Perspectives thrapeutiques

LE TRANSPORT INVERSE DU CHOLESTROL

3 Les HDL 3
parviennent au foie et
se lient la surface
des hpatocytes par
lintermdiaire des
rcepteurs SR-BI. Les
esters de cholestrol
des HDL sont alors
transfrs dans les
hpatocytes sans que
la particule HDL
pntre dans ces
cellules. Ils seront
limins dans la bile.

HDL-cholestrol :
de la recherche fondamentale
la pratique clinique
Pr Patrick Duriez (Lille)
Un taux rduit de HDL cholestrol est un facteur de risque cardiovasculaire.
Peut-on en dduire quune lvation pharmacologique de ce taux revt toujours
une signification clinique ? Et quel doit tre lobjectif thrapeutique devant un HDL bas ?

es rductions de morbimortalit observes

dans les grands essais cliniques de prvention primaire (1,2) et secondaire (3,5) de la maladie coronaire raliss avec les statines ont t obtenues avec comme seule cible pharmacologique
une rduction du LDL-cholestrol. Le choix de cette
cible a t couronn de succs, puisquen moyenne,
une rduction du LDL-cholestrol de 30 % diminue dautant le risque relatif cardiovasculaire,
tant en prvention primaire que secondaire. Cette
avance thrapeutique a fait penser beaucoup de
cliniciens que la pharmacope stait enrichie dune
classe pharmacologique capable dradiquer presque
toutes les dyslipoprotinmies athrognes haut
risque cardiovasculaire.
Nanmoins, linterprtation des rsultats de ces
essais cliniques peut aussi se faire avec la psychologie du pessimiste : chez les patients traits par une
statine, 70 % de ceux qui auraient prsent un accident coronaire, fatal ou non, en labsence dun traitement par statine lont quand mme subi malgr
ce traitement. Bien quil soit tabli que les dyslipoprotinmies ne constituent pas les seuls facteurs de
risque cardiovasculaire et que la prise en charge des
patients doit tre globale (tabagisme, HTA, diabte,
surpoids, sdentarit), il est clair quen plus du
LDL-cholestrol, il faut aussi viser dautres lments du bilan lipidique, et que le HDL-cholestrol constitue certainement une cible trs importante.

es HDL, vecteurs
du transport inverse
du cholestrol
Les tudes pidmiologiques (6,7) indiquent quil
existe une relation inverse entre les concentrations
de HDL-cholestrol et le risque cardiovasculaire,

Sources
Le Pr Patrick Duriez fait partie de lUnit de Recherche
sur les Lipoprotines et lAthrosclrose, Inserm UR 545,
Institut Pasteur de Lille et Universit de Lille 2.
Email : <Patrick.Duriez@pasteur-lille.fr>.
Les rfrences renvoient une bibliographie dtaille,
disponible sur simple demande A.I.M.

sans expliquer les mcanismes biologiques responsables de ce phnomne. De nombreuses hypothses

permettent dexpliquer par quels mcanismes les
HDL ralentissent le dveloppement de lathrosclrose et retardent lapparition de la maladie
coronarienne.

Le transport inverse
du cholestrol
Le cholestrol est une molcule indispensable
la vie des cellules. Par exemple, cest un constituant majeur des diffrentes membranes cellulaires.
Il sert aussi, dans le rgne animal, la synthse des
hormones strodes, des sels biliaires, etc. Les cellules se procurent le cholestrol qui leur est ncessaire par deux voies :
1) une voie endogne, la synthse de cholestrol par les cellules ;
2) une voie exogne, limportation de cholestrol extracellulaire (voir illustration ci-contre).
Cette dernire voie est essentiellement reprsente
par lentre des LDL dans les cellules, par lintermdiaire des LDL-rcepteur. Les LDL sont riches
en cholestrol et constituent ce que, par abus de langage, on dnomme mauvais cholestrol , car elles
sont athrognes. En effet, les LDL peuvent pntrer dans le sous-endothlium artriel et sy accumuler aprs avoir t oxydes (LDL-Ox). Ces LDLOx sont captures par les macrophages rsidents du
sous-endothlium, qui se transforment en cellules
spumeuses et sont lorigine de la strie lipidique,
susceptibles de se transformer en une plaque dathrome mature. De plus, trop forte concentration,
le cholestrol est un toxique cellulaire.

