Anda di halaman 1dari 26

BAB.12.

AGONIS DAN ANTAGONIS ADRENERGIK


KONSEP DASAR
1. Agonis adrenergic dapat dikategorikan sebagai agonis direk (langsung)
dan indirek (tidak langsung). Agonis direk berikatan dengan reseptor,
sedangkan agonis indirek meningkatkan aktivitas neurotransmitter
endogen.
2. Efek utama dari fenilepinefrin adalah vasokonstriksi perifer dengan diikuti
peningkatan resistensi vaskuler dan peningkatan tekanan darah arteri.
3. Klonidin berpengaruh menurunkan kebutuhan anestesi dan analgesic dan
dapat bersifat sedasi dan anxiolitik.
4. Dexmedetomidin merupakan derivat baru dari lipophylic -methylol
dengan afinitas pada 2-reseptor yang lebih tinggi dibandingkan dengan
klonidin.
5. Penggunaan preparat ini dalam jangka waktu lama, khususnya kolnidin
dan

dexmedetomidin,

menyebabkan

peningkatan

kepekaan

dan

meningkatkan regulasi terhadap reseptor; dengan penghentian obat secara


tiba-tiba dapat menimbulkan gejala withdrawal yang dapat bermanifestasi
krisis hipertensi.
6. Efedrin biasanya digunakan sebagai vasopresor selama anestesi. Dan
pemberiaannya merupakan tindakan sementara sampai penyebab dari
hipotensi ditemukan dan ditangani sesuai penyebab tersebut.
7. Dosis kecil (<2g/kg/menit) dari dopamine (DA) mempunyai efek
adrenergic minimal namun dapat mengaktivasi reseptor dopaminergik.
Stimulasi pada reseptor nonadrenergik ini (khususnya reseptor DA 1)
menyebabkan vasodilatasi vaskularisasi ginjal sehingga meningkatkan
diuresis.
8. Efek

menguntungkan

pada

keseimbangan

oksigen

otot

jantung

menyebabkan dobutamin merupakan pilihan yang baik untuk pasien


dengan komplikasi gagal jantung kongestif dan penyakit jantung koroner,

khususnya jika sudah terjadi peningkatan resistensi vascular dan frekuensi


nadi.
9. Labetolol menurunkan tekanan darah tanpa meyebabkan takikardi karena
pengaruhnya terhadap maupun reseptor.
10. Esmolol merupakan antagonis selektif reseptor 1 yang bersifat ultrashortacting yang menurunkan frekuensi nadi dan, dengan efek yang lebih kecil,
berpengaruh menurunkan tekanan darah juga.
11. Penghentian terapi dengan penghambat selama 24-48 jam dapat memacu
gejala withdrawal yang ditandai dengan hipertensi, takikardi, dan angina
pectoris.
Dalam tiga bab yang lalu telah dibicarakan farmakologi dari obat-obat yang
mempengaruhi aktivitas kolinergik. Pada bab ini akan diperkenalkan kelompok
analog obat yang berinteraksi dengan reseptor adrenergicadrenoseptor. Efek
klinis dari obat-obatan ini dapat diketahui dari pengertian akan fisiologi dari
adrenoseptor dan dengan mengetahui obat mana yang berpengaruh pada reseptor
teretentu dan apakah pengaruh tersebut mengaktifasi atau menghambat.

Gambar 12-1. Sistem Saraf Simpatis. Inervasi organ, tipe reseptor dan respon
terhadap stimulasi. Traktus simpatikus berasal dari thorakolumbal (T1-L3),
berbeda dengan traktus parasimpatikus yang berasal dari kraniosakral. Perbedaan
anatomi lainnya adalah jarak yang lebih jauh dari ganglion simpatis ke struktur
visceral.
FISIOLOGI ADRENOSEPTOR
Penggunaan awal-mula kata adrenergic maksudnya adalah semua efek yang
timbul akibat epinefrin (adrenalin), dan kebalikan efek kolinergik dari asetilkolin.
Sekarang diketahui bahwa norepinefrin (noradrenalin) adalah neurotransmitter
yang bertanggung jawab pada hampir seluruh aktivitas adrenergic dari system
saraf simpatis. Norepinefrin dilepaskan oleh serat saraf simpatis posganglion pada
organ akhir, kecuali pada kelenjar ekrin sebasea, dan beberapa pembuluh darah

(Gambar 12-1). Sebaliknya, seperti yang sudah dijelaskan pada bab 10, asetilkolin
dilepaskan oleh serat saraf simpatis preganglion dan seluruh serat parasimpatis.

Gambar 12-2. Sintesis Neuroepinefrin. Hidroksilasi dari tirosin menjadi dopa


merupakan tahapan yang terbatas. Dopamin secara aktif ditranspor ke vesikel
penyimpanan. Norepinefrin dapat dikonversi menjadi epinefrin di medula adrenal.
Norepinefrin disintesis pada sitoplasma dan dibentuk dalam vesikel dari serat
posganglion saraf simpatis (gambar 12-2). Setelah dilepaskan dengan proses
eksositosis, kerja dari norepinefran dibatasi dengan adanya pengambilan kembali
(re-uptake) norepinefrin ke dalam saraf akhir (diinhibisi oleh antidepresan
trisiklik), difusi dari reseptor, atau metabolisme oleh monoamin oksidase
(diinhibisi oleh inhibitor monoamin oksidase) dan katekol-O-metiltransferase

(Gambar 12-3). Pemanjangan kerja adrenergik menyebabkan timbulnya


desensitisasi dan hiporesponsif pada stimulasi selanjutnya.
Reseptor adrenergik dibagi dalam 2 kategori umum : dan . Masing-masing
kategori ini memiliki paling tidak 2 subtipe lagi : 1 dan 2, 1, 2, dan 3. Setelah
dilakukan penelitian lanjut, reseptor dapat dibagi lagi menurut teknik kloning
molekul menjadi 1A, 1B, 1D, 2A, 2B, 2C. Reseptor-reseptor ini berhubungan
dengan protein G (Gambar 12-4; Drs. Rodbell dan Gilman menerima
Penganugrahan Nobel dalam fisiologi kedokteran pada tahun 1994 untuk
penemuannnya)reseptor heterotrimerik dengan subunit , , dan . Perbedaan
pada adrenoreseptor berkaitan dengan hubungan tiap reseptor terhadap protein G
yang spesifik, tiap reseptor dengan efektor yang unik, namun masing-masing
menggunakan

guanosin

trifosfat

(GTP)

sebagai

kofaktor. Reseptor

berhubungan dengan Gq, yang mengaktivasi fosfolipase, 2 berkaitan dengan Gi,


yang menginhibisi adenilat siklase, dan berhubungan dengan Gs, yang
mengaktivasi adenilat siklase.

