Lo que se obtiene

con violencia
solamente se puede
mantener con
violencia

HERENCIA MULTIFACTORIAL

 La herencia multifactorial es responsable de la

mayora de las diferencias fenotpicas
normales entre los individuos como tambin
de la mayora de las anomalas congnitas y
de las enfermedades comunes de la adultez.
El termino multifactorial se utiliza en
medicina para describir las caractersticas que
son causadas por una combinacin de
muchos factores genticos y no-genticos.

Contribuciones de los factores geneticos y ambientales a las enfermedades

humanas

Haemophilia
Osteogenesis imperfecta
Duchenne
muscular dystrophy

Peptic ulcer
Diabetes
Club foot
Pyloric stenosis
Dislocation of hip

GENTICO

Phenylketonuria
Galactosaemia

Raras
Gentica simple
Unifactorial
Tasa de recurrencia alta

Tuberculosis

AMBIENTAL

Spina bifida
Ischaemic heart disease
Ankylosing spondylitis

Scurvy

Comn
Gentica compleja
Multifactorial
Tasa de recurrencia baja

 Un nio de padres altos con mayor

probabilidad es ms alto que un nio de
padres pequeos, pero la nutricin pobre
(factor ambiental) puede comprometer el
crecimiento de cualquier nio.
La predisposicin gentica a caractersticas
multifactoriales se hereda de ambos padres.
Los genes y los factores ambientales que
afectan una determinada caracterstica
multifactorial puede variar entre individuos
diferentes. Ejemplo: color del cabello.

Caractersticas cuantitativas son las que se

pueden medir. Como por ejemplo, la estatura,
peso, nivel de colesterol en sangre.
A. en general, exhiben variabilidad continua. Es decir,
pueden exhibir un nmero ilimitado de valores
intermedios entre los extremos. Esto contrasta con
las caractersticas discretas o cualitativas, que son
fenotipos del todo-o-nada como acondroplasia o
enfermedad de Huntigton.
B. Fenotipos cuantitativos tpicamente se heredan
como caractersticas multifactoriales en individuos
normales.

Variacin normal
1. La mayora de las variaciones fenotpicas entre
individuos normales son debido a caractersticas
multifactoriales. Ejemplo: color de la piel, tamao,
inteligencia.
2. Valores extremos pueden ocurrir como resultado de
la variacin normal.
3. Los hijos tienden a asemejarse a sus padres respecto
de las caractersticas normales debido a los
componentes genticos de base. Padres altos tienden
a tener hijos altos. Para caractersticas cuantitativas
normales, el valor fenotpico del hijo tiende a ser el
promedio de los valores de sus padres. Este promedio se
llama valor parental medio.

4. Cada padre contribuye en promedio con la mitad de los

factores genticos para cualquier caracterstica
multifactorial en su hijo. Esto significa que los hijos de un padre
que exhibe un valor extremo para una caracterstica
multifactorial tienden ellos mismos a tener menos valores
extremos, fenmeno que se conoce como regresin a la media.

5. Aunque las caractersticas cuantitativas varan de manera

continua, nicamente un rango limitado de valores puede
ocurrir. Por ejemplo, no existen adultos humanos de 10 cm ni de
4 metros.

6. Las caractersticas cuantitativas que exhiben variacin

continua entre individuos normales pueden tambin
exhibir una alteracin mayor como resultado de factores
genticos o ambientales de efecto grande. Por ejemplo
acondroplasia o ablacin de la tiroides por radiacin puede
reducir el tamao de un nio cuya estatura iba a ser promedio.

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES
Algunas enfermedades multifactoriales se definen
clnicamente en trminos de caractersticas
cuantitativas. Por ejemplo, hipertensin se diagnostica
sobre la base de que la presin sangunea del paciente es
mayor que un cierto valor.
A. En estos casos, la diferencia entre normal y
enfermo es arbitraria. La presin sangunea es una
variable continua y el efecto patolgico de tener una
presin sangunea alta de 140/110, 120/85, o 125/81
comparada con una presin sangunea normal de
120/80 o 110/75 es nicamente de grado.
B. La herencia de enfermedades como la hipertensin
esencial se puede pensar en trminos de
manifestaciones extremas de una caracterstica
cuantitativa multifactorial.

Frecuencia de los Diferentes Tipos de

Enfermedad Gentica
Incidence at
Birth
(per 1,000)

Prevalence at
Age 25 Years
(per 1,000)

Population
Prevalence (per
1,000)

Diseases due to
genome/chromosome
mutations

1.8

3.8

Disease due to single

gene mutations

10

3.6

20

Disease with
multifactorial
inheritance

~50

~50

~600

Type

 Otras enfermedades difieren cualitativamente del

estado normal. Un ejemplo es paladar hendido. En tales
casos, se hereda una predisposicin a la enfermedad, y la
enfermedad bien sea ocurre o no ocurre, dependiendo de la
magnitud de los factores predisponentes.

A. El modelo multifactorial del umbral es una explicacin

formal de cmo una predisposicin multifactorial puede
producir una caracterstica que es distinta
cualitativamente de la normal.
1. De acuerdo con este modelo, la desventaja (liability) la
constituyen todos los factores predisponentes tanto
genticos y ambientales para la enfermedad. La desventaja
sigue una distribucin normal en la poblacin.
2. Si la desventaja de un individuo excede un cierto valor
umbral, desarrollar la enfermedad. Pero sino lo excede, no
la desarrollar.

No. de
individuos en
la poblacin

En desordenes multifactoriales, hay un

umbral, por encima del cual una
persona desarrollar el desorden
multifactorial

Umbral

Liability

B. Otros modelos tambin se pueden utilizar para explicar

la predisposicin gentica a la enfermedad y los datos
acoplan igual de bien o aun mejor que en el modelo
multifactorial-umbral.
1. modelos mezclados postulan un efecto grande de un gen
principal (un factor mendeliano con una penetrancia
relativamente alta) que opera sobre un fondo (background)
multifactorial.
2. modelos oligognicos (pocos genes) que postulan la
presencia de un numero pequeo de genes que operan
conjuntamente.
3. puede ocurrir heterogeneidad gentica, en los que algunos
casos tienen una causa mendeliana y otros tienen una causa
multifactorial o no-gentica.

C. Los estudios de ligamiento y mtodos moleculares para

aislar los genes que contribuyen, ayudaran a clarificar lo
que esta en la base de la mayora de las enfermedades
multifactoriales.

Enfermedades transmitidas como

caractersticas multifactoriales parece ocurren
en:
A. La mayora de las enfermedades congnitas
aisladas. Ejemplos: labio hendido con o sin paladar
hendido, enfermedad congnita del corazn y
defectos de tubo neural.
B. Muchas enfermedades comunes de la adultez.
Ejemplos: diabetes mellitus no insulinodependiente, enfermedad cardiaca
arterioesclertica, esquizofrenia.

Caractersticas clnicas de las enfermedades

multifactoriales:
1. La enfermedad tiende a ser familiar pero no sigue
ningn patrn de herencia monognico.
2. Tienden a ocurrir ms frecuentemente en un sexo que
en otro. Ejemplos: estenosis pilrica (ms comn en
hombres); lupus eritematosos sistmico (ms comn
en mujeres).
3. El riesgo de recurrencia es el mismo para todos los que
comparten la misma proporcin de los genes. - Por
ejemplo, en promedio hermanos, hijos y padres comparten
la mitad de sus genes con un probando. El riesgo de
recurrencia en dichos parientes de primer grado es
aproximadamente el mismo.

4. El riesgo de recurrencia (rr) en una familia cae

rpidamente a medida que la relacin con el individuo
afectado se hace ms remota. En paladar hendido el rr es
de 4% mientras en primos de primer grado es de 0.5%.

5. El rr en parientes de primer grado de un individuo

afectado es aproximadamente igual a la raz cuadrada
de la frecuencia de la condicin en la poblacin.
a. significa que el rr es menor en una poblacin que
exhibe una incidencia menor de una condicin.
b. para anomalas congnitas multifactoriales que tienen
incidencias en la poblacin de 1/1000, el rr en hermanos
o hijos de un individuo afectado es de 2%-4%.
c. para enfermedades multifactoriales de la adultez que
tienen prevalencias en la poblacin en el rango del 1%, el
rr en hermanos e hijos es de usualmente 5%-10%.
6. Las enfermedades multifactoriales son ms comunes
entre los hijos de padres consanguneos. Esto es porque
los padres que son parientes tienen ms probabilidad de
que compartan ms genes similares predisponentes de la
enfermedad.

Algunos factores que influyen sobre el riesgo de

recurrencia para desordenes multifactoriales en
una familia:
1. El riesgo de recurrencia es mayor si est afectado ms
de un pariente cercano.
a. por ejemplo, el riesgo para labio hendido con o sin
paladar hendido en un nio que tiene un hermano afectado
es de aprox. 4%. Si el nio tiene dos hermanos afectados, el
riesgo es de aprox. 10%.
b. esto refleja el hecho de que una pareja que ya tiene ms
de un hijo afectado es ms probable que tenga ms factores
predisponentes (ms desventaja) que una pareja que solo
tiene un nio afectado.
c. esto es bien diferente de la herencia monognica, en el
que el rr depende de los genotipos parentales y es
independiente del numero de hijos previamente afectados.

2. El rr es mayor en los parientes de un individuo afectado

del sexo menos frecuentemente involucrado.
a. los individuos del sexo menos frecuentemente involucrado
debe tener ms factores predisponentes para manifestar la
enfermedad de modo que sus parientes tengan un riesgo
mayor de estar similarmente afectados.
b. ejemplo, la estenosis pilrica ocurre 5 veces con ms
frecuencia en los hombres que en las mujeres. El rr es del
3.8% en el hermano de un nio afectado mientras que es de
9.2% si es una nia afectada.

Algunas condiciones multifactoriales

ocurren desigualmente dependiendo del
sexo
Condition

Sex ratio
(males to females)

Pyloric stenosis

5 to 1

Hirschprung disease

3 to 1

Congenital dislocation of hip

1 to 6

Talipes

2 to 1

Rheumatoid arthritis

1 to 3

Peptic ulcer

2 to 1

Para algunas condiciones debe existir un umbral diferente para hombres y

mujeres.
Hirschprung disease (megacolon congenito)
Talipes (pie zambo, torcido)

Frecuencia de estenosis pilorica en familiares

Relationship

Frequency %

Increase on general
population risk for
same sex

Male relatives of a male

patient
Female relatives of a male
patient
Male relatives of a female
patient
Female relatives of a
female patient

x10

x20

17

x35

x70

Para una mujer estar afectada con estenosis pilorica, ella debe tener una
susceptibilidad genetica particularmente fuerte

3. El rr es mayor en los parientes de los probandos ms

severamente afectados.
a. esos individuos deben tener ms factores predisponentes
para manifestar la enfermedad severamente; por tanto, sus
parientes tienen un riesgo mayor.
b. ejemplo, el rr de labio hendido con o sin paladar hendido es
de 2.5% en los hermanos de un nio con labio hendido
unilateral pero casi del 6% en los hermanos de un nio con
labio y paladar hendido bilateral.
c. esto es bien diferente de la situacin con desordenes
cromosmicos y monognicos, en el que la severidad de la
enfermedad en el probando no influye sobre el rr.

Estudios familiares de la incidencia de

labio hendido ( paladar hendido)
Anomaly

Risk to sibs %

Bilateral cleft lip and palate

5.7

Unilateral cleft lip and palate

4.2

Unilateral cleft lip alone

2.5

Entre ms severa la manifestacin de una enfermedad multifactorial, mayor la

probablidad de recurrencia

La herencia multifactorial es un diagnstico de

exclusin.
1. Las caractersticas clnicas de un desorden multifactorial
raramente se distingue de lesiones similares que tienen
otra causa.
a. ejemplo, labio hendido y paladar hendido, solos o en
combinacin, usualmente exhiben herencia multifactorial.
b. sin embargo, hay, cerca de otras 200 condiciones que
tienen labio hendido o paladar hendido como una
caracterstica.
c. algunas de estas condiciones son debidas a anormalidades
cromosmicas, otras a enfermedades monognicas, y aun
otras a efectos ambientales teratognicos.

2. Anomalas congnitas multifactoriales tpicamente

ocurren en pacientes que no tienen defectos de
nacimiento embriolgicamente no relacionados.
a. labio hendido y pie chapin son ejemplos de anormalidades
que embriolgicamente no estn relacionadas.
b. labio hendido y paladar hendido estn embriolgicamente
relacionados debido a que alteraciones morfolgicas que
producen una tambin pueden producir la otra.
c. una anomala congnita comn, como la espina bfida, en
un nio que de otra manera es completamente normal
probablemente es multifactorial. La espina bfida en un nio
que tambin tiene una enfermedad congnita del corazn,
malformaciones renales, y labio hendido probablemente no
es multifactorial.

3. Los riesgos de recurrencia utilizados para condiciones

multifactoriales no se consideran para las situaciones
en que la condicin no es multifactorial.
a. el rr para los hermanos de un nio con enfermedad
congnita del corazn, onfalocele, y pie chapin no se puede
calcular a partir de los riesgos de recurrencia estimados para
estas condiciones cuando ellos ocurren como anomalas
aisladas.
b. el rr para el hermano de dicho nio se determina por la
causa de base de las anomalas del nio, y es improbable que
sea multifactorial cuando estn presentes anomalas
congnitas mltiples.

Debido a que las enfermedades multifactoriales son

causadas por combinaciones de predisposiciones
genticas y ambientales, en individuos que
presentan predisposicin gentica los
disparadores ambientales tienen un chance ms
grande de causar enfermedad.
1. Esto significa que en individuos con predisposicin
gentica a una determinada enfermedad es ms fcil
identificar los factores ambientales predisponentes.
2. La manipulacin de estos disparadores ambientales
para prevenir la enfermedad pueden ser ms efectivos
en individuos genticamente predispuestos.
3. La identificacin de individuos con predisposiciones
genticas a enfermedades multifactoriales puede llevar
a la prevencin de la enfermedad a travs de la
manipulacin de factores no-genticos.