codes, contenant des phospholipides, du cholestrol, des apo E, A-I et C et de la LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase). Ces lipoprotines constituent les pr-bta-HDL, qui peuvent galement
provenir du remodelage intravasculaire des chylomicrons et des VLDL, car sous laction de la lipoprotine lipase, ces lipoprotines librent des fragments de phospholipides et de lapo A-I.
Les HDL naissantes vont prendre en charge
le cholestrol cellulaire excdentaire pour permettre son retour vers le foie (transport inverse du
cholestrol). Les HDL peuvent soit assurer ellesmmes ce transport du cholestrol, ou le redistribuer des lipoprotines athrognes, contenant
lapolipoprotine B (VLDL, IDL, LDL), qui finalement le conduiront au foie.

3 bis Grce lactivit de la

CETP (Cholesteryl Ester
Transfert Protein), les HDL 3
effectuent des changes lipidiques avec les lipoprotines
athrognes contenant de
l'apo B (VLDL, IDL, LDL). Les
HDL senrichissent en triglycrides et cdent du cholestrol
estrifi. Elles deviennent
moins denses et se transforment en HDL 2. Puis, dans les
capillaires hpatiques, les
phospholipides et les triglycrides des HDL 2 sont hydrolyss par la lipase hpatique
(LH). Sous laction conjointe
de la LH et de la PLTP, les
HDL 2 retournent ltat
dHDL 3.

La voie exogne qui apporte

le cholestrol aux cellules
est assure par les LDL.
Les LDL sont formes lors de la
lipolyse intravasculaire des VLDL,
qui sont elles-mmes fabriques
par le foie partir des lipides
(cholestrol, triglycrides)
quil synthtise.

VLDL
Lipoprotine lipase

IDL

VOIE DIRECTE

VOIE INDIRECTE

LDL

Bile
CETP

Apo A-1

HDL et enzymes
anti-oxydantes
Les HDL exercent des effets anti-oxydants qui
pourraient participer leurs effets anti-athrognes
en empchant loxydation des LDL. La paraoxonase et la platelet activating factor acetylhydrolase,
enzymes transportes par les HDL, exerceraient une
bonne partie des effets anti-oxydants des HDL (12).

HDL naissantes

LDL
VLDL

HDL et effets vasorelaxants

Les HDL induisent une vasorelaxation artrielle
dpendante de lendothlium et de la libration de
NO (13). Le NO libr rduirait les risques de vasospasme et la prolifration des cellules musculaires
lisses intervenant dans la formation de la plaque
dathrome.

Les LDL pntrent les cellules par

lintermdiaire du LDL-rcepteur.
Elles y sont dgrades et librent le
cholestrol

Cholestrol
Aucune cellule de lorganisme (sauf les hpatocytes) ne peut transformer chimiquement le cholestrol pour lliminer. Afin dviter laccumulation de cholestrol dans lorganisme, il existe chez
lhomme un systme de transport qui prend en
charge lexcs de cholestrol des cellules du corps
et le ramne au foie, o il sera limin dans la bile
soit directement, soit indirectement sous forme de
sels biliaires. Cette voie mtabolique correspond au
transport inverse du cholestrol, dont les HDL
sont les transporteurs (voir illustration ci-contre).
Les origines mtaboliques des HDL sont diverses.
Les HDL naissantes sont synthtises essentiellement dans le foie sous forme de lipoprotines constitues dapolipoprotine A-I (apo A-I) et de quelques
molcules de phospholipides, ou de lipoprotines dis-

Apo B

LDL

a baisse du HDL-C :
un facteur de risque
cardiovasculaire
indpendant

On sait depuis 50 ans que les concentrations de

HDL-cholestrol sont plus faibles chez les coronariens que chez les sujets en bonne sant (14), et
il y a 36 ans que la premire tude prospective sur
le risque cardiovasculaire a confirm cette information (15). Pendant plusieurs annes, ces donnes
nont eu aucun impact en clinique.
A.I.M. - 2002 - N 81

HDL 3

2 Le cholestrol saccumule dans les particules HDL, o il

est estrifi sous laction de la LCAT quelles transportent.
Les esters de cholestrol forms gagnent le cur de ces
lipoprotines, qui deviennent sphriques : ce sont les HDL 3
(la concentration de cholestrol libre qui persiste leur
surface est faible, ce qui permet de maintenir le gradient
favorable son transfert partir des membranes cellulaires).
Le retour du cholestrol vers le foie peut se faire par deux
voies mtaboliques directe et indirecte.