Gambar 12-3. Metabolisme sekuensial Norepinefrin dan Epinefrin. Monoamin


oksidase (MOA) dan katekol-O-metiltransferase (COMT) menghasilkan produk
akhir yang sama yaitu asam vanillylman-delic (VMA)

Reseptor 1
Reseptor 1 merupakan adrenoseptor post-sinaps yang terdapat pada otot polos di
hampir seluruh tubuh, mata, paru, pembuluh darah, uterus, saluran pencernaan,
dan sistem genitourinary. Aktivasi reseptor ini menyebabkan peningkatan ion
kalsium intraseluler, yang kemudian menimbulkan kontraksi otot. Oleh karena itu,
reseptor 1 bertanggung jawab terjadinya midriasis (dilatasi pupil karena kontraksi
otot radialis pupil), bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraktur uterus, kontraksi
sfingter pada saluran cerna dan genitourinary. Stimulasi reseptor 1 juga sebabkan
inhibisi sekresi insulin dan lipolisis. Otot jantung juga memiliki reseptor 1 yang
mempunyai efek inotropik positif dan kronotropik negatif yang rendah. Sewaktu
terjadi iskemi miokardium, penggunaan agonis reseptor 1 dapat dipertimbangkan.
Walaupun demikian, efek kardiovaskular paling penting dari stimulasi reseptor 1
adalah timbulnya vasokonstriksi yang menyebabkan peningkatan resistansi
vaskular perifer, peningkatan afterload ventrikel kiri, dan peningkatan tekanan
darah arteri.
Reseptor 2
Kebalikan dari reseptor 1, reseptor 2 terletak pada pre-sinaps saraf terminal.
Aktivasi dari adrenoseptor ini mengakibatkan inhibisi aktivitas adenilat siklase.
Hal ni menurunkan pemasukan ion kalsium ke dalam neuron terminal, yang
membatasi eksositosis lanjutan dari vesikel yang berisi norepinefrin. Oleh karena
itu, reseptor 2 sebabkan umpan balik negatif yang menghambat pelepasan
norepinefrin lebih lanjut dari sel saraf. Selain itu, otot polos pembuluh darah
berisi reseptor 2 post-sinaps yang sebabkan vasokonstriksi. Yang lebih penting
lagi, stimulasi terhadap reseptor 2 post-sinap pada system saraf pusat sebabkan
sedasi dan menurunkan aliran simpatis, yang kemudian berakibat vasodilatasi
perifer dan penurunan tekanan darah.
Reseptor 1
Reseptor 1 berada pada membrane post sinaps di jantung. Stimulasi pada
reseptor ini mengaktivasi adenlat siklase, yang mengkonversi adenosine trifosfat

menjadi adenosine monofosfat siklik dan menginisiasi terbentuknya fosforilasi


kinase. Inisisasi dari fosforilase kinase ini memiliki efek krontropik positif
(meningkatkan

frekuensi

jantung),

dromotropik

(meningkatkan

konduksi

jantung), dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas).

Gambar 12-4. adrenoseptor merupakan reseptor transmembran yang terdiri dari 7


sub-unit, Yang berikatan dengan protein G. Protein G adalah protein trimerik
membran endoplasma yang terdiri dari unit , , dan . Dengan aktivasi, GTP
pada subunit digantikan oleh GDP, merangsang perubahan bentuk yang
memisahkan tiap unit , , dan . Baik subunit G ataupn G dapat mengaktivasi
(atau menginhibisi) efektor enzim untuk adrenoseptor. M1-M7, unit spanningmembran; , , dan , subunit untuk protein G; GTP, guanosin trifosfat; Pi,
inorganik fosfatmudah terasimilasi; GDP, guanosin difosfat; E efektor ;
siklofosfatase untuk Gq, adenilat siklase untuk Gi, dan Gs.
Reseptor 2
Reseptor 2 merupakan adrenoseptor yang terletak di post sinaps dan berlokasi di
otot polos dan sel-sel kelenjar. Reseptor 2 dan reseptor 1 memiliki mekanisme
yang sama, yaitu mengaktivasi adenilat siklase. Walaupun memiliki mekanisme
serupa, namun reseptor 2 menstimulasi relaksasi dari otot polos, yang
menyebabkan bronkodilatasi, vasodilatasi, dan relaksasi dari uterus (tokolisis),
vesika urinaria, dan saluran cerna. Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis, dan
pelepasan insulin distimulasi oleh aktivasi reseptor 2. Agonis reseptor 2 juga
mengaktivasi pompa Natrium-Kalium, yang sebabkan peningkatan potassium
intraseluler dan merangsang terjadi hipokalemia dan disritmia.

Reseptor 3
Reseptor 3 ditemukan di vesika felea dan pada jaringan adiposa di otak. Kerja
reseptor ini di kandung empedu belum diketahui dengan baik, namun
diperkirakan berperan dalam lipolisis dan termogenesis lemak coklat (brown fat).
AGONIS ADRENERGIK
Agonis adrenergic berinteraksi dengan beragam spesifitas adrenoseptor, baik
reseptor maupun reseptor (tabel 12-1).

Tumpang tindih dari aktivitas agonis adrenergik sebabkan prediksi dari efek klinis
menjadi beragam dan rumit. Contohnya, epinefrin menstimulasi adrenoseptor 1,
2, 1, dan 2 . Efeknya terhadap tekanan darah arterial bergantung pada
kesimbangan pengaruh masing-masing reseptor 1 vasokonstriksi, 2 dan 2
vasodilatasi, dan 2 inotropik. Lebih dari itu, pengaruh terhadap tiap reseptor
juga berubah sesuai dengan pemberian dosis.