Estudios en mellizos y gemelos se utilizan

frecuentemente para distinguir las
caractersticas multifactoriales de las causadas
por factores no-genticos o por genes nicos
mendelianos.
1. Debido a que los gemelos monocigotos tienen
todos los genes en comn, deben ser 100%
concordantes para enfermedades monognicas
completamente penetrantes. Los mellizos deben ser
concordantes en el 50% y 25% de las veces para
condiciones dominantes monognicas y condiciones
recesivas monognicas, respectivamente.

Grado de Parentesco y Alelos en Comn

Parentesco con el probando
Monozygotic (MZ) twins

Proporcin de Alelos en
Comn con el Probando
1

Dizygotic (DZ) twins

1/2

First-degree relative

1/2

Second-degree relative

1/4

Third-degree relative

1/8

Determinar la incidencia de una enfermedad en mellizos y en

gemelos define si hay componentes genticos y ambientales
Enfermedad

Concordancia

Identical Non-identical
(DZ)
(MZ)
Manic depressive psychosis

67%

5%

Cleft lip and palate

38%

8%

Rheumatoid arthritis

34%

7%

Asthma

47%

24%

Coronary artery disease

19%

9%

Diabetes mellitus

56%

11%

Both genetic and environmental factors important

2. Caractersticas familiares no son necesariamente

genticas. Ejemplo, la varicela corre muy a menudo
en familias pero no es gentica. Si los gemelos y
mellizos comparten ambientes comunes similares, la
concordancia debe ser la misma para enfermedades
causadas completamente por factores ambientales.
a. las diferencias en la tasa de concordancia entre
gemelos y mellizos se atribuyen a las diferencias
genticas entre ellos.
b. el ambiente de dos mellizos probablemente no es tan
similar como el de dos gemelos, especialmente si los
mellizos son de sexos diferentes.

3. si uno de los dos gemelos tiene una enfermedad

multifactorial, la probabilidad de que el otro
tambin este afectado (es decir, sea concordante) es
menor del 100% y usualmente menos del 50%.
4. La concordancia para condiciones multifactoriales es
mucho menor que la concordancia en gemelos y
usualmente es similar al rr entre hermanos
corrientes. Ver Tabla de concordancia.
5. La principal ventaja de los estudios con gemelos y
mellizos es que proveen un mtodo poderoso para
distinguir enfermedades causadas puramente por
factores genticos y las causadas por factores nogenticos de las causadas por una combinacin de
los factores genticos y no-genticos.

6. Los estudios con mellizos y gemelos presentan

diversas limitaciones:
a. la frecuencia de concordancia entre gemelos no revela
nada acerca del modo de transmisin de los genes
predisponentes.
b. el valor de un estudio de mellizos y gemelos esta
comprometido fuertemente por la determinacin
incierta o incorrecta de la cigosidad.
c. sesgo de muestreo.
(1) muestras pequeas. Solo responden por cerca del 1%
de todos los nacimientos.
(2) seleccin sesgada. Pares concordantes, especialmente
pares gemelares concordantes, pueden estar con ms
probabilidad de ser identificados o de participar en estudios
de una enfermedad particular.
(3) fuentes diversas de mellizos y gemelos. Puede generar
que se comparen pacientes con diferentes grados de afeccin.

7. Las variaciones de los estudios con gemelos y

mellizos se pueden utilizar para sobreponerse a
algunas de estas limitaciones. Dichas variaciones
incluyen:
a. comparacin de gemelos criados juntos con gemelos
separados por adopcin y criados aparte.
b. estudios de los hijos de gemelos.

Multifactorial
Ejemplos incluye algunos casos
de labio y paladar hendido;
defectos de tubo neural;
diabetes e hipertensin.

Causada por una combinacin

de predisposicin gentica e
influencias ambientales.
Patrn ms personas
afcetadas en las familias que las
que se esperan de la incidencia
en la poblacin pero no encaja
con patrones de herencia
ligados al X, recesivos o
dominantes.

ENFERMEDADES COMUNES. GENES,

AMBIENTE, ESTILO DE VIDA.
Enfermedad en las Poblaciones
Tasa de incidencia
Numero de casos nuevos de una enfermedad
reportado durante un perodo especifico (tipicamente
1 ao) dividido por el nmero de individuos en la
poblacin

Tasa de prevalencia
Proporcin de la poblacin afectada por una
enfermedad en un punto especfico en el tiempo

Riesgo relativo
Tasa de incidencia de una enfermedad entre
individuos expuestos a un factor de riesgo dividido por
la tasa de incidencia de una enfermedad entre
individuos no expuestos a un factor de riesgo

Herencia Multifactorial
Poligenica
Variacin en caractersticas est causada por los
efectos de multiples genes.

Caractersticas multifactoriales
Variacin en caractersticas est causada por los
factores geneticos y ambientales o de estilo de
vida

Caractersticas cuantitativas
Caractersticas que se miden sobre una escala
numerica continua.

Gentica de las Enfermedades Comunes

Malformaciones congnitas
Enfermedades congnitas estn presentes al
nacimiento o poco despus de nacer
La mayora de las enfermedades congnitas son
multifactoriales

Enfermedades Multifactoriales del

Adulto

Coronary heart disease

Potential MI caused by atherosclerosis

Risk increases if:
There are more affected relatives
Affected relatives are female rather than male
Age of onset is younger than 55 years

Autosomal dominant familial

hypercholesterolemia, high-fat diet, lack of
exercise, smoking, and obesity

Hipertensin
Factor de riesgo para enfermedad del corazn,
derrame y del rin
Los estudios muestran que 20% al 40% de las
variaciones de la presin sangunea son
genticas. Es decir, 60% - 80% son
ambientales.
Causas
Ingesta de sodio, poco ejercicio, stress, obesidad,
tabaquismo, alta ingesta de grasas

Cancer de Seno
Afecta al 12% de las mujeres americanas que
alcanzan los 85 aos
Si una mujer tiene un pariente de primer grado
con cancer de seno, su riesgo se dobla
El rr incrementa si la edad de la manifestacin es
temprana en el pariente afectado y si el cancer es
bilateral
Una forma autosomica dominante de cancer de
seno (el 5%) se ha ligado a dos genes, uno en el
cromosoma 13 y el otro en el 17.
Estn implicados otros genes.

Cancer Colorectal
1 en 20 Americanos desarrollarn cancer
colorectal
Es segundo con respecto al cancer de pulmn

Factores de riesgo
Geneticos
Contribuyen la dieta rica en grasa y pobre en fibra

Diabetes
La mayor causa de ceguera, enfermedad del
corazn y falla renal
Dos tipos principales
Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependiente)
Tipo 2 (diabetes mellitus noinsulinodependiente)

Diabetes Tipo 1
Destruccin autoimmune de las clulas beta en el
pancreas que producen insulina
Activacin de clulas T y produccin de
anticuerpos
Se manifiesta antes de los 40 aos de edad
Incidencia ms alta en la descendencia de padres
diabticos
Riesgo de Recurrencia
0.55 MZ twin concordance rate
1% to 6% sibling recurrence

Diabetes Tipo 2
80% al90% de todos los casos de diabetes
No se observa comunmente ni HLA ni
autoanticuerpos
Paciente tiene resistencia a la insulina o produccin
disminuida de insulina
Factores de Riesgo
Dieta rica en carbohidrateos y obesidad

Riesgo de Recurrencia
0.90 MZ twin concordance rate
10% to 15% sibling recurrence

Obesidad
Indice de masa corporal >30
IMC = P/A2 (peso en Kg y altura en metros)

Obesidad es un factor de riesgo crucial para

enfermedad del corazn, derrame y diabetes tipo 2
Estudios de adopcin
Peso corporal de individuos adoptados correlacionan
significativamente con el peso corporal de sus padres
naturales

Estudios de mellizos y gemelos

concordancia mayor en gemelos que en mellizos

Enfermedad de Alzheimer
Demencia progresiva y prdida de memoria
Formacin de placas amieloides en el cerebro
Individuos que tienen un pariente de primer grado
afectado presentan un riesgo doble de desarrollar la
enfermedad
Mutaciones en cualquiera de los tres genes que
afecta el depsito beta-amieloide
Presenilin 1 (PS1)
Presenilin 2 (PS2)
Amyloid-beta precursor protein gene (APP)

Alcoholismo
El riesgo es 3 a 5 veces ms grande en individuos con
un padre alcohlico
Estudios de adopcin
Descendencia de padres no-alcohlicos , cuando son
criados por padres alcohlicos, no presentan riesgo
incrementado

Estudios de mellizos y gemelos

Tasas de concordancia
MZ: >60%
DZ: <30%

Desordenes Psiquitricos
Esquizofrenia
Severe emotional disorder characterized by delusions
(delirios), hallucinations, and bizarre, withdrawn (ausente),
or inappropriate behavior
Recurrence risk among the offspring of one affected
parent is 10 times higher than the general population
Twin and adoption studies indicate that genetic factors are
likely to be involved

Desorden afectivo bipolar

Genetics
Minimal environmental influence

GENETICA DE POBLACIONES

Los genes en las poblaciones

Qu estudia la gentica de poblaciones?
- La distribucin relativa de los genes o de las
caractersticas heredadas dentro de las poblaciones.
- Los factores que cambian o mantienen la frecuencia
de los genes o los genotipos en las poblaciones.

La ley de Hardy-Weinberg se utiliza para

relacionar la frecuencia de los genotipos en un
solo locus mendeliano con las frecuencias
fenotpicas en una poblacin.

Conceptos a tener presente:

Migracin.
Seleccin.
Migracin.
Movimiento de individuos entre poblaciones.

Seleccin.
- Proceso que determina la cantidad relativa
compartida de genes que individuos de diversos
genotipos contribuyen a la propagacin de una
poblacin.
- Genotipos desventajosos se seleccionan en contra
y contribuyen relativamente con pocos genes a la
siguiente generacin.
- Genotipos ventajosos se seleccionan a favor y
contribuyen con un nmero
desproporcionadamente grande de genes a la
siguiente generacin.

La ley Hardy-Weinberg se basa en las siguientes

presunciones:
- No ocurre mutacin en el locus
- No hay seleccin para ninguno de los genotipos
en el locus
- El apareamiento es completamente al azar.
- No hay migracin en la poblacin considerada.

Estas presunciones nunca son enteramente

ciertas para ningn locus.
- Si son cercanamente ciertas, se dice que el locus
est en equilibrio Hardy-Weinberg.
- Si estn seriamente violadas respecto de un
locus, significa que la ley Hardy-Weinberg no se
aplica y que para ese locus la poblacin est en
desequilibrio.

La ley Hardy-Weinberg establece:

En una poblacin en equilibrio, para un locus con
dos alelos, D y d, con frecuencias p y q,
respectivamente, las frecuencias de los genotipos
son: DD = p2, Dd = 2pq, y dd = q2.
- Note que p + q = 1, porque nicamente hay dos
alelos en el locus, y la suma de sus frecuencias
(expresadas como fracciones del total) debe ser igual
a 1. Esto tambin significa que p = 1 q y que q = 1
p.
Note que p2 + 2pq + q2 = 1. Hay nicamente tres
genotipos y la suma de sus frecuencias (expresadas
como fracciones del total) debe ser igual a 1.

Para una condicin autosmica dominante:

- La frecuencia p del gen mutante (D) es muy
pequea comparada con la frecuencia q del gen
normal (d).
- Consecuentemente, la frecuencia del
heterocigoto (Dd = 2pq) es mucho ms grande
que la frecuencia del homocigoto anormal (DD =
p2). De esta manera, la frecuencia de la
enfermedad es aproximadamente igual a la
frecuencia del heterocigoto (2pq).

 Esta relacin (p2 << 2pq) explica porque los

homocigotos para enfermedades
autosmicas dominantes son
extremadamente raros.
- En la prctica, un homocigoto para una
enfermedad autosmica dominante puede
usualmente reconocerse por el hecho de que ambos
padres estn afectados por la enfermedad.

 - El fenotipo del homocigoto es mucho ms

severamente anormal que el del heterocigoto para
la mayora de las enfermedades autosmicas
dominantes en las que realmente se han observado
homocigotos. Esto contrasta con la situacin en
algunos organismos experimentales en los que el
fenotipo es usualmente el mismo para una
caracterstica dominante.

Si p es muy pequeo, q es aproximadamente

igual a 1, y la frecuencia de la enfermedad es
aproximadamente igual a dos veces la frecuencia
del gen mutante (2p).

Condiciones autosmicas recesivas.

La ley Hardy-Weinberg permite el calculo de la
frecuencia de la enfermedad o del portador a
partir de la frecuencia gnica, y viceversa.
- La frecuencia de la enfermedad (genotipo dd)
es simplemente la frecuencia gnica al cuadrado
(q2).
- Inversamente, se puede calcular la frecuencia
gnica (q) hallando la raz cuadrada de la
frecuencia de la enfermedad (q2).

 - La frecuencia del portador heterocigoto

(genotipo Dd) es igual a dos veces el producto
del componente de las frecuencias gnicas
(2pq).
- En enfermedades recesivas raras, q es muy
pequeo, y p es casi igual a 1. Bajo estas
circunstancias, la frecuencia de los portadores
heterocigotos es aproximadamente igual a 2q.

 - La frecuencia del portador para una

enfermedad recesiva es siempre mayor que la
frecuencia de la misma enfermedad debido a
que matemticamente el valor de 2pq debe
siempre exceder al de q2 si p > q.
(a) Para genes recesivos raros (donde p >> q), la
frecuencia del heterocigoto es mucho ms grande
que la frecuencia de los homocigotos con la
enfermedad (2pq >> q2).
(b) As, casi todos los genes mutantes en la
poblacin para una enfermedad recesiva rara estn
presentes en los heterocigotos.