1 Le transport inverse du cholestrol dbute par

lvacuation de la cellule de lexcs de cholestrol libre
quelle contient et par la capture de ce cholestrol par
les HDL naissantes. Cette capture peut tre facilite
par des rcepteurs membranaires. Un de ces
rcepteurs a t rcemment dcouvert, cest un
transporteur de la famille ABC A1 (ATP Binding
Cassette A1) (8-10). Le rcepteur SR-BI (Scavenger
Receptor class B type I) pourrait galement jouer ce
rle et permettre la sortie du cholestrol libre des
cellules vers les HDL (11).

A
TAUX DE HDL, QUELLE SIGNIFICATION ?
Cest la quantit de cholestrol transporte
par unit de temps entre les tissus priphriques
et le foie qui est importante pour dterminer
lefficacit du transport inverse du cholestrol.

A : HDL lev, transport inverse important,

risque faible.

B : HDL bas du fait dun transport inverse trs

HDL LEV,
TRANSPORT INVERSE
IMPORTANT,

rapide : risque faible ?

C : HDL lev du fait dun transport inverse trs

lent : lathrogense pourrait tre importante.

RISQUE FAIBLE

HDL BAS,
DU FAIT DUN TRANSPORT
INVERSE TRES RAPIDE,
RISQUE FAIBLE ?

En 1973, Miller et Miller ont veill lintrt des cliniciens sur limportance du HDLcholestrol dans le risque cardio-vasculaire (16).
Ltude pidmiologique prospective de Framingham a confirm quil existait une relation
inverse entre le risque cardiovasculaire et les
concentrations plasmatiques de HDL-cholestrol (6,18). De ce fait, durant les annes 1980,
les lipidologues ont accord une grande attention aux concentrations de HDL-cholestrol
dans lapprciation du risque cardiovasculaire.
Mais depuis quelques annes, les publications
des rsultats des effets bnfiques des statines
sur le risque cardiovasculaire ont focalis lattention sur le LDL-cholestrol et mis en retrait
limportance du rle des HDL et de la concentration du HDL-cholestrol dans lapprciation
du risque cardiovasculaire.
Cependant, les connaissances fondamentales concernant le mtabolisme des HDL ont
considrablement progress et remettent en valeur ce paramtre lipidique comme facteur de
risque cardiovasculaire et comme cible thrapeutique.

Les preuves
pidmiologiques
Plusieurs tudes pidmiologiques ont dmontr que la diminution du HDL-cholestrol est un facteur de risque cardiovasculaire
indpendant. Dans ltude de Framingham
(6,18), le nombre de sujets chez qui le HDL-cholestrol est infrieur 0,35 g/L est trois fois
plus lev chez les coronariens que chez les sujets sains (57 % vs 19 %) (20). Dans cette tude
en revanche, un LDL-cholestrol suprieur
1,60 g/L nest rencontr que 1,6 fois plus souvent chez les coronariens que chez les sujets
en bonne sant (34 % vs 26 %) ; de plus, une
diminution du HDL-cholestrol augmente le

risque cardiovasculaire chaque niveau de

concentration du LDL-cholestrol (18). Ltude
BIP a montr que le HDL-cholestrol tait infrieur 0,35 g/L chez 42 % des 7 000 coronariens tudis (dont 80 % dhommes) (19).
Enfin, dans les tudes de Framingham et de
Mnster (PROCAM) (6,7,17,18), les relations
sont continues entre lvolution du risque
cardiovasculaire et les concentrations de
HDL-cholestrol, sans seuils suprieurs ou
infrieurs de concentration au-del ou en de
desquels il y aurait une rupture de lvolution
du risque cardiovasculaire.
Ces deux tudes ont galement dmontr
quun HDL-cholestrol lev est plus puissant pour prdire un risque cardiovasculaire
faible quun LDL-cholestrol bas. Paralllement, le nombre de coronariens dont le HDLcholestrol est faible est plus important que celui dont le LDL-cholestrol est augment.

