Anda di halaman 1dari 48

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Stroke

2.1.1 Definisi

Stroke adalah gangguan fungsi saraf yang disebabkan oleh gangguan

aliran darah dalam otak yang dapat timbul secara mendadak dalam beberapa

detik atau secara cepat dalam beberapa jam dengan gejala atau tanda-tanda

sesuai dengan daerah yang terganggu. Menurut WHO: stroke adalah

terjadinya gangguan fungsional otak fokal maupun global secara mendadak

dan akut yang berlangsung lebih dari 24 jam akibat gangguan aliran darah

otak. Menurut Neil F. Gordon: stroke adalah gangguan potensial yang fatal

pada suplai darah bagian otak. Tidak ada satupun bagian tubuh manusia

yang dapat bertahan bila terdapat gangguan suplai darah dalam waktu relatif

lama sebab darah sangat dibutuhkan dalam kehidupan terutama oksigen

pengangkut bahan makanan yang dibutuhkan pada otak dan otak adalah

pusat control system tubuh termasuk perintah dari semua gerakan fisik.

Dengan kata lain stroke merupakan manifestasi keadaan pembuluh darah

cerebral yang tidak sehat sehingga bisa disebut juga “cerebral arterial

disease” atau “cerebrovascular disease”. Cedera dapat disebabkan oleh

sumbatan bekuan darah, penyempitan pembuluh darah, sumbatan dan

penyempitan atau pecahnya pembuluh darah, semua ini menyebabkan

kurangnya pasokan darah yang memadai (Irfan, 2010).

2.1.2 Epidemiologi

Di

antara

penyakit-penyakit

neurologi

yang

terjadi

pada

orang

dewasa,

stroke

menduduki

rangking

pertama

baik

pada

frekuensinya

maupun pada pentingnya (emergensi) penyakit tersebut. Lebih dari 50

8

persen kasus stroke merupakan penyebab dirawatnya penderita di bangsal neurologi (Victor & Ropper, 2001). Di Amerika Serikat Stroke menduduki peringkat ke-3 penyebab kematian setelah penyakit jantung dan kanker. Setiap tahunnya 500.000 orang Amerika terserang stroke di antaranya

400.000 orang terkena stroke iskemik dan 100.000 orang menderita stroke

hemoragik (termasuk perdarahan intraserebral dan subarakhnoid) dengan

175.000 orang mengalami kematian (Victor & Ropper, 2001). Di Indonesia

penelitian berskala cukup besar dilakukan oleh Survey ASNA di 28 Rumah Sakit seluruh Indonesia. Penelitian ini dilakukan pada penderita stroke akut yang dirawat di Rumah Sakit (hospital based study), dan dilakukan survey mengenai faktor-faktor risiko, lama perawatan mortalitas dan morbiditasnya. Penderita laki-laki lebih banyak dari perempuan dan profil usia di bawah 45 tahun cukup banyak yaitu 11,8%, usia 45-64 tahun berjumlah 54,2% dan di atas usia 65 tahun 33,5% (Misbach dkk., 2007).

2.1.3 Klasifikasi dan Etiologi Terdapat dua macam bentuk stroke yaitu stroke iskemik dan stroke hemoragik. Stroke iskemik merupakan 80% dari penyebab stroke, disebabkan oleh gangguan pasokan oksigen dan nutrisi ke sel-sel otak akibat bentukan trombus atau emboli. Keadaan ini dapat diperparah oleh terjadinya penurunan perfusi sistemik yang mengaliri otak. Sedangkan stroke hemoragik intraserebral dan subarakhnoid disebabkan oleh pecahnya pembuluh darah kranial (Smith et al., 2005). Stroke secara luas diklasifikasikan menjadi stroke iskemik dan hemoragik. Stroke iskemik merupakan 80% kasus stroke dan dibagi menjadi aterotrombosis arteri, emboli otak, stroke lakunar, dan hipoperfusi sistemik. Perdarahan otak merupakan 20% sisa penyebab stroke dan dibagi

menjadi perdarahan intraserebral, perdarahan subarakhnoid, dan hematoma subdural/ ekstradural (Goldszmidt et al., 2003).

a. Stroke Hemoragik Stroke perdarahan atau stroke hemoragik adalah perdarahan yang

tidak terkontrol di otak. Perdarahan tersebut dapat mengenai dan membunuh sel otak, sekitar 20% stroke adalah stroke hemoragik (Gofir, 2009). Jenis perdarahan (stroke hemoragik), disebabkan pecahnya pembuluh darah otak, baik intrakranial maupun subarakhnoid. Pada perdarahan intrakranial, pecahnya pembuluh darah otak dapat karena berry aneurysm akibat hipertensi tak terkontrol yang mengubah morfologi arteriol otak atau pecahnya pembuluh darah otak karena kelainan kongenital pada pembuluh darah otak tersebut. Perdarahan subarakhnoid disebabkan pecahnya aneurysma congenital pembuluh arteri otak di ruang subarakhnoidal (Misbach dkk., 2007).

b. Stroke Iskemik

Stroke iskemik mempunyai berbagai etiologi, tetapi pada prinsipnya disebabkan oleh aterotrombosis atau emboli, yang masing-masing akan mengganggu atau memutuskan aliran darah otak atau cerebral blood flow (CBF). Nilai normal CBF adalah 50–60 ml/100 mg/menit. Iskemik terjadi jika CBF < 30 ml/100mg/menit. Jika CBF turun sampai < 10 ml/mg/menit akan terjadi kegagalan homeostasis, yang akan menyebabkan influks kalsium secara cepat, aktivitas protease, yakni suatu cascade atau proses berantai eksitotoksik dan pada akhirnya kematian neuron. Reperfusi yang terjadi kemudian dapat menyebabkan pelepasan radikal bebas yang akan menambah kematian sel. Reperfusi juga menyebabkan transformasi perdarahan dari jaringan infark yang mati. Jika gangguan CBF masih antara 15–30 ml/100mg/menit, keadaan iskemik dapat dipulihkan jika terapi dilakukan sejak awal (Wibowo dkk., 2001).

Stroke iskemik akut adalah gejala klinis defisit serebri fokal dengan onset yang cepat dan berlangsung lebih dari 24 jam dan cenderung menyebabkan kematian. Oklusi pembuluh darah disebabkan oleh proses trombosis atau emboli yang menyebabkan iskemia fokal atau global. Oklusi ini mencetuskan serangkaian kaskade iskemik yang menyebabkan kematian sel neuron atau infark serebri (Adam et al., 2001; Becker et al., 2006). Aliran darah ke otak akan menurun sampai mencapai titik tertentu yang seiring dengan gejala kelainan fungsional, biokimia dan struktural dapat menyebabkan kematian sel neuron yang irreversible (WHO, 1989; Adam et al., 2003; Bandera et al., 2006).

2.1.3.1 Klasifikasi Stroke Iskemik Berdasarkan Penyebabnya

a. Stroke Trombosis Stroke trombotik pembuluh darah besar dengan aliran lambat biasanya terjadi saat tidur, saat pasien relatif mengalami dehidrasi dan dinamika sirkulasi menurun. Stroke ini sering berkaitan dengan lesi aterosklerotik yang menyebabkan penyempitan atau stenosis di arteria karotis interna atau, yang lebih jarang di pangkal arteria serebri media atau di taut ateria vertebralis dan basilaris. Stroke trombotik dapat dari sudut pandang klinis tampak gagap dengan gejala hilang timbul berganti–ganti secara cepat. Mekanisme pelannya aliran darah parsial adalah defisit perfusi yang dapat terjadi pada reduksi mendadak curah jantung atau tekanan darah sistemik. Agar dapat melewati lesi stenotik intra-arteri, aliran darah yang mungkin bergantung pada tekanan intravaskular yang tinggi. Penurunan mendadak tekanan darah tersebut dapat menyebabkan penurunan generalisata CBF, iskemia otak, dan stroke (Sylvia A.P. & Lorraine M.W., 2006).

b. Stroke embolik

Stroke embolik terjadi akibat embolus biasanya menimbulkan defisit neurologik mendadak dengan efek maksimum sejak awitan penyakit. Embolus berasal dari bahan trombotik yang terbentuk di dinding rongga jantung atau katup mitralis. Karena biasanya adalah bekuan kecil, fragmen– fragmen dari jantung mencapai otak melalui arteria karotis atau vertebralis. Dengan demikian, gejala klinis yang ditimbulkannya tergantung pada bagian mana sirkulasi yang tersumbat dan seberapa dalam bekuan berjalan di percabangan arteri sebelum tersangkut. Embolisme dapat terurai dan terus mengalir sepanjang pembuluh darah sehingga gejala–gejala mereda. Namun, fragmen–fragmen tersebut kemudian tersangkut di sebelah hilir dan menimbulkan gejala–gejala fokal. Pasien dengan stroke kardioembolik memiliki risiko yang lebih besar terkena stroke hemoragik, karena terjadi perdarahan petekie atau bahkan perdarahan besar di jaringan yang mengalami infark beberapa jam atau mungkin hari setelah emboli pertama. Perdarahan tersebut disebabkan karena struktur dinding arteri sebelah distal dari okulasi embolus melemah atau rapuh karena perfusi. Dengan demikian, pemulihan tekanan perfusi dapat menyebabkan perdarahan arteriol atau kapiler di pembuluh tersebut. Stroke kriptogenik adalah stroke iskemik akibat sumbatan mendadak pembuluh intrakranium besar tetapi tanpa penyebab yang jelas (Sylvia A.P. & Lorraine M.W., 2006).

2.1.3.2 Klasifikasi Iskemik Serebral Perjalanan klinis pasien dengan stroke infark akan sebanding dengan tingkat penurunan aliran darah ke jaringan otak. Perjalanan klinis ini akan dapat mengklasifikasikan iskemik serebral menjadi 4, yaitu:

1. Transient ischemic Attack (TIA) Adalah suatu gangguan akut dari fungsi fokal serebral yang gejalanya berlangsung kurang dari 24 jam dan disebabkan oleh thrombus atau emboli. TIA sebenarnya tidak termasuk ke dalam kategori stroke

karena durasinya yang kurang dari 24 jam.

2. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND) Seperti juga pada TIA gejala neurologis dari RIND juga akan menghilang, hanya saja waktu berlangsung lebih lama, yaitu lebih dari

24 jam, bahkan sampai 21 hari. Jika pada TIA dokter jarang melihat

sendiri peristiwanya, sehingga pada TIA diagnosis ditegakkan hanya berdasar keterangan pasien saja, maka pada RIND ini ada kemungkinan dokter dapat mengamati atau menyaksikan sendiri. Biasanya RIND membaik dalam waktu 24 - 48 jam. Sedangkan PRIND (Prolonged Reversible Ischemic Neurological Deficit) akan membaik dalam beberapa hari, maksimal 3 - 4 hari.

3. Stroke In Evolusion (Progressing stroke)

Pada bentuk ini gejala/ tanda neurologis fokal terus memburuk setelah

48 jam. Kelainan atau defisit neurologik yang timbul berlangsung

secara bertahap dari yang bersifat ringan menjadi lebih berat. Diagnosis progressing stroke ditegakkan mungkin karena dokter dapat mengamati sendiri secara langsung atau berdasarkan atas keterangan pasien bila peristiwa sudah berlalu.

