HEMOKROMATOSIS HEREDITER

Sukmawaty

I. PENDAHULUAN
Hemokromatosis adalah gangguan di mana tubuh menyerap zat besi
lebih dari normal. Hemokromatosis Herediter (HH) masih sangat sering
diidentifikasi sebagai kelainan pada ras Kaukasia. Penyerapan asupan zat besi
yang tidak normal dapat menyebabkan komplikasi seperti sirosis, karsinoma
hepatoseluler, penyakit jantung, dan diabetes. Prinsip kerusakan gen HFE
diutarakan pertama kali pada tahun 1996 dan merupakan suatu mutasi akibat
kesalahan dari G- ke -A yang berakibat pada substitusi tirosin untuk sistein
pada produk asam amino posisi 282 (C282Y). Homozigot C282Y sebesar 8085% pada pasien khas dengan Hemokromatosis Herediter. Dua mutasi
lainnya yang sering ditemukan, satu pada asam aspartat
yang digantikan dengan histidin pada asam amino posisi 63
(H63D), dan yang lainnya sistein yang digantikan dengan
serin pada asam amino posisi 65 (S65C). 1,2,3

Gambar 1: Kromosom yang mengalami mutasi pada

HH
II. EPIDEMIOLOGI
Distribusi geografis Hemokromatosis Herediter terbanyak di populasi
Eropa bagian utara yaitu Nordic atau Celtic, dimana prevalensinya
sekitar 1 per 220-250 individu. Frekuensi carrier di Irlandia

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

dengan homozigot C282Y yaitu 1 per 83 individu. Heterozigot

C282Y di Amerika Utara dan Amerika Selatan 1-3%, tertinggi
di Irlandia 24,8%. Pada populasi Asia, Afrika, dan Autralia
homozygot C282Y belum ditemukan, sedangkan heterozigot
C282Y frekuensinya hanya 0,5%.
III.

1,5

ETIOLOGI
Klasifikasi sindrom kelebihan zat besi saat ini dibagi
menjadi: (1) Pasien dengan kelebihan zat besi dengan
penyebab yang diturunkan (inherited) dan (2) Pasien dengan
kelebihan zat besi akibat berbagai penyebab sekunder.
Sekitar 85% -90% dari pasien dengan kelebihan zat besi yang
diturunkan adalah homozigot mutasi C282Y pada HFE,
dengan sebagian kecil heterozigot campuran, yang berarti
bahwa satu alel memiliki mutasi C282Y dan satu alel memiliki
mutasi H63D atau S65C. Sisanya 10-15% dari pasien
kelebihan zat besi yang diturunkan sebagian besar memiliki
mutasi pada salah satu dari gen tersebut di atas dan
berkaitan dengan homeostasis zat besi.1,5,6
Individu yang menyerap sejumlah zat besi secara
berlebihan akibat kerusakan yang mendasari selain dari
kelainan yang diturunkan adalah kelebihan zat besi sekunder.
Penyebab tersering dari kelebihan zat besi sekunder adalah
individu dengan eritropoiesis inefektif, kelebihan zat besi
secara parenteral (transfusi berulang).6

IV.

PATOGENESIS
Tubuh mengabsorbsi Fe 1-2 mg perhari dari lumen usus
melalui vilus duodenum yang melibatkan protein membran
usus yaitu Ferrireductase (DcytB) dan Divalent Metal Ion
Transporter (DMT1). Ferrireductase akan mengubah Fe3+
menjadi Fe2+ kemudian DMT1 membawa Fe2+ dari lumen usus

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

ke vilus duodenum. Fe2+

kemudian diabsorbsi ke dalam

pembuluh darah oleh ferroportin. Hephaestin akan mengubah

kembali Fe2+ diubah menjadi Fe3+ di dalam darah dan akan
mengikat apotransferin untuk membentuk transferin yang
merupakan protein pengikat Fe di dalam darah. Transferin
akan mengangkut Fe untuk dibawa ke hati dan sumsum
tulang. Reabsorbsi Fe melalui kripta duodenum melibatkan 2 microglobulin, transferin receptor-2 (TfR2), dan protein HFE
dengan cara mengubah Fe3+ menjadi Fe2+ pada proses
endositosis.

