Anda di halaman 1dari 5

windhy's blog

Kamis, 24 Mei 2012


FARMAKOKINETIK
Farmakokinetika adalah suatu ilmu yang mempelajari kuantitas obat dalam tubuh
sehubungan dengan waktu. Dengan kata lain, farmakokinetika mempelajari bagaimana
proses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi terjadi, berdasarkan kadar
obat yang terukur dalam cairan tubuh vs waktu setelah pemberian. Parameter-parameter
farmakokinetik yang ditemukan kemudian, memerlukan penerjemahan secara praktis
agar dapat dipahami aplikasinya.
Seperti telah dikemukakan dalam kuliah semester yang lalu, profil farmakokinetika
yang paling sederhana dapat diperoleh pada pemberian obat dengan dosis tunggal (1
kali pemberian). Secara ringkas, suatu obat diberikan dengan dosis tertentu, kemudian
diikuti dengan pengambilan sampel-sampel darah/serum/plasma untuk diukur kadar
obatnya pada waktu-waktu tertentu. Kadar obat dan waktu kemudian diplot dalam suatu
kurva, sehingga didapatkan profil farmakokinetik.
Parameter-parameter farmakokinetik kemudian dihitung secara matematis,
meliputi tetapan kecepatan absorpsi (Ka), kadar puncak obat dalam darah/serum/plasma
(Cmax), waktu untuk mencapai kadar puncak (Tmax), tetapan kecepatan eliminasi (Kel),
waktu paro eliminasi (T1/2) dan luas daerah di bawah kurva kadar obat vs. waktu (AUC).
Tetapan Kecepatan Absorpsi (Ka)
Tetapan kecepatan absorpsi menggambarkan kecepatan absorpsi, yakni
masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorpsinya (saluran cerna pada
pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskuler, dsb). Nilai ini merupakan
resultante dari kecepatan disolusi obat dari bentuk sediaannya dari pelarutannya dalam
lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri, dan proses lebih jauh yang
mungkin telah berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam
proses absorpsi, akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini
adalah fraksi persatuan waktu (jam-1 atau menit-1). Selain Ka, gambaran kecepatan
disolusi juga bisa diperoleh dari nilai Tlag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat
pemberian obat dengan munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik
(darah/serum/plasma). Satuan untuk Tlag adalah jam atau menit.
Contoh:
Contoh obat yang dapat diberikan melalui infus yaitu metronidazol ( 500 mg
metronidazol dalam 100 ml infus). Metronidazol bekerja sebagai bakterisid, amubisid dan
trikomonasid.
Setelah pemberian infus IV selama 1 jam dengan dosis 15 mg/kgBB kemudian diikuti
dengan pemberian infus IV metronidazol Hcl selama 1 jam dengan dosis 7,5 mg/kgBB
setiap 6 jam pada orang dewasa sehat, konsentrasi puncak metronidazol dalam plasma
rata-rata 26 g/ml dan konsentrasi yang mantap dalam plasma rata-rata 18 g/ml. Dalam
satu studi crossover pada orang dewasa, daerah bawah kurva (AUCs = area under the
concentration time curves) tidak ada perbedaan secara signifikan pada pemberian
dosis metronidazol tablet 500 mg dengan dosis infus IV tunggal 500 mg metronidazol HCl
yang diberikan selama 20 menit.
Waktu Mencapai Kadar Puncak (Tmax)
Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan
kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi dari pada Ka.
Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari
mundurnya/memanjangnya T max. Satuan: jam atau menit.