4. Complete Stroke Non-Haemmorhagic Completed Stroke diartikan bahwa kelainan neurologis yang ada sifatnya sudah menetap, tidak berkembang lagi. Kelainan neurologi

yang muncul bermacam-macam, tergantung pada daerah otak mana yang mengalami infark (Gofir, 2009).

2.1.4 Patofisiologi

Pada stroke iskemik berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan

hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi-reaksi berantai

yang berakhir dengan kematian sel-sel otak dan unsur-unsur pendukungnya.

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti

(core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini

akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar

daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel-sel otak dan

jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi-

fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologik. Tingkat iskeminya

makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat

dikelilingi oleh suatu daerah hyperemic akibat adanya aliran darah kolateral

(luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi

sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat di reperfusi dan sel-sel otak

berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tak

terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami

kematian.

Dipandang dari segi biologi molekuler, ada dua mekanisme kematian

sel otak. Pertama proses nekrosis, suatu kematian berupa ledakan sel akut

akibat penghancuran sitoskeleton sel, yang berakibat timbulnya reaksi

inflamasi dan proses fagositosis debris nekrotik. Proses kematian kedua

adalah proses apoptosis atau silent death, sitoskeleton sel neuron mengalami

penciutan atau shrinkage tanpa adanya reaksi inflamasi seluler. Nekrosis

seluler dipicu oleh exitotoxic injury dan free radical injury akibat bocornya

neurotransmitter glutamate dan aspartat yang sangat toksik terhadap

struktur sitoskeleton otak. Demikian pula lepasnya radikal bebas membakar

membran lipid sel dengan segala akibatnya. Kematian Apoptotic mungkin

lebih berkaitan dengan reaksi rantai kaskade iskemik yang berlangsung

lebih lambat melalui proses kelumpuhan pompa ion Natrium dan Kalium, yang diikuti proses depolarisasi membran sel yang berakibat hilangnya kontrol terhadap metabolisme Kalsium dan Natrium intraseluler. Ini memicu mitokondria untuk melepaskan enzim caspase-apoptosis (Misbach dkk., 2007).

2.1.5 Patogenesis Stroke Iskemik

Penyebab utama stroke iskemik adalah thrombus dan emboli yang seringkali dipengaruhi oleh penurunan perfusi sistemik. Thrombus disebabkan oleh kerusakan pada endotel pembuluh darah, dapat terjadi baik di pembuluh darah besar (large vessel thrombosis), maupun di pembuluh darah lakunar (small vessel thrombosis). Kerusakan ini dapat mengaktivasi dan melekatkan platelet pada permukaan endotel tersebut, kemudian membentuk bekuan fibrin. Penyebab terjadinya kerusakan yang paling sering adalah aterosklerosis (aterotrombotik). Pada aterotrombotik terbentuk plak akibat deposisi lipid sehingga terjadi penyempitan lumen pembuluh darah yang menghasilkan aliran darah yang turbulen sepanjang area stenosis. Hal ini dapat menyebabkan disrupsi intima atau pecahnya plak sehingga memicu aktivitas trombosit. Gangguan pada jalur koagulasi atau trombolisis juga dapat menyebabkan thrombus. Pembentukan thrombus atau emboli yang menutupi arteri akan menurunkan aliran darah di serebral dan bila ini berlangsung dalam waktu lama dapat mengakibatkan iskemik jaringan sekitar lokasi thrombus (Fagan and Hess, 2008).

2.1.6 Manifestasi Klinik

Manifestasi klinik pada pasien stroke pada umumnya mengalami kelemahan pada salah satu sisi tubuh dan kesulitan dalam berbicara atau

memberikan informasi karena adanya penurunan kemampuan kognitif atau

bahasa (Fagan and Hess, 2008).

Sebagian besar manifestasi klinis timbul setelah bertahun–tahun, berupa :

10. Nyeri kepala saat terjaga, kadang–kadang disertai mual dan

muntah akibat peningkatan tekanan darah intrakranium

11. Penglihatan kabur akibat kerusakan retina akibat hipertensi

12. Ayunan langkah yang tidak mantap karena kerusakan susunan

saraf pusat

13. Nokturia karena peningkatan aliran darah ginjal dan filtrasi

glomerulus

14. Edema dependen dan pembengkakan akibat peningkatan tekanan

kapiler (Corwin, 2001).

2.1.7 Faktor Risiko

Stroke disebabkan oleh banyak faktor, yang sebagian besar

sesungguhnya bisa dikendalikan. Virgil Brown, MD, dari Emory University,

Atlanta, menyatakan bahwa stroke merupakan akibat dari life style (gaya

hidup) manusia modern yang tidak sehat. Hal ini tampak pada perilaku

mengonsumsi makanan yang tinggi kolesterol dan rendah serat, kurang

dalam aktivitas fisik serta berolahraga, akibat stress/ kelelahan, konsumsi

alkohol berlebihan, kebiasaan merokok. Berbagai faktor risiko itu

selanjutnya akan berakibat pada pengerasan pembuluh arteri

(arteriosklerosis), sebagai pemicu stroke (Diwanto, 2009).

Menurut The WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascular

Disorders (1988), faktor risiko stroke iskemik adalah: (1) hipertensi, (2)

diabetes mellitus, (3) penyakit jantung, (4) serangan iskemik sepintas (TIA),

(5) obesitas, (6) hiper-agregasi trombosit, (7) alkoholism, (8) merokok, (9)

peningkatan

kadar

lemak

darah

(kolesterol,

trigliserida

LDL),

(10)

hiperurisemia, (11) infeksi, (12) faktor genetik atau keluarga, dan (13) lain-

lain (migren, suhu dingin, kontrasepsi tinggi estrogen, status sosio-ekonomi,

hematokrit, peningkatan kadar fibrinogen, proteinuria dan intake garam

berlebih).

Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi termasuk usia, jenis

kelamin, dan hereditas. Walaupun faktor ini tidak dapat diubah, namun

tetap berperan sebagai pengidentifikasi yang penting pada pasien yang

berisiko terjadinya stroke, di mana pencarian yang agresif untuk

kemungkinan faktor risiko yang lain sangat penting (Gofir, 2009).

2.1.7.1 Faktor yang Tidak Dapat Dimodifikasi

a. Usia

Siapa pun tidak akan pernah bisa menaklukkan usia. Sudah

menjadi rahasia umum bahwa usia itu kuasa Tuhan. Beberapa

penelitian membuktikan bahwa 2/3 serangan stroke terjadi pada usia di

atas 65 tahun. Meskipun demikian, bukan berarti usia muda atau

produktif akan terbebas dari serangan stroke (Wiwit S., 2010).

b. Jenis Kelamin

Penelitian menunjukkan bahwa pria lebih banyak terkena stroke

daripada wanita, yaitu mencapai kisaran 1,25 kali lebih tinggi. Namun

anehnya, justru lebih banyak wanita yang meninggal dunia karena

stroke. Hal ini disebabkan pria umumnya terkena serangan stroke pada

usia muda. Sedangkan, para wanita justru sebaliknya, yaitu saat usianya

sudah tinggi (tua) (Wiwit S., 2010).

c. Garis Keturunan

Terdapat dugaan bahwa stroke dengan garis keturunan saling

berkaitan. Dalam hal ini, hipertensi, diabetes, dan cacat pada pembuluh

darah menjadi faktor genetik yang berperan. Cadasil, yaitu suatu cacat

pada pembuluh darah dimungkinkan merupakan faktor genetik yang

paling berpengaruh. Selain itu, gaya hidup dan pola makan dalam

keluarga yang sudah menjadi kebiasaan yang sulit diubah juga

meningkatkan resiko stroke (Wiwit S., 2010).

d. Asal Usul Bangsa

Berdasarkan literatur, bangsa Afrika, Asia, dan keturunan Hispanik

lebih rentan terkena serangan stroke (Wiwit S., 2010).

e. Kelainan Pembuluh Darah (Atrial Fibrillation)

Kelainan ini adalah suatu kondisi ketika salah satu bilik jantung

bagian atas berdetak tidak sinkron dengan jantung. Akibatnya, terjadi

penggumpalan darah yang menyebabkan sumbatan pembuluh darah.

Gumpalan darah tersebut akan terbawa sampai ke pembuluh darah otak

dan menyebabkan stroke. Hasil penelitian menunjukkan, sebanyak 20%

stroke disebabkan oleh kelainan itu. Kelainan pembuluh darah ini dapat

dikontrol dengan obat atau operasi (Wiwit S., 2010).

2.1.7.2 Faktor yang Dapat Dimodifikasi

a. Hipertensi

Hipertensi merupakan faktor risiko terpenting untuk semua tipe

stroke, baik stroke iskemik maupun stroke perdarahan. Peningkatan

risiko stroke terjadi seiring dengan peningkatan tekanan darah.

Walaupun tidak ada nilai pasti korelasi antara peningkatan tekanan

darah dengan risiko stroke, diperkirakan risiko stroke meningkat 1,6

kali setiap peningkatan 10 mmHg tekanan darah sistolik, dan sekitar

50% kejadian stroke dapat dicegah dengan pengendalian tekanan darah

(Indiana Stroke Prevention Task Force January 2006/ Updated, 2007).

Beberapa peneliti melaporkan bahwa apabila hipertensi tidak

diturunkan pada saat serangan stroke akut dapat mengakibatkan edema

otak, namun berdasarkan penelitian dari Chamorro menunjukkan bahwa perbaikan sempurna pada stroke iskemik dipermudah oleh adanya penurunan tekanan darah yang cukup ketika edema otak berkembang sehingga menghasilkan tekanan perfusi serebral yang adekuat (PERDOSSI, 2007).

b. Diabetes Melitus

Orang dengan diabetes melitus lebih rentan terhadap aterosklerosis dan peningkatan prevalensi proaterogenik, terutama hipertensi dan lipid darah yang abnormal. Pada tahun 2007 sekitar 17,9 juta atau 5,9% orang Amerika menderita diabetes. Berdasarkan studi case control pada pasien stroke dan studi epidemiologi prospektif telah menginformasikan bahwa diabetes dapat meningkatkan risiko stroke iskemik dengan risiko relatif mulai dari 1,8 kali lipat menjadi hampir 6 kali lipat. Berdasarkan data dari Center for Disease Control and Prevention 1997-2003 menunjukkan bahwa prevalensi stroke berdasarkan usia sekitar 9 % stroke terjadi pada pasien dengan penyakit diabetes pada usia lebih dari 35 tahun (Goldstein et al, 2011).

c. Dislipidemia Terdapat 4 penelitian case-control yang melaporkan kaitan antara hiperkolesterolemia dan risiko PIS (perdarahan intraserebral). Odds Ratio keseluruhan untuk kolesterol yang tinggi adalah 1,22 (95% CI:

0,56–2,67), di mana penyelidikan terhadap penelitian kohort melaporkan kaitan antara hiperkolesterolemia dan PIS; semuanya meneliti kadar kolesterol serum total. Leppala el al. (1999) menemukan RR adjusted PIS sebesar 0,20 (95% CI: 0,10-0,42) untuk kadar kolesterol > 7,0 mmol/L dibandingkan dengan kadar kolesterol < 4,9 mmol/L (Ariesen et al., 2003).

d.