Le syndrome
des faibles concentrations
de HDL-cholestrol
De faibles concentrations de HDL-cholestrol sont souvent associes dautres facteurs
de risque cardiovasculaire. La plupart des patients prsentant un taux rduit de HDLcholestrol ont galement des triglycrides
levs, une forte proportion de LDL petites
et denses et des concentrations importantes
de particules rsiduelles provenant des chylomicrons. Beaucoup de ces sujets sont hypertendus, en surpoids, insulinorsistants ou
diabtiques, et nont aucune activit physique
rgulire (mme modre) : ils forment la cohorte des patients atteints du syndrome mtabolique haut risque cardiovasculaire.
Le nombre de sujets prsentant une hypoHDL-mie isole, sans autres facteurs de risque,
est bien plus faible.

Dans quelles conditions

mtaboliques les HDL
ont-elles un effet
anti-athrogne ?
La concentration du HDL-cholestrol plasmatique reflte le mtabolisme des HDL. Elle
traduit lquilibre entre la synthse et la dgradation des HDL et non pas forcment limportance du retour du cholestrol des tissus priphriques vers le foie.

HDL-C et consommation dalcool

HDL LEV,
DU FAIT DUN
TRANSPORT
INVERSE TRES LENT
RISQUE ?

Les concentrations de HDL-cholestrol augmentent avec la consommation dalcool. La courbe

reprsentant le nombre de dcs par maladie cardiovasculaire a laspect dun J, avec une mortalit minimale pour les sujets consommant lquivalent de 2 3 verres standards de boisson alcoolise par
jour. Laugmentation du HDL-cholestrol qui est observe lorsque les sujets passent dune consommation de 0 2 verres par jour pourrait expliquer la lgre diminution de la mortalit.
Nanmoins, il existe des facteurs de confusion qui rendent difficile linterprtation de cette observation. Ainsi, labstinence chez certaines personnes pourrait correspondre la prsence dune maladie volutive non diagnostique qui rendrait toute consommation dalcool dsagrable Etant donn que la mortalit globale (cirrhose, cancers, accidents automobiles et divers) augmente trs rapidement au-del de
2 verres consomms par jour (27,28), lthique suggre de recommander de diminuer au maximum la consommation dalcool chez tous les patients et surtout de ne pas proposer un abstinent de boire 1 2 verres
dquivalent alcool/jour (quelle que soit la boisson alcoolise) dans le but daugmenter son HDL-cholestrol ! En effet, lapptence pour lalcool tant sous la dpendance de facteurs gntiques (29,30) et environnementaux, il pourrait tre dangereux dinitier de nombreux abstinents la consommation modre
dalcool, car il est difficile de prdire le risque de passage la dpendance.

A.I.M. - 2002 - N 81

En ralit, cest la quantit de cholestrol

transporte par unit de temps entre les tissus
priphriques et le foie qui est importante pour
dterminer lefficacit du rle physiologique
des HDL dans le transport inverse du cholestrol. Les tudes pidmiologiques suggrent que,
chez la majorit des sujets, le retour du cholestrol des tissus priphriques vers le foie est plus
important quand le HDL-cholestrol est lev ; en
effet, le risque cardiovasculaire diminue pour les
fortes concentrations de HDL. Nanmoins, il existe
des sujets chez qui le transport du cholestrol
priphrique vers le foie est trs rapide, traduisant une capture hpatique intense des esters de
cholestrol des HDL : ce phnomne diminue le
taux sanguin de HDL-cholestrol, mais est associ un faible risque de dveloppement de
lathrosclrose. A linverse, si le transfert du
cholestrol des HDL vers le foie est trs lent, les
concentrations de HDL-cholestrol peuvent tre
trs leves dans le plasma alors que le retour du
cholestrol vers le foie est faible et lathrogense importante.