Contoh:
Kadar obat puncak adalah konsentrasi plasma tertingi dari sebuah obat pada
waktu tertentu. Jika obat diberikan secara oral, waktu puncaknya mungkin 1 sampai 3
jam setelah pemberian obat, tetapi jika obat diberikan secara intravena, kadar
puncaknya mungkin dicapai dalam 10 menit. Sampel darith harus diambil pada waktu
puncak yang dianjurkan sesuai dengan rute pemberian.
Kadar terendah adalah konsentrasi plasma terendah dari sebuah obat dan
menunjukkan kecepatan eliminasi obat. Kadar terendah diambil beberapa menit sebelum
obat diberikan, tanpa memandang apakah diberikan secara oral atau intravena. Kadar
puncak menunjukkan kecepatan absorpsi suatu obat, dan kadar terendah menunjukkan
kecepatan eliminasi suatu obat. Kadar puncak dan terendah diperlukan bagi obat-obat
yang memiliki indeks terapeutik yang sempit dan dianggap toksik, seperti aminoglikosida
(antibiotika) Jika kadar terendah terlalu tinggi, maka toksisitas akan terjadi.
Kadar Puncak (Cmax)
Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma.
Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan
pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi
dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan derajad
absorpsi, nilai Cmax ini umumnya juga digunakan sebagai tolok ukur, apakah dosis yang
diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila
kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimal (KTM). Satuan parameter ini
adalah berat/volume (ug/ml atau ng/ml) dalam darah/serum/plasma.
Tetapan Kecepatan Eliminasi (Kel)
Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah
proses-proses kinetik mencapai keseimbangan. Satuannya adalah fraksi per waktu (jam1 atau menit-1). Nilai ini menggambarkan proses eliminasi, walaupun perlu diingat
bahwa pada waktu itu mungkin proses absorpsi dan distribusi masih berlangsung. Secara
praktis, nilai ini kemudian diterjemahkan kedalam parameter lain, yakni T 1/2. Tetapan ini
dapat ditentukan dengan rumus:
Kel= 0,693/ T
Waktu Paro Eliminasi (T1/2)
Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah waktu yang diperlukan agar kadar
obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya. Nilai parameter ini
merupakan terjemahan praktis dari nilai Kel. Nilai T 1/2 ini banyak digunakan untuk
memperkirakan berbagai kondisi kinetik, misalnya kapan obat akan habis dari dalam
tubuh, kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval pemberian), kapan kadar
obat dalam sirkulasi sistemik mencapai keadaan tunak (steady state) pada pemberian
berulang, dsb. Nilai T 1/2 ini dapat dihitung dengan rumus 0,693/Kel.
Contoh:
Waktu paruh, dilambangkan dengan t1/2, dari suatu obat adalah waktu yang
dibutuhkan oleh separuh konsentrasi obat untuk dieliminasi. Metabolisms dan eliminasi
mempengaruhi waktu paruh obat, contohnya, pada kelainan fungsi hati atau ginjal,
waktu paruh obat menjadi lebih panjang dan lebih sedikit obat dimetabolisasi dan
dieliminasi. Jika suatu obat diberikan terns menerus, maka dapat terjadi penumpukan
obat.
Suatu obat akan melalui beberapa kali waktu paruh sebelum lebih dari 90% obat
itu dieliminasi. Jika seorang klien mendapat 650 mg aspirin (miligram) dan waktu
paruhnya adalah 3 jam, maka dibutuhkan 3 jam untuk waktu paruh pertama untuk
mengeliminasi 325 mg, dan waktu paruh kedua (atau 6 jam) untuk mengeliminasi 162
mg berikutnya, dan seterusnya, sampai pada waktu paruh keenam (atau 18 jam) di
mana tinggal 10 mg aspirin terdapat dalam tubuh. Waktu paruh selama 4-8 jam
dianggap singkat, dan 24 jam atau lebih dianggap panjang. Jika suatu obat memiliki
waktu paruh yang panjang (seperti digoksin:. 36 jam), maka diperlukan beberapa hari
agar tubuh dapat mengeliminasi obat tersebut seluruhnya.

