Revista de Farmacologia de Chile 2012 V 5 N2 Septiembre

PaneldeEditores:
La Revista de Farmacologa de Chile tiene un panel de editores conformado por connotados

farmaclogosnacionalesquesonmiembrosdelaSociedaddeFarmacologadeChileyacadmicosdelas
principalesuniversidadeschilenas.
ComitEditorial:
Dr.RamnSotomayorZrate,EditorenJefe
Dr.PabloJaraPicas,CoEditor
Dr.HernnE.Lara
Dra.VivianaNoriega
Dr.JuanCarlosPrieto
Dra.JacquelineSeplveda
Dr.JuanPabloG.HuidobroToro
Dra.KatiaGysling
Dra.InsRuiz
Dr.IvnSaavedraS.
Dr.AlfonsoParedesV.
Dr.RodrigoCastilloP.
Dra.GabrielaDazVliz
Dr.PatricioIturriagaVsquez
Dra.MyriamOrellana
Dra.MaraElenaQuintanilla
Dra.TeresaPelissierS.
Dr.JavierPuente
Dr.LuisQuiones
Dr.PatricioSazBriones
Dra.CoraliaRivas
Dr.LeonelRojo
Dra.LutskeTampier
Dra.GladysTapia
Dra.M.AntonietaValenzuela
Dra.M.AraceliValle
Dr.LuisVidela
Dr.RalVinet
Dr.BruceK.Cassels
Dr.SergioMora
EvaluadoresAsociados:
Dr.HugoF.Miranda
Dra.MaraEugeniaLetelier
Dr.FrederickAhumada
Dr.GonzaloBustosO.
Dr.RalCorralesV.
Dr.GuillermoDazAraya
Dra.VernicaDonoso
Dr.MarioFandez
Dra.JennyFiedler
Dr.MiguelReyesParada
Dr.YedyIsrael
Dr.RicardoMaccioni
Dra.VernicaKramer
Dr.SergioLavandero
Dr.JuanDiegoMaya
Dr.AntonioMorello
RevistadeFarmacologadeChile
DerechosReservadosSociedaddeFarmacologadeChile
ISSN07188811
versinimpresa
ISSN0718882X
versindigital
Todoslosderechosreservados.Ningunapartedeestapublicacinpuedeserreproducida,almacenadaensistemaalgunodetarjetasperforadas
otransmitidaporotromedioelectrnico,mecnico,fotocopiador,registrador,etcterasinpermisoprevioporescritodelcomiteditorial.
Rev.Farmacol.Chile(2012)5(2):1
EDITORIAL
RamnSotomayorZrate,Ph.D
EditorenJefe
Duranteenao2012,laRevistadeFarmacologadeChilecumple4aosdepublicacionesseriadas.Sindudaesun
esfuerzo muy gratificante que nos ha permitido mantenernos como rgano nacional de la difusin de la
farmacologa.
Esteesfuerzonohaestadoexentodedificultades,yaquedurantelosdosprimerosaosdelarevistaelnmerode
trabajosrecibidosnoeransuficientesparapublicarmsdeunnmeroporao.Enlaactualidadhemoslogradola
edicin de volmenes temticos que cuentan con artculos originales de investigacin y revisin, que nos han
permitido publicar 2 a 3 nmeros por ao. En este enorme esfuerzo han participado destacados cientficos
nacionales e internacionales que han enviado manuscritos a publicar en los nmeros de Farmacologa Clnica,
NeurofarmacologayahoradeFitofarmacologa.Sinembargo,siqueremosenunfuturoquenuestrarevistaeste
indexada en catlogos electrnicos como Scielo debemos duplicar este esfuerzo, ya que el nmero mnimo de
artculosesde40publicadosporao.
EnrepresentacindelcomiteditorialdelaRevistadeFarmacologadeChileagradezcoenormementeelesfuerzo
desplegado para la edicin del segundo nmero del ao 2012 y solo me queda invitarlos nuevamente a enviar
artculosoproponerunidadestemticasespecficasparaprximaspublicaciones.
EDITORIALDEFITOFARMACOLOGA
MaraEugeniaLetelier,MSc.
EditorAsociado
Eldesarrollodelafitoterapiasehafocalizadopordcadasenlabsquedadeprincipiosactivosaisladospresentes
enplantas.Esteplanteamientoestbasadoenlapresuncinqueunaplantatieneunoomuypocoscompuestos
quedeterminansusefectosteraputicos.Sinembargo,lossistemasdemedicinatradicionalmsantiguoscomola
medicinaChinaylaAyurvdicaotambin,laFitoterapiaEuropeaylamedicinanativaLatinoamericana,creenque
los distintos compuestos presentes en las plantas actan sinrgicamente. Por lo tanto, extractos totales o
preparadospolivalentesherbalespresentaranmayoreficaciateraputicaquelosprincipiosactivosaislados.
Actualmente existe un inters creciente por el desarrollo de fitofrmacos en base a extractos totales a nivel
mundial.Algunasrazonesquepermitenexplicarestecrecimientosemencionanacontinuacin:
1.
Se han realizado grandes esfuerzos econmicos y de tiempo para aislar y caracterizar diferentes
compuestosdeplantasylosresultadosteraputicoshansidoslomoderados.
2.
Laspatologasengeneralsonmultifactoriales.Estoimplicaquediferentesdianasfarmacolgicaspueden
sercubiertasparamejorarlaeficaciateraputica.Laasociacindefrmacosantioxidantes,altratamiento
deenfermedadesneurodegenerativasesunejemplo.
3.
Fitofrmacos estn siendo tambin evaluados en su capacidad de disminuir reacciones adversas de
frmacossintticos,mejorandotambindeestaformalaeficaciateraputicadelosfrmacossintticos.
4.
El desarrollo de las nuevas tecnologas micas como mtodos de alto rendimiento abre nuevas
posibilidades para evaluar mezclas de compuestos previamente aislados, como tambin de extractos
totales.As,estastcnicaspermitirnestandarizarpreparadosherbalespolivalentes,comotambindefinir
losmecanismosdeaccindelosmismos,debilidadesquehanpermanecidoeneltiempo,impidiendola
validacindelaaccinteraputicadeestetipodefitofrmacos,porfaltadeestudiosclnicos.
LatinoamricaeselcontinentequeposeelamayordiversidaddeplantasmedicinalesyChile,enformaespecial,
unaltoendemismo.Sinembargo,lasplantashansidoescasamenteexploradas,aunqueellasrepresentanunagran
fuentepotencialdefrmacos.Siaestolesumamoslanecesidadimperiosadecubrirlasnecesidadesdesaludde
nuestra poblacin tercermundista, todo est dado para que aunemos fuerzas y lideremos el desarrollo de
fitofrmacos.
Finalmente,graciasaladirectivadelaSociedaddeFarmacologadeChile,comotambinalComitEditordela
Revista de Farmacologa por su iniciativa de editar un nmero especial de productos naturales. Un sincero
agradecimiento tambin a todos los profesionales que han contribuido con sus trabajos a hacer efectiva esta
iniciativa.Ladiversidaddetemastratadosmostraraloslectorescuangrandeeselcaminoquefaltaporrecorrery
lanecesidadqueexistedeformarequiposmultidisciplinariosparaenfrentarestedesafo.
CONTENIDO
RevistadeFarmacologadeChile
AO2012VOLUMEN5NMERO1
COLUMNADEOPININ:
LEGISLACINENCHILESOBREFITOFRMACOSYPLANTASMEDICINALES
MirthaParadaV.
ARTCULOSORIGINALES:
SAFETYPROFILEANDWOUNDHEALINGPROPERTIESOFASTANDARDIZEDBuddlejaglobosaHope(MATICO)
EXTRACTINSPRAGUEDAWLEYRATS
MaraEugeniaLetelierycols.
USODEMODELOSANIMALESENELESTUDIODEPLANTASMEDICINALESCONPROPIEDADESANSIOLTICASY
ANTIDEPRESIVAS.
GabrielaDazVlizySergioMora.
ESTUDIODEUNEXTRACTOESTANDARIZADODEMAQUIRICOENDELFINIDINASENELMANTENIMIENTODEL
BALANCEDEGLUCOSA.
EvelynJaraycols.
ARTCULOSDEREVISIN:
POLIFENOLESCONEFECTOANTIHELICOBACTERPYLORI:FUENTESDEOBTENCINYSUPOTENCIALUTILIZACIN
ENFITOMEDICAMENTOS,NUTRACUTICOSYALIMENTOSFUNCIONALES
EdgarR.Pasteneycols.
COMPUESTOS NEUROACTIVOS OBTENIDOS DESDE FUENTES NATURALES: CARACTERIZACIN