Tumpang tindih dari aktivitas agonis adrenergik sebabkan prediksi dari efek klinis
menjadi beragam dan rumit. Contohnya, epinefrin menstimulasi adrenoseptor 1,
2, 1, dan 2 . Efeknya terhadap tekanan darah arterial bergantung pada
kesimbangan pengaruh masing-masing reseptor 1 vasokonstriksi, 2 dan 2
vasodilatasi, dan 2 inotropik. Lebih dari itu, pengaruh terhadap tiap reseptor
juga berubah sesuai dengan pemberian dosis.
Agonis adrenergic dikategorikan menjadi agonis langsung dan tidak
langsung. Agonis yang bekerja langsung berikatan dengan reseptor, sedangkan
agonis yang bekerja tidak langsung meningkatkan aktivitas neurotransmitter
endogen. Mekanisme dari agonis tidak langsung termasuk

meningkatkan

penglepasan atau penurunan pengambilan kembali (re-uptake) dari norepinefrin.


Perbedaan mekanisme kerja antara agonis langsung dan tidak langsung terutama
penting pada pasien dengan gangguan penyimpanan norepinefrin endogen, yang
mungkin dapat timbul akibat penggunaan obat-obatan antihipertensi dan inhibitor
monoamin oksidase. Hipotensi intraoperatif pada pasien sebaiknya diberikan
adrenergik agonis langsung, karena jika dengan agonis tidak langsung respon
terhadap obat akan berbeda.
Hal lain yang membedakan antara agonis adrenergik satu dengan yang lain
adalah sktruktur kimiawi. Agonis adrenergik yang memiliki struktur 3,4dihidroksibenzene (gambar 12-5) dikenal dengan katekolamin. Obat dengan
struktur kimia ini bekerja jangka pendek (short-acting), karena metbolisme obat
dikatalisasi oleh monoamin oksidase dan katekol-O-metiltransferase. Oleh karena
itu, pada pasien dengan pengobatan inhibitor monoamin oksidase atau

antidepresan trisiklik, kerja katekolamin akan lebih panjang. Katekolamin alami


adalah epinefrin, norepinefrin, dan dopamin. Perubahan struktur rantai (R1,R2,
R3) dari katekolamin alami membentuk katekolamin sintetik (yaitu isoproterenol,
dobutamin), yang kerjanya terhadap reseptor lebih spesifik.
Agonis adrenergik yang biasanya digunakan oleh ahli anestesi akan
dibicarakan terpisah dibawah ini. Perhatikan bahwa pemberian obat terusmenerus/kontinu melalui infus dihitung dengan satuan g/kg/menit untuk preparat
tertentu, sedangkan preparat lain dapat diberikan dengan satuan g/menit. Dalam
kasus lain, pemberian ini sebaiknya mengikuti protokol yang ada, dan tidak lupa
dengan memperhitungkan respon individual tiap pasien.
FENILEFRIN
Aspek Klinis
Fenilefrin merupakan agonis adrenergik non-katekolamin dengan dominan
aktivitas terhadap reseptor 1 (pada dosis tinggi menstimulasi reseptor 2 dan
reseptor ). Efek utama dari fenilefrin adalah vasokonstriksi pembuluh darah
perifer dengan peningkatan resistensi vaskuler sistemik dan tekanan darah arterial.
Refleks bradikardi dapat menurunkan cardiac output. Aliran darah koroner
meningkat karena efek vasokontriksi langsung fenilefrin terhadap arteri koronaria
kalah dari efek vasodilatasi akibat penglepasan faktor metabolisme (tabel 12-2).

Dosis dan Sediaan


Bolus kecil fenilefrin intravena 50-100g ( 0,5-1 g/kg) dengan cepat
meningkatkan tekanan darah yang turun karena vasodilatasi perifer (contoh:
anestesi spinal). Infus kontinu (100 g/mL dengan kecepatan 0,25-1 g/kg/menit)
dapat mempertahankan tekanan darah arterial namun dengan meningkatkan beban
aliran darah renal. Takifilaksis dapat timbul dengan pemberian fenilefrin drip oleh
karena itu perlu dilakukan titrasi. Fenilefrin dilarutkan dari konsentrasi 1%
(10mg/1-mL ampul) menjadi 100 g/mL larutan.
AGONIS 2
Apsek Klinis
Metildopa, salah satu prototip obat, yang merupakan analog dari levodopa.
Metildopa masuk dalam jalur sintesis-norepinefrin dan dikonversi menjadi methylnorepinephrine dan -methylepinephrine. Transmitter ini mengaktivasi adrenoseptor,

khususnya

reseptor

2.

Sebagai

akibatnya,

penglepasan

norepinefrin dan menghilangnya efek simpatis. Penurunan tajam dari resistensi


vaskular perifer bertanggung jawab terhadap penurunan tekanan darah arterial
(efek puncak dalam 4 jam). Aliran darah renal dipertahankan atau meningkat.
Karena kerja metildopa bergantung pada metabolit agar menjadi efektif, oleh
karena itu penggunaannya sekarang digantikan oleh obat yang bekerja langsung
pada 2, walaupun penggunaannya untuk menurunkan tekanan daran pada ibu
hamil masih direkomendasikan.
Klonidin merupakan agonis 2 yang sekarang sering digunakan sebagai
antihipertensi (menurunkan resistensi vaskular sistemik) dan kronotropik negatif.
Baru-baru ini, ditemukan bahwa klonidin dan agonis 2 lain memiliki efek sedasi.
Penelitian investigasi telah memeriksa efek anestesi dari pemberian klonidin oral
(3-5g/kg), intramuskular (2g/kg), intravena (1-3g/kg), transdermal (0,1-0,3
mg dilepaskan per hari), intratekal (75-150 g), dan epidural (1-2g/kg). Secara
umum, klonidin tampaknya menurunkan kebutuhan anestesia dan analgesia
(menurunkan MAC) dan menimbulkan efek sedasi dan anxiolitik. Selama anestesi
umum, klonidin dilaporkan meningkatkan stabilitas sirkulasi intraoperatif dengan