Jadi waktu paruh eliminasi adalah waktu yang didapat, dari pengukuran jumlah
kadar serum suatu obat dalam plasma darah. waktu diukur dari kadar serum tertinggi
hingga setengah dari kadar serum itu dalam plasma
Luas Daerah di Bawah Kurva (AUC)
Kadar obat dalam sirkulasi sistemik (darah/serum/ plasma) vs. waktu (AUC) Nilai
AUC (Area Under Curve) dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan, sesuai
kebutuhan, misalnya AUC0-12, AUC0-24 atau AUC0-~. Nilai ini menggambarkan derajat
absorpsi, yakni berapa banyak obat diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan.
Dengan membandingkan nilai AUC pemberian ekstravaskuler terhadap AUC intravena
suatu obat dengan dosis yang sama, akan didapatkan nilai ketersediaan hayati
absolut (= F), yakni fraksi obat yang dapat diabsorpsi dari pemberian ekstravaskuler.
lamanya kadar obat berada di atas kadar efektif minimal (KEM), dan intensitas efek
dapat digambarkan kadar obat terhadap KEM.
Klirens (Clearance)
Di atas telah diuraikan, bahwa parameter-parameter yang lazim digunakan
untuk menggambarkan proses eliminasi adalah nilai T1/2 atau Kel (T 1/2 lebih disukai).
Namun, sebenarnya nilai-nilai tersebut hanya merupakan apa yang terlihat saja
(penampakan luar), dan didapatkan dari perhitungan matematis yang diturunkan dari
perubahan kadar obat dalam darah dari waktu ke waktu. Sebenarnya Kel dan T1/2
tersebut merupakan hasil dari suatu proses yang dinamakan klirens (CL = Clearance),
yakni kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang termuat di dalam
tubuh (= Vd). Bila diformulasikan hubungan antara CL dengan Kel atau T1/2, akan
didapatkan persamaan berikut:
CL = Vd x Kel
Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai kemampuan tubuh untuk
membersihkan darah dari obat per satuan waktu, dapat dibedakan menjadi 3 hal, yakni
1) klirens yang berasal dari kerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2) klirens
yang berasal dari kerja ginjal sebagai organ ekskresi utama dan 3) klirens yang berasal
dari organ-organ lain.
CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain
Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang peran paling penting dalam
proses eliminasi obat, sehingga klirens yang disebabkan organ-organ lain dapat
diabaikan, maka didapat persamaan:
CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal
Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolisme hepatal (misalnya
metronidazol, teofilin, dll.), maka klirens oleh organ-organ lain dapat diabaikan sehingga
CL(tubuh total) = CL(hepar)
Sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya melalui ekskresi ginjal, maka:
CL(tubuh total) = CL(ginjal)
CL(tubuh total) juga dapat dihitung dari persamaan
Secara ringkas, kemampuan hepar untuk membersihkan darah dari obat
persatuan waktu ditentukan oleh kemampuan metabolisme obat oleh hepar dalam
sesaat (rasio ektraksi = extraction ratio) dan oleh kecepatan aliran darah yang melalui

hepar. Rasio ekstraksi adalah suatu nilai yang menggambarkan fraksi obat yang dapat
dimetabolisme oleh hepar pada saat sejumlah obat melalui hepar. Dengan demikian,
makin besar rasio ekstraksi, makin besar kemampuan hepar untuk membersihkan darah,
sehingga makin sedikit fraksi obat yang masih tertinggal di sirkulasi sistemik. Demikian
juga, makin cepat aliran darah yang melalui hepar, makin tinggi kemampuan hepar
membersihkan darah dari obat.