FARMACOLGICADENEUROMODULADORESDELSNC.
JorgeFuentealbaArcosycols.
AVANCESENLASINVESTIGACIONESFARMACOLGICASYTOXICOLGICASCONELEXTRACTOACUOSODELA
CORTEZADELRBOLDEMANGO(MangiferaindicaL.)
GabinoGarridoyMariselaValds.
MAQUI(Aristoteliachilensis):UNNUTRACUTICOCHILENODERELEVANCIAMEDICINAL
JorgeR.Alonso
COLUMNADEOPININ
LEGISLACINENCHILESOBREFITOFRMACOSYPLANTASMEDICINALES
MirthaParadaV.,Ph.D(c).
SubdepartamentodeRegistro,AgenciaNacionaldeMedicamentos,InstitutodeSaludPblicadeChile
INTRODUCCIN:
Lasplantasmedicinalessonunviejorecursoteraputicoy
han sido usadas como fuente de preparados
medicamentosos,actualmentesesabequeestaprcticase
debe a la presencia de principios activos o constituyentes
conaccinteraputicaqueestnpresentesenellas.
El hombre prehistrico observaba el comportamiento

instintivodelosanimalesalahoradecurarsusheridaso
paliarsusenfermedades,tambinaprendiadistinguirlas
especies comestibles y las txicas, para luego diferenciar
entrelasplantasqueposeanefectosmedicinalesylasque
no, es as como al hombre de Neanderthal se le
encontraron en sus pertenecas granos de polen de seis
distintasespeciesvegetalesconpropiedadesmedicinalesy
en Amrica los primeros indicios del uso de plantas
medicinales se localiza en Monteverde, sitio arqueolgico
ubicado a 36 Km de Puerto Montt, donde se encontr
vestigios de boldo, una especie no endmica del lugar, lo
queindicaelconocimientoteraputicodelasplantas.
EnChileantesdelallegadadelosespaoles,losmapuches
dentro de sus elementos teraputicos usaban las hierbas
medicinales,ytenanconocimientodemsde200plantas
con propiedades teraputicas. de la poca como la mejor
botica de ese entonces en Santiago, fabricaba un gran
nmero de preparados con plantas medicinales, de estos
unporcentajeconsiderableconplantasautctonas
chilenas,loqueconstaenelcatastroelaboradoenelao
1772 por el hermano Jos Zeitler quien se qued por un
periodoenlafarmacialuegodelaexpulsindelosjesuitas.
En la poca de la colonia la botica de los jesuitas,

inaugurada en el ao 1647, referida por los historiadores
Enlaactualidad,lasplantasmedicinalesdeusomscomn
enChilereconocencomoorigenlasfuentesnativasusadas
por los mapuches principalmente y especies asilvestradas
tradas por los europeos y constituyen un importante
recursoteraputico.
MARCOREGULATORIO
Tanto en los pases desarrollados como los que estn en

vasdedesarrolloelusodemedicamentoselaboradoscon
plantas medicinales muestra un crecimiento acelerado en
estos ltimos aos.Estas plantas son empleadas como
materia prima por una amplia gama de empresas que
utilizan con menor o mayor grado de industrializacin los
compuestos que se derivan de ellas. Es as como se
elaboran infusiones, aceites, extractos, polvos, fragancias,
productos para el cuidado personal, suplementos
dietticos,alimentosfuncionales,fitofrmacosyproductos
deusoindustrialydeaplicacinenlaagricultura.Seestima
queel30%delosfrmacosquesecomercializanyel40%
de los que se encuentran en pruebas clnicas, son
derivadosdeplantasmedicinales.
Correspondenciaa:Q.F.MirthaParadaV.CandidataaDoctoraenCsFarmacuticasUdeChile.SubdepartamentoRegistro,AgenciaNacionaldeMedicamentos
InstitutodeSaludPblicadeChile.Marathon1000,uoa,Santiago.Telfono:+56(2)5755311RedMinsal:255311.Correoelectrnico:mparada@ispch.cl
Enelmundoengeneralseestnhaciendoesfuerzospara
legislar en torno al tema y armonizar criterios en la
regulacin de los Fitofrmacos. Por ejemplo, durante una
reunin de la Red Iberoamericana de Productos
Fitofarmacuticos (RIPROFITO), en Guatemala en el ao
1996, se reconoci la necesidad de recopilar las dispersas
legislaciones iberoamericanas sobre estos productos
culminando con una obra que reuni normativas de 15
pases.
Por otro lado, en Europa, la Comunidad Europea ha

elaborado en estos ltimos aos una reglamentacin
armonizada para los fitofrmacos y los productos
naturales.
En Chile se han realizado actividades que agrupan a

entidades del mbito privadoproductivo, acadmico e
institucional en relacin a las estrategias a seguir en la
produccindelasplantasmedicinalesyalaregulacinde
losproductosquedeelladerivan.ElFIA(Fundacinparala
Innovacin Agraria) agrup a distintos sectores con el
objetivo de establecer un vnculo permanente que
permitiera una coordinacin y articulacin regional de los
sectoresproductivo,acadmico,industrialypblico.Porsu
parte el Ministerio de Salud ha promovido los cambios
reglamentarios para garantizar el uso racional de los
medicamentoselaboradosconplantasmedicinales.
En estos ltimos aos los reglamentos han sido

modificados y complementados de acuerdo a los
requerimientos actuales. Por ejemplo el Reglamento del
Sistema Nacional de Control de Productos Farmacuticos
D.S. N 1876/95, fue modificado en 1999 por el DS N
855/98 creando la categora de Producto Farmacutico
Complementarios, decreto que fue posteriormente
derogado y reemplazado por el D.S. N 286 de 2001 que
modificelDS1876/95ycrelacategoradefitofrmaco.
Actualmente elD.S. 1876 ha sido reemplazadopor el D.S.
N3/10,queentraenvigenciael26deDiciembrede2011
(que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de
Control de Productos Farmacuticos de Uso Humano),
donde se incluyen las definiciones de fitofrmacos y los
requisitos para su regulacin, siendo el Instituto de Salud
Pblicaquienlasdebeaplicar.
El Instituto de Salud Pblica de Chile (ISP) es la entidad

gubernamental encargada de implementar los cambios
reglamentarios, ya que se trata de un servicio pblico
funcionalmente descentralizado, que posee autonoma de
gestin y est dotado de personalidad jurdica y de
patrimoniopropio.DependedelMinisteriodeSaludparala
aprobacindesuspolticas,normasyplanesgeneralesde
actividades,ascomoenlasupervisindesuejecucin.
DEFINICIONES Y REQUISITOS PARA REGISTRO DE

FITOFRMACOSYPLANTASMEDICINALESDSN3/10:
En el artculo 10 se hace referencia a las especialidades

farmacuticas, de acuerdo a su naturaleza, la letra d) de
esteartculoserefierealosfitofrmacos.
Elartculo14deestedecretodefinealosfitofrmacos.
Cuadro1:DefinicindeFitofrmaco
Artculo 14: Son fitofrmacos, aquellas especialidades

farmacuticas cuyos ingredientes activos provienen de las partes
areas o subterrneas de plantas u otro material vegetal y estn
debidamenteestandarizados
Elartculo27hacemencinalosmedicamentosherbarios
tradicionalescuyadefinicinsedetallaenelcuadro2.
Cuadro2:DefinicindeMedicamentosHerbariosTradicionales
Artculo 27: Se entender por medicamentos herbarios

tradicionales, aquellos constituidos por las plantas o partes de
plantas, frescas o desecadas, enteras o trituradas, envasadas y
etiquetadas artesanalmente y rotuladas con la denominacin
utilizadaporlacostumbrepopularenelmbitodelastradiciones
culturales chilenas, que hayan sido reconocidas en la respectiva
normatcnicaaprobadapordecretosupremodelMinisterio,ala
quealudeenelprrafosiguiente.Seentendernregistradospara
losefectosdesulibreventaydistribucin,porelslohechoque
laSEREMIcompetentehayaautorizadoelestablecimientodonde
sealmacenan,elaboran,fraccionan oenvasan oserealizanotras
actividades propias de su procedimiento, debiendo cumplir las
siguientescondiciones:
a. Debernestarenunlistadocontenidoenunanormatcnica
aprobadapordecretosupremodelMinisterio,dictadaenuso
de sus atribuciones legales tcnico normativas, la que
sealarladenominacin,propiedadesteraputicasyusosde
cada una de ellas, debiendo ser empleadas como auxiliares
sintomticos.
b. Estar envasadas artesanalmente como especies vegetales

