CAPRELSA.
PAULACAMILABARONTOVAR.
NAYARITHJULIANAVARGAS.
JUANDANIELPINEDAGUTIERREZ.
PROFESORA:LINAMARIABAYONA.
13/05/2016.
1. INTRODUCCIN:
Caprelsa es un medicamento que contiene el principio activo vandetanib. Se ha
comercializado en comprimidos (100 mg y 300 mg) Se utiliza en el tratamiento del
cncer tiroideo medular, un tipo de cncer que afecta a la glndula tiroides y se
originaenlasclulasqueproducen
lahormonacalcitonina
.
El principio activo de Caprelsa, vandetanib, es un inhibidor de la protena tirosina
cinasa, lo que significa que bloquea la actividad de unas enzimas conocidas como
tirosina cinasas. Estas enzimas pueden encontrarseenciertosreceptores (comolos
receptores VEGF, EGF y RET
) de la superficie de las clulas cancerosas, donde
activan varios procesos, entre losque se incluyen la divisincelularyel crecimiento
de nuevos vasos sanguneos. Al bloquear la actividad de los receptores VEGF, el
medicamento reduce la irrigacin sangunea delasclulascancerosas,conloquese
frena el crecimiento del tumor. Al bloquear la actividad de los receptores
EGF
, las
clulas cancerosas dejan de recibir los mensajes necesarios para su crecimiento y
multiplicacin. Elvandetanib tambinbloquealaactividaddelosreceptores
RET
,que
participanenelcrecimientodelasclulasdelcncermedulartiroideo.
Caprelsa se utiliza cuando la enfermedad es agresiva y cuando el cncer no puede
extirparse quirrgicamente, esteha progresado osehadiseminadoaotraspartesdel
organismo.
La terapia dirigida
es el resultado de aproximadamente 100 aos de investigacin
dedicada a comprender las diferencias entre las clulas cancerosas y las clulas
2. SNTESIS:
PARTEA:
Imagen
N1
Sntesis
de
compuesto
(1)
PARTE
A.
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.1)
En el paso nmero uno se utiliza 4hidroximetil piperidina, compuesto
(2)
(2.7g,23.5mmol)
y dicarbonato de ditercbutilo (5.12g,23.5mmol) son disueltos en
THF el dicarbonato de ditercbutilo o (BoC)2O ,esun reactivo ampliamente utilizado
en la sntesis orgnica. Este ster de carbonato reacciona con aminas para dar
Ntercbutoxicarbonilo o los denominados derivados de Boc. Estos derivados no se
comportan como aminas,lo cual permite que al efectuar ciertas transformaciones
posteriores en la reaccin, que podran afectar al grupofuncionalamina,no suceda
unaalteracin enestas,adicionalmenteelBocmstardesepuederetirardelaamina
con cidos. Por lo tanto, se afirma que el Boc cumple la funcin de grupo
protector,adicionalmente se utiliza THF como disolvente, el mismo es considerado,
como un disolvente fuerte con un carcter bsico de lewis el cual hace que se
estabilice especies intermedias de reaccin y que presenta un punto de ebullicin
msaltoqueeldietilter
.
(1)
ImagenN2:sntesisdecompuesto(3)
2.2)UnavezseobtieneelTertbutil4(hidroximetil)piridina1carboxilato
(3)
apartirde
la reaccin de proteccin generada por el dicarbonato de ditercbutilo en THF, se
procedeaaadir este compuesto
(3)
,en mLdepiridina y esta se enfriara hasta0C,
acontinuacinseagrega
cloruro detoluenosulfoniloydespuslamezclaseponeen
un ligero calentamiento lo que acelera el tiempo de reaccinla reaccin generar un
ImagenN3:sntesisdecompuesto(4).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
ImagenN4:sntesisdecompuesto(1).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
SNTESISDEVANDETANIBPARTEB:
ImagenN5parteBsntesisdeVandetanib(mediante8pasos).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.4)
Para la desproteccin del grupo funcional amina, se utiliza en general cidos
fuerte, como el cido clorhdrico y el cido trifluoroactico este ltimo tambin es
conocidocomoTFAenestasntesisseutilizaTFA.
El TFA es un cido carboxlico debido a la influencia de la
electronegatividad del
grupo
trifluorometilo
. Elcidotrifluoroacticoescasi 100.000 vecesms
cidoqueel
cidoactico
yesampliamenteutilizadoen
qumicaorgnica
.
Un protndel cido se utiliza paraprotonareldobleenlaceOCdelBOCyasmismo
el enlace CN se rompe produciendo la salida del grupo protector BOC,con esta
reaccindedesproteccinseproduceelcompuesto(2)delapartebdelasntesis.