meknisme menurunkan level dari katekolamin. Selama anestesi regional,


termasuk blok saraf perifer, klonidin memperpanjang durasi dari anestesi blok.
Efek langsung pada medula spinalis diperantarai oleh reseptor 2 post-sinaps
yang berada di kornu dorsalis. Kelebihan lainnya adalah menurunkan
kemungkinan pasien menggigil saat post-operasi, menghambat terjadinya
kekakuan otot karena penggunaan opioid, mengurangi gejala withdrawal opioid,
dan pengobatan beberapa gejala nyeri kronis. Efek samping meliputi bradikardi,
hipotensi, sedasi, depresi pernafasan, dan mulut kering.
Dexmedetomidine merupakan derivat baru dari -methylol lipofilik
dengan afinitas terhadap reseptor 2 yang lebih tinggi dari klonidin.
Dexmedetomidine memiliki efek sedasi, analgesi, dan simpatolitik yang
menurunkan respon kardiovaskular yang sering muncul selama periode postoperasi. Saat digunakan selama operasi, dexmedetomidine mengurangi kebutuhan
akan anestesi intravena maupun inhalasi; jika diberikan post-operasi, mengurangi
kebutuhan penggunaan analgesi dan sedasi. Pasien tetap tersedasi jika tidak
dilakukan intervensi, namun segera sadar dengan diberikan stimulasi. Menyerupai
methyldopa dan klonidin, dexmedetomidine juga memiliki efek simpatolitik
karena kerjanya mengurangi aliran dari sistem simpatis. Obat ini bermanfaat
dalam menurunkan pemberian dosis anestesi selama operasi dan dalam
melakukan sedasi pada pasien di unit perawatan post-anestesi dan pasien ICU
yang menggunakan ventilator karena efeknya sebagai anxiolitik dan analgesik.
Dan obat bekerja demikian tanpa menimbulkan depresi ventilator yang signifikan.
Pemberian cepat dapat meningkatkan tekanan darah, namun hipotensi dan
bradikardi dapat timbul selama pemberian.
Walaupun semua preparat ini merupakan agonis adrenergik, obat ini juga
dapat digunakan sebagai simpatolitik karena efeknya yang menurunkan aliran
kerja simpatis. Penggunaan jangka panjang obat-obat ini, khususnya klonidin dan
dexmedetomidine, dapat menimbulkan supersensitisasi dan peningkatan regulasi
dari reseptor; dan penghentian yang tiba-tiba dapat menyebabkan gejala putusobat (withdrawal) akut yang manifestasinya dapat berupa krisis hipertensi. Karena

afinitasnya yang lebih tinggi terhadap reseptor 2 dibanding dengan klonidin,


maka gejala putus-obat muncul dalam 48 jam setelah penghentian obat.
Dosis dan Sediaan
Klonidin dapat diberikan dalam bentuk oral, transdermal, atau parenteral.
Pemberian parenteral hanya diperbolehkan untuk penggunaan epidural atau
intratekal saja sebagai tambahan analgesia/anestesia regional. Penggunaannya
secara luas dipakai di Eropa dengan cara intravena bolus 50 g untuk mengontrol
tekanan darah dan frekuensi nadi. Namun onset dari obat bekerja lambat.
EPINEFRIN
Aspek Klinis
Stimulasi langsung pada reseptor 1 oleh epinefrin meningkatkan cardiac-output
dan kebutuhan oksigen otot jantung karena meningkatnya kontraktilitas dan
frekuensi denyut jantung. Stimulasi 1 menurunkan aliran darah splanknik dan
renal namun meningkatkan tekanan perfusi arteri koronaria dan serebral. Tekanan
darah sistolik meningkat, walaupun dengan perantara reseptor 2 sebabkan
vasodilatasi di otot skeletal yang menimbulkan penurunan dari tekanan darah
diastolik. Stimulasi reseptor 2 juga mengakibatkan relaksasi dari oto polos
bronkus.
Pemberian epinefrin merupakan pemberian terapi utama pada pasien
dengan anafilaksis dan dapat juga diberikan pada ventrikular fibrilasi. Komplikasi
diantaranya meliputi perdarahan otak, iskemia koroner, dan disritmia ventrikuler.
Anestesi inhalasi, khusunya halotan, meningkatkan potensi timbulnya disritmia
pada epinefrin.
Dosis dan Sediaan
Pada kasus gawat darurat (contoh : syok dan reaksi alergi), epinefrin diberikan
secara bolus intravena dengan dosis 0,05-0,1 mg tergantung dari keadaan gawat
kegagalan kardiovaskular. Untuk memperbaiki kontraksi otot jantung dan
frekuensinya, pemberian kontinu drip dipersiapkan (1 mg dalam 250 mL
Dekstrose 5% dalam air [D5W; 4g/mL]) diberikan dengan kecepatan 2-20

g/menit. Beberapa larutan anestesi lokal mengandung epinefrin dengan


konsentrasi 1 : 200.000 (5 g/mL) atau 1 : 400.000 (2,5 g/mL) yang penyerapan
sistemiknya lebih kecil dan durasi kerja yang lebih panjang. Epinefrin tersedia
dalam bentuk vial dengan konsentrasi 1 : 1000 (1mg/mL) dan dalam syringe
dengan konsentrasi 1: 10.000 (0,1mg/mL [100 g/mL]). Dan konsentrasi 1:
100.000 (10 g/mL) tersedia untuk penggunaan pediatrik.
EFEDRIN
Aspek Klinis
Efek kardiovaskular dari efedrin mirip dengan epinefrin: meningkatkan
tekanan darah, frekuensi denyut jantung, kontraktilitas, dan cardiac-output. Selain
itu, efedrin juga memiliki fungsi sebagai brokodilator. Ada beberapa perbedaan
penting : efedrin memiliki lama kerja yang lebih lama karena efedrin merupakan
kategori non-katekolamin, dan kurang poten, memiliki mekanisme kerja langsung
dan tidak langsung, dan menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan
konsentrasi minimal alveolar). Kerja efedrin yang tidak langsung menyebabkan
stimulasi pusat, penglepasan norepinefrin post-sinaps perifer, atau menghambat
pengambilan kembali (re-uptake) norepinefrin.
Efedrin biasanya digunakan sebagai vasopresor selama anestesia. Dengan
demikian, pemberiaannya bersifat sementara selama penyebab hipotensi
sebenarnya ditemukan dan diatasi. Tidak seperti agonis 1 direk yang lain, efedrin
tidak menurunkan aliran darah uterus. Oleh sebab ini, efedrin merupakan
vasopresor pilihan untuk kasus-kasus obstetrik. Efedrin juga belakangan
ditemukan

