Metabolisme Nukleotida

Perannya diantaranya membentuk DNA dan RNA. Membentuk UDP

glukosa membentuk ATP dan GTP membentuk NAD, FAD dan membentuk
cAMP. Nukleosida diantaranya adalah purin atau pirimidin yang terikat
dengan pentosa. Sedangkan nukleotida adalah ester fosfat dari
nukleosida. Basa purin pertama yaitu adenin dan guanin. Cincin purin
diantaranya adalah glycin glutamin aspartat. Cincin pirimidin diantarany
adalah aspartat dan carbomoilfosfat.
Dalam biosintesis nukleotida ada 2 jalur. Yaitu :
I. Nukleotida Purine: Biosintesis, Degradasi dan Salvage
A. De-novo biosintesis nukleotida purin
1. Inosin monofosfat disintesis de-novo dengan menambahkan ke ribosa - fosfat
a. Langkah pertama - dan langkah diatur - adalah konversi ribosa-5-fosfat untuk
phosphoribose-1-pirofosfat (PRPP).

b. The pirofosfat 'mengaktifkan' C1 pada ribosa untuk penambahan lebih lanjut:

c. Sintesis hasil untuk inosin monofosfat:

Senyawa lainnya berkontribusi terhadap sintesis, termasuk:

- N-formil THF
- Glisin

10

******* *******

- Glutamin
- Aspartate.
2. IMP diubah menjadi baik AMP atau GMP oleh jalur yang berbeda
a. Konversi inosin-MP untuk Adenosin-MP:

b. Konversi inosin-MP untuk guanosin-MP:

3.fosforilasi memberi bentuk difosfat (nukleosida monofosfat kinase)

AMP + ATP AMP + ATP <--> <-> 2ADP 2ADP
kinase) (Siklase kinase)

(adenylate

GMP + ATP GMP + ATP <---> <---> GDP + ADP PDB + ADP
kinase) (Guanylate kinase)

(guanylate

- Enzim yang sama khusus untuk setiap nukleotida

- Tidak ada kekhususan untuk ribonucleotide vs deoksiribosa.
4. deoxynucleotides dibentuk atas penurunan gula (ribonucleotidereduktase)

a. Mekanisme radikal bebas

b.HU adalah inhibitor RR
- Scavenger radikal bebas

- Menghambat reductase ribonucleotide

- Berguna dalam kemoterapi

5. fosforilasi untuk trifosfat (nukleosida difosfat kinase)

N 1 DP + N 2 TP N 1 DP + N 2 TP <--> <-> N 1 TP + N 2 DP N 1 TP + N 2 DP
and dan
dN 1 DP + N 2 TP dN 1 DP + N 2 TP <--> <-> dN 1 TP + N 2 DP dN 1TP + N 2 DP
- Tidak ada kekhususan untuk basis
- Tidak ada kekhususan untuk gula (ribo-atau deoksi-)
6. regulasi biosintesis purin:
PRPP mengatur tingkat produksi purin melalui peraturan feed-maju
(Banyak poin peraturan lain, tetapi dengan signifikansi medis sedikit atau tidak
ada.)

B. Degradasi nukleotida purin menjadi asam urat:

Nucleases dan nucleotidases menurunkan rantai asam nukleat ke nukleotida

bebas dan kemudian ke nukleosida. Para nucleoosides purin kemudian
terdegradasi lebih lanjut menjadi asam urat, yang diekskresikan dalam urin.
Adenin: pertama deaminate untuk inosin, kemudian bersatu untuk membentuk
hipoksantin, mengoksidasi untuk xanthine asam urat maka
Guanosin: bersatu pertama yang merilis guanin, kemudian deaminate untuk
xanthine, mengoksidasi menjadi asam urat

Perhatikan bahwa:
- Jalur yang sama digunakan untuk deoxynucleotides dan ribonucleotides
- Adenosine adalah deaminated * sebelum * gula dihapus.
- Guanosin adalah deaminated * setelah * gula lepas.
-- Fosforilasa: analog dengan hidrolase; menggunakan fosfat di tempat air.
- Produk akhir, asam urat, diekskresikan dalam urin
C. Gratis basa purin dapat dimanfaatkan kembali melalui 'menyelamatkan' jalur
tersebut.
1. Enzim-enzim:
- HGPRT - hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase - Fosforibosiltransferase
guanin hipoksantin - HGPRT