Mutasi

dari

protein

HFE

(C282Y)

dapat

menyebabkan gangguan pada ikatan tersebut. 4,6,7

Gambar 2 : Mekanisme absorbsi Fe di usus

Proses absorbsi Fe di hepar memiliki kesamaan dengan
proses yang terjadi pada kripta duodenum. Proses ini juga
melibatkan beta-2 microglobulin, TfR2 yang terikat pada
hepatosit dan protein HFE. Fe diabsorbsi melalui proses
endositosis yang dipengaruhi oleh kadar Fe2+ di
endosit. Kadar Fe2+

dalam

di dalam endosit ditentukan oleh: 1)

Interleukin (IL1 dan IL6) yang memediasi inti sel untuk

menstimulasi pembentukan hepsidin dan hemojuvelin; 2)

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

Sintesis apotransferin dan seruloplasmin; 3) Efusi pasif Fe 2+

dari vesikel endositik ke dalam sitoplasma dan membentuk
hemosiderin; 4) Feroportin membawa Fe2+ ke sirkulasi untuk
disalurkan ke traktus bilier dan diekskresi di hepar.

Gambar 3 : Metabolisme Fe di hati

Peningkatan

Fe

yang

melebihi

kebutuhan

untuk

eritropoiesis terjadi pada HH sehingga meningkatkan saturasi

transferin dan akumulasi Fe di sel parenkim hati yang dapat
meningkatkan

resiko

kardiomiopati,

artropati,

terjadinya
atau

sirosis,

pigmentasi

diabetes,

kulit.

Organ

endokrin dan jantung merupakan organ yang mudah terkena

dampak dari kelebihan Fe selain hati. Peningkatan Fe yang
terjadi secara progresif pada parenkim hati, jantung, dan
pankreas
intraseluler
peningkatan

yang
jika

melampaui
tidak

produksi

kapasitas

ditangani
oksigen

akan
reaktif

menyebabkan kerusakan intraseluler.6,7

Terdapat empat kategori utama

penyimpanan
menyebabkan
yang

dari

dapat

mekanisme

patofisiologi dari HH : (1) Peningkatan penyerapan zat besi

pada usus bagian atas, (2) Penurunan ekspresi dari hormon

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

regulasi zat besi hepsidin, (3) Berubahnya fungsi protein HFE,

dan (4) Kerusakan jaringan dan fibrogenesis yang disebabkan
oleh zat besi.
A. Penyerapan Zat Besi Usus
Hubungan pertama antara protein HFE dan
metabolisme zat besi seluler dihasilkan dari pengamatan
bahwa

protein

HFE

bersama-sama

dengan

2-

microglobulin membentuk suatu kompleks dengan TfR2.

Mutasi pada gen HFE akan menghambat ikatan antara 2microglobulin, TfR1 dan HFE, sehingga ambilan Fe akan
berkurang oleh reseptor transferin. Sementara itu pada
lumen usus terjadi absorbsi Fe oleh DMT1 sehingga terjadi
peningkatan Fe dalam darah.1,7
B. Hepsidin
Hepsidin merupakan hormon pengatur Fe berupa
peptida 25-asam amino. Perubahan pada regulasi hepsidin
memainkan

peran

penting

pada

patogenesis

hemokromatosis. Hepsidin terutama dihasilkan di hepatosit

dan disekresikan ke sirkulasi. Hepsidin terikat dengan
feroportin yang terdapat pada makrofag

dan permukaan

basolateral enterosit. Ketika hepsidin berikatan dengan

feroportin, feroportin terdegradasi dan zat besi yang di
bawa oleh makrofag dan enterosit dihambat. Sekresi
hepsidin dirangsang oleh zat besi yang berlebihan atau
peradangan

yang

berakibat

pada

berkurangnya

penyerapan zat besi di usus dan mengurangi pelepasan zat

besi dari makrofag oleh feroportin.

1,6,7

Sekresi hepsidin berkurang akibat defisiensi zat besi,

eritropoiesis
meningkatnya

inefektif,

dan

penyerapan

hipoksia,
zat

besi

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

dengan
dari

akibat

usus

dan

pelepasan zat besi dari makrofag. Mutasi pada gen HFE,

hemojuvenil, menurunkan ekspresi hepsidin yang berakibat
pada meningkatnya penyerapan zat besi usus melalui
regulasi kadar feroportin di enterosit. 1
C. Protein HFE
Protein HFE berhubungan secara langsung dengan
2-microglobulin. HFE dapat berikatan baik pada TfR2 dan
pada reseptor transferin klasik TfR1. Kompleks TfR1 dan
HFE berperan sebagai sensor zat besi pada membran sel
hepatosit. Apabila

saturasi transferin

(TS) meningkat,

differic transferrin menggantikan HFE dari TfR1, sehingga

HFE siap untuk berikatan dengan TfR2. Hipotesis lain
menyatakan kompleks HFE dan TfR2 yang kemudian
mempengaruhi ekspresi hepsidin.