aisladas,nomezcladas.
c. Consignar en sus rtulos slo aquellas propiedades

reconocidaseneldecretoaludidoprecedentemente
Enelcuadro3seapreciaellistadodeplantasautorizadas
como medicamentos herbarios tradicionales mediante
resolucionesexentasN522y190,defechas16deagosto
de2007y31demarzode2008,respectivamente.
Cuadro3:ListadodeMedicamentosHerbariosTradicionales
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
AcaenasplendensHook.EtArn.
Acantholippiadeserticola(Phil.)Moldenke
AchilleamillefoliumL.
Agathosmabetulina(Bergius)Pill.
AloebarbadensisMill.
AloysiacitrodoraPalu
ArctiumlappaL.
Aristoteliachilensis(Mol.)Stuntz
ArnicamontanaL.
ArtemisiaabsinthiumL.
BauhiniaforficataLinksubsp.pruinosa(J.Vogel)
FortunatoetWunderlin
BetulapendulaRoth
BoragoofficinalisL.
BuddlejaglobosaHope
CalceolariathyrsifloraGrah.
CalendulaofficinalisL.
Capsellabursapastoris(L.)Medik.
ChenopodiumchilenseSchrad.
CentauriumcachanlahuenB.L.Rob.
CestrumparquiLHerit.
CichoriumintybusL.
CitrusaurantiumL.
CrataegusmonogynaJacq.
CuscutachilensisKerGawl.
CynarascolymusL.
DrimyswinteriJ.R.etG.Forster
Durvilleaantarctica(Chamissso)Arito
Ecballiumelaterium(L.)A.Rich.
Elytrigiarepens(L.)Nevski
EphedrachilensisK.Presl
EquisetumbogotenseKunth
EucalyptusglobulusLabill.
FabianaimbricataR.etP.
Flaveriabidentis(L.)O.Kuntze
FoeniculumvulgareMill.
FuchsiamagellanicaLam.
FumariaofficinalisL.
GeumchiloenseBalb.exSer.
Gunneratinctoria(Mol.)Mirb.
HaplopappusbaylahuenRemy
HypericumperforatumL.
JuglansregiaL.
JuniperuscommunisL.
LampayamedicinalisF.Phil.
Laretiaacaulis(Cav.)Gill.etHook.
LavandulaangustifoliaMill.
Libertiasessiliflora(Poepp.)Skottsb.
LinumusitatissimumL.
Lomatiahirsuta(Lam.)DielsexMacbr.
Lumachequen(Mol.)A.Gray
MalvasylvestrisL.
MargyricarpuspinnatusKuntze
MarrubiumvulgareL.
MatricariarecutitaL.
MaytenusboariaMol.
MelissaofficinalisL.
Menthaxpiperita
MenthapulegiumL.
MorusnigraL.
MuehlenbeckiahastulataI.M.Johnst.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
OcimumbasilicumL.
OleaeuropaeaL.
Otholobiumglandulosum(L.)Grimes
PaspalumvaginatumSwartz
PerseaamericanaMill.
Petasitesfragrans(Vill.)C.Presl
PeumusboldusMol.
PimpinellaanisumL.
PinusradiataD.Don
PlantagolanceolataL.
PlantagomajorL.
PolypodiumfeuilleiBertero
PorlieriachilensisJohnst.
Pseudognaphaliumviravira(Mol.)A.Anderb.
PunicagranatumL.
QuillajasaponariaMol.
QuinchamaliumchilenseMol.
RhamnusfrangulaL.
RibescucullatumH.etA.
RosamoschataHerrm.
RosmarinusofficinalisL.
RumexconglomeratusMurria.
RutachalepensisL.
SalixhumboldtianaWilld.
SalviaofficinalisL.
SambucusnigraL.
SchinusareiraL.
SeneciofistulosusPoepp.exLess.
SennaalexandrinaMiller
Sennastipulacea(Aiton)Irv.etBarneby
SolanumligustrinumLodd.
SpartiumjunceumL.
Tanacetumparthenium(L.)Sch.Bip.
Taraxacumofficinaleagg.Weber
ThymusvulgarisL.
TiliacordataMill.
TrigonellafoenumgraecumL.
TristerixtetrandrusMart
TropaelummajusL.
UrticadioicaL.
ValerianaofficinalisL.
VerbascumthapsusL.
VerbenalitoralisH.B.K
ZeamayzL.
Ademsenelprrafosegundodelosrequisitosdelregistro
sanitario, artculo 28, se seala: Las solicitudes de
registro sanitario debern ser presentadas ante el
Instituto, cumpliendo con los requisitos generales y
especialesquesedeterminanenesteTtulo.Losrequisitos
generales
de
registro
comprenden
aspectos
administrativos, de informacin tcnica, de calidad
farmacuticaydeseguridadyeficaciaclnicadelproducto
farmacutico a registrar, que son de comn aplicacin a
todos los registros; por su parte, los requisitos especiales
derivan de la naturaleza de ellos y de cuya procedencia y
veracidad debe responsabilizarse el profesional que
suscribelasolicitud.
Por su parte el artculo 40 menciona los requisitos

especiales que debern cumplir los fitofrmacos, se
describenenelcuadro4.
Cuadro4:Requisitosespecialesparafitofrmacos.
Artculo 40: Para el registro de fitofrmacos atendida su

naturaleza,setendrnenconsideracinlassiguientesprecisiones:
a. La seguridad deber ser avalada con la presentacin de

estudiospreclnicos,toxicolgicosenanimalesyclnicosfase
I, mientras que la eficacia debe ser avalada con estudios
clnicos fase II y III. En los casos en que exista informacin
provenientedeliteraturaoficialdelosdiferentesorganismos
internacionalesoextranjeros,talescomoOMS,FDAoEMEA;
almomentodesolicitarunregistrosanitario,estaseaceptar
comovlidaenreemplazodelaanterior.
b. Lassolicitudesderegistrodebernceirsealoestablecidoen
losrequisitosgeneralesdelregistro,conlassiguientesreglas
especiales:
b.1. No se requerir la presentacin de estudios de
equivalencia teraputica al momento de su registro o en sus
posterioresmodificaciones.
b.2. Se deber incluir la descripcin del proceso de
fabricacin.
b.3. Su denominacin genrica corresponder a la
denominacintaxonmicabotnicadelvegetalqueaportael
olosingredientesactivos.
b.4. La expresin de su frmula cualicuantitativa deber
incluir: el tipo de preparacin vegetal empleada, tales como
extracto seco, extracto fluido, extracto blando, polvo u otro;
seguidodelaolaspartesdelvegetalqueseemplean,mssu
nombre cientfico con su concentracin y su equivalencia en
unmarcadorvegetal,cuandocorresponda.
b.5. No podrn incluir sustancias estupefacientes o
psicotrpicas,nimezclasconmedicamentosalopticos.
b.6.Laidentidadypurezadeloscomponentesseestablecer
de acuerdo con lo que dispongan las farmacopeas o las
fuentes de informacin cientfica internacionales o
extranjeras, debiendo presentarse la correspondiente
validacindelametodologaanalticapropuesta.
b.7.Lametodologaanalticaparalaevaluacindelproducto
terminado as como sus materias primas deber aparecer en
algunadelasfarmacopeasoficialmenteaceptadasennuestro
pas o en fuentes de informacin cientfica extranjeras o se
deber presentar la correspondiente validacin de la
metodologaanalticapropuesta.
b.8. Debern cumplir con las especificaciones de producto
terminadodeacuerdoalaformafarmacuticaenqueellosse
presenten,sinembargopodrexceptuarselavaloracindelo
los principios activos en el producto terminado,
reemplazndose sta por la valoracin del marcador vegetal
especfico.
b.9. No se considerarn fitofrmacos los productos que
contienenprincipiosactivosaisladososintticos,aunquesean
preparadosdemateriaprimadeorigenvegetal.
TEXTOS OFICIALES UTILIZADOS EN EL PROCESO DE

EVALUACINDELREGISTROSANITARIO:
En el proceso de evaluacin del Registro Sanitario se

ocupan diversos textos considerados oficiales y que dan
cuenta de diferentes aspectos importantes a tener en
consideracinalahoradeevaluarunregistrosanitariode
esta naturaleza y asegurar de este modo que cumpla los
requisitosdecalidad,seguridadyeficacia.
Monografasdecalidad:
Farmacopeas: En la que se encuentra la definicin
qumica, caractersticas, identificacin, ensayos,
valoracin,conservacin.
Monografasdeeficaciayseguridad
ComisinE:Laquedescribedefinicin,composicin,
indicacin de uso, contraindicaciones, efectos
adversos, interacciones, posologa, mtodo de
administracin,accin.
Monografasdeeficaciayfarmacologa/toxicologa
Monografas ESCOP: Donde aparecen advertencias,
precauciones,otrasformasdeinteraccin,embarazo
y lactancia, sobredosis, propiedades farmacolgicas,
estudiosclnicos,farmacocintica,toxicidad.
Monografas de calidad, eficacia y farmacologa /

toxicologa
Monografas de la OMS: La finalidad de estas
monografas es favorecer la armonizacin en el uso
de los fitofrmacos en lo referente a niveles de
seguridad,eficaciaycontroldecalidad
CLASIFICACINDELOSFITOFRMACOS
Todoregistrosanitario,debetenerunnmeroyunaletra
que permita distinguir la categora a la que pertenece, es
ascomolosfitofrmacosdebenclasificarsedelasiguiente
manera:
NN
correlativo/ao
registro:
distinguir
exclusivamenteafitofrmacos.
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ARTCULOORIGINAL
SAFETYPROFILEANDWOUNDHEALINGPROPERTIESOFASTANDARDIZEDBuddlejaglobosa
Hope(MATICO)EXTRACTINSPRAGUEDAWLEYRATS
MaraEugeniaLetelier ,RodrigoJones ,CarolinaLpez1,KarinaPalma1,PaulaAracena1,2,Ivn