memiliki efek anti-emetik, khususnya yang berhubungan dengan

hipotensi setelah anestesi spinal. Pemberian premedikasi dengan klonidin


meningkatkan efek dari efedrin.
Dosis dan Sediaan
Untuk dewasa, efedrin diberikan bolus 2,5-10 mg; untuk anak-anak diberikan
bolus dengan dosis 0,1mg/kg. Dosis lanjutan dinaikkan untuk meyeimbangkan
timbulnya takifilaksis, yang mungkin dapat terjadi karena adanya deplesi

simpanan norepinefrin. Efedrin tersedia dalam ampul 1 mL yang mengandug 25


atau 50 mg efedrin.
NOREPINEFRIN
Aspek Klinis
Stimulasi 1 secara langsung, tanpa adanya aktivitas dari 2, menginduksi
vasokonstriksi yang besar pada pembuluh darah arteri dan vena. Peningkatan
kontraktilitas dari otot jantung karena pengaruh 1 sebabkan peningkatan tekanan
darah, namun meingkatkan afterload dan refleks bradikardi sehingga mencegah
terjadinya peningkatan cardiac output. Penurunan aliran darah renal dan
peningkatan kebutuhan oksigen miokard membatasi kerja dari norepinefrin untuk
mengatasi syok refraktori, yang membutuhkan vasokonstriksi kuat untuk
mempertahankan tekanan perfusi jaringan. Norepinefrin selama selama ini
diberikan bersama -agonis (contoh, phentolamine) dengan tujuan memanfaatkan
efeknya terhadap aktivitas reseptor tanpa sebabkan vasokonstriksi yang besar
akibat stimulasi terhadap reseptor . Ekstravasasi dari norepinefrin di lokasi
dilakukan pemberian intravena dapat sebabkan nekrosis jaringan.

Dosis dan Sediaan


Norepinefrin diberikan bolus (0,1g/kg) atau kontinu dengan infus drip (4mg
norepinefrin dalam 500 mL D5W [8 g/mL]) dengan kecepatan 2-20 g/menit.
Tiap ampul berisi 4 mg norepinefrin dalam larutan 4 mL.
DOPAMINE
Aspek Klinis
Efek klinis dari dopamin (DA), agonis adrenergik langsung dan tidak langsung
nonselektif, sangat bervariasi sesuai dengan pemberian dosis. Dosis kecil ( 2
g/kg/menit memiliki efek minimal adrenergik tapi dapat mengaktivasi reseptor
dopaminergik. Stimulasi pada reseptor non-adrenergik ini (khususnya DA1)
menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah renal dan meningkatkan diuresis.

Dosis sedang (2-10 g/kg/menit), stimulasi 1 meningkatkan kontraktilitas


miokard, frekuensi denyut jantung, dan cardiac output. Kebutuhan oksigen otot
jantung biasanya meningkat dibandingkan dengan suplai ke otot jantung.
Pengaruh terhadap reseptor 1 terlihat pada dosis yang lebih tinggi (10-20
g/kg/menit), sebabkan peningkatan tahanan vaskular perifer dan penurunan
aliran darah renal. pengaruh kerja DA lainnya adalah memacu penglepasan
norepinefrin, jika diberikan dalam dosis diatas 20 g/kg/menit. DA biasanya
diberikan dalam penanganan syok untuk memperbaiki cardiac output, tekanan
darah, dan mempertahankan fungsi ginjal. Penggunaannya seringa bersamaan
dengan vasodilator (contoh, nitroglycerin atau nitroprusside), yang menurunkan
afterload dan kemudian memperbaiki cardiac output (lihat bab 13). Efek
kronotropik dan disritmogenik dari DA membatasi kerja DA pada beberapa
pasien.
Dosis dan Sediaan
DA diberikan secara kontinu melalui infus (400 mg dalam 1000 mL D5W; 400
g/mL) dengan kecepatan 1-20 g/kg/menit. Sediaan DA biasanya dalam ampul 5
mL yang berisi 200 atau 400 mg DA.
ISOPROTERENOL
Isoproterenol merupakan agonis murni. Efek 1 meningkatkan frekuensi
jantung, kontraktilitas, dan cardiac output. Stimulasi 2 menurunkan tahanan
vaskular perifer dan tekanan darah diastolik. Kebutuhan oksigen otot jantung
meningkat sedangkan suplai oksigen menurun, membuat isopreterenol merupakan
pilihan yang buruk sebagai inotropik pada sebagian besar kasus. Ketersediaan
isoproterenol di Amerika Serikat semakin menurun.
DOBUTAMIN
Aspek Klinis
Dobutamin merupakan agonis 1 yang relatif selektif. Pengaruh utamanya
terhadap kardiovaskular adalah meningkatkan cardiac output sebagai hasil dari
peningkatan kontraktilitas otot jantung. Sedikit penurunan tahanan vaskular

