ACTUALIZACIN

Cncer de hgado y va biliar

R. Molina Villaverde, B. Martnez- Amores Martnez, F. Navarro Expsito
y M. lvarez- Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares.
Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa).
Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta causa de mortalidad por cncer en el mundo. El CHC puede presentarse sobre hgados sanos, pero en ms del 80% asienta sobre cirrosis
previa. Las hepatitis crnicas por virus B y C y la cirrosis alcohlica son los factores etiolgicos de
CHC ms frecuentes. La forma histolgica de mayor prevalencia es el HCC de origen epitelial tipo
adenocarcinoma. Actualmente estn desarrollados programas de deteccin precoz en pacientes
con factores de riesgo para CHC con el objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y
con posibilidades de reseccin. Las posibilidades de tratamiento del CHC son variadas (reseccin,
terapias locales ablativas, trasplante heptico, radioterapia, quimioterapia y nuevos agentes como
sorafenib) y vienen determinadas por el estadio y la situacin general del paciente.
Los carcinomas del tracto biliar comprenden aqullos originados en la vescula y en la va biliar
intra y extraheptica. Son tumores poco frecuentes y, en general, de mal pronstico. Su tratamiento es complejo y requieren un manejo multidisciplinar.

- Sorafenib
- Carcinomas de la va biliar

Keywords:

Abstract

- Hepatocellular carcinoma

Liber and biliary tract cancer

- Sorafenib
- Cancer of the biliary tract

1532

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the fourth most common cause of death from cancer.
The etiologic agents responsible for the majority of HCC are the infections with hepatitis B and C
viruses and ethanol abuse. Adenocarcinoma is the most frequent hystologic type. Surveillance is
performed with provided evidence-base recommendations for identification of patients at risk. The
clinical management choices for HCC are complex because of the numerous options that exist for
treatment (excision, local ablation strategies, liver transplantation, radiation therapy, regional and
systemic chemotherapy and novel agents as sorafenib) and the underlying liver disease that
affects the majority of HCC patients.
The cancer of the biliary tract includes the gallbladder and intrahepatic and extrahepatic bile
ducts tumors. These cancers are, in general, rare and with overall poor prognosis. The
management of patients with biliary tract cancer is complex and a dedicated, multidisciplinary
team is necessary.

Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1532

22/01/13 08:41

CNCER DE HGADO Y VA BILIAR

Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta causa de mortalidad por cncer1. En el ao 2000 se estima que
se diagnosticaron en Europa unos 50.000 casos nuevos de
CHC, lo que supone un 1,8% de todos los tumores malignos. Su incidencia vara segn la regin geogrfica, siendo
mxima en el Sudeste Asitico y el frica Subsahariana y la
menor en Estados Unidos y Europa del Norte2.

Etiopatogenia
El CHC puede presentarse sobre hgados sanos, pero en ms
del 80% de los casos asienta sobre cirrosis previa. Las hepatitis crnicas por virus B y C son bien conocidas como factores etiolgicos de CHC en el 75-80% de los casos3. Un metaanlisis realizado en el ao 1998 demostr que, en
comparacin con personas no infectadas, el riesgo de desarrollar CHC era de 22 para los portadores de virus B, de 17
para los infectados por el virus C y de 165 para los infectados
por ambos, lo que demuestra un sinergismo de los dos virus
para esta patologa4.
El alcohol como causa de cirrosis es otro de los factores
etiolgicos, y tambin presenta sinergismo con las infecciones por virus B y C5.
La esteatohepatitis no alcohlica es una enfermedad que
se desarrolla sobre todo en pacientes con sndrome metablico (obesos, hipertensos, diabticos, dislipidmicos). La progresin a cirrosis es ms lenta que la de otras causas, y el
desarrollo de CHC suele ser ms tardo6.
Otras causas de cirrosis como la hemocromatosis o la cirrosis biliar primaria tienen incidencias altas tambin de
CHC.
Hay datos contradictorios entre la asociacin de CHC y
el consumo de anticonceptivos orales. Un estudio multicntrico demostr una asociacin entre el CHC y el consumo
prolongado de anticonceptivos orales en un subgrupo de
CHC sin cirrosis y sin infeccin vrica subyacente7. Sin embargo, un metaanlisis ms reciente no concluy de la misma
forma8.
Por ltimo, la exposicin accidental a aflatoxina de alimentos contaminados se ha asociado tambin a este tipo tumoral9.