DL-C et
normolipidmiants
Fibrates, statines et HDL-C
Les fibrates augmentent le HDL-cholestrol de
10 30 % et les statines laugmentent de 5 10 %
(selon les molcules et les posologies).
Les fibrates augmenteraient directement
le HDL-cholestrol en stimulant la synthse des
apo A-I et A-II grce lactivation des PPARalpha, qui stimulent lexpression des gnes de ces
apoprotines (21,22). Ils augmenteraient aussi indirectement la synthse des HDL en accroissant la
lipolyse des VLDL, car les PPAR-alpha activs
stimulent lexpression de la lipoprotine lipase et
inhibent celle de lapo C-III, qui est un inhibiteur
physiologique de lactivit de cette enzyme (21,22).
Les statines augmenteraient le HDL-cholestrol en activant indirectement les PPAR-alpha (23).

Les donnes
des tudes cliniques
En prvention primaire, ltude AFCAPS/TexCAPS (2) a suggr que la lovastatine
diminuait le risque cardiovasculaire chez les sujets dont le HDL-cholestrol tait faible et dont le
LDL-cholestrol ne dpassait pas la limite suprieure de la stricte normalit. Mais, dans ce cadre
de la prvention primaire, il nexiste pas encore
de preuve clinique quune augmentation du
HDL-cholestrol induite par un mdicament,
chez des patients prsentant une hypo-HDLmie isole, rduise le risque cardiovasculaire.
Les rsultats de ltude clinique VA-HIT (24)

suggrent quun HDL-cholestrol bas est bien

une cible thrapeutique importante. Cette tude
multicentrique, randomise contre placebo, avait
pour but de rechercher si laugmentation du HDLcholestrol diminuait le risque cardiovasculaire en
prvention secondaire, chez des patients dont le
HDL-cholestrol tait faible (0,32 g/L) et dont
le LDL-cholestrol ntait pas lev (1,11 g/L).
N 81 - 2002 - A.I.M.

Dans VA-HIT, le gemfibrozil (un fibrate) a augment le HDL-cholestrol de 6 % et a diminu les

triglycrides de 35 %, sans modifier significativement le LDL-cholestrol. Mais surtout, ce fibrate a
rduit le risque relatif dvnements coronaires
(fatals ou non) et le risque daccidents vasculaires
crbraux de 22 %. Lanalyse statistique de ltude
VA-HIT par rgression multivarie a indiqu que
laugmentation du HDL-cholestrol provoque
par le gemfibrozil est prdictive de la diminution
du risque cardiovasculaire, et que ce bnfice
nest pas associ la diminution des triglycrides.
Cette tude a t la premire montrer quune augmentation pharmacologique du HDL-cholestrol rduit le risque cardiovasculaire en prvention secondaire. Mais ce bnfice, rptons-le, a t constat
dans une population o le HDL-cholestrol et le
LDL-cholestrol taient tous deux peu levs.
En pratique, il semble que, chez les sujets hypercholestrolmiques traits par une statine, la
diminution du risque cardiovasculaire soit essentiellement dpendante de celle du LDL-cholestrol et, dans une moindre mesure, des effets pliotropes de ces mdicaments sur la paroi vasculaire.
En effet, rien nindique que les augmentations de 5 %
10 % du HDL-cholestrol obtenues avec la plupart
des statines utilises dans les grandes tudes dintervention aient jou un rle important dans la diminution de la morbimortalit cardiovasculaire observe chez ces patients. De fait, la plupart de ces patients
navaient pas un HDL-cholestrol bas.