perifer yang terjadi karena aktivasi dari reseptor 2 biasanya mencegah


peningkatan terlalu tinggi tekanan darah arterial. Tekanan pengisian ventrikel kiri
menurun, sedangkan aliran darah koroner meningkat. Frekuensi denyut jantung
meningkat namun peningkatan tidak setinggi seperti agonis lain. Efek yang
menguntungkan dari dobutamin adalah adanya keseimbangan oksigen otot
jantung sehingga dobutamin merupakan pilihan obat yang baik untuk pasien
dengan gagal jantung kongestif dan penyakit jantung koroner, terutama jika
resistensi vaskular dan frekuensi nadi sudah meningkat.
Dosis dan Sediaan
Dobutamin diberikan melalui infus (1 g dalam 250 mL [4mg/mL]) dengan
kecepatan 2-20g/kg/menit. Sediaan dobutamin dalam vial 20 mL berisi 250 mg
dobutamin.
DOPEXAMINE
Aspek Klinis
Dopexamin secara struktur analog dengan DA yang memiliki kelebihan dari DA
karena memiliki pengaruh lebih kecil terhadap adrenergik 1 (aritmogenik) dan
efek adrenergik . Karena pengaruhnya yang kecil terhadap adrenergik dan
efeknya secara spesifik terhadap perfusi ginjal, keuntungan dopexamine lebih
daripada penggunaan dengan dobutamin. Obat ini sudah tersedia sejak tahun 1990
namun belum secara luas digunakan oleh para klinisi.
Dosis dan Sediaan
Dopexamine tersedia dalam konsentrasi 50 mg/mL dan harus dilakukan dilusi
dalam D5W. Pemberian dimulai dari 0,5 g/kg/menit, ditingkatkan 1 g/kg/menit
dengan interval 10-15 menit hingga dosis maksimum 6 g/kg/menit.
FENOLDOPAM
Aspek Klinis

Fenoldopam merupakan agonis reseptor DA1 yang selektif yang kerjanya hampir
seperti DA namun tidak memiliki efek terhadap agonis reseptor dan , dan juga
tidak memiliki aktivitas agonis terhadap reseptor DA2. fenoldopam menunjukkan
adanya efek hipotensif yang mempunyai karakteristik disebabkan penurunan
resistensi vaskular perifer, diikuti dengan peningkatan aliran darah renal, diuresis,
dan natriuresis. Fenoldopam diindikasikan pada pasien yang akan dilakukan
bedah jantung dan repair aneurisma aorta, karena efek antihipertensi dan efeknya
terhadap ginjal. Fenoldopam juga dapat diberikan pada pasien dengan hipertensi
severe, terutama jika ada gangguan pada ginjal.
Dosis dan Sediaan
Fenoldopam tersedia dalam bentuk ampul 1,2, dan 5 mL, yang berisi 10 mg/mL.
Diberikan secara kontinu melalui infus 0,1 g/kg/menit, ditingkatkan 0,1
g/kg/menit dalam interval 15-20 menit sampai target tekanan darah tercapai.
Dosis yang lebih rendah dihubungkan dengan terjdinya refleks takikardi.
ANTAGONIS ADRENERGIK
Antagonis adrenergik berikatan tapi tidak mengaktivasi adrenoseptor. Antagonis
adrenergik bekerja dengan cara mencegah aktivitas dari agonis adrenergik. Seperti
halnya agonis, antagonis adrenergik dibedakan berdasarkan spektrum interaksi
masing-masing obat dengan reseptornya.(tabel 12-3).

-BLOCKERPHENTOLAMINE
Aspek Klinis
Phentolamine memblokade reseptor secara kompetitif. Antagonis 1 dan
relaksasi otot polos bertanggung jawab terhadap terjadinya vasodilatasi perifer
dan penurunan tekanan darah arterial. Penurunan dari tekanan darah memicu
terjadinya refleks takikardi. Takikardi ini bertambah sebab adanya antagonis
reseptor 2 pada jantung, karena blokade pada 2 menyebabkan penglepasan
norepinefrin dengan mekanisme eliminasi dari umpan-balik negatif. Efek
kardiovaskular ini biasanya tampak setelah 2 menit dan bertahan selama 15 menit.
Refleks takikardi dan hipotensi postural mengurangi manfaat dari phentolamine
untuk hipertensi akibat stimulasi reseptor yang berlebihan (contoh :
feokromositoma, putus-obat klonidin).
Dosis dan Sediaan
Phentolamine diberikan secara intravena dengan bolus intermiten (1-5 mg untuk
dewasa) atau kontinu (10 mg dalam 100 mL D5W [100g/mL]). Untuk mencegah
nekrosis jaringan, setelah ekstravasasi dari cairan intravena yang berisi agonis
(misal norepinefrin), 5-10 mg phentolamine dalam 10 mL normal saline dapat

diberikan secara infiltrasi pada lokasi tersebut. Sediaan phentolamine terdapat


dalam bubuk lipofilik 5mg.

ANTAGONIS CAMPURANLABETALOL
Aspek Klinis
Labetalol menghambat reseptor 1, 1, dan 2. Rasio dari blokade terhadap
blokade diestimasi sebesar 1:7 setelah diberikan secara intravena. Labetalol
menurunkan tahanan vaskular perifer dan tekanan darah arterial. Frekuensi denyut
jantung dan cardiac output bisasanya sedikit menurun atau tidak berubah.
Sehingga,

labetolol

berperan

dalam

menurunkan

tekanan

darah

tanpa

menimbulkan refleks takikardi karena adanya kombinasi efek pada reseptor dan
. Kerja obat mancapai puncak setelah 5 menit pemberian labetalol melalui
intravena. Gagal jantung kiri, hipertensi paradoks, dan bronkospasme pernah
dilaporkan.
Dosis dan Sediaan
Dosis awal labetalol yang direkomendasikan 0,1-0,25 mg/kg diberikan intravena
selama 2 menit. Dosis dua kali lipatnya dapat diberikan setelah interval 10 menit
sampai tekanan darah yang diinginkan tercapai. Labetalol juga dapat diberikan
kontinu dalam infus yang lambat (200mg dalam 250 mL D5W) dengan kecepatan
2 mg/menit. Karena waktu paruh dari labetalol yang panjang (>5 hari) maka
penggunaan jangka lama tidak disarankan. Labetalol (5mg/mL) tersedia dalam 20
mL dan 40 mL, dalam syringe tersedia 4 mL dan 8 mL.
-BLOCKER
Penghambat reseptor memiliki beberapa derajat selektifitas. Penghambat yang
lebih selektif terhadap reseptor 1 memiliki pengaruh yang lebih sedikit pada
bronkopulmonar dan vaskular. Secara teoritis, penghambat 1 selektif memiliki
efek inhibisi yang rendah pada reseptor 2, dan karena itu penggunaannya lebih
disukai untuk pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik atau penyakit