Anatoma patolgica
La forma ms frecuente de CHC es de origen epitelial tipo
adenocarcinoma que a su vez puede ser unifocal o multifocal
y, con frecuencia, presentan invasin vascular, factor que
confiere un mal pronstico. Con menor frecuencia puede
presentarse con patrn mixto hepatocelular-colangiocarcinoma o como la variante fibrolamelar en el seno de una funcin heptica normal y de aparicin a edades ms tempranas.
Otras estirpes menos frecuentes son el hepatoblastoma, el
angiosarcoma, el carcinoma epidermoide y el cistoadenocarcinoma.

Desde el punto de vista molecular, se ha identificado

sobreexpresin de oncogenes como el TGFa, N-ras y
c-myc e inactivacin de p53 y Rb. La alteracin de p53 se
ha relacionado con tumores ms agresivos y una peor supervivencia10.

Historia natural
Como ya se ha mencionado, la mayora de estos tumores
asienta sobre hgados cirrticos, y precisamente la existencia de esta enfermedad determina gran parte de la evolucin de la neoplasia. La mejora en las tcnicas de imagen, la
identificacin de factores de riesgo y los avances en los tratamientos han permitido detectar este tumor ms precozmente, y mejorar el pronstico alcanzando cifras de supervivencia entre el 40 y el 70% a los 5 aos en los estadios
iniciales.
En los ltimos aos, se ha establecido el trmino de
CHC muy precoz para aquellos tumores menores de 2 cm
sin invasin de ninguna estructura. Su pronstico es todava
ms favorable con tasas de supervivencia que alcanzan a los
5 aos entre el 71 y el 89%11.
En el caso del CHC avanzado sin tratamiento presenta
unas supervivencias muy heterogneas segn las caractersticas de los pacientes y del tumor, que pueden oscilar entre un
6 y un 50% a los dos aos.

Estadificacin
En el CHC es necesario tener en cuenta no slo la estadificacin per se tumoral, sino las caractersticas basales del parnquima heptico subyacente. As, los sistemas de clasificacin tienen en cuenta la funcin del hgado y el estadio
tumoral. Uno de los ms utilizados es el sistema de Okuda,
que est basado en cuatro parmetros: presencia de ascitis,
niveles de bilirrubina y albmina en sangre y porcentaje de
ocupacin heptica12 (tabla 1).
El sistema espaol es ms complejo e incluye las variables
de los estadios de Child-Pugh que valoran la funcin heptica (tabla 2) y de Okuda a la vez13 (tabla 3).

Diagnstico
Actualmente estn desarrollados programas de deteccin
precoz en pacientes con factores de riesgo para CHC con el
objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y con
posibilidades de reseccin.
TABLA 1

Clasificacin de Okuda
Puntuacin

Ocupacin heptica

Ascitis

Albmina

Bilirrubina

< 50%

No

> 3 mg/dl

< 3 mg/dl

> 50%

< 3 mg/dl

> 3 mg/dl

Estadio I: 0 puntos
Estadio II: 1-2 puntos
Estadio III: 3-4 puntos
Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1533

1533

22/01/13 08:41

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

TABLA 2

TABLA 3

Clasificacin de Child-Pugh

Clasificacin BCLC (Barcelona clinic liver cancer)

Estadio

ECOG

1-1,9

1 punto

2-2,9

> 2,9

nico < 5 cm

Protrombina

1-3

4-6

>6

*Albmina (g/dl)

> 3,5

2,8-3,4

< 2,8

*Ascitis

No

Moderada

Severa

*Encefalopata

No

Grado 1-2

Grado 3-4

*Bilirrubina (mg/dl)

2 puntos

3 puntos

Tumor

Okuda

Child

I-II

A-B

Multinodular

I-II

A-B

1-2

Invasin vascular/M1

I-II

A-B

3-4

Cualquiera

III

3 ndulos de 3 cm

*Prolongacin tiempo

Grado A: 5-6 puntos.

Grado B: 7-9 puntos.

Grado C: 10-15 puntos.

