation-dependent probe amplification) que provee un anlisis simultneo del
patrn de metilacin y de la dosis gnica a travs de diferentes sitios de la regin,
lo cual puede suministrar datos acerca del subtipo molecular en los casos de
delecin o deleciones del ICR.