Razmilic3,XimenaPolanco4,HermineVogel5
LaboratoryofPharmacologyandToxicologyA,DepartmentofPharmacologicalandToxicologicalChemistry,FacultaddeCienciasQumicasy
Farmacuticas,UniversidaddeChile,Santiago,Chile.
2
FacultyofMedicine,UniversidadCatlicadelaSantsimaConcepcin,Concepcin,Chile.
3
InstituteofChemistryofNaturalResources,UniversidaddeTalca,Talca,Chile.
4
LaboratoriosXimenaPolanco,Santiago,Chile.
5
DepartmentofHorticulture,FacultaddeCienciasAgrarias,UniversidaddeTalca,Talca,Chile.
ABSTRACT
BuddlejaglobosaHope(matico)isaChileanplantusedbynativemedicinemainlyinthetreatmentofwoundhealingandasan
antiinflammatory agent. We have developed a standardized hydroalcoholic extract from matico leaves, in terms of total
polyphenoliccontent.Thisextractmaybeusefulinacceleratingthewoundhealingprocess.Tothisend,westudiedtheinvivo
effectsofthisextractinaratmodel,intermsofgeneralhomeostasis.DatashowedthatoraltreatmentofadultmaleSprague
Dawleyratswiththisextract,forupto12days,didnotaltertheirhemogramandclinicalchemistryparameters.Inaddition,we
showedthattopicaltreatmentwiththesameextractwasabletoacceleratewoundhealingintheseanimals,mostlikelythrough
shorteningtheinflammatorystageofthehealingprocess.Altogether,ourdatademonstratethatlocaleffectsofthisparticular
standardizedmaticoextractarelikelytoretaintheirwoundhealingpropertieswhilenotalteringthegeneralhomeostasisofthe
animals.Wediscusstheseresultsintermsofthepossiblepharmacologicalapplicationsofthisextract.
Keywords:BuddlejaSafetyRats,SpragueDawleyWoundHealing
PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile
INTRODUCTION
Buddleja globosa Hope (matico) is a widely used plant in

Chilean traditional medicine, mainly due to its anti
inflammatory and wound healing properties (14). In vitro
studiesreportthatactiveprinciplesfoundinextractsfrom
maticoleavesdisplayantioxidantactivity.Noteworthy,this
antioxidant activity appears to be correlated with the
contentofpolyphenolsoftheseextracts(5,6).
Since oxidative stress is a hallmark of inflammatory

processes (7), the antiinflammatory activity displayed by
matico extracts may be explained in terms of their
antioxidantactivity.
Also, these extracts have been reported to promote

fibroblastproliferationinvitro(4),whichinadditiontothe
antioxidant activity, may account for the wound healing
propertiesassociatedwiththeseextracts.
There are several studies showing the therapeutic

potential of matico extracts (1, 4, 813). On the basis of
these studies, it is possible to apply such therapeutic
potential of matico extracts to the treatment of diverse
pathologies. Nonetheless, development of phytodrugs
basedontheseextractsfirstrequirestheuseofanextract
obtained through a standardized process, in order to
obtainreproducibledata.
Corresponding author: Mara Eugenia Letelier, MSc. Laboratory of Pharmacology and Toxicology A, Department of Pharmacological and Toxicological Chemistry,
Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas, Universidad de Chile. Sergio Livingstone Pohlhammer 1007, Independencia, Santiago, Chile 8380492. Tel: 562
9782885,Fax:5629782996,Email:mel@ciq.uchile.cl
We have obtained a standardized hydroalcoholic extract

from matico leaves, using a vegetable drug that displays
reproducible total polyphenol content (14, 15). We have
alsoshownthatthismaticoextractbehavesasaninvitro
antioxidant: i) inhibiting oxygen consumption elicited by
Cu2+/ascorbate,asuperoxideaniongeneratingsystem(6),
and ii) preventing lipid peroxidation and thiol loss in rat
2+
liver microsomes exposed to Cu /ascorbate (6). In the
presentwork,weconductedaninvivostudytoassessthe
effectsofthismaticoextractonthegeneralhomeostasisof
a rat model. To this end, adult male SpragueDawley rats
weresubjectedtoanacutetreatment(upto12days)with
the extract, administered in three oral doses per day.
Generalhomeostasisoftheanimalswasfollowedinterms
of hemogram and clinical chemistry data. Our study
showed that this extract failed to elicit alterations of the
generalanimalhomeostasis.
To evaluate that this matico extract still exhibited

therapeuticpotential,weassesseditsabilitytoaccelerate
the wound healing process in vivo. With this purpose, we
usedaskinwoundmodelinSpragueDawleyratstoassess
the effect of topical treatment with this matico extract in
wound healing time. Animals topically treated with this
extract significantly decreased the wound healing time, in
comparisonwiththosethatdidnotreceivetreatment.This
effect was apparently due to a shortening of the
inflammatory stage, as assessed by COX2 levels, and the
accelerationofcellularproliferationrate,asevaluatedwith
a proliferation marker (Ki67). We discuss the possible
relationship between the antioxidant properties of this
extractandtheobservedinvivobenefits.
MATERIALANDMETHODS
1.Material.ExtractsfromBuddlejaglobosaHope(matico)
leaves were provided by the plantbased pharmaceutical
laboratory,LaboratoriosXimenaPolanco(Chile).Extraction
process details are proprietary information of the
company. General chemical and organoleptic
characteristics of these extracts are shown in Table 1.
FolinCiocalteus reagent and catechin were from Sigma
Aldrich(USA).RabbitantibodiesagainstratandhumanKi
67 and COX2 were from Affinity BioReagents (USA). All
otherreagentswereofthebestgradeavailable.
2. Determination of total polyphenols. The total

polyphenol content of the extract was determined as
previouslydescribed(5),usingcatechinasastandard.
3.Animals.MaleSpragueDawleyrats(200230g)werefed
with normal pellet diet and water ad libitum, in a 12:12
light/dark cycle at 21C. Animals were maintained in the
vivarium of the Facultad de Ciencias Qumicas y
Farmacuticas, Universidad de Chile. All procedures were
performedaccordingtotheGuidefortheCareandUseof
LaboratoryAnimals(NRC,USA).
4. Acute toxicity protocol. Dosage of the matico extract

was calculated from proprietary information of
Laboratorios Ximena Polanco. Doses were diluted in
deionized water for oral delivery per gavage. Rats were
distributedinto2experimentalgroups:Control(deionized
water)andmaticoextract(threedailydosesof18.4mol
equivalents catechin/Kg). Animals were treated with the
extractforupto12days.Atdifferentstagesoftreatment
(detailed in the text), rats from each group were
anaesthetizedwithetherandsacrificedbyexsanguination
through cardiac puncture. Blood samples were used for
hemogram and clinical chemistry. This protocol was
approved by the Bioethical Committee of the Facultad de
CienciasQumicasyFarmacuticas,UniversidaddeChile.
5. Wound healing protocol. Rats were distributed in 2

experimental groups: Control (untreated) and
Experimental (matico extract). Animals were anesthetized
with i.p. ketamine and xylazine (90 and 10mg/Kg,
respectively)anda1cmskinincisionwasperformedwitha
#4 blade in the dorsocervical area of each animal. The
ExperimentalGroupwastreatedtopicallywiththematico
extract, in a dose of 18.4molequivalents catechin/Kg,
every 8 hours for up to 7 days. At different stages of
treatment (detailed in the text), rats were sacrificed by
decapitation and skin biopsies were obtained for
histochemical and immunohistochemical analysis. This
protocolwasapprovedbytheBioethicalCommitteeofthe
Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas,
UniversidaddeChile.
6. Hemogram study. Hemogram parameters were

determined at the Clinical Laboratory Centro Mdico
Baquedano (Chile). Parameters analyzed were red blood
cell count (RBC), hematocrit, hemoglobin, mean
corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin
(MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration
(MCHC), and white blood cell, lymphocyte and platelet
counts.
7. Clinical chemistry study. Clinical chemistry parameters

weredeterminedattheClinicalLaboratoryCentroMdico
Baquedano (Chile). Parameters analyzed were: calcium,
phosphorus, glucose, blood ureic nitrogen, cholesterol,
total protein, albumin, total bilirubin, acid phosphatase
(AP), lactate dehydrogenase (LDH), and glutamyl
oxaloacetictransaminase(GOT).
8. Histomorphological analyses. Hematoxylineosin

staining and analyses were performed in skin biopsies.
These samples were also used to measure epidermal
thicknessatthewoundarea.
9. Immunohistochemical analysis. COX2 and Ki67

staining (chromogenic detection) and analyses were
performed in skin biopsies. Analysis for positive cells was
performed in the wound area (proximal staining) and
about400mfromthewoundarea(distalstaining).Distal
staining was used as an internal control for basal COX2
andKi67staining.
10.StatisticalAnalyses.Resultswereanalyzedonthebasis
of the normal distribution of data from Control rats for
each parameter, which was confirmed by DAgostino &
Pearson normality test. Differences between control
ranges for each hemogram and clinical chemistry
parameter and ranges obtained by each treatment were
analyzed by Wilcoxon Signed Rank tests. Analyses of
immunochemical markers were performed using twoway
ANOVA with Bonferroni posttest. All described statistical
analyses were performed using GraphPad Prism 5.0.
Significancesweresetata95%confidencelevel.
RESULTS
1. Effects of orally administered matico extract on

hemogramandclinicalchemistry.
Throughout the entire treatment with the matico extract,

allhemogramparametersremainedunchangedandwithin
normal (control) ranges, as assessed by Wilcoxon Signed
Rank tests (p>0.05). Table 2 summarizes these findings,
includinghemogramdatafoundattheendofeachstudy.
Most clinical chemistry parameters also remained
unchangedthroughoutalltreatments(p>0.05).Thesedata
aresummarizedinTable3,whichincludesresultsobtained
at the end of each study. According to Wilcoxon Signed
Rank tests, plasma lactate dehydrogenase (LDH) and
aspartate aminotransferase (GOT) were significantly
decreased (p<0.05, Table 3) following treatment with the
maticoextract.
2. Woundhealingstudy
2.1. Macroscopic observations and tissue morphology.