Condiciones recesivas ligadas al X:

- La ley Hardy-Weinberg en su forma usual se
refiere nicamente a las mujeres que llevan
dos alelos para cada locus ligado al X.
- Los varones tienen nicamente una copia de
cada gen ligado al X, de modo que las
frecuencias genotpicas para DY y dY
corresponden directamente a las frecuencias
gnicas p y q, respectivamente (Y representa
el cromosoma Y en el varn).

 - De manera que, en los hombres la frecuencia de

la condicin es igual a la frecuencia gnica (q)
para una enfermedad recesiva ligada al X.
- Los valores de p y q son los mismos en los
hombres y las mujeres debido a que no se sabe
si el alelo terminar en un cigoto masculino o
femenino.
- La frecuencia de una enfermedad recesiva
ligada al X es mucho mayor en los hombres que
en las mujeres, q >> q2 (la frecuencia gnica se
expresa como una fraccin: 1/100 >> (1/100)2:
1/100 >> 1/10000).

 - Debido a que las enfermedades recesivas

ligadas al X son en general poco frecuentes, el
valor de q es tpicamente muy pequeo
comparado con p, y por tanto 2pq >> q2. As, las
mujeres portadoras heterocigotas son mucho
ms comunes que las mujeres homocigotas
afectadas para caractersticas recesivas ligadas al
X.
- Si q es muy pequeo, p es aproximadamente
igual a 1, y la frecuencia de las mujeres
portadoras (2pq) es aproximadamente igual a dos
veces la frecuencia de los hombres afectados
(2q).

 - En la poblacin como un todo, cerca de 2/3 de

los genes recesivos ligados al X se encuentran en
las mujeres portadoras y cerca de 1/3 en los
varones afectados.
(a) En general, 2/3 de todos los cromosomas X y 2/3
de todos los genes ligados al X se encuentran en las
mujeres; 1/3 se encuentran en los hombres.
(b) La razn para esta distribucin se encuentran en
nmeros aproximadamente iguales, y las mujeres
tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres
solo uno.

PROBLEMA #1.
Usted muestreo una poblacion en la que sabia que el
porcentaje del genotipo homocigoto recesivo (aa)
era del 36%. Utilizando ese 36%, calcule lo siguiente:

frecuencia del genotipo "aa".

frecuencia del alelo "a".

frecuencia del alelo "A".

frecuencias de los genotpos "AA" y "Aa."

frecuencias de los dos posibles fenotipos si A" es

completamente dominante sobre "a."

PROBLEMA #3.
Hay100 estudiantes en una clase. A 96 les fue bien en el
curso mientras que a los otros 4 les fue muy mal.
Suponiendo que estas caractersticas son genticas en
lugar de ambientales, y adems que involucran alelos
dominantes y recesivos y que los 4 (el 4%) representan la
frecuencia de la condicin homocigota recesiva, por favor
calcule lo siguiente:

frecuencia del alelo recesivo

frecuencia del alelo dominante

frecuencia de los individuos heterocigotos.

PROBLEMA #4.
Dentro de una poblacin de mariposas, el
color caf (B) es dominante sobre el color
blanco (b). Y, 40% de todas las mariposas son
blancas. Calcule lo siguiente:
Porcentaje de mariposas heterocigotas en la
poblacin.
Frecuencia de individuos homocigotos
dominantes.

PROBLEMA # 5.
A rather large population of Biology instructors have
396 red-sided individuals and 557 tan-sided individuals.
Assume that red is totally recessive. Please calculate the
following:

The allele frequencies of each allele.

The expected genotype frequencies.

The number of heterozygous individuals that you

would predict to be in this population.

The expected phenotype frequencies.

Conditions happen to be really good this year for

breeding and next year there are 1,245 young "potential"
Biology instructors. Assuming that all of the HardyWeinberg conditions are met, how many of these would
you expect to be red-sided and how many tan-sided?

PROBLEMA #6.
Una poblacion muy grande de ratones de
laboratorio que se aparean al azar contiene un
35% de ratones blancos. El color blanco lo
causa el genotipo recesivo "aa".
Calcule las frecuencias alelicas y genotipicas
en esta poblacion.

PROBLEMA #7.
Despus de graduarse, usted y 19 de sus mejores
amigos (total 10 hombres y 10 mujeres) hacen un viaje
en avin alrededor del mundo. Desafortunadamente les
toca aterrizar de emergencia en una isla desierta. Nadie
los encuentra e inician una nueva poblacion totalmente
aislados del resto del mundo. Dos de sus amigos son
portadores del alelo recesivo para la fibrosois qustica (c).
Asumiendo que la frecuencia del alelo no cambia a
medida que la poblacin crece, cul es la incidencia de
fibrosis qustica en su isla?

PROBLEMA #8.
Usted muestrea para grupo sanguineo MN,1000 individuos
de una poblacin ms grande, los cuales se pueden medir
facilmente debido a que esta involucrada la codominancia
(es decir, usted puede detectar los heterocigotos).
Tipo sangre Genotipo No. Individuos Frecuencia resultante

M
MM
490
0.49

MN
MN
420
0.42

N
NN
90
0.09

Con los datos de la tabla, calcule lo siguiente:

a) Frecuencia de cada alelo en la poblacin.
b) La frecuencia de los matrimonios, suponiendo que stos son al
azar.
c) Probabildad de cada genotipo que resulta de cada cruce
potencial.

PROBLEMA #9.
La fibrosis quistica es una condicin que afecta a cerca
de 1 en 2,500 bebes en la poblacin Caucasica de USA.
Calcule lo siguiente:

Frecuencia del alelo recesivo en la poblacin.

Frecuencia del alelo dominante en la poblacin.

Porcentaje de los heterocigotos en la poblacin.

PROBLEMA #10.
En cierta poblacin, nicamente los alelos
"A" y "B" estn presentes en el sistema ABO;
no hay indviduos con el tipo de sangre "O" o
con alelos O en esta poblacin particular.
Si 200 personas tienen la sangre tipo A, 75
tipo AB, y 25 tipo B, cuales son las
frecuencias alelicas de esta poblacin?

PROBLEMA #11.
La habilidad para detectar PTC se debe a un solo
alelo dominante "T". Usted muestreo 215 individuos
y determin que 150 podan detectar el sabor
amargo del PTC y 65 no. Calcule todas las frecuencias
potenciales.
PROBLEMA #12.
cul frecuencia alelica genera dos veces mas
homocigotos recesivos que heterocigotos?

MUTACIONES EN POBLACIONES
Carga gentica.
- Las mutaciones estn ocurriendo en forma
continua y la mayora son desventajosas.
- La carga gentica es la reduccin acumulativa
de la aptitud reproductiva producida por todos
los alelos desventajosos en todos los loci en
todos los individuos en la poblacin.
- El concepto de carga gentica depende no
solamente de los alelos mutantes que estn
actualmente presentes sino tambin de las
circunstancias en las que la aptitud se est
determinando.

 - Las mutaciones que son deletreas en una

poblacin pueden ser neutras o beneficiosas en
otra poblacin o en la misma poblacin bajo
circunstancias diferentes.
- Por ejemplo, la mutacin para anemia
falciforme, que causa una enfermedad seria en el
estado homocigoto, es beneficiosa dentro de
poblaciones que viven en regiones donde la
malaria es endmica debido a que el
heterocigoto (ms comn) es resistente a la
malaria.

 Una medida de carga gentica con relacin a

las caractersticas recesivas es el incremento
en la tasa de mortalidad que ocurre en la
descendencia de padres consanguneos.
- El nmero promedio de equivalentes letales
recesivos que cada persona porta puede calcularse a
partir de este incremento.
- Un equivalente letal se define como un gen
heterocigoto que es letal en homocigotos o un
nmero proporcionalmente ms grande de genes
heterocigotos, cada uno de los cuales es letal
nicamente en una proporcin de homocigotos.

 - Cada uno de los siguientes es un ejemplo de

equivalente letal:
1. Un gen que es letal en el 100% de los
homocigotos.
2. Dos genes que cada uno es letal en la mitad de los
homocigotos.
3. Tres genes que cada uno es letal en un tercio de
los homocigotos.
- Los equivalentes letales se calculan a partir de

la tasa de mortalidad en la descendencia de

parejas consanguneas, y el gen (genes)
particular involucrado usualmente se desconoce.

 - Es necesario utilizar el concepto de equivalentes

letales para cuantificar esta tasa de mortalidad
debido a que el nmero de loci genticos
realmente involucrados no se puede determinar.
- Con base en esos estudios, se ha estimado que
cada persona normal porta un promedio de tres
a cinco equivalentes letales. En otras palabras,
cada persona porta genes recesivos anormales.

Implicaciones de esta observacin:

1. Las personas que se demuestra son portadoras de
genes recesivos para condiciones como enfermedad
Tay-Sachs, anemia falciforme, o fibrosis qustica no
difieren de las dems personas por el hecho de ser
portadoras. Difieren es porque se conoce el gen
anormal que ellas portan.
2. Cualquier estrategia diseada para eliminar
genes anormales en una poblacin solo puede ser
exitosa si se eliminan a todas las personas en la
poblacin.

 Las mutaciones son raras en las poblaciones,

pero comunes entre pacientes con
enfermedades dominantes o ligadas al X que
reducen la fertilidad.
Por ejemplo, consideremos la acondroplasia
condicin autosmica dominante que es el
tipo ms comn de enanismo de
extremidades cortas.
- Mutaciones nuevas. Cerca del 90% de todos los
casos de acondroplasia surgen por mutaciones
nuevas pero la frecuencia de mutaciones nuevas
del gen de la acondroplasia es nicamente
1/100.000.

 - Esta contradiccin aparente se explica por el

hecho de que se estn comparando dos
proporciones con el mismo numerador pero con
muy diferentes denominadores.
1. El nmero de personas con acondroplasia que
tienen nuevos genes mutantes es el numerador en
ambos casos. Sin embargo, el denominador para el
primer caso es el nmero total de personas con
acondroplasia (un nmero pequeo), mientras que
para el segundo caso el denominador es el nmero
total de genes, normales y anormales, en el locus de
acondroplasia en la poblacin (un nmero muy
grande).

 2. Por ejemplo, si una poblacin de 500.000

personas incluye 11 personas con
acondroplasia y 10 de stas representan
mutaciones nuevas, entonces 10/11 (91%) de
las personas con acondroplasia representaran
mutaciones nuevas, pero la frecuencia de la
mutacin sera aproximadamente 1/100.000.

 (a) Cada persona normal tiene dos genes

normales. Por lo tanto 499.989 (500.000 11)
personas normales tienen 999.978 genes
normales.
(b) Hay 11 personas con acondroplasia que
tienen 11 genes normales y 11 genes de
acondroplasia anormales.
(c) Diez de los genes de acondroplasia son
mutantes nuevos, por lo que la frecuencia de
la mutacin es 10/1.000.000 = 1/100.000.

Edad paterna.
Se observa que la edad promedio de los padres
de nios afectados est significativamente
aumentada, lo que sugiere tiene un efecto en
algunas mutaciones dominantes nuevas.
- Implica que hay un riesgo incrementado de
enfermedades debido a mutaciones dominantes
nuevas en la descendencia de padres viejos.
- Se desconoce la magnitud exacta, pero el riesgo
combinado de todas las mutaciones dominantes
nuevas es improbable que sea mayor de 0.5-1% en
la descendencia de padres mayores de 40 aos.

Edad materna.
- Parece no presentar asociacin independiente
con mutaciones dominantes nuevas.
- Si presenta asociacin con la tasa de nodisyuncin meitica responsable de trisoma en la
descendencia.

Equilibrio mutacin-seleccin.
- Es el mantenimiento constante de las
frecuencias gnicas a travs del reemplazo por
mutacin de los alelos anormales que se pierden
por muerte o falla reproductiva.
- Si la frecuencia de una enfermedad monognica
permanece constante de generacin en
generacin, y si otras causas de prdida o
ganancia de genes (migracin) es insignificante,
entonces todos los genes que se pierden en una
generacin por seleccin se deben reemplazar
en la siguiente generacin por mutacin.

 1. Si una enfermedad gentica autosmica

dominante es letal (portador del gen anormal
muere o es incapaz de reproducirse), cada
caso debe surgir por una mutacin nueva.
(a) En tales circunstancias, la frecuencia de la
mutacin para el gen anormal se puede
calcular directamente como la mitad de la
frecuencia de la enfermedad. Por qu?

 - Cada persona tiene dos genes y los pacientes

afectados se espera sean heterocigotos con un
gen normal y otro anormal. Si el nmero de
las personas afectadas con la enfermedad es
A, y el nmero total de personas en la
poblacin es N, entonces la frecuencia de la
enfermedad es A/N, y la frecuencia de la
mutacin es A/2N.

 (b) En la prctica, las enfermedades que son

genticas y completamente letales con frecuencia
no se reconocen como caractersticas autosmicas
dominantes debido a que no exhiben el patrn
caracterstico de transmisin en las familias. Por lo
tanto este mtodo de calcular tasas de mutacin solo
se aplica a un subconjunto de pacientes que se sabe
representan mutaciones nuevas (nacen de parejas no
afectadas).
(c) Por este mtodo se han calculado las frecuencias
mutacionales de diversas enfermedades dominantes
y estn en el rango de aproximadamente 10-6 y 10-4.

 2. Para una enfermedad recesiva ligada al X

que es genticamente letal en varones, la
frecuencia de las mutaciones nuevas es un
tercio de la frecuencia de la enfermedad.
(a) Si la poblacin tiene igual nmero de
hombres y mujeres, 2/3 de todos los
cromosomas X estn en las mujeres y 1/3 en
los hombres debido a que las mujeres tienen
dos cromosomas X y los hombres uno solo.