ImageN6:sntesisdecompuesto(2)parteB.
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.5)
A continuacin se realiza la metilacin del compuesto
(2)
, para lametilacinse
utilizacomo disolvente el THF/MeOH,el metanolesuncompuestoanftero
,esdecir
la sustancia puede actuar como cidos o como bases, segn las condiciones y el
medio que se necesite, en este caso
acta como medio acido para poder donar un
protn al grupo aldehdo del formaldehdo, que es usado como reactivo en ese
procedimiento,adicionalmenteseempleacianoborohidrurodesodio (NaBH 3CN) .
La reaccin se produce a partir del ataque del compuesto (2) al formaldehdo, esto
generar la formacin de una enamina, la cual es reducida a una amina primaria
mediante a una reduccin por hidroboracin empleando como agente reductor de
cianoborohidrurodesodio,asobteniendoelcompuesto
(3)
[2]
Imagen
N7:
Sntesis
de
compuesto
(3),
parte
B.
2.6)
Despus de sintetizar el compuesto
(3)
, se procede a realizar una reaccin de
nitracin en el benceno conforma el compuesto
(3)
,paraestoseutilizacidontrico
encido sulfrico elelectrfilo enesareaccin es el catin nitro y lasconcentracin
de este catin en el cido ntrico son muy bajas para nitrar el benceno por ello es
necesario el cido sulfrico ya que el cido sulfrico aporta un ion hidronio a la
reaccin,conlocualseobtendraguayelcatinnitroenmayorescantidades.
Esta reaccin sucede graciasal ataque delbencenoaionnitronioporlotantogenera
la unin entre el aromtico y el cido ntrico, estequedar cargado por elprotn de
ms del cido ntrico, sin embargo el medio cido de la reaccin se encargar de
[3]
retirarelmismo,generandolaformacindelcompuesto
(4)
.
ImagenN8:sntesisdecompuestoN4
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.7)
Elcompuesto (4)
reacciona conelsulfurodesodioenmetanolestareaccines
superficial ya que esta lo que realiza es una transferencia de carga hacia el ion
nitronio,a partir de esto se puedetransformar el mismo a unaamina secundaria, por
tantoseobtieneelcompuesto
(5)
[4]
.
ImagenN9:Sntesisdecompuesto(5).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.8)
Se utiliza el compuesto
(5)
obtenidoen la sntesis anterior para la formacin del
compuesto
(6)
en este paso seutilizauna reaccindeciclacin, y se empleacomo
reactivohidrazina,ycidoactico.
Enestareaccin lamolculaatacar alcidoacticoel cual ledarunhidrgenode
su estructura, para poder sacar el grupo Oet en forma de etanol, a continuacin la
hidrazina seunir con elcompuesto
(5)
ya que est cargada por lasalida deletanol,
despus de esto la amina primaria har un intercambio de electrones dentro de la
estructura formada, esto se realizar con el fin de poder unir las aminas y cerrar el
ciclo,estemecanismosigueelpatrndeunahidrlisisbsica.
ImagenN10:Sntesisdecompuesto(6).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.9.1)
Una vez ciclado elcompuesto(6),seprocedeaagregarelclorurodetioniloen
DMF, el cloruro de tionilo es un
compuesto inorgnico de frmula
S
O
Cl
, que es
2
usadoenlasreaccionesdecloracin
.
El cloruro de tionilo es utilizado generalmente para convertir
cido carboxlicos y
alcoholes
ensuscorrespondientes
acil
cloruroy
alquil
clorurorespectivamente.
La reaccin consiste enla prdidade uno loscloros deltriclorurodefosforiloyen el
rompimiento de uno de los enlaces dobles del carbonooxgeno en la molcula
nmero (6), para aspodergenerargenerarelOSCl y elclorocomosustituyentes,el
OSCl saldrdelamolculacomogruposalienteyquedarenelmedio,porlotantoel
OSCl desprotona la amina secundaria generando, una carga en elnitrgeno lacual
se estabiliza con producir un doble enlace CarbonoNitrgeno con este
[5]
procedimientosesintetizaelcompuesto
(7)
.
ImagenN11:Sntesiscompuesto(7).
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
2.9.2)
Porltimo sehacereaccionarelcompuesto
(7)
conlamolcula
(8)
enpropanol
ycidoclorhdrico,paralaobtencindelcompuesto
(9)
Vandetanib.