Macroscopic progression of the wound healing process
during the 7day protocol employed is shown in Figure 1.
Woundhealingofanimalstreatedtopicallywiththematico
extractappearstoprogressatahigherspeedthanthatof
untreated animals (Figure 1). Skin biopsies were obtained
at different stages of the protocol for histomorphological
and immunohistochemical analyses in order to further
assessdifferencesbetweenuntreatedandtreatedanimals.
Figure2shows hematoxylineosinstainingdailyimagesof
skin biopsies. This staining demonstrated that there is a
significant increase in fibroblast infiltration in the animals
treatedtopicallywiththeextract(arrowheadsinFigure2).
This leads to an acceleration of the wound healing that is
evidentevenatthefirstdayoftheprocess.
Table1.Characterizationofthematicoextract
2.2.Immunohistochemicalanalyses.
WeusedCOX2asaninflammationmarkerandKi67asa
proliferationmarker.Toevaluatechangesinlevelsofthese
markers, the values displayed at 400m from the wound
area(distal)wereusedasbasalexpressionlevels.Figure3
(COX2) and Figure 4 (Ki67) show the difference in
expressionbetweentheproximal(atthewound)anddistal
areas. COX2 levels displayed a peak that was reached at
24 hours following wounding the animals undergoing
treatment with the matico extract. This COX2 peak was
reached at 48 hours in the case of animals without
treatment(Figure3).Noteworthy,COX2levelsattheend
ofthestudywiththematicoextractwassignificantlylower
(p<0.05)thanthatofuntreatedanimals(p<0.05).Figure4
shows that Ki67 positive nuclei also display peaks at 24
and 48 hours for treated and untreated animals,
respectively. Finally, we measured epidermis thickness in
animalstreatedornotwiththematicoextract.Asshownin
Figure5,thicknessoftheepidermallayerincreasedintime
following wounding of the animals, reaching a maximum
after 2 or 3 days in the cases of treated or untreated
animals,respectively.
Table2.Hemogramdatafollowingtreatmentofrats
withastandardizedmaticoextract.
Table3.Clinicalchemistrydatafollowingtreatmentofrats
withastandardizedmaticoextract.
Datawereobtainedfrombloodsamplesof412ratspergroupfollowing
treatment of animals with the matico extract for 12 days, as detailed in
Material and Methods. Ranges presented correspond to the 95%
confidenceintervalsforeachparameter.RBC:Redbloodcells;MCV:mean
corpuscular volume; MCH: mean corpuscular hemoglobin; MCHC: mean
corpuscular hemoglobin concentration; ESR: erythrocyte sedimentation
rate.pvalueswereobtainedfromWilcoxonSignedRankanalysesforeach
parameter.
DISCUSSION
In order to propose the use of an herbal extract as a

therapeuticstrategy,severalstepsmustbetakentoensure
the safety and efficacy of such extract. Matico extracts
have been widely used by Chilean traditional medicine in
antiinflammatory and wound healing therapies. We have
standardized a hydroalcoholic extract from matico leaves,
in terms of total polyphenol content. This extract displays
reproducibleantioxidantpropertiesinbiologicalsystemsin
vitro,aswehavepreviouslydescribed(6).
Thepresentworkwasaimedtoestablishthesafetyoforal
treatmentwiththismaticoextract,usinganacutetoxicity
rat model. To this end, we assessed general animal
homeostasis, by evaluating hemogram and clinical
chemistry at different stages of a 12day treatment.
Noteworthy, we used a high dose of extract (55.2mol
equivalents of catechin/Kg/day), considering proprietary
informationfromthemanufacturer.
Datawereobtainedfromserumsamplesof412ratspergroupfollowing
treatment with the extract for 12 days, as detailed in Material and
Methods. Ranges presented correspond to the 95% confidence intervals
for each parameter. AP: alkaline phosphatase; LDH: lactate
dehydrogenase;GOT:aspartateaminotransferase.pvalueswereobtained
from Wilcoxon SignedRank analyses for each parameter. *p<0.05
comparedtocontrol.
This treatment led to negligible changes in general

homeostasis, with the exception of a decrease in plasma
activities of LDH and GOT. These activities are usually
considered as markers of hepatic damage, due to their
release to the blood stream from damaged tissue. Thus,
their decrease may be the consequence of
hepatoprotection provided by this matico extract. It is
possible this protection is the result of the antioxidant
activity of this extract, as it has been shown for other
herbal extracts displaying activities as hepatoprotectors
(16,17).Wearecurrentlytestingthishypothesis.
We also assessed whether the matico extract retained its

therapeutic properties. To this end, we evaluated its
wound healing properties in a rat model when topically
administered.Wefoundnoevidentadverseeffectsonthe
skin of animals topically treated with the extract.
Moreover, the extract led to acceleration of the wound
healingprocessthatwasevidentnotonlymacroscopically
but also in terms of tissue morphology, and inflammation
and proliferation markers. Taken together, our data show
that the hydroalcoholic matico extract most likely led to
the acceleration of the inflammatory phase, which was
accompanied with an acceleration of the proliferation
phase of wound healing. This process may be associated

with the redox state of the skin tissue, since defects in
wound repair of skin tissue, usually leading to keloid
formation, have been associated to excessive or
uncontrolled oxidative stress (18). Our data show that
untreated animals displayed delayed wound repair, as
assessed by measuring epidermal thickness. Taken

together, these results may indicate that the antioxidant
nature of the matico extract is likely minimizing oxidative
stress processes during wound healing, which leads to a
fasterrepairoftheskin.
Figure1.Effectofthematicoextractonthemacroscopicprogressionofskinwoundhealing.
Animals subjected to a skin wound protocol were treated topically with the standardized matico extract in three daily doses, as detailed in Material and
Methods.Representativephotoimages(n=4)ofuntreated(toprow)andtreated(bottomrow)animalsareshown,takenatthebeginning(Initial)and2or7days
ofthetreatment.
In summary, the standardized hydroalcoholic matico

extract was found to be safe and retained its wound
healing properties in a rat model. The extract appears to
be safe when orally or topically administered, even at a
dosehigherthanthatrecommendedbythemanufacturer.
Thisisofparticularrelevanceforherbalextracts,whichare
mainlyadministeredeitherorallyortopicallyintraditional
medicine. Moreover, it is very possible that the

mechanismsunderlyingthesepropertiesareassociatedto
its high content of polyphenols, compounds of
acknowledged antioxidant activity. This local effect of the
matico extract can be exploited for the treatment other
conditionsforwhichmaticoextractshavebeenemployed
formillennia,suchasalocalantiinflammatoryagent.
Figure2.Effectofthematicoextractontheskintissuemorphologyduringtheprogressionofwoundhealing.
Skin biopsies from animals subjected to the wound healing protocol were stained with hematoxylineosin for analysis of tissue morphology, as detailed in
MaterialandMethods.Representativeimages(n=4)ofuntreated(toprow)andtreated(bottomrow)ofstainedbiopsiesareshown,atdifferentstagesofthe
treatment,asdepictedatthetop.Arrowheadsindicatethesiteswerecellularproliferationcanbeobservedatthewoundregion.
Figure3.EffectofthematicoextractonskinCOX2levelsduringthe
progressionofwoundhealing.
Figure4.EffectofthematicoextractonskinKi67levelsduringthe
Skin biopsies were obtained at different stages of the wound healing

protocol and stained with a COX2 antibody, as detailed in Material and
Methods.PresenceofCOX2positivecellswasrecordedatthewoundsite
(proximal region) or at 400 m from the wound site (distal region). Data
represent the fold change in the difference of COX2 positive cells
(proximalminusdistalregions),consideringthedifferenceobservedatthe
beginningofthetreatmentastheunit.Datacorrespondtothemeanofat
least 4 independent experiments SEM. *p<0.05 compared to samples
fromuntreatedanimals,asevaluatedbytwowayANOVAandBonferroni
posttest.

protocol and stained with a Ki67 antibody, as detailed in Material and
Methods.PresenceofKi67positivenucleiwasrecordedatthewoundsite
(proximal region) or at 400 m from the wound site (distal region). Data
represent the fold change in the difference of Ki67 positive nuclei
(proximalminusdistalregions),consideringthedifferenceobservedatthe
beginningofthetreatmentastheunit.Datacorrespondtothemeanofat
least 4 independent experiments SEM. *p<0.05 compared to samples
fromuntreatedanimals,asevaluatedbytwowayANOVAandBonferroni
posttest.
5. LETELIER ME, CORTES JF, LEPE AM, JARA JA, MOLINABERRIOS A,

RODRIGUEZCetal.Evaluationoftheantioxidantpropertiesandeffects
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Figure5.Effectofthematicoextractonepidermalthicknessduringthe
6. LETELIER ME, MOLINABERRIOS A, CORTESTRONCOSO J, JARA