 De igual manera, 2/3 de todos los genes

ligados al X (tanto normales y anormales)
estn en las mujeres y 1/3 en los hombres.
Un gen para una enfermedad recesiva ligada
al X se expresa en el hombre, pero el mismo
gen en una mujer es probable que no se
exprese debido a que probablemente tenga
un gen normal en ese locus en el otro
cromosoma X.

 (b) Si una enfermedad ligada al X es

genticamente letal, todos los hombres que
portan el gen anormal en ese locus se mueren
o no se pueden reproducir.
- As, 1/3 de todos los genes anormales que
ocurren en los hombres se pierden en cada
generacin.

 Si la frecuencia del gen no cambia, los genes

anormales que se han perdido se deben
reemplazar en la siguiente generacin por
mutaciones nuevas.
- los genes mutantes nuevos en el locus de la
enfermedad terminan en 1/3 de los hombres
afectados y 2/3 en mujeres portadoras
(debido a que los genes se distribuyen al azar
en la fertilizacin).

 (c) En un caso espordico de una enfermedad

recesiva ligada al X que es genticamente
letal en los hombres, hay una probabilidad de
nicamente 2/3 de que la madre sea
portadora debido a que hay una probabilidad
de 1/3 de que el nio afectado represente una
mutacin nueva.

EFECTOS DE LA INTERVENCIN MEDICA SOBRE

LA FRECUENCIA GENICA DE LAS ENFERMEDADES
El tratamiento de la enfermedad gentica
termina aumentando la frecuencia de dichas
enfermedades en la poblacin?
- No, aunque los portadores anormales que
normalmente moriran ahora pueden
sobrevivir y reproducirse.

 - El tratamiento de las enfermedades

autosmicas recesivas casi no tiene efecto sobre
la frecuencia gnica debido a que la mayora de
los alelos anormales estn sobre los
heterocigotos no-afectados.
- El tratamiento de la enfermedad dominante o
ligada al X puede incrementar la frecuencia de
la enfermedad, pero el cambio probablemente
sera bastante pequeo.

 (a) Muchas enfermedades dominantes no

afectan la reproduccin debido a que se
manifiestan tardamente o son relativamente
leves. Por lo tanto, los portadores se pueden
reproducir normalmente aun sin tratamiento.

 (b) El consejo gentico en familias de

pacientes con enfermedades dominantes
autosmicas o ligadas al X graves tiende a
desalentar tener descendencia y de esta
manera a disminuir la probabilidad de que
dichas caractersticas se transmitan a la
siguiente generacin.

 Tiene el consejo gentico un efecto

importante en reducir la frecuencia
de genes anormales en la poblacin?

 - El consejo gentico tiene muy poco efecto

en reducir la frecuencia de genes anormales
en la poblacin.
- La prevencin y el tratamiento de la
enfermedad gentica beneficia a los
pacientes y familias individuales. El efecto
sobre las frecuencias de enfermedades en la
poblacin es, en general, insignificante.

 La eugenesia se puede definir como el

mejoramiento de la especie humana por
apareamiento selectivo.
- Por centurias, el apareamiento selectivo se
ha utilizado en plantas y animales
domesticados. Los mejores especmenes
fueron cruzados para mejorar la calidad de las
razas.
- La eugenesia intenta aplicar los mismos
principios en los humanos.

Tipos de eugenesia
- La eugenesia positiva busca incrementar la
propagacin de los tipos de personas ms
deseables.
- La eugenesia negativa busca disminuir la
propagacin de los tipos de personas menos
deseables.

 - Las polticas eugensicas se hicieron

bastante populares y se implementaron en
Europa y Norte Amrica durante las primeras
dcadas del siglo veinte.
1. Algunos proponentes de la eugenesia fueron
cientficos eminentes, pero su defensa a
menudo se baso en datos no convincentes o en
interpretaciones o extrapolaciones que se fueron
ms all de los hechos.
2. La popularidad de la eugenesia fue debido a su
resonancia con el ambiente cultural y social
contemporneo, que incluy una amplia
aceptacin del racismo, el imperialismo y el
darwinismo social.

 La comprensin actual de la gentica no

provee un fuerte soporte cientfico para
programas eugensicos, que deben subyugar
el inters del individuo a los de la sociedad
futura, y por lo tanto a la prdida de la
libertad personal.

Alelos Raros y Eugenesia

Una idea popular en los comienzos del siglo 20
fue realizar eugenesia, con el objeto de
mejorar la poblacin a travs de
apareamientos selectivos.
Esta idea ha quedado ampliamente
desacreditada debido a la prctica diablica
de la eugenesia forzada que se practic en
ciertos pases antes y durante la segunda
guerra mundial. Hoy da no se promueve la
esterilizacin de personas con defectos
genticos.
Sin embargo, la eugenesia positiva todava se
practica en algunos lugares

 El problema con la lgica de esterilizar los

defectuosos es que la mayora de las
enfermedades genticas notables las
producen los genes recesivos que estn
ocultos en los heterocigotos.
Si nicamente se esteriliza a los homocigotos,
se est ignorando a la mayora de la gente que
es la que porta el alelo.

Por ejemplo, asuma que la frecuencia de un gen

para una enfermedad gentica recesiva es de
0.001, frecuencia bastante tpica.
Si p = 0.999 y q = 0.001. Entonces, p2 = 0.998,
2pq = 0.002, y q2 = 0.000001.
La proporcin de heterocigotos (portadores
no detectados) a homocigotos (personas con
la enfermedad) es de 2000 a 1.
Es decir, se esta esterilizando nicamente
1/2000 de las personas que llevan el alelo
defectuoso.

La eugenesia se us con el objeto de proveer

soporte cientfico a:
- polticas migratorias restrictivas,
- leyes prohibitorias de matrimonios sobre la
base de razas y ciertas discapacidades
- leyes a favor de la esterilizacin de personas
que se consideraban tenan defectos
genticos graves.
Los Nazis durante la Segunda Guerra Mundial
utilizaron una perversin de la doctrina
eugensica como base cientfica para la
exterminacin de los Judos y otras minoras
tnicas.

Eugenesia Nazi
La amenaza de los
subhombres. Es algo como
esto: hombres criminales
tienen un promedio de 4.9
hijos, matrimonio entre
criminales 4.4 hijos, padres de
nios de aprendizaje lento 3.5
hijos, una familia Alemana 2.2
hijos, y un matrimonio entre
personas educadas, 1.9 hijos."

La tarea de
desenvolvernos
interiormente, es
quizs, la principal
obra social que uno
realiza para el propio
bien y el de todos los
seres humanos.

Tutorial #4
by Maayan Fishelson
Changes made by Anna Tzemach

Equilibrio Hardy-Weinberg
A||a

Otras Posibilidades: (a||A), (A||A),(a||a)

Cual es la probabilidad de que una persona escogida al azar de

la poblacin pueda tener uno de los anteriores genotipos ?

Equilibrio Hardy-Weinberg: si la frecuencia de los aleos

son: P(a)=p y P(A)=q, entonces, bajo algunas presunciones:
P(Aa)= 2pq, P(AA)= p2, P(aa)= q2.

Corresponde al apareamiento al azar de los

dos gametos, un ovocito & un esperma.

Equilibrio Hardy-Weinberg
Este modelo se basa en las siguientes presunciones:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.

Tamao de la poblacin infinito.

Generaciones discretas.
Apareamiento al azar.
No seleccin.
No migracin.
No mutacin.
Frecuencias genotipicas iniciales iguales en ambos
sexos.

Equilibrio Hardy-Weinberg
Supongamos que las frecuencias genotipicas iniciales son:
P(A/A) = u, P(A/a) = v, P(a/a) = w.
La siguiente generacin genera:
Tipo apareamiento

Descendencia

Frecuencia

A/A x A/A

A/A

u2

A/A x A/a

A/A + A/a

2uv

A/A x a/a

A/a

2uw

A/a x A/a

A/A + A/a + a/a

v2

A/a x a/a

A/a + a/a

2vw

a/a x a/a

a/a

w2

P(A/A) = u2 + uv + v2 = (u + v)2
P(A/a) = uv + 2uw + v2 + vw = 2(u + v)(v + w)
P(a/a) = v2 + vw + w2 = (v + w)2

Equilibrio Hardy-Weinberg
Si definimos las frecuencias de los alelos como:

p = P(A) = u + v

q = P(a) = v + w

Entonces, las frecuencias de los genotipos son:

P(A/A) = p2

P(A/a) = 2pq

P(a/a) = q2

La segunda generacin respeta la misma distribucin:

P(AA)= (p2 + 2 pq)2 = [p(p+q)]2 = p2
P(Aa)= 2(p2 + 2pq) (2pq +q2) =2p(p+q)q(p+q)= 2pq
P(aa) = (2pq + q2)2 = [q(p + q)]2 = q2

Equilibrio de Ligamiento
A a
B b
A a
B b

a a
b b
A a

b b

No hay
asociacin entre
los alelos en
ninguno de los
2 loci.

Equilibrio de ligamiento: P(Aa,Bb) = P(Aa)P(Bb)

Equilibrio Hardy-Weinberg: P(Aa) = P(A)P(a); P(Bb)=P(B)P(b)
La convergencia al equilibrio est en la tasa de (1 )n.
= (f + m) / 2, donde f y m son las fracciones de
recombinacin femenina y masculina, respectivamente.

LA LEY HARDY-WEINBERG
p+q=1
p2 + 2pq + q2 = 1
p = frecuencia del alelo dominante en la poblacin
q = frecuencia del alelo recesivo en la poblacin
p2 = porcentaje de individuos homocigotos dominantes
q2 = porcentaje de individuos homocigotos recesivos
2pq = porcentaje de individuos heterocigotos

Pregunta #1

Usted ha muestreado una poblacin que usted sabe

tiene un porcentaje del 36% de genotipo recesivo
homocigoto (aa). Calcule lo siguiente:
A.
B.
C.
D.
E.

Frecuencia del genotipo aa.

Frecuencia del alelo a.
Frecuencia del alelo A.
Frecuencias de los genotipos AA y Aa.
Frecuencias de los dos posibles genotipos si A
es completamente dominante sobre a.

Pregunta #1- Solucin

Frecuencia del genotipo "aa": 36% (el problema nos da la frecuencia)
Frecuencia del alelo "a".
Si la frecuencia de "aa" es 36%, entonces por definicin q2 = 0.36. Si q2 =
0.36, entonces por definicin q = 0.6. Como q es igual a la frecuencia del
alelo a, entonces la frecuencia es 60%.
Frecuencia del alelo "A".
Como q = 0.6, y p + q = 1, entonces p = 0.4; la frecuencia de A es por
definicin igual a p, es decir 40%.
Frecuencias de los genotipos "AA" y "Aa."
La frecuencia de AA es igual a p2, y la frecuencia de Aa es igual a 2pq. Por
lo que la frecuencia de AA es 16% (p2 is 0.4 x 0.4 = 0.16) y la de Aa es 48%
(2pq = 2 x 0.4 x 0.6 = 0.48).

Frecuencias de los dos posibles fenotipos si "A"

es completamente dominante sobre "a."
Debido a que "A" es completamente
dominante sobre "a", el fenotipo dominante se
mostrar en ambos genotipos homocigoto "AA"
o heterocigoto "Aa". El fenotipo recesivo lo
controla el genotipo homocigoto aa. Por tanto,
la frecuencia del fenotipo dominante es igual a
la suma de las frecuencias AA y Aa, y el fenotipo
recesivo es simplemente la frecuencia de aa.
Por tanto, la frecuencia del fenotipo dominante
es 64% y la frecuencia del fenotipo recesivo es
del 36%.

Pregunta #2
Una enzima dependiente de temperatura que afecta la
sobrevivencia de los organismos tiene 2 alelos (A y B).
En una poblacin de 1000 individuos, estos alelos tienen
las siguientes frecuencias:
A = 0.45
B = 0.55
La poblacin se expuso a una temperatura alta y
result letal en todos los individuos homocigotos
para el alelo A.
Si la poblacin se mantiene a sta temperatura alta,
cuales sern las frecuencias alelicas y genotipicas en la
siguiente generacin?

Pregunta #2 - Solucin
A = 0.45
B = 0.55
AA = 0.45*0.45 = 0.2025
AB = 2*0.45*0.55 = 0.495
BB = 0.55*0.55 = 0.3025
Despus de exposicin
AB = 0.495/(0.495 +0.3025) = 0.62
BB = 0.3025/(0.495+0.3025) = 0.38

Pregunta #2 Solucin
Segunda generacin
Tipo de
apareamiento

Descenden- Frecuencia
cia

A/B x A/B

A/A +
A/B+ BB

0.62*0.62 =
0.3844

A/B x B/B

A/B + B/B

2*0.62*0.38 =
0.4712

B/B x B/B

B/B

0.38*0.38 =
0.1444

A/A = *0.3844 =
0.0961
A/B = *0.3844 +
*0.4712 =0.4278
B/B = 0.1444 + *
0.3844 +
1/2X0.4712=0.4761

Equilibrio Hardy-Weinberg
para un loci ligado al X
Supongamos dos alelos, A1 y A2 con frecuencias en
equilibrio p1 y p2.

Los genotipos femeninos tienen las siguientes

frecuencias:
A1/A1
p12

A1/A2
2p1p2

A2/A2
p22

En los varones los genotipos A1 y A2 tienen las

frecuencias p1 y p2.

Pregunta #3
El antgeno eritrocitario Xg(a) es un alelo
dominante ligado al X con una frecuencia de
aproximadamente p=0.65 en Caucasicos.
Qu proporcin de varones y mujeres portan

el antgeno ?