Merokok

Tingkat kematian penyakit stroke karena merokok di Amerika

Serikat pertahunnya diperkirakan sekitar 21.400 (tanpa ada

penyesuaian untuk faktor resiko) dan 17.800 (setelah ada penyesuaian),

ini menunjukkan bahwa rokok memberikan kontribusi terjadinya stroke

yang berakhir dengan kematian sekitar 12% sampai 14% (Goldstein et

al, 2011).

e. Pemakaian Alkohol

Sebuah meta-analisis terhadap 35 penelitian dari tahun 1966

hingga 2002 melaporkan bahwa dibandingkan dengan bukan pengguna

alkohol, individu yang mengkonsumsi < 12 g per hari (1 minuman

standar) alkohol memiliki adjusted RR yang secara signifikan lebih

rendah untuk stroke iskemik (RR: 0,80; 95% CI: 0,67 hingga 0,96),

demikian juga individu yang mengkonsumsi 12 hingga 24 g per hari (1

hingga 2 standar minum) alkohol (RR: 0,72; 95% CI: 0,57). Tetapi,

individu yang mengkonsumsi alkohol > 60 g per hari memiliki adjusted

RR untuk stroke iskemik yang secara signifikan lebih tinggi (RR: 1,69;

95% CI: 1,3 hingga 2,1) (Hankey et al., 2006).

f. Obesitas

Sebuah penelitian kohort observasional prospektif terhadap

21.144 laki–laki Amerika Serikat yang di follow-up selama 12,5 tahun

(rerata) untuk kejadian 631 stroke iskemik menemukan bahwa BMI

30 kg/mm 3 berhubungan dengan adjusted relative risk (RR) sroke

iskemik sebesar 2,0 (95% CI: hingga 2,7) dibandingkan dengan laki–

laki dengan BMI < 30 kg/mm 3 (Seung–Han et al., 2003).

g. Serangan Iskemik Sepintas (TIA)

Dennis et al. (1989) meneliti risiko stroke rekuren pada pasien

dengan TIA dan stroke minor. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

risiko stroke rekuren dan atau kematian lebih tinggi pada minor

ischemic stroke (stroke iskemik ringan) walaupun perbedaan yang

signifikan hanya pada kematian. Perbedaan prognosis yang tampak

mungkin disebabkan karena prognosis yang baik pada pasien dengan

amaurosis fugax di antara pasien dengan transient ischemic attack.

h. Penyakit Jantung

Atrial fibrilasi (AF) merupakan gangguan irama yang banyak

menyerang pria dewasa, AF ditemukan pada 1–1,5% populasi di

negara–negara barat dan merupakan salah satu faktor risiko independen

stroke. AF dapat menyebabkan risiko stroke atau emboli menjadi 5 kali

lipat daripada pasien tanpa AF. Kejadian stroke yang didasari oleh AF

sering diikuti dengan peningkatan morbiditas, mortalitas, dan

penurunan kemampuan fungsi daripada stroke karena penyebab yang

lain. Risiko stroke karena AF meningkat jika disertai dengan beberapa

faktor lain, yaitu jika disertai usia > 65 tahun, hipertensi, diabetes

melitus, gagal jantung, atau riwayat stroke sebelumnya seperti yang

dikategorikan dalam CHAD. Pada CHAD umur > 65 tahun, gagal

jantung, hipertensi, dan DM dinilai 1 point setiap kali ditemukan dan

riwayat stroke atau emboli sebelumnya dinilai 2 point (Gage et al.,

2004).

i. Peningkatan Kadar Hematokrit

Berdasarkan penelitian La Rue et al. (1987), pasien dengan kadar

hematokrit tinggi memiliki risiko yang lebih besar untuk terkena infark

lakuner, tetapi tidak untuk stroke oleh karena trombus atau emboli atau

stroke perdarahan. Diduga kenaikan hematokrit akan meningkatkan

viskositas darah dan ada hubungan terbalik antara viskositas dengan

aliran darah otak. ADO yang rendah viskositas yang tinggi berakibat

konsumsi oksigen oleh jaringan otak akan berkurang, dan jelas lebih

rendah pada daerah yang disuplai oleh arteri–arteri yang kecil yang

tidak memiliki kolateral seperti yang terjadi pada infark lakunar. Dalam

penelitian tersebut juga ditemukan kenaikan hematokrit secara

signifikan disertai kenaikan tekanan darah sistolik.

j. Peningkatan Kadar Fibrinogen

Penelitian meta–analisis (Rothwell., 2004) terhadap 3 penelitian

prospektif dengan 5.113 pasien TIA dan stroke iskemik minor yang di

follow–up selam 5 tahun mengungkapkan bahwa kadar fibrinogen

pasien di atas median berhubungan dengan risiko stroke iskemik,

dibandingkan dengan kadar fibrinogen yang berada di bawah median

(HR: 1,34; 95% CI: 1,13 hingga 1,60). Terdapat hubungan lebih kuat

pada pasien dengan sindrom lakunar (HR: 1,42; 95% CI: 1,13–1,78)

dibandingkan lakunar (HR: 1,09; 95% CI: 0,80 hingga 1,49) tetapi

hasilnya tidak terlalu signifikan (p = 0,018).

k. Migren

Migren dan penyakit serebrovaskuler memiliki hubungan dalam

cara yang berbeda. Migren merupakan kemungkinan penyebab untuk

stroke seperti dalam migrainous infarction. Nyeri kepala mungkin

adalah sebuah gejala dari penyakit serebrovaskuler dan juga faktor

risiko untuk stroke. Banyak gangguan serebrovaskuler seperti

perdarahan serebri, trombosis sinus vena, diseksi arteri karotis atau

vertebralis, dan stroke iskemik yang mungkin muncul dengan atau

diikuti nyeri kepala. Konsep stroke yang dipicu migrain telah

digambarkan dengan baik oleh migrainous infarction, yang telah

dijelaskan dengan baik dalam klasifikasi International Headache

Society (IHS) yang telah direvisi, dan mewakili gambaran paling kuat

hubungan antara stroke iskemik dan migren adalah patent foramen

ovale (PFO) yang mungkin memainkan sebuah peranan patogenesis

dalam kedua gangguan ini. Hubungan antara migren dan artery dissection (CAD) dilaporkan di dalam beberapa penelitian terbaru. Migren lebih sering pada pasien dengan CAD. Hal ini mendukung hipotesis bahwa penyakit dinding arteri yang mendasari mungkin adalah kondisi menyebabkan predisposisi untuk migren (Agostoni et al., 2004).

2.1.8 Pemeriksaan Penunjang Diagnostik Semua pasien yang diduga stroke harus menjalani pemeriksaan MRI atau CT scan tanpa kontras untuk membedakan antara stroke iskemik dan hemoragik serta mengidentifikasi adanya efek tumor atau massa (kecurigaan stroke luas). Stroke iskemik adalah diagnosis yang paling mungkin bila CT scan tidak menunjukkan perdarahan, tumor, atau infeksi fokal, dan bila temuan klinis tidak menunjukkan migren, hipoglikemia, ensefalitis, atau perdarahan subarakhnoid (Goldszmidt et al., 2009). Pencitraan otak atau CT scan dan MRI adalah instrumen diagnosa yang sangat penting karena dapat digunakan untuk mengetahui sejauh mana stroke yang diderita oleh seseorang. Hasil CT scan perlu diketahui terlebih dahulu sebelum dilakukan terapi dengan obat antikoagulan atau antiagregasi platelet. CT scan dibedakan menjadi dua yaitu, CT scan non kontras yang digunakan untuk membedakan antara stroke hemoragik dengan stroke iskemik yang harus dilakukan untuk mengantisipasi kemungkinan penyebab lain yang memberikan gambaran klinis menyerupai gejala infark atau perdarahan di otak, misalnya adanya tumor. Sedangkan yang kedua adalah CT scan kontras yang digunakan untuk mendeteksi malformasi vaskular dan aneurisme (Lumbantobing., 2001).

2.1.9 Penatalaksanaan Terapi Perawatan stroke terdiri dari perawatan medis dan nonmedis. Perawatan medis pada awal serangan bertujuan menghindari kematian dan mencegah kecacatan. Setelah itu, perawatan medis ditujukan untuk mengatasi keadaan darurat medis pada stroke akut, mencegah stroke berulang, terapi rehabilitatif untuk stroke kronis, dan mengatasi gejala sisa akibat stroke. Terapi stroke secara medis antara lain dengan pemberian obat-obatan, fisioterapi, dan latihan fisik untuk mengembalikan kemampuan gerak sehari-hari (Wiwit S., 2010).

2.1.9.1 Terapi Non Farmakologi

a. Perubahan Gaya Hidup Terapeutik Modifikasi diet, pengendalian berat badan, dan peningkatan aktivitas fisik merupakan perubahan gaya hidup terapeutik yang penting untuk semua pasien yang berisiko aterotrombosis. Pada pasien yang membutuhkan terapi obat untuk hipertensi atau dislipidemia, obat tersebut harus diberikan, bukannya digantikan oleh modifikasi diet dan perubahan gaya hidup lainnya (Goldszmidt et al., 2011). Diet tinggi buah-buahan sitrus dan sayuran hijau berbunga terbukti memberikan perlindungan terhadap stroke iskemik pada studi Framingham (JAMA 1995;273:1113) dan studi Nurses Health (JAMA 1999;282:1233), setiap peningkatan konsumsi per kali per hari mengurangi risiko stroke iskemik sebesar 6%. Diet rendah lemak trans dan jenuh serta tinggi lemak omega-3 juga direkomendasikan. Konsumsi alkohol ringan-sedang (1 kali per minggu hingga 1 kali per hari) dapat mengurangi risiko stroke iskemik pada laki-laki hingga 20% dalam 12 tahun (N Engl J Med 1999;341:1557), namun konsumsi alkohol berat (> 5 kali/ hari) meningkatkan risiko stroke.

b. Aktivitas fisik Inaktivasi fisik meningkatkan risiko penyakit jantung dan stroke setara dengan merokok, dan lebih dari 70% orang dewasa hanya melakukan sedikit latihan fisik atau bahkan tidak sama sekali, semua pasien harus diberitahu untuk melakukan aktivitas aerobik sekitar 30- 45 menit setiap hari (Goldszmidt et al., 2011). Latihan fisik rutin seperti olahraga dapat meningkatkan metabolisme karbohidrat, sensitivitas insulin dan fungsi kardiovaskular (jantung). Latihan juga merupakan komponen yang berguna dalam memaksimalkan program penurunan berat badan, meskipun pengaturan pola makan lebih efektif dalam menurunkan berat badan dan pengendalian metabolisme (Sweetman, 2009).

2.1.9.2 Terapi Farmakologi

Outcome/ goal penatalaksanaan terapi stroke akut, antara lain: (1) mengurangi progesivitas kerusakan neurologi dan mengurangi angka kematian, (2) mencegah komplikasi sekunder yaitu disfungsi neurologi dan imobilitas permanen, (3) mencegah stroke ulangan. Terapi yang diberikan tergantung pada jenis stroke yang dialami (iskemik atau hemoragik) dan berdasarkan pada rentang waktu terapi (terapi pada fase akut dan terapi pencegahan sekunder atau rehabilitasi). Strategi pengobatan stroke iskemik ada dua, yang pertama reperfusi yaitu memperbaiki aliran darah ke otak yang bertujuan untuk memperbaiki iskemik dengan obat-obat antitrombotik (antikoagulan, antiplatelet, trombolitik). Kedua dengan neuroproteksi yaitu pencegahan kerusakan otak agar tidak berkembang lebih berat akibat adanya area iskemik (Fagan and Hess, 2008).

