NEUROBLASTOMA

Oleh :
Kelompok Tutorial 10
Andi Nabila Maharani
13180110
Anita Rahayu
13180110
Annisa Mardhiyyah
13180110
Aradila Irsalina
13180110
Bisart Benedicto
1318011036
Fitri Wijayanti
1318011074
Heironimous Billy
1318011078
I Made Afryan
1318011080
Intan Damaya Antika
1318011085
Putri Adelina Shazarie 13180111
Rani Pratama Putri
1318011136
Siti Zahnia
13180111

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS LAMPUNG
2016
0

Abstrak
Neuroblastoma adalah tumor perkembangan anak-anak usia muda yang timbul dari garis
keturunan sympathoadrenal embrionik dari puncak saraf. Neuroblastoma adalah
penyebab utama kematian pada kanker pediatrik untuk anak-anak antara usia 1 dan 5
tahun dan menyumbang sekitar 13% dari semua kematian kanker pada anak. Dampak
klinis dan biologi yang unik telah membuat keganasan ini sangat agresif. Terdapat
wawasan baru dalam biologi tumor yang mendorong pengembangan skema klasifikasi
baru yang ditargetkan sebagai pendekatan terapi meliputi inhibitor molekul kecil,
epigenetik, non-coding RNA, dan terapi imunologi berbasis sel.

Pendahuluan
Neuroblastoma adalah tumor solid ekstrakranial yang paling umum pada masa anakanak. Pada 2010, kejadiaan berdasarkan umur di U.S adalah 10,7 kasus/1.000.000 orang
dengan umur 0-19th. Tetapi angka ini terlalu rendah dibandingkan kejadian sesungguhnya
pada regresi neuroblastoma di beberapa bayi baru lahir yang karenanya tidak pernah
muncul pada perhatian medis. Menurut sejarah, neuroblastoma sedikit lebih banyak
terjadi pada laki-laki dan dapat terlihat di semua etnis Amerika Utara dengan tingkat
insidensi tahun 2010 dilaporkan sebanyak 9.0 kasus pada kulit putih, 6.0 pada kulit
hitam, 6.3 dengan etnis Asia atau kepulauan pasifik, 5 pada Amerika-India atau asli
Alaska, dan 6,5 pada Hisponik (orang Spanyol yang menetap di Amerika) per 1.000.000
anak dengan umur 0-19th . Neuroblastoma berbeda dari tumor solid yang lain karena
keheterogenan biologisnya dan rentang perilaku klinis yang mencakup dari regresi
spontan untuk kasus penyakit metastasis yang sangat agresif tidak responsive terhadap
standard an pengobatan anti kanker yang diteliti. Berdasarkan sejarah secara umum dan
tingkat bertahan hidup bebas kejadian dikombinasikan dengan kriteria histologis dan
biologis, pasien dengan neuroblastoma dapat diberikan penatalaksanaan awal klasifikasi
resiko. Pasien dengan resiko penyakit tinggi, kira-kira merupakan setengah dari semua
kasus neuroblastoma setiap tahun, membutuhkan pengobatan dengan terapi multi-modal
menggunakan kemoterapi induksi, pembedahan, radioterapi, kemoterapi dengan dosis

tinggi dengan autologous steam cell rescue, terapi pemeliharaaan biologis dan
imunoterapetik dalam rangka meningkatkan kelangsungan hidup mereka.

Patogenesis Neuroblastoma
Neuroblastoma adalah keganasan yang timbul dalam ganglia saraf dari sistem
saraf simpatik perifer. Dengan demikian, presentasi klinis dan hasil berikutnya dari
neuroblastoma sangat bervariasi. kelangsungan hidup untuk jangka panjang tergantung
pada derajat diferensiasi.
Heterogenitas