Laboratorio
Las concentraciones sricas de alfetoprotena (AFP) superiores a 20 ng/ml en un paciente con una masa heptica son
sensibles pero poco especficas para CHC. Sin embargo, por
encima de 500 son diagnsticas de CHC y por encima de
2.000 constituyen un factor de mal pronstico14.
Deben realizarse pruebas serolgicas de hepatitis, as
como valorarse la funcin heptica a travs de la clasificacin
de Child-Pugh.
Pruebas de imagen
La ecografa abdominal tiene una sensibilidad en torno a
71%, ya que no permite caracterizar adecuadamente las
lesiones hepticas de los pacientes con cirrosis, en los que
los ndulos de regeneracin pueden confundirse con fibrosis.
La tomografa computadorizada (TC) abdominal dinmica permite detectar lesiones tumorales basndose en la
hipervascularizacin en las diferentes fases de administracin de contraste. Adems, evala la extensin local y a distancia.
La resonancia magntica (RM) heptica permite distinguir el CHC de lesiones benignas como hemangiomas y ndulos de regeneracin. Adems, identifica la extensin vascular, datos de multifocalidad y la presencia de metstasis a
distancia.
La confirmacin diagnstica requiere la obtencin de
histologa mediante citologa (puncin-aspiracin con aguja
fina) o biopsia guiada a travs de ecografa o TC.

A: precoz.
B: intermedio.
C: avanzado.
D: terminal.

termedio sin ningn factor pronstico (estadio B) y estadio

avanzado (estadio C) si presenta alguno de estos factores:
sntomas relacionados con el tumor, invasin vascular tumoral y metstasis15.
Estos pacientes son tributarios de tratamiento paliativo:
Quimioembolizacin arterial. La quimioembolizacin obtiene un 30-50% de respuestas objetivas y con aumento en la
supervivencia de estos pacientes. El procedimiento se lleva a
cabo con el cateterismo de una arteria perifrica, localizando
las lesiones tumorales y constatando la permeabilidad portal.
Tras la seleccin de las arterias que nutren el tumor se inyecta el agente embolizante hasta obtener la obstruccin completa de la arteria16.
Otros tratamientos locorregionales. Incluyen la crioablacin que consiste en la introduccin en el tumor de sondas
enfriadas en nitrgeno lquido seguido de congelacin bajo
control ecogrfico; la ablacin por radiofrecuencia o por microondas y la inyeccin percutnea de etanol.
Quimioterapia sistmica. El CHC se ha considerado tradicionalmente como quimiorrefractario en relacin con la expresin en estos tumores del gen de resistencia a mltiples
frmacos (MDR-1). Hasta la aprobacin de las dianas moleculares, la adriamicina era la terapia sistmica ms empleada.
Sin embargo, se obtiene con ella una tasa de respuestas del
20% en estudios con pequeo tamao muestral17,18. El nico
ensayo que obtuvo beneficio en supervivencia fue realizado
en 14 pacientes frente al mejor tratamiento de soporte (10,6
semanas frente a 7,5 semanas)19.

Tratamiento
Estadio inicial
Incluye aquellos pacientes asintomticos con CHC nico
menor de 5 cm o con menos de tres tumores, todos ellos
menores de 3 cm de dimetro. Este grupo es el que se beneficia de tratamientos potencialmente curativos como la hepatectoma parcial en los que presentan un Child-Pugh A o la
hepatectoma total con trasplante heptico en los pacientes
con Child-Pugh B o C.
Estadio intermedio-avanzado
El 45% de los pacientes se diagnostican en este estadio. En
el estudio de Llovet se identificaron factores pronsticos de
supervivencia que dividen estos pacientes en un estadio in1534

Terapias moleculares. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que acta a nivel de las vas RAF, VEGFR y PDGFR.
En un estudio aleatorizado fase III demostr un aumento
significativo en el control de la enfermedad, supervivencia
libre de enfermedad y supervivencia global (de 7,9 frente a
10,7 meses) lo que llev a la aprobacin de este frmaco en
el CHC avanzado20.
Otro inhibidor oral tirosinquinasa, sunitinib, ha obtenido
en estudios fase II un aumento de supervivencia libre de progresin y en tasa de respuestas21.
Estadio terminal (estadio D)
Son tributarios nicamente de tratamiento paliativo y presentan una supervivencia de menos de 3 meses.

Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1534

22/01/13 08:41

CNCER DE HGADO Y VA BILIAR

Tumores de la va biliar
El cncer de vescula es un tumor maligno poco frecuente en
nuestro medio. Representa menos de un 2% de los tumores
gastrointestinales en todo el mundo, aunque con una alta variabilidad geogrfica y con incidencias ms altas en pases de
Sudamrica y la India22. Los principales factores de riesgo
asociado son la formacin de clculos biliares, las infecciones
crnicas de la va biliar, la exposicin ambiental a determinadas sustancias qumicas como el dixido de torio, la edad
avanzada y la obesidad. En el 80% de los casos diagnosticados hay litiasis biliar coexistente23. Desde el punto de vista
anatomopatolgico, ms del 80% son adenocarcinomas de
distintos subtipos: papilar, nodular y tubular. Menos frecuentes son los carcinomas epidermoides y las lesiones anaplsicas como los carcinosarcomas, el carcinoma microctico, los
linfomas o los tumores de tipo carcinoide. Molecularmente,
puede tener distintas alteraciones genticas como mutaciones de p53, k-ras y CDKN224.
En cuanto al colangiocarcinoma, supone menos del 3% de
las neoplasias digestivas. Se han estudiado distintos factores
etiopatognicos, entre los que destacan la inflamacin crnica del epitelio biliar, como es el caso de la colangitis esclerosante o las infecciones por determinados parsitos como Clonorquis sinensis y Opistorchis viverrini. Sustancias txicas como
las nitrosaminas, el radn o el dixido de torio tambin son
factores predisponentes. Desde el punto de vista anatomopatolgico, ms del 95% son adenocarcinomas con varios subtipos: acinar, ductal, trabecular, alveolar y papilar. Segn la
localizacin tumoral se dividen en hiliares hepticos (tambin llamado tumor de Klastkin, que es el ms frecuente),
intrahepticos y distales.

Diagnstico
Los sntomas derivados de los tumores de va biliar suelen
ser inespecficos, predominando el dolor en hipocondrio
derecho que suele ser continuo y, en ocasiones, acompaado de nuseas y vmitos. Tambin pueden estar presentes
sntomas generales como astenia, anorexia y prdida de
peso, as como aumento del permetro tumoral en los casos
de ascitis. En un alto porcentaje de casos puede haber colestasis por obstruccin de la va biliar con ictericia, acolia
y coluria.
Estas alteraciones pueden verse reflejadas en los anlisis
de sangre con elevacin de las enzimas de colestasis e hiperbilirrubinemia. Los marcadores tumorales CEA y Ca 19.9
pueden elevarse hasta en un 75% de los casos, aunque a veces
estn altos de forma inespecfica por la presencia de colestasis.
En cuanto a las pruebas de imagen, la ecografa abdominal puede revelar una pared vesicular engrosada o, incluso,
una masa vesicular. En el caso de los colangiocarcinomas,
puede establecer el nivel de la obstruccin biliar. La sensibilidad y especificidad de la TC es cercana al 90% y puede
identificar la masa y la infiltracin heptica o ganglionar25.
La RM permite una valoracin completa de la afectacin
vesicular, biliar, vascular, heptica y ganglionar.

La colangiografa directa es una prueba invasiva que evala la extensin de la afectacin biliar, y permite la colocacin
de catter de drenajes internos o externos de forma paliativa.
La colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE)
es eficaz para la visualizacin de colangiocarcinomas distales.
Para la obtencin de muestra para el diagnstico anatomopatolgico se puede realizar la ecoendoscopia, que adems puede ser ms especfica que las anteriores pruebas de
imagen. Con la colangiografa tambin se pueden obtener
muestras para citologa en los colangiocarcinomas. En algunos casos, es necesario llegar a una laparotoma diagnstica
que adems permite una completa estadificacin con la deteccin de metstasis intraabdominales irresecables.

Estadificacin
La clasificacin utilizada es la TNM del American Join Committee on Cancer (AJCC), donde T representa el tamao tumoral de la lesin primaria, N la afectacin ganglionar regional y M la presencia de enfermedad a distancia. La ltima
versin es del ao 2010 (7 edicin)26.
Los tumores de la va biliar perihiliares pueden ser clasificados segn la clasificacin de Bismuth-Corlette27 en:
1. Tipo I: por debajo de la confluencia de los conductos
hepticos derecho e izquierdo.
2. Tipo II: en la confluencia.
3. Tipo III: afecta al heptico comn.
4. Tipo IV: multicntrico.

Pronstico
La nica opcin curativa es la reseccin completa. Sin embargo, la mayora de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados en los que no es posible el rescate quirrgico, y tienen una supervivencia a 5 aos menor del 5%, con
una mediana de 6 meses. Los factores de mal pronstico son
el estadio, la afectacin vascular y linftica, el grado histolgico y el margen quirrgico28.