1,7

D. Kerusakan Hati
Kerusakan sel hati berhubungan dengan kerusakan
fungsi mitokondria yang tergantung membran, mikrosom,
dan

lisosom.

Suatu

hipotesis

menyatakan

terjadinya

oksidasi lemak akibat zat besi terjadi pada hepatosit dan

menyebabkan kerusakan atau kematian hepatoseluler. Sel
Kupffer teraktivasi dengan produk yang dihasilkan dari
kerusakan hepatosit yang berisi zat besi dan menghasilkan
sitokin profibrogenik yang menstimulasi sel stellate hepatic
untuk

sintesis

sejumlah

kolagen,

mengakibatkan fibrosis patologik.

dengan

demikian

1,8

V. GAMBARAN KLINIK
Hemokromatosis masih jarang terdiagnosis karena
sering dianggap sebagai kelainan langka yang bermanifestasi
dalam temuan klinis yang tampak pada penyakit dengan

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

sirosis, diabetes dengan pigmentasi kulit (juga disebut

Bronzed

Diabetes).

Awal

penyakit

biasanya

tidak

menunjukkan gejala dan diagnosis ditegakkan berdasarkan

screening keluarga. Gejala biasa muncul pada usia 30-60
tahun, namun penyakit tampak jelas dengan manifestasi
organ kurang dari 10% pada penderita. Gejala awalnya yang
biasanya muncul adalah vertigo,
penurunan

libido.

Penurunan

letargi, arthralgia, dan

libido

disebabkan

karena

penumpukan Fe di testis dan ovarium sehingga produksi

sperma dan ovum terganggu. Pasien dengan peningkatan Fe
yang

berlebihan

arthritis,

diabetes

dapat

memperlihatkan

melitus,

aritmia,

dan

gejala
gagal

sirosis,
jantung.

Penumpukan besi pada otot jantung dapat menyebabkan

aritmia atau kardiomiopati. Kurang lebih 30% pasien sirosis
hepatis yang disebabkan oleh HH yang berkembang menjadi
karsinoma hepatoseluler. Pemeriksaaan fisik kadang normal,
namun dapat pula ditemukan hepatomegali, artropi testis,
dan pembengkakan sendi.

6,9,10

Gejala klinis pada pasien Hemokromatosis Herediter :

1. Asimptomatik :
a. Fe serum abnormal pada pemeriksaan screening kimia
darah.
b. Fungsi hati abnormal.
c. Diagnosis melalui screening keluarga.
2. Gejala sistemik yang tidak spesifik :
a. Fatigue
b. Penurunan berat badan
3. Gejala spesifik :
a. Nyeri perut (hepatomegali)
b. Arthalgia (arthritis)
c. Diabetes
d. Penurunan libido
e. Congestif Hearth Failure
f. Aritmia

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

VI.

DIAGNOSIS
Diagnosis klinis hemokromatosis berdasarkan riwayat
peningkatan simpanan zat besi, yang ditunjukkan dengan
peningkatan kadar serum feritin. Hemokromatosis Herediter
dapat dibagi lebih lanjut genotipikalnya berdasarkan kejadian
familial dari kelebihan zat besi yang berhubungan dengan
homozigot C282Y atau campuran heterozigot C282Y/H63D.
Beberapa kelompok risiko tinggi yang harus menjadi sasaran
evaluasi, seperti pada mereka dengan riwayat keluarga HH,
mereka dengan temuan kelainan biokimia dan/atau radiologis
memberi kesan kemungkinan kelebihan zat besi. Umumnya
disarankan

semua

pasien

dengan

kelainan

fungsi

hati

mendapatkan pemeriksaan zat besi.9,10

Diagnosis banding HH :
1. Secondary

Iron

Overload

Thalasemia,

anemia

sideroblastik, sindrom myelodisplastik, transfusi darah

berulang.
2. Penyebab lain : Hepatitis, Porphyria Cutanea Tarda.
VII.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Pendekatan awal untuk mendiagnosis adalah dengan
penanda tidak

langsung dari simpanan zat besi yaitu TS

(Transferrin Saturation). Saturasi transferin adalah

rasio

antara Fe serum dengan Total Iron Binding Capacity (TIBC).