klinis

dan

patologis

dari

keganasan

ini

mencerminkan

perkembangan unik dari neural crest. Pada patogenesis neuroblastoma dalam konteks
saraf puncak embriogenesis dapat membantu untuk menjelaskan heterogenitas molekul
kompleks penyakit ini dan membantu mengidentifikasi molekul dan jalur yang spesifik
untuk intervensi target biologis.
Pada vertebrata selama pembentukan sel saraf, proses pematangan yang luar biasa
terjadi dalam pial neural, yang merespon transkripsi kompleks faktor / skema regulasi
epigenetik. Melalui proses ini, prekursor neural crest yang paling pertama mendapatkan
potensi diferensiasi multipoten dan dapat memperbaharui fenotipe sel induk embrionik.
Penghambatan proses pematangan ini dapat mempengaruhi multipoten prekursor neural
crest untuk transformasi sel ganas.
Neuroblastoma Oncogenic Drivers and Transcriptional Networks
Neuroblastoma timbul akibat adanya gangguan pada prekursor neural crest dan
tidak dipengaruhi

mutasi genetik serta dipengaruhi terangsangnya DNA dan RNA.

Adanya perubahan genomik tidak dipengaruhi oleh tumorigenesis.

MYCN adalah salah satu prekursor neuroblastoma tumorigenesis. ditemukan
pada sekitar 20% kasus secara keseluruhan dan memberikan prognosis sangat buruk.
MYCN onkogen merupakan peran utama dalam neuroblastoma tumorigenesis dan
merupakan

bagian tumor agresif. Amplifikasi MYCN (lebih dari 10 eksemplar)

ditemukan sekitar 20% kasus secara keseluruhan dan memberikan prognosis yang sangat
buruk. faktor transkripsi ini baik untuk mengaktifkan dan merepresi target genetik (mis

mRNA, miRNAs, lncRNAs) melalui DNA mengikat langsung serta mekanisme interaksi
protein / protein tidak. Kedua MYCN dan MYCC (C-MYC) telah dijelaskan merupakan
anti-p53, fungsi pro-proliferasi dan pro-EMT fungsi. Selama embriogenesis normal dan
perkembangan neural crest, MYCN merupakan transien dalam ventral-lateral sel migrasi
puncak untuk menjadi ganglia simpatis. Oleh karena itu, tidak heran apabila menemukan
peningkatan MYCN dalam subset dari neuroblastoma agresif diferensiasi buruk. Ini telah
diterjemahkan ke pendekatan klinis menargetkan MYCN dan jalur hilir lainnya seperti
MDM2 (RG3788, Roche Pharmaceuticals), ODC1 (difluoromethylornithine-DFMO) dan
mTOR (Temazolamide). Namun, banyak kasus berisiko tinggi memiliki ekspresi MYCN
minimal, menunjukkan mekanisme tambahan untuk tumorigenesis independen MYCN
deregulasi.
ALK - Mutasi pada ALK (limfoma anaplastik kinase) juga terlibat sebagai
pemicu adanya reaksi onkogenik dari neuroblastoma. Mutasi ditemukan di hampir semua
kasus neuroblastoma familial (< 1 % dari total kasus NB) dan antara 6-10 % dari kasus
spontan. Pada penelitian adanya ALK dan MYCN saling berhubungan untuk
menyebabkan adanya proses pembentukan tumor.
PHOX2B - Gen ini ditemukan dalam subset dari neuroblastoma familial dan
sekitar 4% dari kasus sporadis. Mutasi pada jalur ini berhubungan dengan
neurocristopathies yang melibatkansistem simpatis dan parasimpatis seperti pentakit
hirschsprung dan sindrom hipoventilasi. Baru-baru ini, PHOX2B diketahui mengganggu
regulasi kalsium selain itu, hilangnya fungsi PHOX2B berkontribusi pada patogenesis
subset dari tumor neuroblastoma .
Epigenetik - Immunoprecipitation Chromatin dengan kapasistas pengurutan
DNA yang tinggi. Dalam Studi sequencing (ChIPseq) dan RNA telah menunjukkan pola
epigenetik spesifik yang membedakan neuroectoderm, pial neural, dan beberapa status
saraf dewasa. Dimana

kromatin utama (Major Chromatin) memodifikasi kompleks

SWI / SNF dan subunit nya BRG1, ARID1 dan BRN memainkan peran penting dalam
pematangan crest dan mutasi faktor ini terkait dengan neuroblastoma. Perubahan
epigenetik secara kritis mengatur pematangan pial neural (neural crest), dan berhubungan
dengan mutasi ATRX memberikan bukti lebih lanjut dari terganggunya perkembangan
pial menyebabkan neuroblastoma.