mplications
thrapeutiques
des notions sur le HDL-C
Augmenter un HDL-C bas
Les recommandations actuelles du NCEP
(National Cholesterol Education Program) indiquent que le traitement des dyslipoprotinmies
athrognes doit avoir pour premier objectif de
normaliser le LDL-cholestrol. Ce traitement
doit tre intensifi si le HDL-cholestrol est
faible (voir encadr) (25). En effet, mme si le
LDL-cholestrol atteint des valeurs souhaitables , le risque coronaire est doubl si le HDLcholestrol demeure faible. Et inversement, chaque
augmentation du HDL-cholestrol de 0,01 g/L
diminue le risque coronaire de 2 % chez
lhomme et de 3 % chez la femme (26).
Par ailleurs, lhypertriglycridmie et les
autres dyslipoprotinmies frquemment associes un HDL-cholestrol faible doivent tre
traites, aprs avoir recherch leur possible tiologie. Il est en effet indispensable de traiter
dventuelles anomalies mtaboliques responsables de troubles lipidiques (diabte, alcoolisme
voir encadr).
Un changement du mode de vie permet
daugmenter le HDL-cholestrol. Ce changement
repose sur la perte de poids, laugmentation des
activits physiques et larrt du tabac. Le sevrage tabagique lui seul augmente gnralement
le HDL-cholestrol de 0,06 0,08 g/L.
Les mdicaments actuels (statines, fibrates)
augmentent eux aussi modestement, nous lavons
vu le HDL-cholestrol.

Comment accrotre le retour

du cholestrol vers le foie ?
Afin de rduire le risque cardiovasculaire, on
peut envisager de nouveaux mdicaments capables
daugmenter le retour du cholestrol vers le foie
(augmentation du transport inverse du cholestrol). Certes, dans la population gnrale, le risque
cardiovasculaire est inversement corrl aux
concentrations de HDL-cholestrol, ce qui suggre
que lintensit du retour du cholestrol des tissus
priphriques vers le foie est en moyenne proportionnelle aux concentrations de HDL-cholestrol.
Nanmoins, il est possible denvisager que des
mdicaments puissent acclrer le retour du
cholestrol vers le foie sans augmenter le HDLcholestrol, dans le cas o ils induiraient une augmentation de la capture hpatique des HDL matures suprieures leur capacit daugmenter la
sortie du cholestrol des cellules et sa prise en
charge par les HDL naissantes*. En effet, limportant nest pas daugmenter le taux de HDL-cholestrol, mais le retour du cholestrol vers le foie.

Pr Patrick Duriez
(Institut Pasteur de Lille)
* Le probucol, ancien mdicament, retir du march, avait ces proprits : ce mdicament diminuait le
HDL-cholestrol mais acclrait la capture des esters
de cholestrol des HDL par le foie.

HDL-cholestrol bas :
les recommandations du NCEP (25)
Lorsque le HDL-cholestrol est infrieur
0,40 g/L chez un patient, il est recommand
de :
Contrler le poids des patients, augmenter leur activit physique globale et supprimer le tabac.
Et surtout, atteindre les objectifs (prvention primaire ou secondaire) en terme de
LDL-cholestrol. Ce dernier est en gnral calcul par la formule de Friedewald : LDL-C = C
total (HDL-C + Tg/5). Mais cette formule nest
valable que si les triglycrides sont infrieurs
3 g/L.
Si les triglycrides sont compris entre 2
et 4,99 g/L*, les objectifs atteindre sont dfinis en termes de non-HDL-cholestrol. Le nonHDL-cholestrol = cholestrol total LDL-cholestrol.
a) De 0 1 facteur de risque, le non-HDLcholestrol doit tre < 1,90 g/L.
b) A partir de 2 facteurs de risque et pour
un risque cardiovasculaire absolu 20 % 10
ans, le non-HDL-cholestrol doit tre < 1,60 g/L.
c) En cas dantcdents cardiovasculaires
et/ou dquivalents de risque cardiovasculaire
(diabte), responsables dun risque cardiovasculaire > 20 % 10 ans, le non-HDL-cholestrol doit tre < 1,30 g/L
Si les triglycrides sont infrieurs 2 g/L
(hypo-HDLmie isole) chez un patient avec des
antcdents coronaires, ou prsentant des facteurs de risque quivalents (diabte), un traitement par les fibrates est envisageable.
* Au del, le problme est de prvenir une pancratite aigu par un rgime trs pauvre en graisses,
une rduction du poids, un accroissement de lactivit physique et un traitement par fibrate.

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