Saturasi transferin menggambarkan persentasi transferin
yang mengikat Fe.3,6
Pemeriksaan feritin memiliki beberapa keuntungan yaitu
relatif lebih murah dan lebih sensitif untuk menilai kelebihan
zat besi. Kekurangannya adalah nilai feritin meningkat sesuai
umur dan jenis kelamin, serta banyak keadaan lain yang
dapat meningkatkan kadar feritin seperti keganasan dan

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

inflamasi. Feritin juga dapat meningkat pada pasien dengan

nekroinflasmasi penyakit hati (penyakit hati alkoholik (ALD)),
hepatitis

dan

kronik,

penyakit

perlemakan

hati

nonalkoholik (NAFLD), pada limfoma, dan pada pasien dengan

kondisi inflamasi kronik nonhepatik.

3,6,7

Hasil Laboratorium pada pasien Hemokromatosis

Herediter

1,4

Nilai
Normal

Pasien dengan HH
Asimptomatik Simptomati

60-80
20-50

150-280
45-100

k
180-300
80-100

Laki-laki

20-200

150-1000

500-6000

Perempuan
Konsentrasi Fe

15-150
300-

120-1000
2000-10.000

500-6000
8000-

Hepatic (g/g)
Hepatic Iron Index
Histologi Hepar

1500
< 1,0
0-1+

>1,9
2+ sampai 4+

30.000
>1,9
3+, 4+

Fe serum (g/dl)
Saturasi Transferin
(%)
Ferritin (g/L) :

Perls Prussian Blue

Stain
Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa homozigot
C282Y dengan serum feritin >1000 g/L dengan resiko sirosis
prevalensinya

20%-45%.

Sebaliknya,

homozigot C282Y dengan kadar ferritin

kurang
<

dari

2%

1000 g/L

didiagnosis sirosis atau akan terjadi fibrosis tanpa adanya

risiko lain seperti konsumsi alkohol yang berlebihan, hepatitis
virus atau penyakit perlemakan hati. Seluruh subjek dengan
sirosis memiliki konsentrasi Fe hepar (HIC) >200 mol/g
(sekitar tujuh kali batas atas normal). Kadar serum feritin

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

>1000 g/L memiliki sensitivitas 100% dan spesifitas 70%

untuk mengidentifikasi sirosis.1,6
Penelitian yang dilakukan oleh Barton et al (2000)
memperilhatkan bahwa indeks eritrosit, hemoglobin, dan
hematokrit pasien hemokromatosis cenderung meningkat,
terutama pada pasien yang homozigot. Peningkatan ini
disebabkan karena penyerapan zat besi yang berlebih dan
meningkatnya sintesis hemoglobin oleh sel eritroid imature.12
Biopsi hati biasanya dilakukan untuk menentukan ada
atau tidaknya fibrosis atau sirosis yang bernilai prognostik.
Risiko biopsi hati yaitu perdarahan ringan setelah biopsi
dilaporkan

berkisar

pada

rentang

1%-6%.

Pemeriksaan

histopatologi rutin harus disertakan pada saat biopsi hati,

pewarnaan Perls Prussian Blue untuk mengevaluasi derajat
dan distribusi seluler dari penyimpanan zat besi hati. Prinsip
pewarnaan Perls Prussian Blue adalah pelepasan ion ferric
(Fe3+) dari ikatan protein oleh asam klorida yang kemudian
berikatan dengan potassium ferrocyanide menghasilkan ferric
ferrocyanida berupa komponen biru terang yang tidak larut dinamakan
Prussian blue. 10

Gambar 4 : Akumulasi Fe pada hepatosit dengan pewarnaan Perls

Prussian Blue.
Hepatic Iron Index (HII) pertama kali diperkenalkan pada
tahun

1986

dan

sering

digunakan

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

sebagai

penunjang

diagnosis HH bila HII > 1,9. Hepatic Iron Index menilai laju
petambahan zat besi hati, dihitung dengan memisahkan HIC
(dalam mol/g) berdasarkan usia pasien dalam tahun. Indeks
Fe Hepatic dihitung dengan cara :
=

11

[ Konsentrasi Fe (mg Fe/ gram dry weight hepar) /

55.846 ]
Umur pasien (tahun)
= HII mmol Fe/ gram hepar / tahun
Interpretasi : HII > 1,9 dan bukan pasien sirosis positif kuat
untuk HH.
Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa kebanyakan
homozigot dengan kelebihan zat besi memiliki HII > 1,9
mol/g/tahun, sedangkan pasien dengan penyakit kronik
lainnya memiliki HII < 1,9.
VIII. PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan kelebihan zat besi termasuk HH adalah
flebotomi. Flebotomi yang dilakukan sebelum terjadinya
sirosis dan/atau diabetes akan mengurangi morbiditas dan
mortalitas

HH

secara

signifikan.