Berdasarkan guidelines American Stroke Association (ASA), untuk pengurangan stroke iskemik secara umum ada dua terapi farmakologi yang direkomendasikan dengan grade A yaitu t-PA dengan onset 3 jam dan aspirin dengan onset 48 jam (Fagan and Hess, 2008).

a. Aktivator Plasminogen (Tissue Plasminogen Activator/ tPA) Obat ini dapat melarutkan gumpalan darah yang menyumbat pembuluh darah, melalui enzim plasmin yang mencerna fibrin (komponen pembekuan darah). Akan tetapi, obat ini mempunyai risiko, yaitu perdarahan. Hal ini disebabkan kandungan terlarut tidak hanya fibrin yang menyumbat pembuluh darah, tetapi juga fibrin cadangan yang ada dalam pembuluh darah. Selain itu, tPA hanya bermanfaat jika diberikan sebelum 3 jam dimulainya gejala stroke. Pasien juga harus menjalani pemeriksaan lain, seperti CT scan, MRI, jumlah trombosit, dan tidak sedang minum obat pembekuan darah (Wiwit S., 2010). Tabel 2.1 karakteristika pasien stroke yang mungkin sesuai untuk

terapi tissue

plasminogen aktivator intravena

Usia ≥ 18 tahun

Diagnosis stroke iskemik menyebabkan defisit neurologis yang secara klinis jelas

Tidak ada stroke atau trauma kepala dalam 3 bulan sebelumnya

Tidak ada pembedahan mayor dalam 14 hari sebelumnya

Tidak ada riwayat perdarahan intracranial

Tekanan darah sistolik ≤ 185 mmHg

Tekanan darah diastolik ≤ 110 mmHg

Tidak ada gejala yang hilang dengan cepat atau gejala stroke yang ringan

Tidak ada gejala yang memungkinkan munculnya dugaan perdarahan subarakhnoid

Lanjutan

Tidak ada perdarahan gastrointestinal atau perdarahan traktus urinarius dalam 21 bulan sebelumnya

Tidak ada pungsi arteri pada lokasi yang non–compressible dalam 7 hari sebelumnya

Waktu protrombin 15 detik atau international normalized ratio ≤ 1,7 tanpa penggunaan obat antikoagulan

Waktu partial-protrombin dalam rentang normal, jika heparin diberikan selama 48 jam sebelumnya

Hitung trombosit ≤ 100.000/mm 3

Konsentrai glukosa darah > 50 mg/dl (2,7 mmol/I)

Tidak ada kebutuhan untuk langkah agresif dalam menurunkan tekanan darah hingga batas yang telah disebutkan di atas

(Gofir, 2009)

b. Antiplatelet The American Heart Association/ American Stroke Association (AHA/ASA) merekomendasikan pemberian terapi antitrombotik digunakan sebagai terapi pencegahan stroke iskemik sekunder. Aspirin, klopidogrel maupun extended-release dipiridamol-aspirin (ERDP-ASA) merupakan terapi antiplatelet yang direkomendasikan (Fagan and Hess, 2008). Berbagai obat antiplatelet, seperti asetosal, sulfinpirazol, dipiridamol, tiklopidin, dan klopidogrel telah dicoba untuk mencegah stroke iskemik. Agen ini umumnya bekerja baik dengan mencegah pembentukan tromboksan A2 atau meningkatkan konsetrasi prostasiklin. Proses ini dapat membangun kembali keseimbangan yang tepat antara dua zat, sehingga mencegah adesi dan agregasi trombosit. Belum ada data penelitian yang merekomendasikan obat golongan antiplatelet selain dari aspirin. Aspirin merupakan antiplatelet yang lebih murah, sehingga akan berpengaruh pada tingkat kepatuhan jangka panjang. Bagi pasien yang tidak tahan terhadap aspirin karena alergi atau efek samping pada saluran cerna yaitu mengiritasi

lambung, dapat direkomendasikan dengan penggunaan klopidogrel.

Klopidogrel sedikit lebih efektif dibandingkan asetosal dengan penurunan

resiko serangan berulang 7,3% lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian

asetosal. Kombinasi asetosal dan klopidogrel tidak dianjurkan karena dapat

meningkatkan resiko perdarahan dan tidak menunjukkan hasil yang

signifikan dengan pemberian tunggal klopidogrel (Tatro, 2008).

c. Pemberian Neuroprotektan

Pada stroke iskemik akut, dalam batas–batas waktu tertentu sebagian

besar jaringan neuron dapat dipulihkan. Mempertahankan fungsi jaringan

adalah tujuan dari apa yang disebut sebagai strategi neuroprotektif. Cara

kerja metode ini adalah menurunkan aktivitas metabolisme dan tentu saja

kebutuhan oksigen sel–sel neuron. Dengan demikian neuron terlindungi dari

kerusakan lebih lanjut akibat hipoksia berkepanjangan atau eksitotoksisitas

yang dapat terjadi akibat jenjang glutamat yang biasanya timbul setelah

cedera sel neuron. Suatu obat neuroprotektif yang menjanjikan, serebrolisin

(CERE) memiliki efek pada metabolisme kalsium neuron dan juga

memperlihatkan efek neurotrofik (Sylvia A.P. & Lorraine M.W., 2006).

Beberapa diantaranya adalah golongan penghambat kanal kalsium

(nimodipin, flunarisin), antagonis reseptor glutamat (aptiganel, gavestinel,

selfotel), agonis GABA (klokmethiazol), penghambat peroksidasi lipid

(tirilazad), antibody anti-ICAM-1 (enlimobab), dan aktivator metabolik

(sitikolin). Pemberian obat golongan neuroprotektan sangat diharapkan

dapat menurunkan angka kecacatan dan kematian (McEvoy, 2008).

d. Pemberian Antikoagulan

Warfarin merupakan pengobatan yang paling efektif untuk pencegahan

stroke pada pasien dengan fibrilasi atrial. Pada pasien dengan fibrilasi atrial

dan sejarah stroke atau TIA, resiko kekambuhan pasien merupakan salah

satu resiko tertinggi yang diketahui. Pada percobaan yang dilakukan Eropa

Atrial Fibrilasi Trial (EAFT), dengan sampel sebanyak 669 pasien yang mengalami fibrilasi atrial nonvalvular dan sebelumnya pernah mengalami stroke atau TIA. Pasien pada kelompok plasebo, mengalami stroke, infark miokardium atau kematian vaskular sebesar 17% per tahun, 8% per tahun pada kelompok warfarin dan 15% per tahun pada kelompok asetosal. Ini menunjukan pengurangan sebesar 53% risiko pada penggunaan antikoagulan (Fagan & Hess, 2008). Secara umum pemberian heparin, LMWH atau Heparinoid setelah stroke iskemik tidak direkomendasikan karena pemberian antikoagulan (heparin, LMWH, atau heparinoid) secara parenteral meningkatkan komplikasi perdarahan yang serius. Penggunaan warfarin direkomendasikan baik untuk pencegahan primer maupun sekunder pada pasien dengan atrial fibrilasi. Penggunaan warfarin harus hati-hati karena dapat meningkatkan risiko perdarahan. Pemberian antikoagulan rutin terhadap pasien stroke iskemik akut dengan tujuan untuk memperbaiki outcome neurologic atau sebagai pencegahan dini terjadinya stroke ulang tidak direkomendasi (PERDOSSI, 2007).

2.1.9.3 Rehabilitasi Pasca Stroke

Tujuan utama rehabilitasi adalah untuk mencegah komplikasi, meminimalkan gangguan, dan memaksimalkan fungsi organ. Prioritas rehabilitasi stroke dini adalah pencegahan stroke sekunder, managemen dan pencegahan penyakit penyerta dan komplikasi. Pada dasarnya rehabilitasi pada pasien stroke iskemik maupun stroke hemoragik memilki prinsip yang sama. Rehabilitasi tersebut meliputi terapi berbicara, terapi fisik, dan terapi

occupasional (Aminoff, 2009).

2.2 Hipertensi

2.2.1 Definisi

Hipertensi merupakan penyakit yang berhubungan dengan tekanan

darah manusia. Tekanan darah itu sendiri didefinisikan sebagai tekanan

yang terjadi di dalam pembuluh arteri manusia ketika darah dipompa oleh

jantung ke seluruh anggota tubuh. Penyakit hipertensi lebih akrab disebut

sebagai penyakit darah tinggi. Penyakit ini sebenarnya sebuah hipertensi

arteri yang diakibatkan tekanan darah yang meningkat secara kronis.

Penyakit ini terjadi tanpa gejala yang dapat meningkatkan penyakit stroke,

aneurisma, gagal jantung, serangan jantung, sampai kerusakan ginjal (Wiwit

S., 2010).

Hipertensi adalah tekanan darah sistolik 140 mmHg sampai lebih dari

140 mmHg atau aliran tekanan darah diastolik 90 mmHg sampai lebih dari

90 mmHg pada individu. Hipertensi berat meningkatkan stroke hingga 7

kali lipat, dan hipertensi perbatasan meningkatkan risiko hingga 1,5 kali

lipat (Goldszmidt et al., 2011).

2.2.2 Epidemiologi

Data epidemiologis menunjukkan bahwa dengan makin

meningkatnya populasi usia lanjut, maka jumlah pasien dengan hipertensi

kemungkinan besar juga akan bertambah, di mana baik hipertensi sistolik

maupun kombinasi hipertensi sistolik dan diastolik sering timbul pada lebih

dari separuh orang yang berusia lebih dari 65 tahun. Selain itu, laju

pengendalian tekanan darah yang dahulu terus meningkat dalam dekade

terakhir tidak menunjukkan kemajuan lagi dan pengendalian tekanan darah

ini hanya mencapai 34% dari seluruh pasien hipertensi (Yogiantoro, 2006).

Sampai saat ini, data hipertensi yang lengkap sebagian besar berasal

dari negara-negara yang sudah maju. Dari data The National Health and

Nutrition Examination Survey (NHNES) menunjukkan bahwa dari tahun

1999-2000, insiden hipertensi pada orang dewasa adalah sekitar 29-31%

yang berarti terdapat 58-65 juta orang hipertensi di Amerika, dan terjadi

peningkatan 15 juta dari data NHANES III tahun 1988–1991. Dan

hipertensi essensial merupakan 95% dari seluruh kasus hipertensi

(Yogiantoro, 2006).