- APRT - adenine phosphoribosyltransferase - Fosforibosiltransferase adenin - Aprt

2. The inosin (atau guanosin) yang dihasilkan dalam reaksi ini dapat lebih
fosforilasi untuk bergabung dengan jalur utama untuk pemanfaatan nukleotida.
3. Mekanisme serupa untuk adenin (transferase phosphoribosyl adenin)
D. patologi jalur purin:
1. Adenosin deaminase kekurangan - sangat penting dalam degradasi nukleotida
adenin.

a. Salah satu bentuk SCIDS - parah Gabungan Immunodeficiency Syndrome

i.mempengaruhi baik imunitas diperantarai sel dan kekebalan humoral.
ii.kemungkinan termasuk
- Penumpukan dATP, penghambatan konsekuensi reduktase ribonucleotide
-adenosyl homocysteine. - Penumpukan adenosin dan deoxyadenosine
menghambat pemecahan homosistein s-adenosyl.

b. Perawatan *mungkin melalui suntikan ADA diderivatisasi, tapi mahal dan tidak
terlalu efektif.
c. Terapi gen menawarkan kemungkinan pengobatan membaik, dan ADA
kekurangan telah ditargetkan sebagai calon yang baik untuk usaha-usaha
pembangunan tersebut.
2. Nukleosida purin fosforilasa kekurangan - lebih langka daripada ADAD,
menyebabkan gangguan imunitas diperantarai sel.
3. Gout dan hyperuricemia
a. Kelebihan asam urat dalam urin, darah - mengkristal di sendi, ekstremitas
i. nyeri sendi - esp. empu kaki
ii. tophi
iii.bate ginjal
b. Kelebihan produksi atau ekskresi asam urat tidak efisien
i.Disebabkan oleh *numerous * banyak diwariskan dan faktor lingkungan
- Over-produksi (overactivity sintetase PRPP) PRPP
- Penurunan penggunaan PRPP di jalur lain (misalnya def'y HGPRT)
- Fungsi ginjal terganggu
- Mempercepat pemecahan ATP (misalnya defisiensi glukosa-6-fosfatase, alias
Von Gierke's disease) Von Gierke's disease)
- Keracunan kronis timbal
ii.cenderung ke arah kejadian keluarga
c. Pengobatan dengan pemberian allopurinol, yang menghambat xanthine
oxidase. Pasien tingkat hipoksantin dan meningkatkan xanthine bukan asam urat.
4. Lesch-Nyhan Sindrom: kekurangan HGPRT
a. blok menyelamatkan jalan untuk guanin dan hipoksantin
b. PRPP tidak digunakan untuk penyelamatan membangun, merangsang biosintesis
purin
c. Kompleks gejala, mekanisme yang tidak diketahui:
- Kelenturan

- Mental retardasi
Kecenderungan menuju melukai diri sendiri (tanpa ini, kadang-kadang salah
didiagnosa sebagai cerebral palsy)
d. Peningkatan degradasi purin menyebabkan penumpukan asam urat dan sering
untuk hyperuricemia / gout.
e. hyperuricemia bisa diobati, gejala-gejala neurologis tidak bisa.
5. kekurangan Aprt - menyebabkan turunan adenin muncul dalam urin, dengan
beberapa kecenderungan batu ginjal
6. Myoadenylate Deaminase Defisiensi (Madd)
a. pasien mudah lelah, kram otot
b. Investigasi mengungkapkan kekurangan dalam deaminase myoadenylate, dan
menyarankan mekanisme yang mungkin:
i.Sebuah usulan yang sia-sia siklus 'antara MAD dan enzim dari siklus Urea:
ii. Fumarat diproduksi di atas adalah dipostulatkan untuk 'mengisi' siklus TCA
selama permintaan energi yang tinggi (sehingga siklus ini adalah 'anapleurotic').
iii. Individu dengan Madd memang telah mengurangi jumlah intermediet siklus
TCA.