Stagging dan Klasifikasi Pengobatan Awal

International

Neuroblastoma

Staging

System

(INSS)

pada

tahun

1988

mengkalasifikasikan neuroblastoma dengan 4 tahap, yaitu:

Tahap I, merupakan tumor luka kecil yang benar-benar bisa diberi tanda lesi tahap 1.
Tahap II, merupakan tumor yang kecil yang mungkin atau tidak mungkin memiliki
keterlibatan kelenjar getah bening, tapi tidak bisa benar-benar ditandai.
Tahap III, merupakan tahap lesi tumor besar yang melintasi garis tengah anatomi
pasien dan benar-benar tidak bisa ditandai.
Tahap IV dan IVS, merupakan tumor metastatik. Bahwa pasien IVS yang <1 tahun
dengan penyakit metastatik yang merupakan terletak dihati dan kulit.
Sementara kurang dari 10% dari sumsum tulang belakang. Kelompok risiko mencakup 4
kategori, yaitu risiko yang sangat rendah, risiko rendah, risiko menengah, dan berisiko
tinggi. Hal inilah yang menjadi dasar pengobatan pasien.
Rekomendasi pengobatan Neuroblastoma berkisar dari pengamatan hanya untuk
intensif, multimodal terapi dan telah didasarkan pada kelangsungan hidup acara bebas
dan pasien secara keseluruhan terdaftar di besar, uji klinis kelompok koperasi.
Penggunaan korelasi biologis memiliki lebih memungkinkan INRG untuk merampingkan
rekomendasi terapi. Misalnya, risiko menengah kemoterapi dianjurkan untuk pasien
dengan tumor L2, yang <18 bulan usia, dengan histologi selain Ganglioneuroma (GN)
yang jatuh tempo atau Ganglioneuroblastoma (GNB) dicampur histologi, dan 11q
penyimpangan dibandingkan dengan rekomendasi untuk Pengamatan hanya untuk
populasi pasien 11q sama tanpa penyimpangan karena rendah klasifikasi risiko. Dengan
dampak informasi bahwa pada biologi dan genetika memiliki analisis hasil dan
rekomendasi pengobatan berhubungan dengan masa depan, menjadi penting bagi para
penyidik untuk merampingkan pengujian tumor dan plasma sampel primer sementara
juga menyimpan material sebanyak mungkin untuk secara retrospektif menganalisis data
dari ilmiah Penemuan ini belum dibuat. Ada sejumlah ulasan yang sangat baik baru-baru
ini diterbitkan menggambarkan agen, baik kemoterapi dan immunotherapeutic,
digunakan dalam pengobatan neuroblastoma. Oleh karena itu , rekomendasi global untuk
pengobatan berdasarkan kategori risiko, antara alain