vaskular perifer. Pasien dengan penyakit vaskular perifer berpotensial terjadi


penurunan aliran darah jika reseptor 2, yang berperan dalam dilatasi arteriola,
dihambat.
Penghambat juga dapat diklasifikasi berdasarkan banyaknya aktivitas
simpatomimetik intrinsik (ISA) yang dimiliki. Banyak dari penghambat yang
memiliki aktivitas agonis; walaupun tidak memiliki efek yang sama dengan
agonis yang sesungguhnnya, seperti epinefrin, penghambat dengan ISA
mungkin tidak sebaik seperti penghambat tanpa ISA dalam mengobati pasien
dengan penyakit kardiovaskular.
Penghambat dapat diklasifikasikan lagi berdasarkan eliminasinya oleh
metabolisme hepar (seperti atenolol atau metoprolol), dan yang diekskresi melalui
ginjal (seperti atenolol), atau yang dihidrolisa di dalam darah (misal, esmolol).

ESMOLOL
Aspek Klinis
Esmolol merupakan antagonis 1 selektif, bekerja ultra-short-acting, yang
berkerja menurunkan frekuensi denyut jantung, dan tekanan darah. Esmolol
sangat baik digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi akibat respon
terhadap stimulasi perioperatif, seperti intubasi, stimulasi pembedahan, dan
emergensi. Sebagai contoh, esmolol (1mg/kg) dapat mengurangi peningkatan
tekanan darah dan frekuensi jantung yang biasanya muncul setelah terapi
elektrokonvulsi, tanpa mempengaruhi durasi timbulnya kejang. Esmolol sama
efektifnya dengan propanolol dalam mengontrol frekuensi kontraksi ventrikel

pada pasien dengan fibrilasi atrial atau flutter. Walaupun esmolol diketahui
sebagai kardioselektif, namun dalam dosis yang lebih tinggi juga dapat
menginhibisi reseptor 2 pada bronkus dan otot polos pembuluh darah.
Durasi yang pendek dari kerja esmolol disebabkan karena redistribusi dari
obat yang cepat (distribusi waktu paruh 2 menit) dan hidrolisis oleh esterase
dalam sel darah merah (eliminasi waktu paruh 9 menit). Seperti antagonis 1 lain,
esmolol sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan sinus bradikardi, blok
jantung lebih dari derajat satu, syok kardiogenik, atau gagal jantung.

Dosis dan Sediaan


Esmolol diberikan bolus (0,2-0,5mg/kg) untuk terapi jangka pendek, seperti usaha
untuk menurunkan respon kardivaskular pada tindakan laringoskop atau intubasi.
Terapi jangka panjang diberikan dengan dosis mula-mula 0,5 mg/kg, diberikan
dalam waktu lebih dari 1 menit, diikuti pemberian kontinu infus 50 g/kg/menit
untuk mempertahankan efek terapi. Jika dalam 5 menit dengan cara ini gagal
mencapai respon yang diinginkan, dosis awal dapat diulangi dan pemberian
kontinu infus dapat dinaikkan 50 g/kg/menit tiap 5 menit hingga maksimum 200
g/kg/menit.
Esmolol tersedia dalam vial multidosis untuk pemberian bolus berisi 10
mL obat (10 mg/mL). Sediaan ampul untuk pemberian kontinu infus (2,5 g dalam
10 mL) juga tersedia namun harus dilakukan dilusi saat akan diberikan sehingga
konsentrasi menjadi 10 mg/mL.
PROPANOLOL
Aspek Klinis
Propanolol merupakan penghambat reseptor 1 dan 2 nonselektif. Tekanan darah
arterial diturunkan dengan berbagai mekanisme, diantaranya penurunan
kontraktilitas

miokard,

penurunan

frekuensi

jantung,

dan

menurunkan

penglepasan renin. Cardiac output dan kebutuhan oksigen otot jantung menurun.

Propanolol biasanya digunakan saat terjadi iskemik miokard yang berkaitan


dengan peningkatan tekanan darah dan frekuensi denyut jantung. Propanolol
menghambat konduksi atrioventrikular dan menstabilisasi membran miokard,
walaupun efek selanjutnya tidak signifikan dalam dosis klinis. Propanolol efektif
untuk memperlambat respon ventrikular pada supraventrikular takikardi, dan
mengontrol rekurensi dari takikardi ventrikular atau fibrilasi yang disebabkan
iskemia miokard. Propanolol menghambat pengaruh adrenergik pada
tirotoksikosis dan feokromositoma.
Efek samping dair propanolol diantaranya bronkospasme (antagonis 2),
gagal jantnug kongestif, bradikardi, dan blok atrioventrikular jantung (antagonis
1). Propanolol dapat memperburuk depresi miokard dari anestesi inhalasi (misal,
halotan) atau membuka efek kronotropik negatif dari stimulan kardiak (misal,
isofluran). Pemeberian bersamaan propanolol dan verapamil (Ca chanel bloker)
dapat bekerja sinergis menurunkan frekuensi jantung, kontraktilitas, dan konduksi
nodus atrioventrikular.
Penghentian terapi penyekat selama 24-48 jam dapat memicu gejala
putus-obat yang ditandai dengan hipertensi, takikardi, dan angina pektoris. Efek
ini timbul disebabkan karena peningkatan jumlah reseptor adrenergik (upregulation). Propanolol terikat dengan protein dan dieliminasi melalui
metabolisme hepar. Waktu paruh eliminasi propanolol selama 100 menit, relatif
panjang jika dibandingkan dengan esmolol.
Dosis dan Sediaan
Kebutuhan dosis propanolol individual bergantung dari keadaan simpatis
individu. Secara umum, propanolol dititrasi untuk mendapatkan efek yang
diinginkan, dimulai dari dosis 0,5 mg dan ditingkatkan tiap 0,5 mg dalam 3-5
menit. Total pemberian dosis hingga 0,15mg/kg. Propanolol tersedia dalam ampul
1 mL berisi 1 mg.
DISKUSI KASUS :
FEOKROMOSITOMA