Fig. 1. Imagen de hepatocarcinoma multicntrico en tomografa axial computadorizada.

Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1535

1535

22/01/13 08:41

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

Tratamiento de los tumores de la va biliar

Debido a su presentacin avanzada y a las complicaciones
que presentan, su manejo es complejo y requieren un equipo
multidisciplinar que incluya gastroenterlogos, cirujanos, radilogos intervencionistas, patlogos, radioterapeutas y onclogos mdicos.
Ciruga
Como ya se ha mencionado, es la nica opcin considerada
como curativa.
Carcinoma vesicular. Se puede realizar una colecistectoma
simple en los tumores T1. A partir de T2 habra que realizar
una colecistectoma radical con extirpacin de margen heptico y reseccin ganglionar desde la bifurcacin de los conductos hepticos hasta el coldoco. En los casos ms avanzados se suele asociar reseccin de segmentos hepticos. A veces
es necesaria la extirpacin del coldoco con reconstruccin
posterior mediante hepatoyeyunostoma en Y de Roux.
En muchas ocasiones, el cncer vesicular es diagnosticado de forma casual tras la realizacin de una colecistectoma.
En estos casos, hay que realizar un examen de los mrgenes
quirrgicos, y si el tumor es T2 o mayor sin afectacin extraheptica, someterse a una ciruga ms radical.
Colangiocarcinoma hiliar. La reseccin quirrgica debe
comprender con frecuencia una reseccin heptica mayor
con un adecuado drenaje biliar. Tiene una tasa de resecabilidad del 20-40%, con una supervivencia a 5 aos del 25-40%.
Colangiocarcinoma intraheptico. El tratamiento estndar es la reseccin heptica.
Colangiocarcinoma distal. La reseccin suele ser en forma
de pancreatoduodenectoma (tcnica de Whipple) con una
supervivencia a 5 aos en torno al 40%.
Tratamiento adyuvante
Los resultados de los que se dispone sobre tratamiento complementario a la reseccin quirrgica son escasos y proceden
de series pequeas con muestras poco homogneas. En el
ao 2002 se public un estudio en el que se obtuvo un beneficio en supervivencia en pacientes intervenidos de carcinoma vesicular y tratados con quimioterapia tipo fluoracilomitomicina tras cirugas completas29.
Tambin cabe destacar un estudio de adyuvancia con quimiorradioterapia, en el que de forma retrospectiva se analizaron pacientes intervenidos de cncer de vescula que recibieron fluoracilo junto con radioterapia externa y en el que
se observ un beneficio en supervivencia30.
Quimioterapia. Clsicamente, los frmacos ms utilizados
han sido 5-fluoracilo (con unas tasas de respuesta del 10%) y
gemcitabina con una supervivencia global en torno a los 8
meses31.
Actualmente, el esquema estndar en primera lnea es la
asociacin de gemcitabina y cisplatino tras los resultados del
1536

Fig. 2. Imagen de colangiocarcinoma en tomografa axial computadorizada.

ensayo aleatorizado fase III de Valle y colaboradores, en el

que se demostr un beneficio en supervivencia libre de progresin y supervivencia global (11,7 frente a 8,2 meses) con
este esquema frente a gemcitabina en monoterapia32.
Varios anticuerpos monoclonales e inhibidores de pequeo tamao molecular se estn desarrollando en este momento en distintos ensayos fase I y II.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer bur
den: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001;94:153-6.
2. Bosch FX, Ribes J, Daz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide

incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127:s5-16.

3. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet.

2003;362:1907-17.
4. Donato F, Boffeta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies

on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing

hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 1998;75:347-54.

5. Donato F, Tagger A, Gelatti U, Parrinello G, Boffetta P, Albartini A, et al.

Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and

6.

7.

8.

hepatitis virus infection in men and women. Am J Epidemiol.