Pregunta #3 - Solucin
Alelo dominante con una frecuencia de
aproximadamente p=0.65
En los varones el genotipo A tiene la
frecuencia p => p=0.65=> p=65%
En las mujeres => AA + Aa = (0.652)2 +
2*0.65*0.35 = 0.4225 + 0.455 = 0.8775

Pregunta #4
Aproximadamente el 70% de todos los blancos
Norte Americanos pueden degustar el qumico
feniltiocabamida.
El alelo dominante T determina la habilidad para
degustar, mientras que el alelo recesivo t no
permite degustar.
Asuma que la poblacin est en equilibrio HardyWeinberg.
Cuales son las frecuencias alelicas y
genotipicas en esta poblacin ?

Pregunta #5 Equilibrio de
Ligamiento
El grado de Desequilibrio de Ligamiento D se
puede medir utilizando la siguiente ecuacin:
D = PABPab PaBPAb
Cul valor de D se esperara observar cuando
la poblacin este en Equilibrio de Ligamiento?

Si quieres cambiar al mundo, cmbiate a ti mismo

POLIMORFISMO GENTICO

POLIMORFISMOS Y MARCADORES
GENTICOS
El polimorfismo gentico es la ocurrencia en
la poblacin de dos o ms alelos en un locus
en frecuencias ms grandes que las
mantenidas por mutacin.
Los polimorfismos son diferencias genticas
que generan variacin dentro de las especies.
- En la practica, es difcil conocer la frecuencia con la
que un alelo se mantiene por mutacin, de modo
que se usa ms a menudo la definicin operacional:
se dice que existe un polimorfismo si el alelo ms
comn en un locus tiene una frecuencia de menos
de un 99% (Figura).

 - los polimorfismos son ubicuos, particularmente en

las regiones no codificadoras del ADN.

Un marcador gentico es una caracterstica

gentica que se hereda simplemente con
allos reconocibles. En otras palabras, un
marcador gentico es un polimorfismo que se
puede detectar fcilmente.
- el marcador puede ser o no parte de un gen
expresado.
- en general, los marcadores genticos ms valiosos
son aquellos que son ms polimrficos; es decir,
aquellos para los que un individuo exhibe dos formas
diferentes y para los que existen muchas variantes
diferentes con frecuencias apreciables en la
poblacin.

 Todos los polimorfismos reflejan en ltimas

alteraciones en la secuencia de ADN que se
puede demostrar por tecnologa del ADN.
Protenas, enzimas, o antgenos alterados y
caractersticas fsicas anormales pueden todas
indicar polimorfismos.
Los polimorfismos se pueden clasificar por sus
mtodos de deteccin:
1. A nivel del ADN
2. A nivel de productos gnicos alterados
3. A nivel de alteraciones de caractersticas fsicas
4. A nivel de cromosomas (heteromorfismos)

Polimorfismos de ADN.
Se detectan por deteccin directa de secuencias de
ADN alteradas.
a. Polimorfismos en longitud de fragmentos de
restriccin (RFLPs) son variaciones heredadas en la
secuencia de ADN que resulta en la ganancia o prdida de
un sitio reconocido por una endonucleasa de restriccin
(ejemplo, EcoRI, TaqI). Los RFLPs tambin pueden generar
alteracin en el nmero de nucletidos entre dichos sitios
(Fig. 4-1).

(1) los RFLPs se transmiten como caractersticas

codominantes simples
(2) los RFLPs se pueden detectar por Southern
blot o por anlisis de fragmentos de ADN
generados por PCR (polymerase chain
reaction").

 (3) los RFLPs se han utilizado ampliamente en

estudios de mapeo y ligamiento de genes.

b. Aproximadamente el 10% del genoma est compuesto de

secuencias de ADN repetidas en tndem. Dos categoras de
stas secuencias son muy tiles como marcadores
genticos.

(1) Polimorfismos cortos de repeticiones en

tndem (STRPs), - tambin se llaman microsatlites
o STRs-, son segmentos de ADN extremadamente
polimrficos de menos de 1 kb de longitud y estn
compuestos de unidades repetidas en tndem de 2,
3, o 4 nucletidos.
- Un ejemplo es la repeticin (CA)n la cual est
compuesta de los nucletidos citosina (C) y adenina
(A). La secuencia CACACACACA puede tener 10 a
60 unidades CA.

 - Los STRs estn presentes en copias numerosas a lo

largo del genoma. Por ejemplo, hay miles de loci con
unidades de repeticin (CA)n en los humanos. Estos
loci se pueden distinguir usando PCR debido a que
las secuencias flanqueantes de cada repeticin en
tndem son diferentes.
- Los STRs se transmiten como caractersticas
codominantes simples.
- Los STRs son particularmente tiles como
marcadores genticos en estudios de ligamiento y
mapeo de genes y en identificacin de personas.
(2) Minisatlites son repeticiones en tndem
extremadamente polimorficas de longitud 1-30 kb.
Estas repeticiones son ms largas y ms complejas
que las de los STRs.

 - Hay unos que ocurren en un solo sitio en el

genoma (minisatlites de un solo locus) pero
frecuentemente ocurren secuencias repetidas
similares en sitios diferentes (minisatlites
multilocus).
- Repeticiones en tndem de nmero variable
(VNTRs) son marcadores minisatlites que se
pueden identificar debido a que contienen o
estn flanqueados por sitios reconocidos por una
endonucleasa de restriccin. Los VNTRs son un
tipo especial de RFLPs como de minisatlites.
- Los VNTRs se detectan frecuentemente por
anlisis de Southern blot, pero tambin por PCR.

 - Los minisatlites se transmiten como caractersticas

simples codominantes, pero a menudo no es aparente
cuando se analizan sobre geles de Southern blot debido a
la complejidad del patrn producido.
- El extremado polimorfismo y la complejidad de los
minisatlites multilocus se aprovecha para aplicaciones
forenses. Sin embargo, la complejidad del patrn
producido con minisatlites multilocus ha generado
controversia en el uso forense debido a la dificultad para
determinar la frecuencia allica en las poblaciones.
- La huella dactilar de ADN (DNA fingerprinting), que
usualmente involucra la prueba de marcadores
minisatlites, se ha utilizado para establecer paternidad,
determinar cigosidad, e identificar individuos especficos
sobre la base de una muestra pequea de sangre, semen,
cabello u otro tejido.

Muchos polimorfismos se detectan identificando

productos gnicos alterados.
a. Variantes enzimticas heredadas tienen una
estructura proteica alterada.
- Esto se puede demostrar por alteracin de la
actividad enzimtica, movilidad electrofortica,
termoestabilidad u otras propiedades fsicas. Por
ejemplo, las variantes electrofortica y de actividad
de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) que
son comunes en personas de origen Africano o del
sur de Europa.

 b. Variantes antignicas tambin reflejan alteraciones

de la estructura proteica.
- Generalmente se demuestran por tests serolgicos
como aglutinacin de eritrocitos o citotoxicidad
mediada por anticuerpos.
- Ejemplos importantes son los grupos sanguneos ABO
y Rh y el sistema de antgenos de leucocitos humanos
(HLA).

Algunos polimorfismos se observan como alteraciones

de caractersticas fsicas.
Ejemplo, la polidactilia postaxial de herencia
dominante, comn en Afroamericanos.

Heteromorfismos cromosmicos.
son diferencias heredables en la apariencia de los
cromosomas. Para demostrarlos se requieren tcnicas
citogenticas especiales (bandeo Q).
a. Los tipos ms comunes de heteromorfismos
cromosmicos incluyen:

- variacin en el tamao del brazo largo del

cromosoma Y.
- variaciones en el tamao de la heterocromatina
centromrica
- variaciones en el tamao y la estructura de
satlites citogenticos
- la presencia de sitios frgiles

b. Los heteromorfismos cromosmicos se pueden

utilizar para distinguir cromosomas de origen materno
y de origen paterno.
- se han utilizado para determinar el origen (padre o
madre) de las aneuploidas y de los reordenamientos
cromosmicos, aunque hoy da se prefieren, en
general, los estudios moleculares.

IMPORTANCIA CLNICA DE LOS

POLIMORFISMOS
La mayora de los polimorfismos no producen fenotipo
clnico.
Los polimorfismos son tiles como marcadores
genticos.
1. Genes de enfermedades. Algunos genes de
enfermedades ocurren con frecuencias polimrficas.
A. Especialmente cierto para portadores heterocigotos
de enfermedades autosmicas recesivas relativamente
comunes. Anemia falciforme en personas de origen
africano, talasemias en personas de origen
Mediterrneo o del Sureste de Asia, y FQ en personas
de origen del norte de Europa.

 B. En algunos casos, los portadores

heterocigotos presentan manifestaciones
leves de la enfermedad, mientras que en los
homocigotos para el mismo gen presentan
una enfermedad severa (HF y beta-talasemia).
C. Genes polimorficos pueden producir
enfermedad nicamente cuando el individuo
que los porta se expone a ciertos qumicos.
Ejemplos de tales predisposiciones frmacogenticas incluyen deficiencia en G6PD e
hipertermia maligna.

2. Marcadores genticos.
Se pueden utilizar para determinar la probabilidad
de presentar genes de enfermedad asociados
dentro de una familia o un individuo.
Tambin se pueden utilizar para determinar el
parentesco entre individuos y determinar la
similitud gentica de sangre, semen u otro tejido
con un individuo.

A. Gemelos
a.1. Gemelos monocigticos (MC) o idnticos tienen
todos sus genes en comn. Provienen de un solo
cigoto que produce dos embriones separados.

 a.2. Gemelos dicigticos (DC), o fraternos, o

mellizos, tienen en promedio, la mitad de sus genes
en comn. Se desarrollan a partir de dos cigotos
separados y tienen la misma relacin gentica que la
que existe entre hermanos completos.

b. Se pueden determinar marcadores genticos

para determinar cigosidad.
b.1. Gemelos MC tienen allos idnticos en todos los
loci.
b.2. Gemelos DC difieren en un nmero sustancial de
loci.
b.3. Marcadores genticos no se necesitan utilizar
para distinguir mellizos de diferente sexo.

B. Pruebas de paternidad
1. En general, se requieren muestras de el menor, la
mam, y el presunto padre.
2. En general, la paternidad se puede excluir con
total seguridad, pero no se puede probar con total
certeza. Hay dos tipos de exclusin:
2.1 Si ninguno de los allos en un locus del presunto
padre estn presentes en el menor.
2.2. Si el presunto padre no presenta un alelo que esta
presente en el menor y no lo presenta la mam.

3. Entre ms marcadores se utilicen y sean menos

comn los allos observados, hay mayor
probabilidad de que sea excluido un hombre
falsamente acusado de ser el padre del menor.

 4. Se puede calcular una probabilidad de

paternidad con base en el nmero de marcadores
utilizados y la frecuencia de los allos para los que el
menor es informativo. Con las huellas dactilares de
ADN (DNA fingerprinting), que utiliza marcadores
extremadamente polimrficos, se pueden obtener
probabilidades de paternidad muy altas cuando se
compara un menor con el padre biolgico.

 C. Los marcadores genticos tienen otros

usos forenses:
1. Determinar el origen de la sangre, semen o
especmenes de tejido obtenidos en la escena
del crimen.
2. Identificar personas desaparecidas.
Marcadores genticos de la persona
desaparecida y la de sus padres u otros
miembros de la familia se pueden comparar
para establecer las verdaderas relaciones
biolgicas.

La verdadera educacin consiste en obtener lo mejor

de uno mismo. Qu otro libro se puede estudiar
mejor que el de la Humanidad?

Tipificacin sangunea.

- importante para la prevencin de reacciones de

transfusin.
- los grupos sanguneos reflejan antgenos de
superficie celular codificados por genes polimrficos
que generalmente se heredan de manera
mendeliana.
- generalmente se identifican por pruebas
serolgicas.
1. El grupo MN consiste de dos allos que se expresan
codominantemente (Tabla 4.1).

- Por lo tanto el genotipo se puede determinar

directamente a partir del fenotipo.
- no es importante para las transfusiones
sanguneas ni para determinar compatibilidad
materno-fetal

 2. El grupo sanguneo ABO juega un papel

importante en las transfusiones sanguneas (Figura).
2.a. el grupo sanguneo ABO consiste de tres allos
principales.
2.a.1. el alelo A se expresa en forma codominante.
Personas con el alelo A expresan el antgeno A sobre la
superficie del eritrocito mientras que las que no tienen
el Alelo A hacen anticuerpos contra el antgeno A.
2.a.2. el alelo B se expresa en forma codominante.
Personas con el alelo B expresan el antgeno B sobre la
superficie del eritrocito mientras que las que no tienen
el Alelo B hacen anticuerpos contra el antgeno B.

 2.a.3. el alelo O es recesivo respecto de los

allos A y B. El alelo O no produce antgeno de
superficie celular.

2.b. La figura 4-2 muestra los fenotipos del

grupo sanguneo ABO y muestra los
antgenos y anticuerpos que ocurren en
diferentes tipos sanguneos.

 2.c. Reglas de transfusin sangunea (Figura 4-3)

2.c.1. Clulas sanguneas que expresan un antgeno
se deben transfundir nicamente a personas que
tienen el mismo antgeno.
2.c.2. Clulas sanguneas que carecen de un
antgeno pueden transfundirse en personas que
tienen ese antgeno. Sangre O se puede transfundir
en individuos con sangre A, B, AB y O.

 Los genes que determinan los grupos

sanguneos A, B y O y los productos gnicos
que producen ya se conocen (Figura)

Figura. Se detallan los puntos polimrficos de los exones 6 y 7 responsables de las diferencias
causantes del polimorfismo de las secuencias de ARNm y protena sointetizados por cada alelo,
considerando el A como referencia, y el B y O como mutaciones.