Di Indonesia belum ada penelitian nasional multicenter yang

menggambarkan prevalensi secara tepat. Boedhi Darmojo dalam tulisannya

yang dikumpulkan dari berbagai penelitian melaporkan bahwa 1,8-28,6%

penduduk yang berusia di atas 20 tahun adalah pasien hipertensi. Pada

umumnya prevalensi pasien hipertensi berkisar antara 8,6-10%. Berdasakan

penelitian Susalit E., terlihat adanya kecendrungan bahwa masyarakat

perkotaan lebih banyak menderita hipertensi dibandingkan masyarakat

pedesaan. Sedangkan berdasarkan penelitian Syakib Bakri, prevalensi

terjadinya hipertensi pada masyarakat kelompok industri 11,75%, pada

nelayan 9,75%, dan pada kelompok petani sekitar 7,92%. Data di atas

menggambarkan bahwa masalah hipertensi perlu mendapatkan penanganan

yang tepat dan baik, mengingat prevalensi yang tinggi dan komplikasi

ditimbulkan cukup berat. Berdasarkan uji klinik diketahui bahwa dengan

penatalaksaan yang baik dapat mengurangi insiden stroke 35-40%, infark

miokard 20-25%, dan gagal jantung > 50% (Yusuf, 2008).

2.2.3 Etiologi

penyebabnya hipertensi dibagi menjadi 2 golongan

yaitu:

a) Hipertensi essensial atau hipertensi primer yang tidak diketahui

Berdasarkan

penyebabnya, disebut juga hipertensi idiopatik. Terdapat sekitar 95%

kasus. Banyak faktor yang mempengaruhi seperti genetik, lingkungan,

hiperaktivitas sususan saraf simpatis, sistem renin-angiotensin, peningkatan Natrium dan Kalsium intraseluler, dan faktor-faktor yang meningkatkan risiko seperti obesitas, alkohol, merokok, serta polositemia (Mansjoer, 2001). b) Hipertensi Sekunder atau hipertensi renal. Terdapat sekitar 5% kasus. Penyebab spesifiknya tidak diketahui, seperti penggunaan estrogen, penyakit ginjal, hipertensi vaskular renal, hiperaldosteronisme primer, dan sindrom cushing, feokromositoma, koarketasioaorta serta hipertensi yang berhubungan dengan kehamilan (Mansjoer, 2001).

2.2.4 Patofisiologi Mengenal patofisiologi hipertensi masih banyak terdapat ketidak pastian. Sebagian kecil pasien (2%-5%) menderita penyakit ginjal atau adrenal sebagai penyebab meningkatnya tekanan darah. Pada sisanya tidak dijumpai penyebabnya dan keadaan ini dinamai hipertensi esensial. Beberapa mekanisme fisiologis terlibat dalam mempertahankan tekanan darah yang normal, dan gangguan pada mekanisme ini dapat menyebabkan terjadinya hipertensi esensial. Mungkin banyak faktor yang saling berkaitan ikut berperan dalam terjadinya peningkatan tekanan darah, dan faktor-faktor ini dapat berbeda pada masing-masing pasien (Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2008). Klasifikasi tekanan darah mencakup 4 kategori, dengan nilai normal pada tekanan darah sistolik (TDS) < 120 mmHg dan tekanan darah diastolik (TDD) < 80 mmHg. Prehipertensi tidak dianggap sebagai kategori penyakit tetapi mengidentifikasi pasien-pasien yang tekanan darahnya cenderung meningkat ke klasifikasi hipertensi dimasa yang akan datang. Ada dua tingkat (stage) hipertensi, dan semua pasien pada kategori ini harus diberi terapi obat (Anonim, 2006).

Tabel 2.2 Klasifikasi tekanan darah untuk dewasa umur ≥ 18 tahun menurut JNC 7

Klasifikasi Tekanan Darah

Tekanan Darah Sistolik (mmHg)

Tekanan Darah

Diastolik (mmHg)

Normal

< 120

< 80

Prehipertensi

120-139

80-89

Hipertensi stage 1

140-159

90-99

Hipertensi stage 2

≥ 160

≥ 100

 

(JNC, 2003)

Dari hasil penelitian pada penduduk desa dan kota didapatkan bahwa faktor herediter (turunan) juga ada peranannya, bersifat poligenik, di samping pengaruh faktor lingkungan (Davies, 1983). Faktor yang telah banyak diteliti ialah: asupan-garam, obesitas, resistensi terhadap insulin, sitem rennin-angiotensin, dan sistem saraf simpatis. Selama beberapa tahun terakhir faktor-faktor lain dievaluasi, termasuk faktor genetik, disfungsi endothelial (yang bermanifestasi pada perubahan endotelin dan oksida- nitrogen) I, berat badan lahir yang rendah dan nutrisi intrautenin dan anomaly neurovascular (Beevers, 2001).

2.2.5 Patogenesis Mekanisme hipertensi tidak dapat dijelaskan dengan suatu penyebab khusus, melainkan sebagai akibat interaksi dianamis antara faktor genetik, lingkungan dan faktor lainnya. Tekanan darah dirumuskan sebagai perkalian antara curah jantung dan atau tekanan perifer yang akan meningkatkan tekanan darah. Retensi sodium, turunnya filtrasi ginjal, meningkatnya saraf simpatis, meningkatnya aktifitas renin angiotensin

aldosteron, perubahan membran sel, hiperinsulinemia, disfunsi endotel merupakan beberapa faktor yang terlibat dalam mekanisme hipertensi (Soemantri & Nugroho, 2006).

2.2.6 Manifestasi Klinik

Sebagian besar manifestasi klinis timbul setelah bertahun–tahun, berupa :

15. Nyeri kepala saat terjaga, kadang–kadang disertai mual dan muntah akibat peningkatan tekanan darah intrakranium

16. Penglihatan kabur akibat kerusakan retina akibat hipertensi

17. Ayunan langkah yang tidak mantap karena kerusakan susunan saraf pusat

18. Nokturia karena peningkatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus

19. Edema dependen dan pembengkakan akibat peningkatan tekanan kapiler (Corwin., 2001).

2.2.7 Faktor Risiko

Hipertensi lama atau berat dapat menimbulkan komplikasi berupa kerusakan organ pada jantung, otak, ginjal, mata, dan pembuluh darah perifer. Pada jantung dapat terjadi hipertrofi ventrikel kiri sampai gagal jantung, dan pada otak dapat terjadi stroke. Pengendalian berbagai faktor risiko pada hipertensi sangat penting untuk mencegah komplikasi kardiovaskular. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi antara lain tekanan darah, kelainan metabolik (diabetes melitus, lipid darah, asam urat dan obesitas), merokok, alkohol dan inaktifitas, sedangkan yang tidak dapat dimodifikasi antara lain usia, jenis kelamin, dan faktor genetik (Nafrialdi,

2007).

2.2.8 Penatalaksanaan Terapi Ada 9 kelas obat antihipertensi. Diuretik, penyekat beta, penghambat enzim konversi angiotensin (ACEI), penghambat reseptor angiotensin (ARB), dan antagonis kalsium dianggap sebagai obat antihipertensi utama (Depkes., 2006). Tabel 2.3 Obat Antihipertensi

Kelas Obat

Kisaran dosis harian (mg)

Frekuensi dosis

Diuretic tiazid

   

Klortalidon (higroton)

12,5 – 25

1

Hidrokortiazid

12,5 – 25

1

Indapamid

1,25 – 2,5

1

Metolazon

 

0,5

1

Diuretic “loop”

   

Bumetanid

0,2 – 2

2

Furosemid

20

– 80

2

Torsemid

2,5 – 5

1

Diuretic “potassium sparing”

   

Amilorid

 

5

1 atau 2

Spironolakton

25

– 50

2 atau 3

Triamteren

50

– 100

1 atau 2

Beta-bloker

   

Atenolol

25

– 50

1

Betaxolol

5

– 20

1

Bisoprolol

2,5 – 10

1

Metoprolol

50

– 100

1 atau 2

Nadolol

40

– 80

1

Propanolol

40

– 120

2

Timolol

10

– 40

1

Betabloker dengan ISA

   

Acebutolol

200 – 800

2

Carteolol

2,5 – 5

1

Penbutolol

 

20

1

Pindolol

10

– 40

2

Alfa/beta bloker

   

Kelas Obat

Kisaran dosis harian (mg)

Frekuensi dosis

Carvedilol

12,5 – 25

2

Labetalol

200

– 800

2

ACE inhibitors

   

Benazepril

10

– 20

1 atau 2

Captopril

12,5 – 100

2

Enalapril

2,5 – 20

1 atau 2

Fisinopril

10

– 20

1

Lisinopril

5

– 20

1

Moexipril

7,5 - 30

1

Quinapril

5

– 40

1

Ramipril

1,5 - 10

1

Angiotensin receptor blockers

   

Candesartan

8

– 32

1

Eprosartan

400

- 800

1 atau 2

Irbesartan

150

- 300

1

Losartan

25

- 100

1 atau 2

Olmesartan

20

– 40

1

Telmisartan

20

– 80

1

Valsartan

80

- 320

1

Calcium antagonis, calcium channel blocking agents

   

Diltiazem

180

– 360

2

Verapamil

180

– 480

1 atau 2

Calcium antagonist, dihydropyridines

   

Amlodipin

5

– 20

1

Felopodipin

5

– 20

1

Isradipin

2,5 – 5

2

Nicardipin

20

– 40

3

Nifedipin

30

– 120

1

Nisoldipin

20

– 60

 

(Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2008)

2.2.9 Hubungan Hipertensi dan Stroke

Hipertensi merupakan satu dari beberapa faktor risiko stroke iskemik.

Berdasarkan banyak penelitian berbagai klinis dan meta-analisis

menunjukkan bahwa dengan mengendalikan hipertensi akan mengurangi

risiko terjadinya stroke. Hipertensi juga diduga memicu terjadinya

aterosklerosis, namun aterogenesisnya tidak diketahui dengan pasti. Diduga

tekanan darah tinggi merusak endotel dan menaikkan permeabilitas dinding

pembuluh darah terhadap lipoprotein. Tidak hanya itu, diduga beberapa zat

yang dikeluarkan oleh tubuh seperti renin, angiotensin dan lain–lain dapat

menginduksi perubahan seluler yang menyebabkan aterogenesis (Sacco.,

2000).

Pada orang normal terdapat suatu sistem autoregulasi arteri serebral.

Bila tekanan darah sistemik meningkat, pembuluh serebral menjadi

vasospasme (vasokonstriksi). Sebaliknya, bila tekanan darah sistemik

menurun, pembuluh serebral akan menjadi vasodilatasi. Dengan demikian,

aliran darah ke otak tetap konstan. Batas atas tekanan darah sistemik yang

masih dapat ditanggulangi oleh autoregulasi adalah 200 mmHg untuk

tekanan darah sistolik dan 110–120 mmHg untuk tekanan darah diastolik

(Becker., 2008).

Ketika tekanan darah sistemik meningkat, pembuluh serebral akan

berkonstriksi. Derajat konstriksi tergantung pada peningkatan tekanan

darah. Bila tekanan darah cukup tinggi selama berbulan–bulan atau

bertahun–tahun akan menyebabkan hialinisasi pada lapisan otot pembuluh

serebral. Akibatnya, diameter lumen pembuluh darah tersebut akan menjadi

tetap. Hal ini berbahaya karena pembuluh darah serebral tidak dapat

berdilatasi atau berkonstriksi dengan leluasa untuk mengatasi fluktuasi dari

tekanan darah sistemik. Bila terjadi penurunan tekanan darah sistemik maka

perfusi kejaringan otak tidak adekuat. Hal ini akan mengakibatkan iskemik

serebral. Sebaliknya, bila terjadi kenaikan tekanan darah sistemik maka

tekanan perfusi pada dinding kapiler menjadi tinggi. Akibatnya, terjadi

hiperemia, edema, dan kemungkinan terjadi perdarahan pada otak (Becker.,

2008).