SANDOVALJ,HOLSTM,PALMAKetal.DPPHandoxygenfreeradicals
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modelsofpain.JEthnopharmacol.2008:119:160165.

protocol and stained with hematoxylineosin, as in Figure 2. Data
representthefoldchangeinthedifferenceskinthickness(proximalminus
distalregions),consideringthedifferenceobservedatthebeginningofthe
treatment as the unit. Data correspond to the mean of at least 4
independent experiments SEM. *p<0.05 compared to samples from
untreatedanimals,asevaluatedbytwowayANOVAandBonferronipost
test.
9. HOUGHTON PJ. Ethnopharmacology of some Buddleja species. J

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ACKNOWLEDGMENTS
This work was supported by the Agricultural Innovation
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ARTCULOORIGINAL
USODEMODELOSANIMALESENELESTUDIODEPLANTASMEDICINALESCONPROPIEDADES
ANSIOLTICASYANTIDEPRESIVAS.
(Theuseofanimalmodelsinthestudyoftheanxiolyticandantidepressantpropertiesof
medicinalplants)
GabrielaDazVliz,M.Sc.,M.Ed.ySergioMora,Q.F.
LaboratoriodeFarmacologadelComportamiento.ProgramadeFarmacologaMolecularyClnica,InstitutodeCienciasBiomdicas,Facultadde
Medicina.UniversidaddeChile.
RESUMEN
Lalimitadaeficaciadelosfrmacosactualmenteenusoparatrataralgunostrastornosdeansiedadydepresinhadespertadoel
intersen labsquedadenuevasherramientasteraputicasenelcampo delasplantasmedicinales, usadascomotalesen le
medicina popular. En el presente trabajo se evaluaron las propiedades tipo ansioltico y/o tipo antidepresivo de tres plantas
autctonas de Latinoamrica, recurriendo a la aplicacin de modelos de ansiedad y depresin en ratas. La administracin
intraperitoneal de Annona muricata provoc efectos ansiolticos y antidepresivos, Salvia elegans produjo efectos sedantes y
antidepresivos,mientrasqueAcantolippiadeserticolademostrpropiedadesansiolticas.Losresultadospermitenvalidareluso
populardelasplantasestudiadas.
PalabrasClaves:ansiedad,depresin,plantasmedicinales,modelosanimales,laberintoencruzelevado,natacinforzada.
INTRODUCCIN
La ansiedad y la depresin son consideradas estados

emocionalesnormalesquecontribuyenalaadaptacinyla
supervivencia. Sin embargo, constituyen tambin los
trastornospsiquitricosmsfrecuentesenlapoblacin.Se
estima que ms del 20% de los adultos sufren de estos
trastornosenalgnperiododesusvidas(Buller,B.,2001).
La Organizacin Mundial de la Salud (WHO, 1999) ha

predichoque,enelao2020,ladepresinseconvertiren
la segunda causa de muerte prematura o incapacidad
laboral. A mediados del siglo XX, gracias a numerosos
descubrimientos cientficos, fue posible disponer de
frmacos de accin ms selectiva sobre ansiedad y
depresin patolgicas, lo cual permiti mejorar
significativamente la calidad de vida de los pacientes
psiquitricos.
Sin embargo, despus del gran entusiasmo original, la

medicina basada en evidencia se ha enfrentado a muchas
desilusiones. Aproximadamente dos tercios de los
pacientes ansiosos o deprimidos responden a los
tratamientos disponibles en la actualidad aunque la
magnituddelamejoranosiempreessatisfactoria.Enlos
ltimos20aosnosehanobtenidofrmacosmseficaces
que las benzodiacepinas o los antidepresivos inhibidores
selectivosdelarecaptacindeserotonina.
En el campo del tratamiento de la ansiedad, las
benzodiacepinas, usadas como tratamiento de primera
eleccin en estados de ansiedad aguda, fallan en estados
de ansiedad crnica y han sido paulatinamente
desplazadas por los antidepresivos que no solo son
eficaces en el tratamiento de la depresin sino que
tambin en el tratamiento a largo plazo de trastornos de
ansiedad.
Correspondencia a: Gabriela DazVliz, Laboratorio de Farmacologa del Comportamiento. Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, Instituto de Ciencias
Biomdicas, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Av. Salvador 486, telfono 2741560, fax 2741628, email gdiaz@med.uchile.cl
Debido a la limitada eficacia, acompaada de numerosas

reacciones adversas, de los frmacos ansiolticos y
antidepresivos actualmente en uso, ha surgido la
necesidad de desarrollar medicamentos ms nuevos, ms
eficaces y mejor tolerados. Esto ha llevado a que, en los
aos recientes, se haya reactivado el inters en los
productos herbarios como medicinas alternativas o
complementarias en el tratamiento de trastornos
psiquitricos.Existelasensacinquealgunasdelasdrogas
naturales que fueron injusta e innecesariamente
desechadas han vuelto lentamente (Babic, D., 2007). La
medicina popular de muchas regiones del mundo ha
recurrido desde siempre a las plantas medicinales para
aliviar trastornos afectivos o emocionales. Adems, la
bsqueda y desarrollo de nuevas terapias de trastornos
psiquitricos basadas en plantas medicinales ha
progresado significativamente en las ltimas dcadas
(Zhang,Z.J.,2004).Estosehavistoreflejadoenelcreciente
nmerodeproductosherbceosquehansidointroducidos
enlaprcticapsiquitricayen elgrannmerodeplantas
medicinales cuyo potencial teraputico ha sido
demostrado en una variedad de modelos experimentales
depsicopatologas(Zhang,Z.J.,2004).Lautilizacindelos
modelos animales ha servido no solo como mtodo de
tamizaje de plantas potencialmente eficaces y seguras,
sinoquetambinpermitevalidarcientficamenteelusoen
medicinapopulardeestosproductos.
En nuestro laboratorio de Farmacologa del
Comportamiento, hemos estado interesados en verificar
laspotencialespropiedadesansiolticasy/oantidepresivas
de plantas medicinales autctonas de Latinoamrica,
recurriendo a la aplicacin de modelos animales
previamente validados en la literatura cientfica. En el
presenteestudiosemuestranlosresultadosobtenidoscon
tres extractos hidroalcohlicos de plantas de diferente
procedencia geogrfica: Annona muricata (Costa Rica),
Salviaelegans(Mxico)yAcantholippiadesertcola(Chile).
MATERIALESYMTODOS
1.Plantasempleadas:
1.1. Annona muricata (Annonaceae), guanabana o
graviola, es un rbol de hoja perenne endmico del
Caribe, Mxico, Centro y Sudamrica, estrechamente
relacionado con la chirimoya. En los ltimos aos, el
extracto de guanbana ha sido ampliamente aclamado
como posible agente anticancergeno (Monografa
Graviola). Recientes estudios apoyan los efectos
antitumorognicos y antimetastsicos de esta planta
(Torres, M.P., 2012; George, V.C., 2012). Los frutos y las
hojas de Annona muricata son usados en medicina
tradicionalporsuspropiedadestranquilizantesysedantes.
Adems,sehasugeridoqueelfrutodeestaplantaposee
efectos antidepresivos posiblemente inducidos por
alcaloides isoquinolnicos agonistas de receptores 5HT1A
(Hasrat,J.A.,1997).
1.2 Salvia elegans (Lamiaceae), mirto, perritos rojos,
limoncillo o flor del cerro, es un arbusto perenne
nativo de Mxico ampliamente usado en medicina
tradicional. Sus partes areas se emplean para aliviar
trastornos del sistema nervioso central y se le denomina
como tnico del sistema nervioso para liberar estrs y
tensin(Aguilar,A.,1994).
1.3 Acantholippia desertcola (Verbenaceae), ricarica,
es un arbusto menor muy aromtico que crece
abundantementeenelnortedeChile(28004000msm).En
los pueblos altiplnicos (San Pedro de Atacama, Toconao,
Socaire) se utilizan sus ramas y hojas para tratar dolores
estomacales, problemas renales y trastornos circulatorios
(MHT). Diversas especies del genero Acantholippia han
sido usados en medicina popular por sus efectos
analgsicos, antiinflamatorios y afrodisiacos (Gmez, R.,
1991). Estudios preliminares sugieren propiedades
ansiolticas del infuso de A. desertcola y de sus aceites
esenciales(Leoncini.,R.,2006).
2. Animales: En los experimentos conductuales se
utilizaron ratas Sprague Dawley machos (200250 g de
peso) procedentes del Bioterio del Programa de
Fisiopatologa,ICBM,FacultaddeMedicina,Universidadde
Chile. Estos animales fueron mantenidos en grupos de 6
porcajaconlibreaccesoacomidayagua,temperaturade
221Cycicloluz/oscuridadde12/12horas.Elprotocolo
experimental fue aprobado por el Comit de Biotica en
Investigacin Animal de la Facultad de Medicina,
UniversidaddeChile.
3.Tratamiento:LosextractosliofilizadosdeA.muricata,S.
elegans y A. desertcola fueron disueltos en agua
bidestilada y administrados a las ratas por va
intraperitoneal (ip) en dosis de 12,5, 25 y 50 mg/kg.
Diazepam, 1 mg/kg ip, fue usado como ansioltico de
referencia (control positivo), mientras que fluoxetina, 10
mg/kg ip, e imipramina, 12,5 mg/kg ip, fueron utilizados
como antidepresivos de referencia. Se administr agua
bidestilada(1ml/kg)comocontrolnegativo.
4.Ensayosconductuales
4.1 Monitoreo de la actividad motora espontnea. El
registrodelaactividadmotoraespontneaesfundamental
para tener una primera aproximacin de los eventuales
efectos conductuales de una droga desconocida. Esto
permite evaluar la respuesta del animal al ser expuesto a
un ambiente desconocido donde, segn el tratamiento o
estado basal, puede desarrollar hipo o hipermotilidad.
Treinta minutos despus de la inyeccin ip, cada rata fue

