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Cromatina Sexual

Corpsculo de Barr
Departamento de Gentica
Prof. Raimundo Jr, MSc

Por qu?
Mulheres possuem 2 cromossomos X,
enquanto os homens possuem 1, ento elas
teriam uma expresso duas vezes maiores
dos genes deste cromossomo?

Compensao da dosagem de
genes ligados ao X entre homens
(XY) e mulheres (XX)

Quando?
A inativao do X tem incio no perodo
embrionrio, por volta do 13 ao 16 dias de
vida embrionria (blastocisto)

Corpsculo de Barr

Visualizao do X inativo

Caractersticas do processo
A inativao do X um processo:
Randmico: o X de origem paterna e
materna tm a mesma probabilidade de
serem alvos de inativao
Fixado: uma vez que um cromossomo X
inativado, o padro de inativao
transmitido a todos os descendentes clonais
daquela clula
Evento muito estvel
Determina mosaicismo somtico

Exemplo do resultado da expresso randmica de genes de diferentes


cromossomos X

Hiptese de Lyon

Mary Lyon

Hiptese de Lyon
Clulas femininas de mamferos placentrios
apresentam apenas um cromossomo X
transcricionalmente ativo.
Compensao de dose: Iguala expresso de
genes ligados ao X em ambos os sexos

Centro de Inativao do X (Xic)


Organiza o processo de inativao do X.
Regio de DNA que se encontra na banda

13q do cromossomo X (Xq13).


XIST (X inactivation specific transcript) o
gene fundamental no mecanismo de
inativao do X
Tsix: regio regulatria presente em Xic

Processo de inativao do X
XIST necessrio e suficiente para que

ocorra a inativao do X.
Nas primeiras linhagens celulares, o gene
XIST expresso em nveis baixos em ambos
os cromossomos X, at que ocorra a escolha
do cromossomo X a ser inativado

A partir da definio do cromossomo X a


ser inativado:
X inativo: o gene XIST expressado.
apenas transcrito, no sendo traduzido em
protena e o RNAm produzido envolve o
cromossomo X inativo. A expresso do gene
XIST determina o silenciamento dos outros
genes deste cromossomo.
X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

O gene XIST induz a inativao do X em

clulas embrionrias, mas no capaz de


induzir o processo de inativao em clulas
somticas
O processo de inativao do X inicia na
vida embrionria, por ao do gene XIST, mas
deve ser mantido atravs de mecanismos
especficos de manuteno do padro de
inativao nas linhagens celulares
subsequentes.

Manuteno
A ausncia de hipoacetilao e metilao

fazem com que a inativao seja reversvel.


A metilao um dos processos mais
importantes na manuteno do cromossomo X
inativo, ocorrendo aps o silenciamento de
genes atravs da ao de XIST.

Uma vez estabelecida a inativao de um

dos X de uma clula, esta pode ser mantida


sem a presena de XIST.
A metilao tambm est relacionada

expresso do XIST. No cromossomo X ativo o


gene XIST encontra-se hipermetilado, o que
determina a ausncia de sua expresso neste
gene.

O processo incompleto
H genes que escapam da inativao:
Regio pseudoautossmica (homologia
com cromossomo Y)
Regio pericentromrica
30% dos genes do brao curto
Alguns genes apresentam inativao
varivel entre diferentes indivduos:
Outros mecanismos de compensao de
dosagem

Falhas na inativao X
Em clulas embrionrias aps o 13-16 a

no inativao de um dos cromossomos X


um evento letal.
Em clulas somticas um evento raro,

podendo ocorrer em clulas normais ou


neoplsicas.

Lyonizao seletiva: preconiza inativao do


cromossomo X que tem uma mutao.
Lyonizao negativa: preconiza a inativao
do X que no tem uma mutao, mantendo
ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem
hemofilia, DMD.
Mutao em XIST: proporciona alterao no
processo aleatrio.

Clulas de tecido extra-embrionrio:


somente X de origem paterna inativado.

Nmero de corpsculos de Barr=


n de cromossomos X por clula - 1

Corpsculo de Barr

Sndrome de Turner
Se todos os genes do X
inativado estivessem
metilados , esses pacientes
no teriam nenhuma
caracterstica clnica
diferente da populao
normal.

Inativao do X Expresso/silenciamento
M
E
T
I
L
A

E
X
P
R
E
S
S

XIST

Metilao

XIST

Cromossomo
Inativo

Cromossomo
Ativo