Laki-laki 45 tahun dengan riwayat serangan nyeri kepala paroksismal, hipertensi,


berkeringat, dan palpitasi dijadwalkan untuk reseksi abdominal feokromositoma.
Apa yang dimaksud dengan feokromositoma?
Feokromositoma adalah tumor pembuluh darah dari jaringan kromafin (yang
biasanya berada di medula adrenal) yang memproduksi dan mengsekresi
norepinefrin dan epinefrin. Diagnosis dan tatalaksana feokromositoma dilakukan
berdasarkan dari efek sirkulasi abnormal dari agonis adrenergik endogen ini.
Bagaimana diagnosis feokromositoma ditegakkan dari pemeriksaan laboratorium?
Ekskresi asam vanilmandelic melalui urin (sebuah produk akhir dari metabolisme
katekolamin), norepinefrin dan epinefrin hampir selalu meningkat bermakna.
Peningkatan level katekolamin urin dan metanefrin merupakan penilaian akurat
untuk menegakkan diagnosis feokromositoma. Lokasi dari tumor dapat ditentukan
dari pemeriksaan MRI atau CT-scan dengan atau tanpa kontras.

Bagaimana patofisiologi peningkatan kronis norepinefrin dan epinefrin?


Stimulasi 1 meningkatkan resistensi vaskular perifer dan tekanan darah arterial.
Hipertensi dapat dapat menyebabkan deplesi volume intravaskular (peningkatan
hematokrit), gagal ginjal, dan perdarahan otak. Peningkatan resistensi vaskular
perifer juga meningkatkan kerja otot jantung, yang menjadi predisposisi
terjadinya iskemik miokard, hipertrofi ventrikular, dan gagal jantung kongestif.
Pemaparan epinefrin dan norepinefrin lebih lanjut dapat sebabkan kardiomiopati
akibat katekolamin. Hiperglikemi timbul karena penurunan sekresi insulin dan
sekaligus peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis. Stimulasi 1
meningkatkan automatisasi dan ventrikular ektopi.
Antagonis adrenergik yang mana yang dapat membantu mengontrol efek
hipersekresi norepinefrin dan epinefrin?

Phenoxybenzamine,

antagonis

1, secara efektif

membalikkan

keadaan

vasokonstriksi, yang kemudian berakibat penurunan tekanan darah arterial dan


peningkatan volume intravaskular (penurunan hematokrit). Intoleransi glukosa
biasanya teratasi. Phenoxybenzamine dapat diberikan secara oral dan memiliki
lama kerja yang lebih panjang dari phentolamine, antagonis 1 yang lain. Untuk
alasan ini, phenoxybenzamine lebih sering diberikan preoperasi untuk mengontrol
gejala yang timbul.
Phentolamine intravena biasanya diberikan secara intraoperatif untuk
mengontrol episode hipertensi. Dibandingkan dengan preparat hipotensi lain,
bagaimanapun, phentolamine memiliki onset lambat dan lama kerja yang panjang;
penggunaan lanjut takifilaksis dapat muncul.
Blokade 1 dengan preparat seperti labetalol direkomendasikan untuk
pasien dengan takikardi atau aritmia ventrikular.
Mengapa reseptor 1 sebaiknya dihambat dengan phenoxybenzamine sebelum
diberikan antagonis ?
Jika reseptor dihambat terlebih dahulu, norepinefrin dan epinefrin akan
memproduksi stimulan . Vasodilatasi yang diperantarai reseptor 2 tidak dapat
mengurangi vasokonstriksi akibat reseptor 1, dan tahanan vaskular perifer akan
meningkat. Hal ini menjelaskan hipertensi paradoksal yang pernah terjadi pada
beberapa pasien dengan feokromositoma yang diterapi hanya dengan labetalol.
Dan yang terakhir, adalah otot jantung yang mungkin tidak mampu untuk
mengatasi peningkatan kerjanya tanpa stimulasi terhadap reseptor 1.
Agen anestesi yang mana saja yang secara spesifik sebaiknya dihindari?
Suksinilkolin, yang menginduksi fasikulasi dari otot-otot abdominal, akan
meningkatkan tekanan intraabdominal, yang mungkin dapat menyebabkan
penglepasan katekolamin dari tumor. Ketamin merupakan simpatomimetik dan
akan mengeksaserbasi efek dari agonis adrenergik. Halotan menyebabkan
sensitisasi aritmogenik otot jantung dari epinefrin. Obat-obat vagolitik (misal,
antikolinergik dan pancuronium) akan memperburuk ketidak-seimbangan keadaan

autonom tubuh. Karena histamin menginduksi sekresi katekolamin oleh tumor,


obat-obatan yang berhubungan dengan penglepasan histamin (misalnya,
tubocurarine, atracurium, morfin sulfat, dan meperidine) sebaiknya dihindari.
Vecuronium, rocuronium, pipecuronium, dan doxacuronium mungkin merupakan
preparat penghambat neuromuskular yang menjadi pilihan. Walaupun droperidol
merupakan antagonis , droperidol bertanggung jawab terjadinya krisis hipertensi
pada beberapa pasien dengan feokromositoma.
Apakah teknik anestesi epidural atau spinal dapat secara efektif memblok
hiperaktivitas simpatis?
Blok regional mayorseperti anestesi epidural atau spinaldapat melakukan
blok saraf sensorik dan simpatis pada area pembedahan. Pengelepasan
katekolamin dari feokromositoma selama manipulasi pembedahan masih dapat
mengikat dan mengaktivasi reseptor adrenergik melalui tubuh. Oleh karena itu,
teknik anestesi regional ini tidak dapat memblok hiperaktivitas simpatis yang
berkaitan dengan feokromositoma, yang kemudian akan dibicarakan kembali
dalam bab 36.