colocadaenunacajadeacrlico transparente(30cmx30
cmx30cm)alinteriordeunacmaraaisladadesonido.La
cajasecolocsobreunaplataformadeactividad(Lafayette
Instruments Co., USA) conectada a un amplificador y un
contadorelectromecnicoqueregistrabalamotilidadtotal
delanimal.Elperiododeobservacintotalfuede30min,
duranteelcualseanotlaconductacada5minparatener
unregistrodelaevolucindelaactividadmotoraatravs
del tiempo. Los resultados se expresan como numero de
cuentasdurantelos30mindeobservacin.
4.2ModeloAnimaldeAnsiedadlaberintoencruzelevado.
Este ensayo ha sido ampliamente validado para medir
ansiedadenroedores(PellowS.,1985;Lister,R.G.,1987).
Se basa en la aversin que sienten estos animales por los
espacios abiertos y en altura. Se utiliza un aparato en
forma de cruz, formado por dos brazos abiertos (50 cm x
10cm),dosbrazoscerrados(50cmx10cmx40cm)yuna
plataforma central (10 cm x 10 cm), dispuesto de tal
maneraquelosbrazosdelmismotiposeoponenentresi.
El laberinto, construido en acrlico negro, est situado a
unaalturade70cmdesdeelpiso.Unahoradespusdela
inyeccin ip, cada animal fue colocado en el centro del
laberinto, enfrentado a uno de los brazos cerrados.
Durante5minutosseregistraelnmerodeentradasalos
brazos abiertos y cerrados del laberinto y el tiempo de
permanencia en cada uno de estos brazos (Pellow, S.,
1986).Laentradaacadabrazosedefinecomoelmomento
en que el animal coloca las cuatro patas en el brazo
respectivo.Losresultadosseexpresancomoporcentajede
entradas a los brazos abiertos y porcentaje de tiempo de
permanenciaenestosbrazos.Elaumentodelaexploracin
y la mayor permanencia en los brazos abiertos se
consideran como reflejo de una actividad farmacolgica
tipoansioltica.
4.3 Modelo Animal de Depresin de Natacin Forzada.
Este es, probablemente, el modelo farmacolgico ms
utilizado para evaluar actividad antidepresiva (Cryan, J.F.,
2002). Se basa en el principio de la desesperanza
aprendida, que establece que todo organismo que es
sometidoauneventoestresantequenopuedecontrolary
del cual no puede escapar desarrolla, inicialmente,
ansiedadyposteriormente,sieleventosemantieneenel
tiempo,depresin.Cuandolosroedoressoncolocadosen
uncilindroconagua,alcabodeciertotiempodesarrollan
inmovilidad la cual reflejara la cesacin de la conducta
orientada al escape. El mtodo fue originalmente
desarrollado por Porsolt (1977) y modificado por Lucky
(1997). El aparato consiste en un cilindro de acrlico
transparente (50 cm de alto x20 cm dedimetro) que se
completa hasta los 30 cm de altura con agua a
temperaturaambiente(25C).Habitualmenteelensayose
realiza en dos das; durante el primero, se realiza el
entrenamiento o aprendizaje, en el que cada animal es
colocadodurante15minutosenelcilindro,24horasantes
del ensayo de natacin. La droga a ensayar se administra
entresocasiones:inmediatamentedespusdelperiodode
entrenamiento de 15 minutos, 6 y 0,5 horas antes del
ensayo de natacin. Este ltimo tiene una duracin de 5
minutos,tiempoenelcualunobservadorentrenadomide
la duracin en segundos de la conducta de escalamiento,
definida como el movimiento hacia delante de las patas
anterioressobrelasparedesdelacmara,laconductade
natacin,definidacomoelmovimientodedesplazamiento
en la cmara de natacin, incluyendo el cruce de un
cuadrante a otro y la inmovilidad, considerada cuando el
animalnohacemayoresintentosporescapar,exceptolos
movimientosnecesariosparamantenerelhocicofueradel
agua. Los resultados se expresan en trminos de
porcentajesdetiempogastadosenescalamiento,natacin
e inmovilidad. Los aumentos en la duracin de las
conductas activas, escalamiento y natacin, y la
consiguiente disminucin del tiempo de inmovilidad son
consideradoscomoperfilesconsistentesconunefectotipo
antidepresivo(Cryan,J.F.,2002).
5. Estadstica: Los datos se expresan como el promedio
error estndar (ES) de 8 a 11 ratas por cada dosis
inyectada.Lascomparacionesestadsticasentregruposse
hicieron aplicando un ensayo de ANOVA seguido del
ensayo a posteriori de NewmanKeuls. Las diferencias
fueron consideradas significativas cuando p fue igual o
menorde0,05.
Tabla1.Actividadmotoraespontnea
Los datos corresponden al promedio ES de 811 ratas en cada dosis

inyectada. * p<0,001 comparado con los controles inyectados con agua
(ANOVAseguidodeNewmanKeulsparacomparacionesmltiples).
RESULTADOS
Actividad motora espontnea: En la Tabla 1 se muestran
los efectos de la administracin de los extractos de A.
desertcola, A. muricata y S. elegans, sobre la actividad
motoraespontneadelarata,comparadaconelsolvente
(aguabidestilada).TodaslasdosisdeS.elegansprodujeron
una significativa disminucin de la actividad motora sin
queseestablecieraunarelacindosisefecto.Porsuparte,
los extractos de A. desertcola y A. muricata solo
produjeron una disminucin significativa de la motilidad
conlaadministracindeladosismsalta(50mg/kg).
Exploracindellaberintoencruzelevado:Enlafigura1se
presentanlosefectosdeA.MuricatayAdesertcolaenel
ensayo del laberinto en cruz elevado (LCE). Ambos
extractos aumentaron la exploracin y la permanencia en
los brazos abiertos del LCE. Todas las dosis administradas
produjeron efectos significativos sobre estos parmetros
conductuales y no se apreciaron diferencias significativas
con respecto a los efectos inducidos por diazepam 1
mg/kg. Respecto al extracto de S. elegans, ste no indujo
efectossignificativossobrelaexploracindelLCE.
Figura1.
Ensayodenatacinforzada:EnTabla2sepuedenapreciar
los efectos de los extractos de las plantas estudiadas,
fluoxetinaeimipraminasobreladuracindelasconductas
activas, escalamiento y natacin, y sobre el tiempo de
inmovilidadenelensayodenatacinforzada.Losextractos
de A. muricata y S. elegans produjeron una disminucin
significativadeltiempodeinmovilidad,demanerasimilara
fluoxetina e imipramina, acompaada de un aumento
significativo de la conducta de natacin, semejante al
inducidoporfluoxetina.Laconductadeescalamiento,que
aument con imipramina, no fue modificada
significativamente por ninguno de los extractos. Adems,
se observa que el extracto de A. desertcola no produjo
efectos significativos sobre ninguna de las conductas
relacionadasconelensayodenatacinforzada.
Tabla2.Ensayodenadoforzadoparaevaluarefectoantidepresivo.
Ensayo de Laberinto en Cruz Elevado para evaluar efecto ansioltico.

Efecto de los extractos de plantas y diazepam sobre el porcentaje de
entradas a los brazos abiertos del laberinto y sobre el porcentaje de
tiempodepermanenciaenellos.LosdatoscorrespondenalpromedioES
de 811 ratas en cada dosis inyectada. * p<0,05 comparado con los
controles inyectados con agua (ANOVA seguido de NewmanKeuls para
comparacionesmltiples).
Los datos corresponden al promedio ES de 811 ratas en cada dosis

inyectada. * p<0,05 comparado con los controles inyectados con agua
(ANOVAseguidodeNewmanKeulsparacomparacionesmltiples).
DISCUSIN
En el presente estudio se investigaron los efectos de tres
extractos de hojas provenientes de plantas autctonas de
Latinoamrica utilizadas en medicina popular por sus
propiedades tranquilizantes y antidepresivas, Annona
muricata,AcantholippiadesertcolaySalviaelegans.
Los resultados del monitoreo de la actividad motora

espontnea mostraron marcados efectos depresores en
ratas, despus de la administracin aguda de dosis nicas
de 12,5, 25 y 50 mg/kg del extracto de S. elegans,
demostrandoelnotableefectosedantedeestaplanta.En
cambio, los extractos de A. desertcola y A. muricata
disminuyeron significativamente la motilidad solo con la
dosismsaltautilizada,esdecir50mg/kg.
A pesar de sus significativos efectos sedantes, el extracto