Pada hipertensi kronis dapat terjadi mikroaneurisma dengan diameter

1 mm. Mikroaneurisma ini dikenal dengan aneurisma dari Charcot-

Bouchard dan terutama terjadi pada arteria lentikulostriata. Pada lonjakan

tekanan darah sistemik, sewaktu orang marah atau mengejan, aneurisma

bisa pecah. Hipertensi yang kronis merupakan salah satu penyebab

terjadinya disfungsi endotelial dari pembuluh darah. Pada keadaan normal,

endotelial menunjukkan fungsi dualistik. Sifat ini secara simultan

mengekspresikan dan melepaskan zat-zat vasokonstriktor (angiotensin II,

endotelin-I, tromboksan A-2, dan radikal superoksida) serta vasodilator

(prostaglandin dan nitrit oksida). Faktor–faktor ini menyebabkan dan

mencegah proliferasi sel sel otot polos pembuluh darah secara seimbang.

Keseimbangan antara sistem antagonis ini dapat mengontrol secara optimal

fungsi dinding pembuluh darah. Akibat disfungsi endotel, terjadi

vasokonstriksi, proliferasi sel–sel otot polos pembuluh darah, agregasi

trombosit, adhesi lekosit, dan peningkatan permeabilitas untuk

makromolekul, seperti lipoprotein, fibrinogen dan imunoglobulin. Kondisi

ini akan mempercepat terjadinya aterosklerosis. Aterosklerosis memegang

peranan penting untuk terjadinya stroke infark (Becker, 2008).

2.2.10 Patofisiologi Hipertensi pada Stroke

Otak mempunyai kecepatan metabolisme yang tinggi, dengan berat

hanya 2% dari berat badan menggunakan 20% oksigen total dari 20% darah

yang beredar. Pada keadaan oksigenasi cukup terjadi metabolisme aerobik

dari 1 mol glukosa dengan menghasilkan energi berupa 38 mol adenosin

tripospat (ATP) yang diantaranya akan digunakan untuk mempertahankan

pompa natrium (Na-K pump), transport neurotransmiter (glutamat, dll.) ke

dalam sel, sintesis protein, lipid dan karbohidrat, serta transfer zat-zat dalam

sel, sedangkan dalam keadaan iskemia seperti pada pasien stroke terjadi

metabolisme anaerobik di mana 1 mol glukosa menghasilkan 2 ATP

sehingga pompa ion (Na-K pump), transport neurotransmiter (glutamat, dll.)

ke dalam sel, sintesis protein, lipid dan karbohidrat, serta transfer zat-zat

dalam terganggu dan apabila keadaan ini tidak segera diatasi maka akan

terjadi kematian sel. Keadaan normal aliran darah otak dipertahankan oleh

suatu mekanisme otoregulasi kurang lebih 58 ml/100gr/menit dan dominan

pada daerah abu-abu, dengan mean arterial blood pressure (MABP) antara

50-160 mmHg. Mekanisme gagal bila terjadi perubahan tekanan yang

berlebihan dan cepat atau pada stroke fase akut. Jika MABP kurang dari 50

mmHg akan terjadi iskemia sedang jika lebih dari dari 160 mmHg akan

terjadi gangguan sawar darah otak dan terjadi edema serebri atau

ensefalopati hipertensif (Jannis., 2003). Selain terdapat mekanisme

otoregulasi yang peka terhadap perubahan kadar oksigen dan

karbondioksida. Kenaikan kadar karbondioksida darah menyebabkan

vasodilatasi pembuluh darah dan kenaikan kadar oksigen menyebabkan

vasokonstriksi. Nitrikoksid merupakan vasodilator lokal yang dilepaskan

oleh sel endotel vaskuler (Budiarto, 2002).

2.2.11 Penatalaksanaan Hipertensi pada Stroke Iskemik

Penatalaksanaan hipertensi yang tepat pada stroke akut sangat

mempengaruhi mobilitas dan mortalitas stroke. Sebagian besar ahli tidak

merekomendasikan terapi hipertensi pada stroke iskemik akut, kecuali

terdapat hipertensi berat yang menetap yaitu tekanan darah sistolik > 220

mmHg atau diastolik > 120 mmHg. Sebagian besar ahli berpendapat obat–

obat antihipertensi yang ada sebelum serangan stroke diteruskan pada fase awal serangan stroke dan menunda pemberian obat antihipertensi yang baru sampai dengan 7–10 hari paska serangan stroke (PERDOSSI., 2004). Pada penderita dengan tekanan darah diastolik > 140 mmHg (atau > 110 mmHg bila akan dilakukan terapi trombolisis) diperlakukan sebagai penderita hipertensi emergensi berupa drip kontinyu nikardipin, diltiazem, nimodipin dan lain-lain. Jika tekanan sistolik > 230 mmHg dan atau tekanan darah diastolik 121-140 mmHg, berikan labetalol i.v. selama 1-2 menit. Dosis labetalol dapat diulang atau digandakan setiap 1-2 menit sampai tekanan darah yang memuaskan dapat tercapai atau sampai dosis komulatif 300 mg yang diberikan melalui teknik bolus mini, setelah dosis awal, labetalol dapat diberikan setiap 6-8 jam bila diperlukan (PERDOSSI.,

2004).

Jika tekanan sistolik 180-230 mmHg dan atau tekanan darah diatolik 15-120 mmHg, terapi darurat harus ditunda kecuali ada bukti perdarahan intraserebral, gagal ventrikel jantung kiri, infark miokard akut, gagal ginjal akut, edema paru, diseksi aorta, ensefalopati hipertensi dan sebagainya. Jika pengukuran tekanan darah tersebut menetap pada dua kali pengukuran selang waktu 60 menit, maka diberikan 200-300 mg labetalol 2- 3 kali sehari sesuai kebutuhan. Pengobatan alternatif yang memuaskan selain labetalol adalah nifedipin oral 60 mg setiap 6 jam atau 6,25-25 mg kaptopril setiap 8 jam. Jika monoterapi oral tidak berhasil atau obat tidak dapat diberikan peroral, maka diberikan labetalol i.v. batas penurunan tekanan darah sebanyak–banyaknya sampai 20%-25% dari tekanan darah arterial rerata, dan tindakan selanjutnya ditentukan kasus perkasus (PERDOSSI., 2004).

2.2.12 Obat – Obat yang Digunakan

1. Diuretic Thiazide

Obat golongan diuretik menurunkan tekanan darah dengan jalan

membantu tubuh menyingkirkan kelebihan cairan dan natrium melalui

urinasi. Golongan ini adalah yang paling tua dan paling banyak digunakan

daripada obat antihipertensi lain. Diuretik tertentu, yaitu kelompok tiazid

dapat berperan sebagai vasodilator dengan membuka pembuluh darah. Efek

samping antara lain keletihan, keram kaki, lemah, encok (jarang),

peningkatan gula darah, terutama pada penderita diabetes, dan penurunan

libido dan atau impotensi. Diuretik terbagi ke dalam tiga subkategori:

Diuretik tiazid (Klorotizida, Klortalidon, Hidroklorotiazid, Politiazid,

Indapamid, Metolazon), Loop Diuretic (Bumetanida, Furosemida,

Torsemida), Diuretic Hemat-Kalium (Amilorida, Triamteren) (Kowalski,

2010).

2. β - Blocker

Obat golongan penyekat beta, istilah lengkapnya adalah beta

adrenergic blocker, melambatkan detak jantung dan pompa darah, sehingga

menurunkan tekanan darah. Golongan ini secara rutin diresepkan kepada

pasien yang pernah mengalami serangan jantung (myocardial infarction

atau MI), karena hasil penelitian membuktikan bahwa konsumsi obat-obatan

ini, setidaknya satu tahun setelah MI, dapat mencegah serangan kedua.

Penyekat beta juga digunakan untuk mengatasi gangguan irama jantung

yang dikenal sebagai aritmia. Mekanisme kerjanya adalah menyekat efek

dari senyawa yang merangsang jantung, yaitu adrenalin, dengan

menurunkan produksi adrenalin dalam otak; oleh karenanya, golongan ini

memiliki efek “mediasi pusat” terhadap tekanan darah. Penyekat beta sering

dikombinasi dengan senyawa antihipertensi lain. Efek samping yang

diketahui, antara lain, penurunan kapasitas olah raga, lesu, letih, dan

impotensi. Contoh: Asebutolol, Atenolol, Betaksolol, Bisoprolol/

hidroklorotiazid, Karteolol, Metoprolol, Nadolol (Kowalski, 2010).

3. Kombinasi α dan β – Blocker

Obat-obatan ini memberi manfaat dari kelas alfa dan beta dan biasanya

diresepkan kepada seseorang yang menderita kerusakan otot jantung setelah

serangan jantung. Efek samping yang paling sering muncul adalah pening

ketika bangkit dari duduk atau posisi berbaring karena penurunan drastis

tekanan darah (kondisi ini disebut hipotensi postural atau orthostatic

hypotension. Penyesuaian dosis akan sangat membantu) (Kowalski, 2010).

Penghambat reseptor adrenergik ini memiliki aktivitas terhadap reseptor α

dan β. Karena onset kerjanya yang cepat, mudah dititrasi, dan mempunyai

efek yang minimal terhadap vaskularsisasi sistem saraf pusat, labetalol.

Pemberian intravena merupakan salah satu obat yang direkomendasikan

untuk manajemen peningkatan tekanan darah pada pasien stroke akut yang

dipilih untuk menggunakan tissue plasminogen activator. Contoh: labetalol

dan carvedilol (Pedelty L. & Gorelick P.B., 2006).

4. α1- Blocker

Kelompok obat ini secara selektif menghambat senyawa darah khusus

yang menyebabkan arteri mengalami penyempitan. Penghambatan tersebut

memungkinkan peningkatan aliran darah dan penurunan tekanan darah

dengan merelaksasi arteri. Efek samping, antara lain pening, mengantuk,

peningkatan kecepatan jantung, atau kemerosotan tekanan darah yang

menyebabkan pusing ketika bangkit dari kursi atau tempat tidur. Contoh:

Doksazosin, Prazosin, Terazosin (Kowalski, 2010).

5. ACE Inhibitor

Dengan menghambat kerja enzim yang mengaktifkan angiotensin.

Penghambat EPA mencegah penyempitan pembuluh darah dan menurunkan

resistensi aliran darah, yang pada akhirnya menurunkan tekanan darah. Efek

samping yang mungkin adalah kemerahan pada kulit atau reaksi alergi lain,

hilang selera makan, batuk kering kronis, dan kerusakan ginjal. Selain

gejala-gejala tersebut, penghambat EPA secara umum ditoleransi dengan

baik. Contoh: Benazepril, Kaptopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril,

Moeksipril (Kowalski, 2010).

6. Calcium Channel Blocker (CCB)

Kategori obat antihipertensi ini, disebut juga antagonis kalsium.