 3. Grupo sanguneo Rh.

- Contiene un alelo que se llama D que produce
un antgeno principal de superficie celular.
- Individuos que expresan este antgeno se llaman
Rh-positivos (Rh+).
- Individuos que no expresan este antgeno se
llaman Rh-negativos (Rh-).
- La tabla 4-4 muestra los genotipos y fenotipos
del antgeno principal Rh.
3.a. Individuos Rh- producen anticuerpos contra el
antgeno principal Rh pero lo hacen solo cuando son
expuestos a la sangre Rh+. La sensibilizacin de una
mujer Rh- usualmente ocurre por un embarazo con
feto Rh+ o por transfusin con sangre Rh+.

 3.b. La destruccin de los eritrocitos fetales por

la circulacin materna es la causa de la
enfermedad hemoltica del recin nacido
(eritroblastosis fetal). La causa ms comn de
enfermedad hemoltica severa del recin nacido
es la incompatibilidad Rh.
- La enfermedad hemoltica Rh del recin nacido se
configura cuando la madre es Rh- y el padre es
Rh+.
- Si el genotipo del padre es DD, todos los embarazos
de su esposa estn en riesgo, mientras que si fuera
Dd nicamente la mitad, en promedio, de los
embarazos de su esposa estaran en riesgo.

 - Esta enfermedad usualmente no ocurre en el

primer embarazo de la madre debido a que se
requiere sensibilizacin antes de que ella comience a
producir anticuerpos anti-Rh, por lo que en
subsiguientes embarazos la enfermedad tiende a
ser peor.
- La enfermedad hemoltica Rh usualmente se
previene evitando la sensibilizacin de las mujeres
Rh-: evitando transfusiones con sangre Rh+ y
administrando anticuerpos anti-Rh (RhoGAM) en
mujeres embarazadas Rh-.

3.c. El grupo sanguneo Rh es complejo. El gen

est duplicado, y adems del antgeno principal D
codificado por el locus RHD, hay otros antgenos
Rh menores (C y E) que se codifican en locus
adyacentes pero que generalmente no tienen
significado clnico.

Tipificacin de tejidos.
- Se requiere para el transplante exitoso de rganos
y tejidos.
1. El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
es la regin gentica ms importante para
determinar tipos de tejido para transplante. En
humanos, el MHC tambin se llama complejo HLA.
a. El complejo HLA est compuesto de diversos loci
cercanamente ligados sobre el cromosoma 6.

(1) Loci HLA clase I incluye HLA-A, HLA-B, HLA-C.

Estos loci funcionan en el reconocimiento de
antgenos forneos por linfocitos T citotxicos.
Son de particular importancia en el rechazo de
injertos.

 (2) Loci HLA clase II incluyen HLA-DR, HLA-DP, y

HLA-DQ. Estos loci estn involucrados en el
reconocimiento de antgenos forneos por
linfocitos T colaboradores, que son un componente
de la respuesta inmune humoral.
(3) Loci HLA clase III codifican por algunos de los
componentes de la cascada del complemento.
(4) Unos pocos otros genes con funciones no
relacionadas con respuesta inmune tambin se
ubican dentro del complejo HLA, como el gene para
la enzima 21-hidroxilasa, que es deficiente en la
forma ms comn de virilizacin congnita por
hiperplasia adrenal.
b. la mayora de los loci HLA clase I y II son altamente
polimrficos.

 c. Debido a que los loci HLA estn ligados

cercanamente, todos los allos en el complejo
generalmente se transmiten como una unidad a la
siguiente generacin. Esta unidad, se llama haplotipo,
y comprende un conjunto de allos contenidos en el
complejo HLA de un cromosoma 6.
d. La mayora de los genes HLA producen antgenos de
superficie celular que se pueden detectar por mtodos
serolgicos u otros mtodos. Los genes HLA por s
mismos se pueden identificar por pruebas directas de
ADN.
e. Los allos HLA se transmiten como caractersticas
codominantes simples.

 2. Una regla general en el transplante de

rganos es que entre mayor la similitud
entre los tipos HLA del donante y el
receptor, menor la posibilidad de rechazo
del injerto.
a. Gemelos MZ son los pares
donante/receptor ideales para transplante
debido a que son completamente idnticos
con respecto a sus tipos HLA.
Gemelos MZ tambin son idnticos con
respecto a otros loci por fuera del complejo
HLA que influyen en el xito de los
transplantes.

 b. Un pap y un hijo usualmente son

haploidnticos, es decir, comparten un (y
nicamente un) haplotipo HLA.
c. Los hermanos usualmente tienen un 25% de
probabilidad de ser HLA idnticos, un 50% de
ser haploidnticos, y un 25% de ser
completamente diferentes respecto del
complejo HLA.

FACTORES ETNICOS EN LA ENFERMEDAD

GENTICA
La poblacin humana comenz como una
poblacin relativamente pequea que
gradualmente se dividi en pequeos grupos
de apareamiento.
El trmino tnico a menudo se refiere a
estos grupos resultantes, los cuales pueden
diferir en cultura, religin, raza, o tradicin
lingstica.

 A travs de la comparacin de polimorfismos

mitocondriales (de herencia materna) por los
investigadores, se concluye que todos los
humanos se han derivado de un solo ancestro
comn materno o de un nmero pequeo de
ancestros.
Diferencias genticas.
Con la excepcin de los gemelos MZ, todos los
humanos son genticamente diferentes.

 1. Considerando en especial la variacin a nivel del

ADN, el polimorfismo es la norma. Las regiones
extragnicas (regiones no codificadoras entre los
genes) tienden a ser altamente polimrficas.
2. El concepto de alelo silvestre o salvaje, que se
utiliza frecuentemente en estudios genticos de
organismos experimentales, no tiene validez en
humanos. Los estudios en humanos indican que
virtualmente toda persona porta algunos alelos que
pueden causar (o predisponer a) enfermedad bajo
circunstancias apropiadas.

Las poblaciones humanas difieren

genticamente.
1. Diferencias fsicas incluyen las
caractersticas obvias que tradicionalmente se
han utilizado para definir grupos tnicos
(tamao corporal, pigmentacin de la piel y el
cabello, estructura facial).
2. Diferencias de importancia mdica. La
frecuencia de muchas enfermedades difiere
entre poblaciones (Tabla 4-5).

Las poblaciones humanas difieren genticamente

(cont.)
- Las diferencias en las frecuencias de enfermedades
entre poblaciones a menudo son ms aparentes en
condiciones recesivas y multifactoriales.
- Las diferencias en las frecuencias de enfermedades
entre poblaciones tambin pueden ser causadas por
diferencias en hbitos sociales o alimenticios.

3. Seleccin natural. Es responsable de algunas

diferencias genticas entre poblaciones.
Ejemplos:

 - El color claro de la piel y del cabello en personas

descendientes del Norte de Europa
probablemente evolucion como una adaptacin
a un clima en el que la luz del sol estaba menos
disponible para formar vitamina D en la piel.
- Los genes para las enfermedades como la
anemia falciforme, deficiencia G6PD, y talasemia
se han vuelto comunes en algunas poblaciones
debido a que confieren resistencia a la malaria.
En un amplio anillo periecuatorial, la frecuencia
portadora del gen para anemia falciforme (HbS)
puede ser de hasta del 25-40%.

 4. Las diferencias genticas entre poblaciones

surgen por apareamiento no al azar dentro de la
especie humana como un todo.
- Aislamiento gentico. Poblaciones en las que sus
miembros se aparean nicamente entre ellos
mismos constituyen un aislado gentico.
- El aislamiento gentico puede surgir por factores
geogrficos o religiosos o prcticas culturales.

(1) Finlandia est compuesta principalmente

de inmigrantes originalmente (antes de 1000
A.C.) provenientes de la regin Bltica. Los
fundadores se esparcieron lentamente con
una poblacin principalmente rural.

 (2) dentro de la poblacin actual de

Finlandeses se presentan desordenes
recesivos raros o desconocidos (sndrome
nefrtico congnito, tipo Finlands;
ceroidfuscinosis infantil temprana).
En las poblaciones pequeas genticamente aisladas se
encuentra un fenmeno que crea diferencias genticas
y que pueden ser determinantes importantes de las
frecuencias gnicas.
(1) Deriva gentica. Se refiere al cambio en las
frecuencias gnicas que ocurre por azar. Si un alelo
no se hereda, en los descendientes de ese individuo
no se observar.

 (2) Efecto fundador. Si por azar un gen anormal

particular esta presente entre un grupo pequeo de
fundadores (la frecuencia inicial del gen en la
poblacin era alta), la frecuencia tiende a
permanecer alta a menos que la seleccin en contra
del gen sea fuerte.

5. Las diferencias en las frecuencias de los genes

entre las poblaciones humanas generalmente
son relativos y no absolutos.
- Algunas poblaciones tienen frecuencias ms altas y
otras ms bajas de diversos genes, pero hay muy
pocos genes que son nicos para una poblacin
particular.

 - El nmero de generaciones que los humanos

hemos atravesado como especie es relativamente
pequeo (aproximadamente 85.000).
No muchas poblaciones humanas han permanecido
aisladas genticamente por ms de unas pocas
generaciones. A menudo ocurre apareamiento entre
poblaciones previamente aisladas como resultado de
la migracin, la conquista de un grupo sobre otro, o
por cambios en las prcticas culturales.

 Estamos programados por la cultura

y sus medios de comunicacin, los
que se han hecho agentes de
propaganda.

 Estamos programados por una educacin que

informa pero no forma. Abstrados de los
problemas de la vida por programas de estudio
que prescinden del contexto en el que vivimos;
por una educacin que mantiene al alumno
ajeno de la realidad y de los problemas que
sufre sin saber por qu; por una informacin
abrumadora acerca de lo que la humanidad ya
conoce, pero que no conecta con el momento
en que se vive y aleja de los problemas de la
vida; una informacin que, cuando estudia los
problemas vitales, da una visin tan parcial o
terica que se hace nociva en sus
consecuencias.

 Aprendemos teoras, tcnicas y

doctrinas, pero no aprendemos a
vivir. Por lo que nuestra ubicacin en
la vida y el mundo se deja al libre
juego del medio, la suerte y nuestra
capacidad para adaptarnos y
sobrevivir.

LIGAMIENTO Y MAPEO

LIGAMIENTO
Es cuando dos o ms loci genticos se
encuentran fsicamente muy cerca de tal
manera que durante la meiosis tienen mayor
probabilidad de segregar juntos que en forma
independiente (Figura 1).
El ligamiento ocurre debido a que usualmente
no hay entrecruzamiento entre loci que estn
muy cercanos.

Conceptos de ligamiento gentico

El ligamiento se refiere a loci no a alelos
- Por ejemplo, considere un locus marcador gentico
M que est ligado al locus para una enfermedad
heredada dominantemente, D.
- Si el locus M tiene dos formas alelicas, M y Mb,
entonces algunas familias sobre el mismo
cromosoma pueden portar el alelo mutante D y M y
otras pueden portar el alelo mutante D y Mb. En
cualquier caso, el alelo en el locus marcador y el alelo
D en el locus de la enfermedad usualmente se
transmitirn juntos en la meiosis.

 - El proceso de determinar la fase de ligamiento

consiste en definir cual alelo en un locus esta
sobre el mismo cromosoma que un alelo
determinado en otro locus.
(1) As, si una persona se sabe es heterocigota para
un locus marcador M/ Mb y heterocigota para un
locus de enfermedad D/d, existen dos posibilidades:
el cromosoma que lleva el alelo mutante en el locus
de enfermedad puede llevar en el locus marcador M
o M b.
(2) Se necesitan estudios familiares para establecer
cual de esas dos posibilidades en realidad existe.
Los alelos especficos presentes en un loci ligado en
determinada familia o individuo son informativos
para pruebas genticas.

La medida de ligamiento gentico

nicamente puede ocurrir con estudios
familiares.
La meiosis que se requiere para demostrar
ligamiento, ocurre nicamente durante la
gametognesis.
Por lo tanto nicamente se pueden estudiar
miembros de una familia para determinar si
hay ligamiento de genes.

 - El centimorgan (cM), o porcentaje de

recombinacin es la unidad que se utiliza para
expresar la proximidad de los genes.
(1) Dos loci estn separados por 1 cM, cuando en el
entrecruzamiento se separan en el 1% de los
gametos.
(2) Dos loci que estn muy cercanos y casi nunca se
separan durante el entrecruzamiento estn ligados a
una distancia gentica de 0 cM.
(3) Loci no ligados estn separados por una distancia
gentica de 50 cM, debido a que un alelo dado en un
locus tiene un 50% de probabilidad de transmitirse
con cualquier otro alelo de un locus no ligado.

 - Calcular el score lod es el mtodo usual para

medir ligamiento en datos familiares.
(1) Lod es un acrnimo para el logaritmo de las
probabilidades. El resultado lod es el log10 de las
probabilidades a favor de encontrar que la
combinacin observada de alelos en los loci
estudiado estn ligados a una distancia dada en lugar
de no estar ligados.
(2) Un resultado lod mayor o igual a 3 entre dos loci a
una distancia de recombinacin menor de 50 cM se
considera una fuerte evidencia de ligamiento
(probabilidad de ligamiento 1000:1)
(3) Un resultado lod menor o igual a -2 se considera
fuerte evidencia de no ligamiento (100:1 en contra
del ligamiento)

Dos conceptos relacionados pero distintos de

ligamiento
- El desequilibrio de ligamiento es la tendencia
de ciertos alelos en dos loci ligados a aparecer
juntos ms a menudo de lo esperado por azar.
(1) Por ejemplo, existe desequilibrio de ligamiento si
el locus marcador M con los alelos M y Mb estn
ligados a un locus de enfermedad D a una distancia
gentica de 5 cM, y si se encuentra que el alelo
mutante en D esta junto a Mb ms frecuente de lo
esperado dentro de cierta poblacin.