El mecanismo dereaccinquesellevaacaboesunasustitucin,enlareaccionesde
sustitucin el solvente es uno de los factores que afectan la reaccin,ya que la
nucleofilicidad de una especie puede verse afectada por el solvente en que se
encuentra, ya que si una reaccin es llevada a cabo en un
solvente prtico
, cuyas
molculas tienenuntomodehidrgenoenlazadoaun oxgenoonitrgeno, eltomo
msgrandeesunmejornuclefiloenunareaccinS
2.
N
El HCl del medio retirara un protn de laamina delcompuesto (8)mediante el ion ,
dejandounacargapositivaenelNlocualconllevaalasustitucin.
ImagenN12:Sntesisdecompuesto(9)Vandetanib.
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.
3)MECANISMODEREACCIN:
Imagen N13:Mecanismode reaccin formacin decompuesto(2)y(3)parteA,
sntesisdeVandetanib.
Imagen N15: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (3), parte b,
sntesisdeVandetanib.
3.5)
Mecanismo de reaccin sntesis de compuesto (4) parte B sntesis de
vandetanib.
Imagen N14: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (4), parte b,
sntesisdeVandetanib.
NOTA1:
Estaesunareaccinsuperficialporlocualnopresentamecanismo.
Imagen N17: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (6), parte b,
sntesisdeVandetanib.
Imagen N19: Mecanismo de reaccin formacin de compuesto (9), parte b,
sntesisdeVandetanib
4.CONCLUSIONES:
4.1)
La sntesisdel compuesto Vandetanibiniciadesdeuncompuestoclavequeesel
tercbutilo 4((2metoxi4 (metoxicarbonil) fenoximetil) piperidina1carboxilato
(compuesto 1 parte A ) esto compuesto debe ser sintetizado a partir de
piperidin4ilmetanol (2)atravs detresetapasque incluyen laacilacin,sulfonacin
y la sustitucin despus de realizar esas 3 etapas y sintetizar el compuesto(1) se
deben realizar adicionalmente otros 6 pasos que son
la
desproteccin, nitracin,
reduccin,ciclacin, la cloracin y la sustitucin para lasntesistotal del compuesto
deseado.
4.2)
Elxitode lasntesis dependerde losreactivosquese utilicen para llegar a la
misma, debido a que el proceso contiene diferentes tipos de reacciones para la
sintetizacin del mismo, por lo tanto esta sntesis requiere de demasiados reactivos
los cualessepusieron enconjunto para que as encadapaso ocurrieraunareaccin
diferente,hastallegar al compuestofinal el vandetanib, por lotantoelprocesopuede
llegar a ser costos a nivel industrial yaquerequiereunagrancantidaddereactivos y
asuvezequiposquepuedanpuedanproducirunptimorendimientodelamisma,sin
embargo existenmultinacionales queproducenestemedicamentoperolamayorade
veces este es muy costoso debido al elevado precio que tiene sintetizar esta
molcula..
5.GLOSARIO
6.BIBLIOGRAFA:
ArgeliaMedeirosDomingo,P.I.T.(11deMayode2016).
RevistaEspaolade
Cardiologia
.ObtenidodeRevistaEspaoladeCardiologia:
http://www.revespcardiol.org/es/clinicageneticaelsindromeqt/articulo/1
3108280/(34)
Doctoraldissertation,H.U.(May13,2015).
SynthesisofCortistatinAlkaloids
andaVersatileSynthesisofIsoquinolines.
USA:Isoquinolines.
(Reactivos1)
Fernandaz,G.(2010).
ReaccionesdeFurano,PirrolyTiofeno.
Chile.
Fernandez,G.(12deMayode2016).
QUIMICAORGANICA
.Obtenidode
www.QUIMICAORGANICA.NET:
http://www.quimicaorganica.net/aminacionreductora.html
(23)
MinWang,W.W.(2010).
Synthesisoftertbutyl
4((2methoxy4(methoxycarbonyl)phenoxy).
Nanchang:Schoolof
Pharmacy,JiangxiScience&TechnologyNormalUniversity,Nanchang
330013,China.(5)
Safran,D.D.(11deMayode2016).
GeneCards(HumanGeneDatabase)
.
ObtenidodeGeneCards(HumanGeneDatabase):
http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=EGF
(2)
SanteMedecine.(11deMayode2016).
Salud.ccm.net
.Obtenidode
Salud.ccm.net:
http://salud.ccm.net/faq/5965lacalcitonina
(1)
SantiagoA.Celsi&AlbertoD.Iacobucci.(1999).
QuimicaElementalModerna
Organica.
BuenosAires,Argentina:Kapelusz
NOTA2:LasntesisexpuestaenelpresentedocumentodeVandetanibfue
Extradoel13/05/2016desdehttp//www.atlantis press.com/php/download_paper.php?id = 25840592.