2002;155:323-31.
Bugianesi E. Non-alcoholic steatohepatitis and cancer. Clin Liver Dis.
2007;11:191-207.
Oral contraceptives and liver cancer. Results of the Multicentre International Liver Tumor Study (MIKTS). Contraception. 1997;56:275-84.
Kew MC, Song E, Mohammed A, Hodkinson J. Contraceptive steroids as
a risk factor for hepatocellular carcinoma: A case-control study in South
African black women. Hepatology. 1990;11:298-302.
El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology
and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007;132:2357-76.
Feitelson MA, Sun B, Satiroglu Tufan NL, Liu J, Pan J, Lian Z. Genetic
mechanisms of hepatocarcinogenesis. Oncogene. 2002;21:2597-604.
Iarrairaegui M, Sangro M. Diagnstico de hepatocarcinoma de pequeo
tamao. Gastroenterol Hepatol. 2007;30:498-505.
Okuda K, Obata H, Nakajima Y, Ohtsuki T, Okazaki N, Ohnishi
K. Prognosis of primary hepatocellular carcinoma. Hepatology.
1984;4:3s-6.

9.

10.

11.

12. r

Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1536

22/01/13 08:41

CNCER DE HGADO Y VA BILIAR

13. r Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma:

the BCLC staging clasificarion. Semin Liver Dis. 1999;19:

23. Lazcano-Ponce EG, Miquel JF, Muoz N, Herrero R, Ferrecio C, Wis

tuba II, et al. Epidemiology and molecular pathology of gallbladder cancer. CA Cancer J Clin. 2001;51:349-54.

329-38.

24. Wistuba II, Sugio K, Hung J, Kishimoto Y, Virmani AK, Roa J, et al.

Allele-specific mutations involved in the pathogenersis of endemis gall-

15. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso M, Sala M, et

al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcino-

J Am Coll Surg. 1998;187:471-81.

25. Ohtani T, Shitai Y, Tsukada K, Muto T, Hatakeyama K. Spread of gall

bladder carcinoma: CT evaluation with aptologic correlation. Adbom

ma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials.

Hepatology. 1999;29:62-7.
Castells L. Quimioembolizacin en el hepatocarcinoma. Rev Cancer.
2008;22(2):59-66.
Chlebowski RT, Brzechwa-Adjukiewicz A, Cowden A, Block JB, Tong M,
Chang KK. Doxorubicin for hepatocellulatr carcinoma: clinical and pharmacokinetic results. Cancer Treat Rep. 1984;68:487-91.
Scirriano E, Simonetti RG, Le Moli S, Pagliaro L. Adriamycin treatment
for hepatocellular carcinoma. Experience with 109 patients. Cancer.
1985;56:2751-5.
Lai CL, Wu PC, Chan GC, Lok AS, Lin HJ. Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective
randomized trial. Cancer. 1988;62:479-83.
Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med.
2008;359(4):378-90.
Ahn HK, Lee S, Sun JM, Lee J, Park SH, Park JO, et al. Sequential therapy with sunitinib and sorafenib in metastatic hepatocellular carcinoma.
Invest New Drugs. 2012;30(4):1768-72.
Rajagopalan V, Daines WP, Grosbard M. Gallbladder and biliary tract
carcinoma: a comprehensive uptodate. Oncology (Huntingt). 2004;18:
889-96.

26. r AJCC (American Join Committee on Cancer) Cancer Staging

Manual. 7 ed. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al, editors. New

14. Billingsley KG, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. Segment-oriented

hepatic resection in the management of malignant neoplasms of the liver.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

bladder carcinoma in Chile. Cancer Res. 1995;55:2511-5.

Imaging. 1996;21:195-201.
th

York: Springer; 2010. p. 241.

de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, Gunderson LL, Nagorney
DM. Biliary tract cancers. N Engl J Med. 1999;341:1368-74.
Weber SM, DeMatteo RP, Fong Y, Lumgart LH. Gallblader cancer: comparison of patients presenting initially for definitive operation with those
presenting after prior noncurative intervention. Ann Surg. 2000;232:557-69.
Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, et al. Is
postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A
phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients
with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2002;95:1685-95.
Kresl JJ, Schild SE, Henning GT, Gunderson LL, Donohue J, Pitot H, et
al. Adjuvant external beam radiation therapy with concurrent chemotherapy in the management of gallbladder carcinoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2002;52:167-75.
Scheithauer W. Review of gemcitabine in biliary tract carcinoma. Semin
Oncol. 2002;29Suppl20:40-5.
Valle J, Wasan H, Palmer D, Cunningham D, Anthoney A, Maraieyas A.
Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N
England J Med. 2010;362:1273-81.

27. r

28.

29.

30.

31.

32.

Medicine. 2013;11(25):1532-7

05 ACT 5 (1532-1537).indd 1537

1537

22/01/13 08:41