 (2) El desequilibrio de ligamiento se mide en una

poblacin, no en una familia, y con frecuencia varia
en poblaciones diferentes.

- Sintenia es la ocurrencia de dos loci juntos

sobre el mismo cromosoma. Loci sintnicos
pueden no estar ligados si estn tan apartes que
con frecuencia ocurre entrecruzamiento entre
ellos.

Aplicaciones clnicas del ligamiento

Permite:
- Determinar el genotipo probable de un
individuo en un locus de enfermedad sobre la
base de marcadores ligados fcilmente
identificables.
- Determinar el patrn de herencia o la forma
especifica de una enfermedad que exhibe
heterogeneidad gentica.
- Mapear genes definiendo el orden y la distancia
de recombinacin entre loci de un mismo
cromosoma.

Usos clnicos del ligamiento incluyen:

- Diagnstico prenatal de enfermedad gentica
(PKU)
- Deteccin de portadores en condiciones
recesivas autosmicas o ligadas al X (DMD)
- Diagnstico presintomtico de enfermedades
dominantes autosmicas de manifestacin tarda
(CA mama familiar)
- Elucidacin de factores genticos en
condiciones genticamente heterogneas o
enfermedades multifactoriales (diabetes mellitus
insulino dependiente)

 Para utilizar clnicamente el ligamiento,

siempre se requiere obtener informacin
tanto de la persona a la que se le va a
determinar el genotipo como tambin de
otros miembros familiares.
El uso de un marcador ligado para obtener
informacin acerca de un gen de enfermedad
siempre involucra cierta incertidumbre
debido a que puede ocurrir recombinacin
entre los loci para el marcador y la
enfermedad.

MAPEO DE GENES
Consiste en asignar los genes a localizaciones
especificas.
La mayora de los loci genticos mapeados en
cromosomas especificos son STRs (short
tandem repeat polymorphisms), que son
excelentes marcadores debido a su extremo
polimorfismo y a la facilidad de probarlos por
la PCR (polymerase chain reaction).

 Hay diversos mtodos de mapeo

gentico. Los resultados de uno
complementan a los de otro.
- Estudios familiares se utilizan para
demostrar ligamiento entre loci. Si se
demuestra que existe ligamiento entre loci,
ambos deben residir sobre el mismo
cromosoma. La frecuencia de
recombinacin entre marcadores ligados es
una medida de distancia gentica y se
puede utilizar para ubicarlos en orden
lineal.

 - Mtodos genticos en clulas somticas se

utilizan para demostrar sintenia o mostrar qu
loci no mapeados residen sobre un cromosoma
determinado. En general, involucran la
demostracin de prdida de un gen determinado
de clulas que carecen de un segmento
cromosmico especifico y la retencin del gen en
las clulas que retienen ese segmento
cromosmico.
- Las tcnicas citogenticas, especialmente
fluorescent in situ hybridization (FISH), se
utilizan para visualizar directamente un gen sobre
un cromosoma especifico.

 - Estudios de dosaje de genes son medios

indirectos de localizar la localizacin de genes.
(1) Estos estudios se basan en el concepto de que la
cantidad de ADN o de un producto proteico
especifico por un gen determinado es directamente
proporcional al nmero de copias del gen presente
en un individuo o una clula.
(2) Si, por ejemplo, una clula con trisoma para el
cromosoma 21 exhibe 1.5 veces ms cantidad de una
cierta protena que una clula normal y 3 veces ms
de la protena que una clula con monosoma 21,
implica que el gen para dicha protena est en el
cromosoma 21.

 Hay diversos tipos de mapas genticos que

contienen informacin diferente pero
complementaria. El orden ascendente
aproximado de precisin es:
1. Mapa citogentico. Ubica genes en bandas
citogenticas especificas.
2. Mapa de ligamiento (tambin se llama mapa
gentico). Ordena genes y marcadores en
distancias de recombinacin (cM).

 3. Mapa fsico. Ordena genes o marcadores a lo

largo de una cadena de ADN de un cromosoma
particular (la distancia entre marcadores se mide
en Mb, Kb o pb).
4. Secuencia de ADN. Representa un arreglo
lineal de todos los genes y marcadores.

Importancia del mapeo de genes.

- El mapa gentico representa la anatoma del
genoma humano. Es decir, es necesario para
comprender la funcin del genoma humano.
- Un mapa gentico detallado incrementa
sustancialmente el anlisis de la heterogeneidad
y la segregacin de las enfermedades genticas
humanas.
- Para desarrollar estrategias ptimas de terapia
gnica se requiere un mejor conocimiento de la
organizacin genmica.
- Genera informacin respecto de ligamiento de
loci que es de utilidad clnica.

Mohandas Karamchand
Gandhi (1869-1948).

No dejes que se muera el sol sin que

hayan muerto tus rencores

 Gandhi's death was regarded as an international

catastrophe.
His place in humanity was measured not in terms of
the 20th century, but in terms of history.
A period of mourning was set aside in the United
Nations General Assembly, and condolences to India
were expressed by all countries.
Religious violence soon waned in India and Pakistan,
and the teachings of Gandhi came to inspire
nonviolent movements elsewhere, notably in the
U.S.A. under the civil rights leader Martin Luther
King, Jr. and in South Africa under Nelson Mandela.

"Quisiera sufrir todas las

humillaciones, todas las
torturas, el ostracismo
absoluto y hasta la muerte,
para impedir la violencia."

DIAGNOSTICO POR ADN

TECNICAS PARA ANALISIS DE ADN

En el pasado, el diagnstico de los desordenes
genticos se bas en el reconocimiento de
productos secundarios o del efecto celular de
un gen mutante.
Sin embargo, el progreso reciente en la
tecnologa y la mayor comprensin de la
estructura y funcin de los genes humanos
han generado la oportunidad de investigar y
diagnosticar la enfermedad gentica del
propio gen anormal.

 Southern blot.
1. Mtodo. Esta tcnica combina
electroforesis en gel con el uso de sondas
especficas (Figura).
- Obtencin de ADN. Usualmente se obtiene ADN a
partir de linfocitos. Aproximadamente 5-10 ug se
tratan con una enzima de restriccin que hace cortes
secuencia especficos. Los fragmentos de ADN
resultantes se separan por electroforesis en un gel.
- Desnaturalizacin del ADN. El ADN se desnaturaliza
para separar las cadenas, que luego se transfieren a
una membrana.

 - Marcacin del ADN. Una sonda de ADN o ARN se

radiomarca y se adiciona al ADN que est sobre la
membrana. La sonda reconoce e hibrida con la
secuencia de ADN complementaria, permitiendo
detectar el fragmento especifico de inters.

2. Aplicaciones. El Southern blot es una

aproximacin muy comn para diagnosticar
ADN.
- Este mtodo aprovecha el hecho de que las
secuencias dentro de una sonda de ADN reconocen
secuencias similares en el ADN digerido (principio de
hibridacin molecular).
- Muchas enfermedades genticas se diagnostican a
travs de esta tcnica.

 3. Limitaciones.
- Se requieren cantidades significativas de ADN.
- La tcnica demanda bastante trabajo y puede
tomar 7-14 das entregar un resultado.
- Generalmente involucra el uso de material
radiactivo, lo que requiere un entrenamiento
especial y precauciones de seguridad para el
personal del laboratorio.

Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Es

una tcnica poderosa para amplificar en forma
selectiva y rpida secuencias blanco de ADN o
ARN.
1. Mtodo. La tcnica se basa en la
amplificacin enzimtica de un fragmento de
ADN que est flanqueado por dos segmentos
de cebadores (primers) de nucletidos, que
hibridan con cadenas opuestas de la secuencia
a investigar (figura).

El mtodo consiste de los siguientes pasos:

- Separacin por calor de las cadenas e
hibridacin de los cebadores. La tcnica trabaja
usando calor para separar las dos cadenas de
ADN, lo que permite que los cebadores se unan a
sus secuencias complementarias.
- Amplificacin. El segmento entre los cebadores
se amplifica en presencia de la Taq polimerasa y
desoxinucletidos.
- Cambios cclicos de temperatura. Incremento
de la temperatura detiene la reaccin, y vuelve a
comenzar cuando la temperatura se disminuye.
La cantidad de ADN incrementa rpidamente
cada vez que el ciclo ocurre.

 2. Aplicaciones.
- Es extremadamente importante debido a su
sensibilidad, especificidad, y velocidad.
- Ha revolucionado el anlisis gentico y la deteccin
de patgenos de enfermedad.
- Se utiliza para identificar mutaciones especficas
causantes de enfermedad.
- Para tipificar marcadores de ADN en estudios de
ligamiento
- Como un test rpido para identificar micobacterias
atpicas.

 3. Ventajas y limitaciones.
- Una ventaja es que nicamente se requieren
cantidades pequeas de ADN (1 ug o menos, o
nicamente una sola clula).
- Una limitacin es que se debe conocer la
informacin de la secuencia para sintetizar los
cebadores oligonucletidos que son esenciales para
la PCR.

 Secuenciacin de ADN.
- La manera ms precisa de caracterizar un
segmento de ADN es obtener la secuencia de
ADN exacta y de sta manera identificar
variantes anormales.
1. Mtodo.
- Se utilizan dos mtodos para determinar la
secuencia de ADN, los cuales se basan en la
separacin de fragmentos que varan en longitud por
un solo nucletido.
- Los mtodos establecidos (mtodo de Sanger y
mtodo de Maxam-Gilbert) para analizar secuencias
de ADN se han modificado e incorporado en sistemas
automatizados que permiten descifrar rpidamente
una secuencia.

2. Aplicaciones.
- se pueden utilizar para secuenciar rpidamente los
fragmentos que resultan de una reaccin de PCR.
- No se utiliza en forma rutinaria para el diagnstico
de ADN pero su importancia se incrementa en la
medida en que la tecnologa mejore y los costos
disminuyan.

3. Ventajas y limitaciones.
- Permite detectar directamente si el gen de un
paciente tiene cualquier cambio en la secuencia
cuando se compara con un control normal y adems
determinar si es una variante polimrfica o una
mutacin deletrea.

Anlisis por sondas oligonucletidas aleloespecficas (ASO).

1. Mtodo.
- Utiliza dos sondas oligonucletidas sintticas: una
sonda especfica para el gen normal y otra sonda
especfica para una mutacin gentica conocida.
- Las sondas ASO para el gen normal y el mutante se
utilizan como sondas de hibridacin para determinar
si un paciente tiene dos copias de un gen normal o
de una mutacin responsable de una enfermedad
particular (figura).

2. Aplicaciones.
- Es de mayor utilidad para diagnosticar
enfermedades genticas que tpicamente surgen por
una sola mutacin predominante (ejemplo, anemia
falciforme, deficiencia de alfa-1 antitripsina).

3. Ventajas y limitaciones.
- Se puede utilizar sobre ADN que se ha amplificado
selectivamente por PCR, y generar un diagnstico
por ADN rpido y seguro.
- Se requiere un conocimiento preciso de la
estructura del gen normal y la base molecular de la
mutacin.
- Muchas enfermedades presentan mutaciones
especificas y separadas en cada familia.

SSCP (Polimorfismo Conformacional de Cadena

nica).
1. Mtodo.
- Bajo condiciones apropiadas est tcnica permite la
identificacin de diferencias entre secuencias de
ADN de un paciente con una enfermedad particular y
de un control normal.
- Estas diferencias se detectan por cambios en el
patrn de bandas que se genera (figura).

2. Aplicaciones.
- Detecta tanto polimorfismos o variantes normales
de ADN como las variantes en secuencia que generan
enfermedad por lo que se debe complementar con
secuenciacin del fragmento alterado.

3. Ventajas y limitaciones.
- Permite un rpido barrido de posibles mutaciones
para un gen particular.
- Es muy til para hacerle un barrido a fragmentos de
ADN de genes con sospecha de mutaciones que se
han amplificado por PCR.
- Como detecta pero no distingue variantes de ADN
polimrficas de las variantes que causan
enfermedad, requiere secuenciar los fragmentos
alterados.

DETECCIN DE MUTACIONES CONOCIDAS:

DIAGNSTICO DIRECTO DE ADN.
Las mutaciones que se pueden detectar
directamente son reordenamientos grandes
de genes (deleciones, inserciones,
duplicaciones) y mutaciones de punto
(sustituciones de un solo nucletido).

Reordenamientos grandes de genes.

1. Importancia en gentica clnica. Son causas
poco comunes de mutaciones en el genoma
humano.
- Por ejemplo, generan menos del 10% de las
mutaciones que causan hipercolesterolemia familiar
(HF) y hemofilia.
- Sin embargo, el 50% de los casos de alfa-talasemia,
distrofia muscular de Duchenne (DMD), y distrofia
muscular de Becker (DMB) son generados por
delecciones de los genes alfa-globina y distrofina,
respectivamente.

2. Estrategia para deteccin.

- Para realizar anlisis directo basado en el ADN de
una enfermedad gentica causada por un
reordenamiento grande, el gen normal debe estar
clonado y en disposicin de usarlo como una sonda.
- Si los reordenamientos son suficientemente
grandes, y se conoce la secuencia gentica que los
rodea, estos reordenamientos se pueden detectar
fcilmente por Southern blot o PCR.

3. Ejemplos de desordenes causados por

reordenamientos genticos grandes
Distrofia muscular de Duchenne (DMD).
A. Caractersticas clnicas.
- Es un desorden heredado ligado al X que se
presenta temprano en la niez con retardo para
caminar y en el desarrollo general. Lleva a debilidad
generalizada con pseudohipertrofia de las
pantorrillas.
- Viven aproximadamente 16-18 aos. La muerte
ocurre por problemas cardiorespiratorios
- Ocurre en ~ 1/4000 varones nacidos.

B. Bases genticas.
- Es causada por mltiples defectos diferentes en el
gen de la distrofina, que mapea en Xp.
- Una mutacin de corrimiento del marco de lectura,
que interrumpe la codificacin de la protena, genera
con mayor probabilidad DMD que DMB.