Model 2 Kompartemen
Pemberian Obat secara Intravena
Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi intravena cepat (IV bolus), seluruh
dosis obat masuk ke dalam tubuh dengan segera. Oleh karena itu, laju absorpsi obat
diberikan dalam perhitungan. Model kompartemen ganda diperlukan untuk menjelaskan
adanya kurva kadar dalam plasma-waktu yang tidak menurun secara linier sebagai suatu
proses laju order kesatu setelah pemberian injeksi IV cepat. Dalam model kompartemen
ganda, obat didistribusikan dengan laju reaksi yang tidak sama ke dalam berbagai
kelompok jaringan yang berbeda. Jaringan-jaringan yang mempunyai aliran darah paling
tinggi dapat berkesetimbangan dengan kompartemen plasma. Jaringan-jaringan dengan
perfusi tinggi ini begitu juga darah dapat dinyatakan sebagai kompartemen sentral.
Sewaktu distribusi awal terjadi, obat dilepaskan ke satu atau lebih kompartemen perifer
yang terdiri atas sekelompok jaringan dengan aliran darah lebih sedikit tetapi jaringanjaringan dalam kompartemen tersebut mempunyai aliran darah dan afinitas yang sama
terhadap obat. Perbedaan-perbedaan itu menyebabkan adanya kurva log konsentrasi
obat dalam plasma-waktu yang non linier. Setelah terjadi kesetimbangan obat dalam
jaringan perifer, maka kurva kadar dalam plasma-waktu mencerminkan eliminasi obat
dari tubuh yang mengikuti order kesatu.
Model Kompartemen Dua Terbuka
Dalam model dua kompartemen dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu darah,
cairan ekstraseluler dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi. Kompartemenkompartemen ini secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan
kompartemen jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan secara
lebih lambat dengan obat. Model ini menganggap obat dieliminasi dari kompartemen
sentral.
Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi
yang merupakan kompartemen sentral setelah diinjeksi IV menurun secara cepat karena
obat didistribusi ke jaringan lain, yaitu jaringan-jaringan yang diperfusi secara lebih
lambat. Penurunan awal yang cepat dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral
dikenal sebagai fase distribusi dari kurva. Pada suatu waktu, obat mencapai keadaan
kesetimbangan antara kompartemen sentral dan kompartemen jaringan yang diperfusi
lebih kecil. Setelah kesetimbangan dicapai, hilangnya obat dari kompartemen sentral
merupakan suatu proses tunggal dari order kesatu sebagai keseluruhan proses eliminasi
obat dari tubuh.proses kedua ini laju prosesnya lebih lambat dan dikenal sebagai fase
eliminasi.
Jika parameter-parameter model ditentukan, kadar obat dalam kompartemen
jaringan teoritik dapat dihitung. Konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan
merupakan konsentrasi obat rata-rata dalam suatu kelompok jaringan dan bukan
merupakan konsentrasi obat yang sebenarnya dalam tiap jaringan anatomik. Konsentrasi
obat yang sebenarnya dalam jaringan kadang-kadang dapat dihitung dengan
penambahan kompartemen-kompartemen ke dalam model sampai diperoleh suatu
kompartemen yang menyerupai konsentrasi jaringan percobaan.
Metode Residual

Metode residual (juga dikenal sebagai feathering atau peeling) adalah suatu
prosedur yang berguna untuk mencocokkan suatu kurva dengan data percobaan suatu
obat yang menunjukkan pentingnya suatu model kompartemen ganda.
Volume Distribusi
Volume Kompartemen Sentral

Vp
= volume kompartemen sentral (ml)
Do
= jumlah obat yang masuk ke dalam tubuh (mg)
Cpo = konsentrasi obat mula-mula (g/ml)
Volume Distribusi pada Keadaan Tunak,
Pada keadaan tunak, laju obat yang masuk ke dalam kompartemen jaringan dari
kompartemen sentral adalah sama dengan laju obat yang keluar dari kompartemen
jaringan ke dalam kompartemen sentral.

Volume Distribusi yang Diekstrapolasikan


Persamaan ini menunjukkan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat yang
teramati dengan adanya perubahan dalam harga Vp, akan mencerminkan perubahan
(Vd)eksp.

Volume Distribusi dengan Area,

Obat dalam Kompartemen Jaringan,