II - pirimidin
A. Biosintesis dari pirimidin
1. Orotate dibuat * tanpa * ribosa yang
a. Mulai dengan karbamoilfosfat (dibuat oleh II fosfat sintetase karbamoil - enzim
yang berbeda dari yang digunakan dalam siklus urea). Ini adalah langkah diatur
dalam biosintesis pirimidin.

b.Suatu molekul aspartate seluruh ditambahkan, dan molekul ini diubah untuk
membentuk orotate:

Catatan: karbamoilfosfat kelebihan menghasilkan acidurea orotic - lihat Siklus

Urea kuliah dan OTC Defisiensi.
2. Ditambahkan ke ribosa-5-fosfat (menambahkan PRPP) bentuk monofosfat
orotidine, konversi ke UMP melalui dekarboksilasi (semua enzim satu):

Langka defisiensi genetik enzim ini dual-tujuan mengarah ke acidurea orotic.

3. Fosforilasi untuk UDP, UTP:
UMP + ATP UMP + ATP <--> <-> UDP + ADP UDP + ADP
+ ATP <--> <-> UTP + ADP UTP + ADP
(Nukleosida monofosfat kinase)

UDP + ATP UDP

(Nukleosida difosfat kinase)

4. beberapa UTP dikonversi ke CTP (dan untuk dCTP melalui CDP)

(enzim: sintetase CTP)

Perhatikan bahwa konversi ini terjadi hanya untuk bentuk trifosfat * *.

5. Produksi dTTP dari dUDP a. untuk membuat dump - cukup aneh, tampaknya Anda harus terlebih dahulu
phosphorylate untuk dUTP, kemudian menghidrolisis untuk membuang

b. reaksi sintase timidilat:

c. tetapi mengkonversi ke dihydrofolate. DHFR dibutuhkan untuk mengubahnya

kembali ke bentuk THF. Methotrexate reconversion ini, dan digunakan sebagai
kemoterapi, diikuti oleh leucovorin sel 'penyelamat' untuk non-kanker.
d. FdUMP - menghambat sintase timidilat; digunakan dalam kemoterapi.
5-fluorouracil juga digunakan (dikonversi ke FdUMP setelah administrasi; lihat
di bawah)
8.Sekilas interconversions pirimidin (bantuan belajar):
Reaksi ditandai dengan tanda bintang bekerja pada substrat tertentu saja:

- Reductase ribonucleotide hanya bertindak atas diphosphates nukleotida

- Konversi U ke C hanya terjadi di tingkat trifosfat
- Hanya di tingkat monofosfat dapat uridylate dikonversi ke timidilat

B. Degradasi pirimidin dan Salvage:

1. Cytidine deaminase mengkonversi cytidine untuk uridin:

2. Phosphorylases membagi basis dari ribosa untuk memberikan basa pirimidin

gratis dan ribosa-1-P. Mereka juga bertindak secara terbalik untuk memungkinkan
menyelamatkan dari basa pirimidin gratis.

3. Degradasi dari basis urasil timin sisa dan tidak dibahas di sini.
4. basa pirimidin diselamatkan tidak mempunyai fosfat (melihat reaksi di atas,
jalankan secara terbalik). kinase nukleotida normal tidak dapat mengubah mereka
ke di-dan bentuk-bentuk tri-fosfat.

kinase khusus diperlukan yang menambahkan bahwa fosfat pertama: kinase

timidin, kinase deoxycytidine, uridin kinase (yang phosphorylates baik uridin dan
cytidine).
C. Relevansi klinis:
1.Herpes simplex virus memiliki kelemahan: sendiri timidin kinase:
- will phosphorylate Sangat tidak spesifik - akan phosphorylate analog nukleosida
seperti acyclovir
- Senyawa yang dihasilkan menghambat polimerase virus tetapi enzim-enzim
seluler tidak normal.

2. 5-Fluorourasil diaktifkan oleh jalur penyelamatan pirimidin:

Dari bagian yaitu timidilat sintasa:

5-FU

FdUMP

+ + methylene-THF + Thymidylate Synthase metilen-THF +

timidilat Synthase inactivation inaktivasi

degradation degradasi
(via dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)(Melalui dehidrogenase
dihidropirimidin, DPD)
5-FU terus menurunkan melalui jalur degradasi pirimidin
Untuk meningkatkan inaktivasi TS, kita meningkatkan konsentrasi metilen-THF
oleh dosis dengan leucovorin pada waktu yang sama seperti 5-FU.