Identifikasi

dini

dan

penanganan prefentif pada pasien yang berisiko umumnya

disarankan,

termasuk

penatalaksanaan

asimptomatik dengan HH homozigot.

pada

individu

4,6

Flebotomi masih menjadi tatalaksana utama untuk HH.

Satu unit darah mengandung sekitar 200-250 mg zat besi,
tergantung dari konsentrasi hemoglobin dan dilakukan
sesuai kemampuan toleransi pasien. Pada pasien dengan HH
dengan penyimpanan zat besi total dalam tubuh >30 g,
flebotomi terapeutik dapat dilakukan hingga 2-3 tahun untuk

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

mengurangi

simpanan

zat

besi

secara

adekuat.

Tiap

flebotomi harus dilakukan dengan mengukur hematokrit

atau

hemoglobin

untuk

menghindari

berkurangnya

hemoglobin hingga <80% dari nilai awal. Pemeriksaan feritin

harus dilakukan tiap 10-12 flebotomi (sekitar 3 bulan) pada
tahap awal.

Cadangan

zat besi yang berlebihan akan

berkurang saat serum feritin turun

antara 50 sampai 100

g/L, pemeriksaan dapat dilakukan sesering mungkin untuk

mencegah terjadinya kekurangan zat besi yang berlebihan.
Frekuensi flebotomi tergantung dari laju akumulasi Fe pada
pasien. Beberapa pasien (baik itu pria maupun wanita)
membutuhkan flebotomi setiap bulannya, sedangkan pasien
dengan laju akumulasi Fe lebih lambat mungkin hanya perlu
dikeluarkan 1-2 unit darah tiap tahun.

4,5,6

Pasien dengan penyakit lanjut yang mungkin memiliki

aritmia jantung atau kardiomiopati, terjadi peningkatan
risiko kematian mendadak dengan cepatnya perpindahan
zat besi, kebanyakan diakibatkan karena adanya zat besi
intrasel yang toksik.

6,7,10

Penanganan Hemokromatosis Herediter:

1. Flebotomi 1 kali dalam 1 atau 2 minggu (500ml) sesuai

dengan kemampuan toleransi pasien.
2. Evaluasi hematokrit dan Hb sebelum dilakukan flebotomi,
penurunan hematokrit dan Hb tidak lebih dari 20% dari
kadar sebelumnya.
3. Target kadar feritin yang ingin dicapai yaitu 50-100g/L,
evaluasi feritin tiap 10-12 kali flebotomi.
4. Hindari konsumsi vitamin C.
IX.

KESIMPULAN
Hemokromatosis Herediter (HH) adalah penyakit
genetik di mana terjadi gangguan penyerapan zat besi

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

sehingga terjadi akumulasi zat besi yang berlebihan di

dalam tubuh. Etiologi dari penyakit ini adalah adanya mutasi
yang mengkode protein HFE (gen hemokromatosis) yaitu
pada asam amino C282Y. Hemokromatosis Herediter pada
stadium awal asimptomatik, gejala yang biasanya timbul
yaitu arthritis, hepatomegali, arittmia. Komplikasi yang
sering ditimbulkan yaitu diabetes, gagal jantung, fibrosis,
hingga menjadi sirosis hepatis. Komplikasi ini ditimbulkan
akibat dari akumulasi zat besi yang tidak segera ditangani.
Pemeriksaan laboratorium yang diperlukan untuk membantu
menegakkan diagnosis yaitu Fe serum, feritin, dan saturasi
transferin. Biopsi hati dapat dilakukan untuk mendiagnosis
hemokromtosis

dan

tes

genetik

diagnosis Hemokromatosis Herediter.

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

untuk

menegakkan

Algoritma Diagnosis dan Penatalaksanaan Hemokromatosis Herediter

Saturasi Transferin
45% dengan/tanpa
peningkatan feritin

Secondary Iron
overload

Ya

Tidak

Terapi sesuai
penyebab

Tes Genetik
HFE; C282Y

Heterozigot

Homozigot
C282Y/C282Y

Biopsi Hepar
Feritin < 1000g/L,
AST, ALT normal

Flebotomi
terapeutik

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter

Feritin>1000g/L,
peningkatan
AST,ALT

Biopsi Hepar , HII >

1,9

Refarat Hematologi/Hemokromatosis Herediter