Mengganggu jalan masuk kalsium menuju sel otot jantung dan arteri. Ini

akan membatasi penyempitan arteri, memungkinkan aliran darah yang lebih

lancar untuk menurunkan tekanan darah. Golongan obat ini juga diresepkan

untuk mengatasi gangguan irama jantung disertai nyeri dada yang disebut

sebagai angina pektoris (biasanya disebut angina saja). Efek samping

meliputi jantung berdebar, bengkak pada pergelangan kaki, ruam,

konstipasi, sakit kepala, dan pening. Setiap obat dalam golongan ini

memiliki efek samping khusus. Contoh: Amlodipin, Bepridil, Diltiazem,

Felodipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin (Kowalski, 2010).

7. Angiotensin Reseptor Bloker (ARB)

Pentingnya angiotensin II dalam mengatur fungsi kardiovaskular

menyebabkan perkembangan antagonis nonpeptide dari reseptor angiotensin

II tipe 1 (AT1) untuk penggunaan klinis. Losartan, candesartan, irbesartan,

valsartan, telmisartan, dan eprosartan telah disetujui untuk pengobatan

hipertensi. Obat-obat tersebut merupakan antagonis reseptor angiotensin

AT1 yang sangat aktif pada pemberian per oral dan antagonis kompetitif

khusus pada reseptor angiotensin AT1 yang dapat ditoleransi dengan baik.

Reseptor angiotensin II dibagi menjadi dua subtipe yang berbeda, yaitu tipe

1 (AT1) dan tipe 2 (AT2). Reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) terletak

terutama dalam jaringan pembuluh darah, miokard, otak, ginjal, dan sel

glomerulosa adrenal yang mensekresi aldosteron. Reseptor angiotensin II

tipe 2 (AT2) ditemukan di medula adrenal, ginjal, sistem saraf pusat, dan

memiliki peran dalam pengembangan vaskular (Horiuchi et al., 1999).

Angiotensin II dihasilkan dengan melibatkan dua jalur enzim: RAAS

(Renin Angiotensin Aldosteron System) yang melibatkan ACE (Angiotensin

Converting Enzym), dan jalan alternatif yang menggunakan enzim lain

seperti chymase. ACEI hanya menghambat efek angiotensinogen yang

dihasilkan melalui RAAS, dimana ARB menghambat angiotensin II dari

semua jalan. Oleh karena perbedaan ini, ACEI hanya menghambat sebagian

dari efek angiotensin II. ARB bertindak sebagai antagonis reseptor

angiotensin II dengan cara memblok reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1)

yang memediasi efek angiotensin II yang sudah diketahui pada manusia:

vasokonstriksi, pelepasan aldosteron, aktivasi simpatetik, pelepasan hormon

antidiuretik dan konstriksi arteriol efferent dari glomerulus. ARB tidak

memblok reseptor angiotensin II tipe 2 (AT2). Jadi efek yang

menguntungkan dari stimulasi AT2 (seperti vasodilatasi, perbaikan

jaringan, dan penghambatan pertumbuhan sel) tetap utuh dengan

penggunaan ARB (Anonim, 2006).

ARB sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi

dengan kadar renin yang tinggi seperti hipertensi renovaskular dan

hipertensi genetik, tapi kurang efektif pada hipertensi dengan aktivitas renin

yang rendah. Pemberian ARB menurunkan tekanan darah tanpa

mempengaruhi frekuensi denyut jantung. Pemberian jangka panjang tidak

mempengaruhi lipid dan glukosa darah (Nafrialdi, 2007).

Berdasarkan studi “A Combined Role of Calsium Channel Blockers and

Angiotensin Reseptor Blckers in Stroke Prevention” (Peran Kombinasi

Kalsium Channel Blocker dan Angiotensin Receptor Blockers dalam

Pencegahan Stroke), telah dikaitkan dengan perkembagan dan kemajuan

penyakit serebrovaskular pada pasien dengan hipertensi. Angiotensin II

diperkirakan dapat mendorong remodeling, menghambat endotelium- dependen relaksasi dan mengganggu darah di barier otak. Sehingga penggunaan ARB ini dapat untuk cerebroprotection. Menurut hipotesis yang diusulkan oleh Boutitie et al dalam uji klinik, ARB dapat memberikan perlindungan terhadap stroke selain menurunkan tekanan darah karena mereka menghambat efek angiotensin I pada sirkulasi serebral, tetapi disini dikatakan memungkinkan angiotensin II untuk berpotensi memberikan perlindungan terhadap stroke melalui reseptor angiotensin II (Wang, 2009). ARB mempunyai kurva dosis-respon yang datar, berarti menaikkan dosis diatas dosis rendah atau sedang tidak akan menurunkan tekanan darah yang drastis. Penambahan diuretik dosis rendah akan meningkatkan efikasi antihipertensi dari ARB. Seperti ACEI, Kebanyakan ARB mempunyai waktu paruh cukup panjang untuk pemberian 1 kali / hari. Tetapi kandesartan, eprosartan, dan losartan mempunyai waktu paruh paling pendek dan diperlukan dosis pemberian 2 kali / hari agar efektif menurunkan tekanan darah (Anonim, 2006). Perbandingan interaksi obat dari semua golongan angiotensin reseptor bloker menunjukkan bahwa losartan memiliki potensi tertinggi untuk interaksi obat karena dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450. Sedangkan pada valsartan, irbesartan, dan candesartan tidak ditemukan adanya interaksi obat yang signifikan (Barreras et al., 2003). ARB mempunyai efek samping paling rendah dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. Karena tidak mempengaruhi bradikinin, ARB tidak menyebabkan batuk kering seperti ACEI. Sama halnya dengan ACEI, ARB dapat menyebabkan insufisiensi ginjal, hiperkalemi, dan hipotensi ortostatik. Hal-hal yang harus diperhatikan lainnya sama dengan pada penggunaan ACEI. Kejadian batuk sangat jarang, demikian juga angiedema;

tetapi cross-reactivity telah dilaporkan. ARB tidak boleh digunakan pada perempuan hamil (Anonim, 2006). Berdasarkan sebuah penelitian “Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Irbesartan/ Hydrochlorothiazide in Chinese Patients with Moderate to Severe Hypertension” penelitian dilakukan secara prospektif untuk meneliti efikasi dan keamanan dari kombinasi irbesartan/ hidroklorothiazid pada pasien cina dengan hipertensi berat. Penelitian dilakukan pada pasien berusia 18–75 tahun dengan tekanan darah sistolik bervariasi pada setiap pasien yaitu antara 160–199 mmHg dan tekanan darah diastolik antara 100–119 mmHg. Dari hasil penelitian setelah tindak lanjut selama 12 minggu, kontrol tingkat tekanan darah mencapai tujuan yakni 57,3%. Terjadi penurunan secara signifikan pada prevalensi mikroalbuminuria dan hipertrofi ventrikel kiri dari awalnya 33,4% dan 50,4% menjadi 23,4% dan 41,3%. Namun, terdapat 4 pasien (2,0%) dilaporkan memiliki efek samping yang serius (Huang et al., 2013). Pada penelitian “Efficacy of Combination Therapy with Telmisartan Plus Amlodipine in Patients with Poorly Controlled Hypertension” dilakukan terapi kombinasi obat antihipertensi golongan ARB (telmisartan) dan golongan CCB (amlodipine) pada pasien hipertensi tidak terkontrol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi telmisartan (40 mg) dan amlodipine (5 mg) dapat mengurangi tekanan darah yang signifikan pada 12 minggu dari tekanan darah awal sebesar 143,7/82,3 mmHg menjadi 135,4/77,5 mmHg (Bekki et al., 2010). Elizabeth et al. (2010) menyatakan bahwa selama 15 tahun terakhir, telah dilakukan berbagai studi dengan losartan. Dalam studi tersebut, telah ditunjukkan manfaat dalam mengendalikan hipertensi, penurunan

proteinuria, memperlambat perkembangan diabetes nefropati tipe 2, dan

penurunan resiko stroke pada populasi tertentu.

Obat-Obat Golongan ARB (Angiotensin Reseptor Bloker)

1. Losartan

Golongan ARB (Angiotensin Reseptor Bloker) 1. Losartan Gambar 2.1 Struktur Losartan (Sweetman, 2009) Losartan

Gambar 2.1 Struktur Losartan (Sweetman, 2009)

Losartan dengan cepat diserap melalui saluran pencernaan dengan

bioavailabilitas oral sekitar 33%. Losartan mengalami metabolisme firstpass

substansial. Losartan dimetabolisme melalui asam karboksilat sebagai

metabolit aktif E-3174 (EXP-3174) yang memiliki aktivitas farmakologi

lebih besar daripada losartan. Losartan dimetabolisme terutama oleh

isoenzim sitokrom P450 CYP2C9 dan CYP3A4. Konsentrasi plasma

puncak dari losartan dan E-3174 terjadi sekitar 1 jam dan 3 sampai 4 jam,

setelah dosis oral. Losartan dan E-3174 terikat pada protein plasma sekitar

98%. Losartan diekskresikan tanpa merubah obat melalui urin, dan empedu.

Sekitar 4% dari dosis oral, diekskresikan melalui urin dan sekitar 6% dari

ekskresi urin sebagai metabolit aktif tanpa merubah obat. Waktu paruh

eliminasi dari losartan dan E-3174 sekitar 1,5 sampai 2,5 jam dan 3 sampai

9 jam. Losartan adalah reseptor angiotensin II antagonis dengan aktivitas

antihipertensi reseptor AT1. Losartan digunakan untuk pengobatan

saat

hipertensi, terutama pada pasien

yang

mengalami

batuk

pada

penggunaan ACE inhibitor, mengurangi resiko stroke pada pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri, dan dalam pengobatan diabetik nefropati. Losartan diberikan secara oral sebagai garam kalium. Efek hipotensif maksimum losartan dicapai dalam waktu sekitar 3 sampai 6 minggu setelah memulai pengobatan. Pada hipertensi, dosis awal losartan kalium adalah 50 mg sekali sehari. Dosis dapat ditingkatkan, jika perlu, sampai 100 mg sehari sebagai dosis tunggal atau dibagi dalam dua dosis. Dalam diabetes nefropati, kalium losartan diberikan dalam dosis awal 50 mg sekali sehari, meningkat menjadi 100 mg sekali sehari tergantung pada tekanan darah. Efek antihipertensi losartan dapat diperkuat oleh obat atau agen lain yang dapat menurunkan tekanan darah (Sweetman, 2009). 2. Valsartan

menurunkan tekanan darah (Sweetman, 2009). 2. Valsartan Gambar 2.2 Struktur Valsartan (Sweetman, 2009) Valsartan

Gambar 2.2 Struktur Valsartan (Sweetman, 2009)

Valsartan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati, sirosis, atau obstruksi bilier. Valsartan dengan cepat diserap setelah dosis oral, dengan bioavailabilitas sekitar 23%. Konsentrasi plasma puncak dari valsartan terjadi 2 sampai 4 jam setelah dosis oral. Valsartan terikat pada protein plasma antara 94% dan 97%. Valsartan dimetabolisme dan diekskresikan melalui empedu tanpa merubah obat. Waktu paruh

eliminasi sekitar 5 sampai 9 jam. Setelah dosis oral, valsartan diekskresikan sekitar 83% dalam feses dan 13% dalam urin. Valsartan merupakan reseptor angiotensin II antagonis, yang digunakan dalam pengobatan hipertensi, mengurangi angka kematian kardiovaskular pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri, dan dalam pengobatan gagal jantung. Efek hipotensi terjadi dalam waktu 2 jam, mencapai puncaknya dalam waktu 4 sampai 6 jam, dan berlangsung selama lebih dari 24 jam. Efek hipotensif maksimum dicapai dalam waktu 2 sampai 4 minggu. Pada hipertensi, valsartan diberikan dalam dosis awal 80 mg sekali sehari. Dosis valsartan ditingkatkan, jika perlu, untuk 160 mg sekali sehari, dosis maksimum adalah 320 mg sekali sehari. Dosis awal yang lebih rendah dari 40 mg sekali sehari dapat digunakan pada pasien usia lanjut lebih dari 75 tahun, dan pada mereka dengan penurunan volume intravaskular. Pada gagal jantung, valsartan diberikan dalam dosis awal 40 mg dua kali sehari (Sweetman,

2009).