Resiko Rendah - Kelangsungan hidup acara bebas hasil-hasil yang lebih besar dari
90% pada pasien ini, ada upaya bersama untuk mengidentifikasi sub kelompok mana
terapi lebih lanjut dapat dikurangi. Pada tahun 2012, Nchtern et al mencatat bahwa pada
pasien <6 bulan usia dengan, lesi adrenal kecil lokal, observasi saja adalah pilihan
pengobatan yang aman. Dari 84 pasien yang lesi awalnya diamati, 81% spontan mundur,
dan penyakit 3 tahun secara keseluruhan free survival (DFS) adalah 97,7%. Data ini,
ditambah dengan hasil yang sangat baik dilaporkan pada pasien <18 bulan usia dengan
tumor lokal dan genomik menguntungkan (hyperdiploid, tidak ada kromosom 1p atau
11q LOH) diperlakukan A3961 dan P9641, adalah alasan untuk proposal saat ini dalam
COG untuk menyelidiki penggunaan pengamatan hamil pada anak-anak dengan rentang
usia yang lebih luas dan ukuran tumor lokal sedikit lebih besar.
Rekomendasi saat ini untuk pasien dengan tumor lokal terkait dengan ada atau
tidak adanya IDRFs. eksisi lengkap harus berusaha untuk tumor INRG L1. Secara historis
lesi yang lebih besar telah diobati dengan kemoterapi neo-ajuvan dalam upaya untuk
mengecilkan tumor sebelum reseksi bedah. lesi risiko rendah dengan MYCN memiliki
EFS signifikan lebih burukdan terapi karena tambahan setelah reseksi diperlukan. Hasil
untuk pasien dengan tumor lokal, tetapi dioperasi (INRG L2; Inss Tahap II atau III)
tergantung pada histologi dan biologi lesi. Hasil dari COG P9641 dan SIOP Eropa
Neuroblastoma Group (SIOPEN) studi LNESG1 berdua menemukan bahwa pasien
dengan Inss Tahap II lesi dan fitur biologis tidak menguntungkan memiliki penyakit
parah gratis dan keseluruhan survival (OS) dibandingkan dengan mereka dengan fitur
yang menguntungkan. . Hasil SIOPEN mencatat EFS dan OS perbedaan 96,4% vs 75,9%
dan 85,5% vs 61,2%, masing-masing, untuk pasien dengan Tahap tumor II dengan
menguntungkan vs fitur yang tidak menguntungkan. Hasilnya serupa bagi mereka dengan
penyakit Tahap III. Matthay et al menunjukkan bahwa pasien yang lebih tua dengan
penyakit Tahap III dengan fitur yang tidak menguntungkan memiliki perbedaan 15%
dalam 4 tahun EFS dan 25% dalam 4 tahun OS dibandingkan dengan mereka dengan fitur
yang menguntungkan dari segala usia (65% vs 80% dan 75% vs 100%, masing-masing).
COG sedang mempertimbangkan memperbarui kriteria untuk pasien berisiko tinggi
termasuk mereka yang berusia lebih dari 18 bulan dengan INRG L2, lesi nonamplified
MYCN, dengan histologi tidak menguntungkan dan genetika berdasarkan data ini.

Sebuah subset dari pasien dengan neuroblastoma metastatik dianggap berisiko nontinggi. bayi tanpa gejala dengan penyakit Inss Tahap IVS dapat diamati. Namun, mereka
kurang dari 2 bulan usia saat diagnosis dan mereka dengan hepatomegali beresiko untuk
perkembangan penyakit yang cepat dan pertimbangan yang kuat untuk inisiasi dini
kemoterapi harus dilakukan pada anak-anak.
Resiko Tinggi - Pasien dengan perluasan MYCN dan / atau orang-orang dengan
penyakit INRG Tahap M dengan rentan waktu >18 bulan dianggap berisiko tinggi.
Pengobatan untuk pasien dengan risiko tinggi penyakit ini berupa Multimodal Therapy
dan melibatkan penggunaan kemoterapi, pembedahan, radioterapi, biologis (cis-retinoic
acid) dan imunoterapi.
Kambuh / Refractory Penyakit - Treatment Pasien dengan kambuh dan tahan api.
Penyakit masih menjadi tantangan. Data yang baru-baru ini Dilansir Modak et al
menunjukkan bahwa pasien dengan lesi soliter pada saat kambuh dapat Rekondisi dan
direkomendasikan menggunakan agen dengan dikenal anti-aktivitas neuroblastoma
dibandingkan dengan terapi eksperimental pada populasi ini. Namun, dengan kemajuan
dalam terapi bertarget dan pemahaman bahwa genetika dan biologi tumor pada saat
kambuh mungkin berbeda dengan aslinya diagnosis, mendapatkan sampel pada saat
kambuh akan diminta untuk menghasilkan pilihan pengobatan yang rasional untuk anakanak dengan penyakit ini.