3. Lebih kompleks aktivasi kemoterapi untuk intervensi jaringan-targetted:

Capecitabine merupakan turunan nukleotida pirimidin yang mengalami konversi
tiga langkah ke 5-FU: dealkylation, deaminasi, fosforilasa

Hal ini menghasilkan pasokan 5-FU, dan cenderung terjadi lebih dalam jaringan
tumor.
4. "AraC": arabinoside sitosin
Ini adalah analog nukleosida dengan gula diubah (arabinosa) bukan ribosa.

Cytidine deaminase akan menghapus kelompok amina, mengubah ini untuk

arabinoside uridin berbahaya. Sel-sel yang memproduksi dgn kelebihan CD
dilindungi terhadap avtivity anti-tumor AraC.
Namun, perlu diketahui bahwa perubahan yang sama yang melindungi mereka dari
AraC akan mengaktifkan capecitabine!
5. Puluhan obat lain yang analog pirimidin dan semua sintesis, penyelamatan dan
jalur degradasi disajikan secara garis besar ini relevan dengan aktivitas mereka:.
Gemcitabine, clofarabine, dipyridimole, aminopterin, dll

METABOLISME NUKLEOTIDA
.

a. jalur de novo
Nukleus fosfat yang menyusun purin dan pirimidin berasal dari PRPP. Nah PRPP ini
sendiri dari Ribosa 5 fosfat + ATP. Ribosa 5 fosfat berasal dari HMP shunt. PRPP ini
sendiri akan diubah menjadi fosfo ribosil 1 amin. Dengan enzim amidofosforibosil
transferase dengan bantuan glutamin sebagai pendonor NH3. Lalu melewati 10
rangakaian reaksi akan membentuk IMP. IMP ini sendiri akan membentuk
adenilosuksinat dan xantilat. Nah adenilosuksinat akan membentuk AMP sedangkan
xantilat akan membentuk GMP.
b. jalur salvage pathway (recycling)
nah disini PRPP akan diubah menjadi purin-ribonukleotida.
Contohnya Adenin + PRPP jadi adenilat + Ppi.
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA
Pirimidin
dibentuk dari glutamin dengan bantuan ATP dan HCO3 menjadi carbamoylphospat.
Selanjutnya carbamoylphospat ditambah dengan aspartat menghasilkan NCarbamoylaspartat. Dan akhirnya terbentuk UMP. Selanjutnya akan terbentuk CMP,
yaitu dengan proses aminasi terhadap UMP.
REGULASI SINTESIS NUKLEOTIDA
1. feedback inhibition dari sintesis purin nukleotida merupakan kontrol dari
biosintesis purin sintesis purin nukleotida dapat dihambat feedback pada beberapa
tempat. Yang pertama enzim PRPP sintetase yang diinhibisi oleh AMP GMP IMP yang
mengatur konsentrasi PRPP.
2. Reaksi kunci untuk dimulainya biosintesis purin oleh enzim glutamin PRPP
amidotransferase dihambat oleh purin ribonukleotida.
3. AMP menghambat sintesis adenilosuksinat dari inosinat, sedang GMP
menghambat perubahan inosinat menjadi xantilat.
4. GTP merupakan substrat dari sintesis GMP, dan ATP merupakan substrat dari
sintesis AMP.

Hubungan timbal balik substrat ini atau resiprok memelihara produksi yang
seimbang dari adenin dan guanin ribonukleotida. Nah untuk selanjutnya katabolisme
purin dapat dilihat pada gambar dibawah ini

asam urat dalam serum yang ada digambar nantinya akan menumpuk menjadi
kristal natrium urat disendi ini akan menyebabkan penyakit yang disebut gouty
arthritis. Namun asam urat memiliki fungsi sebagai antioksidan. Katabolisme dari
pirimidin dapat dilihat dari gambar berikut.

Diposkan oleh kitaanakfk.blogspot.com di 06.32