C. Diagnstico.
- Se puede diagnosticar utilizando la tecnologa de
ADN bien sea detectando la alta frecuencia de
delecciones en el desorden o usando marcadores
polimrficos dentro y alrededor del gen.

D. Ejemplo clnico de diagnstico directo de

ADN en la DMD.
- A un nio de 6 aos se le diagnstico DMD. La ta
materna del nio planea un embarazo y desea saber
su riesgo de tener un nio con DMD (Figura). No hay
otros miembros familiares con DMD.
- En este caso, el anlisis de ADN por Southern blot
revel que el nio tiene una deleccin grande en su
gen distrofina. Su mam tiene una deleccin similar y
es portadora de DMD. El anlisis de ADN de la ta del
nio mostr que ella no tiene la deleccin en el gen
DMD. Por lo tanto, su descendencia no tiene un
riesgo aumentado de tener DMD.

Distrofia muscular de Becker (DMB).

A. Caractersticas clnicas.
- Similares a las de DMD pero ms leves.

B. Bases genticas.
- Se ha demostrado que es allica a DMD, tambin
con defectos en el gen distrofina que genera una
presentacin de los sntomas ms leve.

C. Diagnstico.
- Se puede diagnosticar detectando la alta frecuencia
de delecciones en el desorden.

Hipercolesterolemia familiar.
A. Caractersticas clnicas.
- En personas con HF, el colesterol LDL no se elimina
apropiadamente de la circulacin debido a
mutaciones en el receptor LDL de tal manera que los
niveles aumentados de LDL generan dao en las
paredes de los vasos sanguneos y arterosclerosis
prematura.
- Ocurre en la poblacin general en ~ 1/500
personas, pero en ciertas partes del mundo (Quebec,
Canad; Sudfrica) en ~ 1/100 personas.
- Es importante el barrido de HF debido a que genera
una alta frecuencia de ataques cardiacos prematuros
y muerte temprana.

 - El tratamiento se enfoca en disminuir los niveles de

colesterol, para posteriormente disminuir el riesgo
de eventos arteriosclerticos.

B. Bases genticas.
- Condicin heredada como caracterstica
autosmica dominante que ocurre frecuentemente
por defectos en el gen para el receptor LDL.
- Se reportan mutaciones diferentes en la mayora de
las familias (la misma mutacin no causa HF en todas
las familias afectadas por HF).

 Los reordenamientos grandes no son la causa del

nmero muy grande de mutaciones que responden
por HF, excepto en la poblacin Franco Canadiense
en la que una deleccin grande responde por el 65%
de los pacientes con HF.
- En las poblaciones Franco Canadienses y de
Africaners de Sudfrica, se conoce que un solo
fundador introdujo este defecto en el gen del
receptor LDL en el pool gentico de estas
poblaciones centenares de aos atrs. La expansin
subsiguiente de la poblacin ha causado que la
frecuencia de este gen se incremente.

Mutaciones de Punto.
1. Importancia en gentica clnica.
- Las mutaciones de punto representan el tipo ms
comn de mutaciones en las enfermedades
genticas.
- Algunas mutaciones de punto son de cambio de
sentido (missense) y otras son sin sentido.

2. Estrategia de deteccin.
- El diagnstico directo del ADN requiere que el gen
normal este clonado y disponible para usar como
sonda.
- El anlisis Southern blot o la amplificacin por PCR
y digestin con la enzima apropiada puede revelar un
patrn alterado de fragmentos de restriccin entre
las personas normales y afectadas.

Ejemplos de desordenes causados por

mutaciones de punto que alteran
frecuentemente sitios de restriccin.
(1) Enfermedad de Tay-Sachs
(a) Caractersticas clnicas.

- Es un defecto en la degradacin lisosomal de

gangliosidos que terminan acumulndose en las

neuronas de los pacientes.
- la enfermedad infantil ocurre con la ms alta
frecuencia en la poblacin Juda Ashkenazi (tasa de
portadores de ~ 1/25).
- Nios con la enfermedad presentan debilidad
motora aproximadamente a los 5 mese de edad;
deterioro mental y motor progresivo. Termina en la
muerte entre el segundo y cuarto ao de vida.

(b) Bases genticas.

- Se reportan muchas mutaciones diferentes que
causan la enfermedad de Tay-Sachs.
- Aun en la poblacin Judo Ashkenazi ocurre la
heterogeneidad molecular, pero hay una mutacin
predominante que altera un sitio de restriccin.

(2) Anemia falciforme.

- Las mutaciones de punto similares que alteran
sitios de restriccin pueden ayudar en el diagnstico
de la anemia falciforme.
- En esta enfermedad hereditaria comn en
ancestros Africanos, la mutacin en la beta-globina
cambia el aminocido glutamina por valina debido a
un cambio en el codn GAG por GTG. Este cambio
tambin elimina un sitio de restriccin particular.
- Las personas con anemia falciforme tienen un
fragmento de ADN anormalmente largo que se
detecta despus de hibridacin con ADN betaglobina digerido con la enzima apropiada (figura).

3. Hay mutaciones de punto que no alteran

directamente sitios de restriccin.
Un ejemplo de una enfermedad con una
mutacin predominante en esta categora es
la fibrosis qustica (FQ).
A. Caractersticas clnicas.
- Obstruccin intestinal e infeccin son las
manifestaciones ms amenazadoras.
- En poblaciones blancas tiene una incidencia de ~
1/2500 nacimientos y de portadores de ~ 1/20
personas.
- La esperanza de vida es de 20 aos.

B. Bases genticas.
- Es una enfermedad autosmica recesiva.
- El gen ya est clonado y se han definido ms de 250
mutaciones.
- Aproximadamente en el 70% de pacientes blancos
con FQ se ha demostrado una deleccin de 3 pares
de bases (3 pb) que no altera un sitio de restriccin.
- El anlisis por sondas ASO es una manera simple y
rpida de hacer un barrido de las mutacin ms
comunes en la poblacin general.
- En base al conocimiento de la frecuencia de
mutaciones especificas responsables de FQ en la
poblacin blanca de descendientes de Europa
Occidental, es posible detectar ~ 90% de los
portadores de FQ.

DETECCIN DE MUTACIONES
DESCONOCIDAS: DIAGNSTICO DE ADN
INDIRECTO.
En la mayora de las aproximadamente 4000
enfermedades heredadas las mutaciones
causantes no se conocen.
En algunos casos, estos desordenes se pueden
diagnosticar indirectamente, usando
marcadores para el gen mutante.
Estas etiquetas (tags) son variaciones en el
ADN que no causan la enfermedad pero que
estn muy cerca o ligados al gen o mutacin
de inters.

1. Limitaciones del diagnstico de ADN

indirecto.
A. Se necesita un gran nmero de familiares para
determinar la forma en que el marcador segrega
con el gen mutante en la familia.
B. La distancia entre el marcador y el alelo mutante
limita la seguridad del diagnstico.
B.1. Por cada distancia de 1 milln de pb entre el
marcador y el gen, hay un 1% de probabilidad de
recombinacin durante cada meiosis, que puede
generar resultados incorrectos.

 B.2. Por ejemplo, se ha demostrado que en

una familia particular una enfermedad
autosomica dominante segrega con el
marcador A, cualquier descendiente que
herede el marcador A de una persona
afectada cuyo ADN tiene marcadores AB tiene
tambin una alta probabilidad de haber
heredado el gen mutante (Figura).
- La seguridad de la prueba depende
grandemente de la distancia entre el
marcador y el gen mutante.

 C. Heterogeneidad gentica.
- Cuando se utiliza la aproximacin indirecta al
diagnstico del ADN, es importante conocer la
probabilidad de heterogeneidad gentica (si hay
mutaciones en diferentes loci que responden por
una enfermedad particular en diferentes
familias).
- La enfermedad rin poliqustico (ERP) y la
enfermedad de Alzheimer son ejemplos de
enfermedades que presentan heterogeneidad
gentica.

 - El gen responsable de ERP ya se identific. Se ha

encontrado que ERP lo causan mutaciones en un
gen sobre el cromosoma 16 en la mayora de las
familias. Sin embargo, algunas personas con ERP
tienen una mutacin causante sobre otro
cromosoma.
- Si se utiliza en todas las instancias para
determinar el riesgo de alguien de tener el gen
mutante un marcador de ADN cerca del gen
sobre el cromosoma 16, el resultado de la prueba
de ADN probablemente ser incorrecto en las
familias donde el gen causante esta sobre otro
cromosoma.

El descubrimiento de la heterogeneidad
gentica ha hecho que el diagnstico por ADN
de ERP sea difcil.
- En cada caso, la probabilidad de que el gen
mutante en ese paciente este sobre el
cromosoma 16 se debe determinar antes de
que se utilice el anlisis adicional de ADN para
estimar el riesgo de la enfermedad.

2. Aplicaciones especiales para el diagnstico de

ADN indirecto: enfermedades debido a un gen
conocido.
A. Cuando el gen causante de enfermedad est
identificado pero la mutacin especfica en una
familia particular no se conoce.
- Las variaciones en la regin no codificadora dentro
del gen que puede ser un STR o que alteren un sitio
de restriccin pueden ayudar a marcar el gen
anormal y trazar su herencia.
- En este caso, se necesitan muestras de ADN de
miembros de la familia.
- La seguridad de la prueba ser muy alta, debido a
que la distancia entre la variacin de ADN no daina
que altera un sitio de restriccin y la variacin del
ADN que causa la mutacin probablemente es
pequea.

Ejemplos clnicos de diagnstico de ADN

indirecto.
1. Aproximacin general de diagnstico de ADN
indirecto.
A. Presentacin del paciente (Figura).
- El probando es un hombre de 30 aos de edad (III1) que necesita una prueba predictora para neoplasia
endocrina mltiple tipo 1 (MEN1), desorden gentico
autosmico dominante con variabilidad en la
expresin y en la edad de la manifestacin. Su padre
(II-1) muri de la enfermedad, que fue confirmada
por autopsia, y el probando (III-1) quiere saber si ha
heredado el gen anormal. Adems, l est
considerando tener hijos y quiere conocer su estatus
antes de intentar reproducirse.

B. Prueba.
- Se han identificado marcadores de ADN
cercanamente ligados al gen anormal.
- Despus del consejo inicial, se colecta sangre de
diversos y apropiados miembros de la familia
afectados y no afectados para anlisis de ADN.
- El anlisis revela que el probando (III-1) hered el
marcador que estaba segregando con el gen.

C. Resultados.
- El probando tiene un riesgo del 98% de haber
heredado el gen de la enfermedad.

D. Discusin.
- En este caso se necesit sangre de diversos
parientes para realizar el anlisis.
- Se pudo estimar el riesgo debido a que numerosos
marcadores de ADN estaban disponibles y a que esta
enfermedad tiene un riesgo muy bajo de
heterogeneidad gentica.
- El primo de 1er grado del probando (III-2) tambin
solicit una prueba predictora y se encontr dos
marcadores AA. Debido a que el marcador A no se
hereda con la enfermedad, el primo del probando
tiene un riesgo muy bajo de haber heredado la
enfermedad.

2. Aproximacin de ADN indirecto: diagnstico

de fenilcetonuria (PKU)
A. Presentacin.
- Una pareja joven (25 aos) tienen una nia de 5
aos con PKU, desorden autosmico recesivo
causado por un defecto del gen de la fenilalanina
hidroxilasa.
- La nia afectada esta bajo una dieta especial y
presenta un retraso leve del desarrollo.
- Recientemente la pareja se dio cuenta de que
estaban esperando otro beb, y anhelan saber si este
beb tendr PKU.

B. Prueba de ADN.
- El gen para la fenilalanina hidroxilasa est clonado,
pero la mutacin especfica responsable de PKU del
nio de 5 aos no se conoce.
- Sin embargo, variaciones en las regiones no
codificadoras del gen PKU se pueden utilizar para
determinar si el feto este afectado probablemente de
PKU, o sea portador de PKU o tenga los dos genes
fenilalanina hidroxilasa normales.
Tanto el padre como la madre tienen marcadores AB.

C. Resultados.
- El anlisis de ADN revel que el nio afectado
hered un marcador B de la madre y un
marcador B del padre (Figura).
- En ambos padres la mutacin debe haber
ocurrido en el gen PKU que tena un marcador B.
- A la mam se le realiz biopsia de vellosidades
corinicas a las 10 semanas de gestacin, y el
anlisis de ADN revel un patrn AB (el feto es
portador de PKU pero no estar afectado).

D. Discusin
- La seguridad de est prediccin es de cerca
del 100% debido a la distancia muy pequea
entre la variante de ADN usada como etiqueta
para el gen de PKU y el sitio actual de la
mutacin en el gen PKU.

BANCOS DE ADN
Frecuentemente, cuando se desconoce la
mutacin especifica responsable de una
enfermedad, se requiere ADN de los parientes
afectados y no afectados para realizar un
anlisis de ADN y determinar cual forma del
marcador se est heredando con el gen de la
enfermedad y con el gen normal.
Las fuentes de ADN ms importantes para
estos anlisis son las de las personas afectadas
por la enfermedad y sus padres.

 Los bancos de ADN almacenan ADN de parientes

cruciales en un esfuerzo por asegurar que a
ningn miembro de la familia se le niegue la
prueba de ADN debido a que no hay ADN
informativo.
El ADN se puede obtener a partir de cualquier
tejido.
- Sin embargo, por conveniencia, usualmente se
obtiene de linfocitos.
- En situaciones que se necesite gran cantidad de
ADN para anlisis, los linfocitos se pueden
inmortalizar despus de exponerlos al virus EpsteinBarr o recientemente por mtodos de amplificacin
completa del genoma (Whole Genome
Amplification).