3. Irbesartan

awal 40 mg dua kali sehari (Sweetman, 2009). 3. Irbesartan Gambar 2.3 Struktur Irbesartan (Sweetman, 2009)

Gambar 2.3 Struktur Irbesartan (Sweetman, 2009)

dengan

bioavailabilitas oral 60 sampai 80%. Konsentrasi plasma puncak dari

Irbesartan

dengan

cepat

diserap

dari

saluran

pencernaan

49

irbesartan terjadi 1,5 sampai 2 jam setelah dosis oral. Irbesartan terikat pada

protein plasma sekitar 96%. Irbesartan mengalami metabolisme di hati,

terutama oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2C9, sebagai metabolit aktif.

Irbesartan diekskresikan tanpa merubah obat dan metabolit melalui empedu

dan urin, sekitar 20% dari dosis oral atau intravena diekskresikan dalam

urin, dengan kurang dari 2%. Waktu paruh eliminasi adalah sekitar 11

sampai 15 jam. Irbesartan digunakan untuk pengobatan hipertensi, termasuk

pengobatan penyakit ginjal pada pasien diabetes hipertensi. Irbesartan juga

termasuk pengobatan untuk gagal jantung. Puncak efek hipotensi dalam

waktu 3 sampai 6 jam dan berlangsung setidaknya selama 24 jam. Efek

hipotensif maksimum dicapai dalam waktu 4 sampai 6 minggu setelah

memulai terapi. Pada hipertensi, irbesartan diberikan dalam dosis 150 mg

sekali sehari ditambah, kalau perlu, sampai 300 mg sekali sehari. Dosis

awal yang lebih rendah dari 75 mg sekali sehari dapat dipertimbangkan

pada pasien usia lanjut lebih dari 75 tahun, untuk pasien dengan penurunan

volume intravaskular, dan mereka yang menerima hemodialisis. Untuk

pengobatan penyakit ginjal dalam tipe hipertensi penderita diabetes 2,

irbesartan harus diberikan dalam dosis awal 150 mg sekali sehari,

meningkat menjadi 300 mg sekali sehari selama perawatan.

Meskipun irbesartan tampaknya ditoleransi dengan baik pada anak-

anak dengan hipertensi dan telah terbukti menurunkan tekanan darah dalam

studi kecil, catatan informasi dari produk lisensi US, dosis hingga 4,5 mg/kg

sekali sehari tidak efektif pada anak usia 6 sampai 16 tahun dan tidak lagi

merekomendasikan penggunaan pada pasien tersebut. Pada anak-anak

dengan penyakit ginjal kronis, irbesartan telah dilaporkan dapat mengurangi

tekanan darah dan proteinuria. Dosis awal adalah 37,5 mg sekali sehari

untuk anak-anak dengan berat 10 sampai 20 kg, 75 mg sekali sehari pada

orang dengan berat 21 hingga 40 kg, dan 150 mg sekali sehari pada orang

50

dengan berat lebih dari 40 kg, dosis bisa dua kali lipat jika respon tekanan darah tidak memadai (Sweetman, 2009).

4. Candesartan Cilexetil

tidak memadai (Sweetman, 2009). 4. Candesartan Cilexetil Gambar 2.4 Struktur Candesartan Cilexetil (Sweetman, 2009)

Gambar 2.4 Struktur Candesartan Cilexetil (Sweetman, 2009)

Candesartan cilexetil merupakan prodrug yang digunakan secara oral, yang secara cepat akan diubah menjadi senyawa aktif, yakni candesartan dengan cara hidrolisis ester selama absorpsi dari saluran cerna. Candesartan cilexetil (CC) termasuk obat baru golongan angiotensin II receptor antagonists. Obat lain yang termasuk golongan tersebut ialah losartan, irbesartan, dan valsartan. CC mempunyai afinitas ikatan kuat terhadap reseptor AT1. Setelah pemberian oral, CC dikonversi menjadi candesartan dengan ketersediaan hayati rata-rata 40%. Area under curve (AUC), yakni luas daerah di bawah kurva kadar obat terhadap waktu, tidak dipengaruhi oleh makanan. Waktu untuk mencapai kadar puncak plasma (T max ) ialah 3-5 jam setelah pemberian oral. Dalam rentang terapetik, konsentrasi dalam serum linier dengan kenaikkan dosis. Tidak ada perbedaan gender dalam hal farmakokinetiknya. Candesartan terikat dalam protein plasma ( > 99%). Candesartan dieliminasi tanpa diubah melalui urin dan empedu, dan hanya sebagian kecil diinaktivasi melalui metabolisme hati. Sejauh ini hanya satu metabolit inaktif (CV 15959) yang telah ditemukan. Waktu paro terminal

51

candesartan ialah 5-9 jam, dan tidak ada akumulasi yang bermakna setelah dosis ganda diberikan (konsentrasi plasma ± 3-17%). Klirens plasma total candesartan sekitar 0,37 ml/ min/kg, dengan klirens renal sekitar 0,19 ml/ min/kg. Setelah pemberian oral CC, sekitar 20-30% diekskresi dalam urin dan 60-70% dalam feses. Volume distribusi candesartan ialah 0,1 L/kg (Chung et al., 1999). Pengaruh CC pada hyperplasia intima, secara eksperimental diteliti oleh Miyakzaki et al., (1999). CC secara bermakna menekan pembentukkan hyperplasia intima pada arteri karotis dan fermoralis, sementara enalapril secara bermakna menekan hyperplasia intima pada arteri femoralis, tetapi tidak pada arteri karotis. Pada suatu studi klinis yang melibatkan 15 penderita stroke dengan hipertensi, CC 2-8 mg sekali sehari yang diberikan selama 8 minggu dapat mempertahankan aliran darah otak (ADO) di samping menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik. Pengaruh CC pada hemodinamik menunjukkan bahwa CC menurunkan resistensi vaskuler sistemik di samping mempertahankan curah jantung dan denyut nadi (McClellan & Goa, 1998).

52

5.

Telmisartan

5. Telmisartan Gambar 2.5 Struktur Telmisartan (Sweetman, 2009) Telmisartan dengan cepat diserap melalui saluran

Gambar 2.5 Struktur Telmisartan (Sweetman, 2009)

Telmisartan dengan cepat diserap melalui saluran pencernaan, bioavailabilitas oral 42% setelah dosis 40 mg dan 58% setelah dosis 160 mg. Konsentrasi plasma puncak dari telmisartan dicapai sekitar 0,5 sampai 1 jam setelah dosis oral. Telmisartan terikat dengan protein plasma 99%. Telmisartan diekskresikan melalui empedu tanpa merubah obat. Waktu paruh eliminasi telmisartan adalah sekitar 24 jam. Telmisartan adalah reseptor angiotensin II antagonis, yang digunakan dalam pengobatan hipertensi. Telmisartan memiliki efek hipotensi dalam waktu 3 jam dan berlangsung selama setidaknya 24 jam. Efek hipotensi maksimum terjadi dalam waktu sekitar 4 sampai 8 minggu setelah memulai terapi. Pada hipertensi, telmisartan diberikan dalam dosis awal 40 mg sekali sehari. Ini dapat ditingkatkan, jika perlu, dengan dosis maksimum 80 mg sekali sehari. Penurunan dosis harus dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal (Sweetman, 2009).

53

6.

Eprosartan

6. Eprosartan Gambar 2.6 Struktur Eprosartan (Sweetman, 2009) Eprosartan diserap melalui saluran pencernaan dengan

Gambar 2.6 Struktur Eprosartan (Sweetman, 2009)

Eprosartan diserap melalui saluran pencernaan dengan bioavailabilitas

oral sekitar 13%. Puncak konsentrasi plasma terjadi sekitar 1 sampai 2 jam

setelah dosis oral dalam keadaan berpuasa, memberikan dosis dengan

penyerapan makanan penundaan tapi ini tidak signifikan secara klinis.

Eprosartan terikat pada protein plasma sekitar 98%. Eprosartan

diekskresikan tanpa diubah melalui empedu dan urin, dosis oral sekitar 7%

dari dosis oral eprosartan diekskresikan dalam urin, dengan sekitar 2%

sebagai asil glukuronida. Waktu paruh eliminasi half life sekitar 5 sampai 9

jam. Eprosartan digunakan dalam pengobatan hipertensi. Eprosartan

diberikan secara oral sebagai mesilat, tetapi dosis yang dinyatakan dalam

dasar eprosartan mesilat 1,2 mg setara dengan sekitar 1 mg eprosartan.

Timbulnya efek antihipertensi terjadi sekitar 1 sampai 2 jam setelah

pemberian dan efek maksimum dicapai dalam waktu 2 sampai 3 minggu

setelah memulai terapi. Dalam pengobatan hipertensi, eprosartan diberikan

dalam dosis awal 600 mg sekali sehari. Dosis awal yang lebih rendah dari

300 mg sekali sehari dapat digunakan pada pasien usia lanjut lebih dari 75

54

tahun dan telah direkomendasikan pada gangguan ginjal atau hati. Dosis harus disesuaikan dengan respon, dosis pemeliharaan yang biasa adalah 400-800 mg per hari dalam satu dosis atau dalam dua dosis terbagi (Sweetman, 2009). 7. Olmesartan

dalam dua dosis terbagi (Sweetman, 2009). 7. Olmesartan Gambar 2.7 Struktur Olmesartan (Sweetman, 2009) Olmesartan

Gambar 2.7 Struktur Olmesartan (Sweetman, 2009) Olmesartan medoxomil merupakan prodrug yang digunakan secara oral, yang secara cepat akan diubah menjadi senyawa aktif, yakni olmesartan medoxomil dengan cara hidrolisis ester selama absorpsi dari saluran cerna. Olmesartan diserap melalui saluran pencernaan dengan biovailabilitas oral sekitar 26%. Konsentrasi plasma puncak dari olmesartan terjadi sekitar 1 sampai 2 jam setelah dosis oral. Olmesartan terikat pada protein plasma sekitar 99%. Olmesartan diekskresikan sekitar 35% sampai 50% dari dosis yang diserap melalui urin dan sisanya diekskresikan melalui empedu. Olmesartan memiliki waktu paruh antara 10 dan 15 jam. Dalam hipertensi, Olmesartan medoxomil diberikan dalam dosis 20 mg sekali sehari, dosis dapat ditingkatkan sampai 40 mg sekali sehari jika diperlukan (Sweetman, 2009).

55