de S. elegans no demostr efectos tipo ansioltico en el
modelo del laberinto en cruz elevado, mientras que los
extractos de A. muricata y A. desertcola aumentaron
significativamentetantolasentradascomolapermanencia
enlosbrazosabiertosdellaberintoaunluegodedosisque
carecan de efecto depresor sobre la actividad motora.
Estos datos sugieren que el modelo animal de ansiedad
utilizado en este estudio, el laberinto en cruz elevado, es
capaz dediscriminar entreefectos sedantes yansiolticos.
Desconocemos el mecanismo por el cual se producen los
efectos ansiolticos de estas plantas; sin embargo,
considerando que el laberinto en cruz ha demostrado ser
un buen modelo para evaluar ansiolticos
benzodiacepnicos, como diazepam, podramos sugerir la
mediacindelaminocidoGABAendichosefectos.
El modelo de depresin utilizado en este trabajo, la

natacin forzada, permiti identificar efectos tipo
antidepresivo luego de la administracin de los extractos
de A. muricata y S. elegans. Todas las dosis de ambos
extractos disminuyeron el tiempo de inmovilidad y,
simultneamente,aumentaronlaconductadenatacinsin
afectarlaconductadeescalamiento.Elperfildelosefectos
conductuales de los extractos en el ensayo de natacin
forzada es compatible con el perfil del antidepresivo de
referencia fluoxetina. En efecto, tal como haba sido
observadoanteriormente(PageM.E.1999),ladisminucin
delainmovilidadinducidaporfluoxetinaeraacompaada
porunaumentodelanatacin, mientrasquelaconducta
de escalamiento no fue afectada por esta droga. Se ha
demostrado que la natacin en la rata es una conducta
sensible a frmacos serotoninrgicos, tales como
fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptacin de
serotonina.Encambio,laconductadeescalamientoesms
sensible a frmacos con accin selectiva sobre la
transmisin catecolaminrgica, tales como los
antidepresivos tricclicos del tipo imipramina (Detke, M.J.,
1995; Cryan, J.F., 2000). En consecuencia, el modelo de
natacin forzada permite sugerir la participacin de

mecanismos serotoninrgicos en los efectos tipo
antidepresivos de A. muricata y S. elegans, aunque,
obviamente, se requieren otro tipo de estudios para
confirmar este mecanismo de accin. En nuestro
laboratorio hemos demostrado los posibles efectos
antidepresivosdeotrasplantasaplicandoelmismoensayo
de natacin forzada. Por ejemplo Casimiroa edulis
(Rutaceae)cuyoefectoantiinmovilidadvaacompaadode
aumento del escalamiento y no de la natacin (Mora, S.,
2005a)yAloysiapolystachya(Verbenaceae)que,juntocon
disminuir la inmovilidad, aumenta la duracin de las dos
conductas activas, escalamiento y natacin (Mora, S.,
2005b).
En conclusin, la aplicacin de modelos animales nos ha

permitidoidentificarlaspropiedadespsicotrpicasdetres
plantasmedicinalesdeusomuyfrecuenteenlapoblacin
y,enconsecuencia,validarenformaobjetivasuusoenel
tratamientodetrastornosemocionalescomolaansiedady
la depresin. Salvia elegans parece poseer potentes
efectos sedantes y antidepresivos, mientras que,
Acantholippia desertcola demostr interesantes
propiedades tipo ansioltico en dosis que no provocan
sedacin y, finalmente, Annona muricata result activa
como ansioltico y como antidepresivo, incluso en dosis
que no deprimen la actividad motora. Sin duda, se
requieren mayores estudios preclnicos para confirmar o
extender estos resultado y para evaluar el riesgo de
potencialesreaccionesadversasenhumanos.
Enlaliteraturacientficasehandescritonumerosasplantas
usadas en medicina popular como ansiolticos o
antidepresivos. Adems, un porcentaje importante de la
poblacin recurre a estos productos para aliviar sntomas
psiquitricos con la creencia que por ser naturales son
alternativas ms seguras que los medicamentos
psicotrpicos comnmente usados. Sin embargo, las
plantas pueden producir reacciones adversas
potencialmente graves o interactuar con otros
medicamentos. Probablemente, con la excepcin del
Hypericum perforatum (hierba de San Juan) para tratar la
depresin, Ginkgo biloba, utilizado para deterioros
orgnicos cerebrales y Piper methysticum (Kavakava),
usado como ansioltico, se considera que la actual
evidenciacientficaesinsuficienteparaasegurarlaeficacia
y la seguridad en las dems especies informadas (Medina
E.). En muchos casos se continan realizando
investigaciones farmacolgicas y clnicas que deberan
aumentar nuestro conocimiento en este mbito y
permitirn obtener nuevas herramientas teraputicas que
substituyanocomplementenlosfrmacosactualmenteen
uso para tratar los trastornos psiquitricos. Quizs, en un
futuro no tan lejanos, el uso de plantas medicinales en
Psiquiatranoservistocomoalgoexcepcional.
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ARTCULOORIGINAL
ESTUDIODEUNEXTRACTOESTANDARIZADODEMAQUIRICOENDELFINIDINASENEL
MANTENIMIENTODELBALANCEDEGLUCOSA.
(StudiesofastandardizedextractofMaquifruitrichindelphinidinsinthemaintenanceof
glucosebalance)
1
1
EvelynJara ,Ph.D,JorgeHidalgo ,M.D.,CarlosFlores2,Ph.D,MoissPrez3B.Q.,Alejandro
Yez3,Ph.D,AnglicaHidalgo1,Ph.D,LuisQuiones4,Ph.D,JuanLuisHancke1,Ph.D,Rafael
Burgos1,M.V.,M.Sc
InstitutodeFarmacologayMorfofisiologa,UniversidadAustraldeChile,Valdivia,Chile. CentrodeEstudiosCientficos(CECS),AvenidaArturo
3
4
Prat514,Valdivia5110466,Chile. InstitutodeBioqumicayMicrobiologa,UniversidadAustraldeChile,Valdivia,Chile. CQF,Centrode
InvestigacionesFarmacolgicasyToxicolgicasICBM,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile,Santiago,Chile.
RESUMEN
Lasantocianinassonpolifenolesconactividadantioxidante,alascualesseleshaatribuidounaseriedeactividadesbiolgicas
beneficiosasparalasaludhumana,lascualesincluyenprevencinoreduccindelriesgodeenfermedadcardiovascular,diabetes
mellitus (DM), artritis y cncer. En este trabajo se muestra que un extracto estandarizado de Maqui rico en delfinidinas,
disminuye los niveles basales de glucosa sangunea despus de 4 meses de tratamiento en un modelo de ratas diabticas
inducido por inyeccin de estreptozotocina (STZ). Igualmente, este extracto fue capaz de aumentar la sensibilidad a glucosa
cuandofuesometidoaevaluacinenunapruebadetoleranciaalaglucosaenratasdiabticas.Adems,enunestudiopiloto
fase I, el extracto rico en delfinidinas disminuy la glucosa postprandial y la insulina en pacientes con tolerancia a la glucosa
alterada,modificandolaformadelascurvasdeinsulinayglucosa,sugiriendosuusopotencialparapacientesprediabticos,as
comoenenfermedadesasociadasalmetabolismodecarbohidratos.Finalmente,delfinidina,laprincipalmolculapresenteenel
extracto estandarizado de Maqui, inhibi el transporte de glucosa dependiente de sodio (Na+), lo cual explicara en parte la
disminucindelaconcentracindeglucosasanguneaenratasdiabticasinducidasconSTZyenpacientesprediabticos.
PalabrasClaves:Antocianinas,DiabetesMellitus,TestdeToleranciaalaGlucosa.
INTRODUCCIN
Lainvestigacinsobrelacomposicinyactividadbiolgica
defrutasyvegetaleshaestablecidoquelaingestadestas
poseeungranimpactosobrelasaludhumana,bienestary
la prevencin de varias enfermedades [1]. Estas ltimas
incluyen
enfermedades
cardiovasculares,
neurodegenerativasyotrasasociadasconenvejecimiento,
obesidad y ciertos tipos de cncer, como esofagial y
digestivo[2].Aunquemuchasfrutasyvegetalescontienen
micro y macro nutrientes que incluyen vitaminas,
minerales, folato y fibra, sus propiedades biolgicas son

principalmente debido al alto contenido de polifenoles
presentes en ellas. stos, estn constituidos por
flavonoides (antocianinas, flavonoles y flavonoides),
taninas condensadas (proantocianidinas), taninas
hidrolizables(elagitaninosygalotaninos)ycidosfenlicos
[3]. Dentro de los polifenoles, son las antocianinas las
cuales han demostrado poderosos efectos antioxidantes,
anticarcinognicosyantiinflamatorios[47].
Correspondenciaa:Dra.EvelynJara,LaboratoriodeFarmacologaMolecular,InstitutodeFarmacologa,FacultaddeCienciasVeterinarias,UniversidadAustralde
Chile,P.O.Box567,Valdivia,Chile.CorreoElectrnico:jaraevelyn@gmail.comAbreviaciones:Estreptozotocina(STZ),DiabetesMellitus(DM),TestdeToleranciaOral
alaGlucosa(OGTT)
Los compuestos fenlicos presentes en berries son bien

conocidos por su capacidad antioxidante [8]. De hecho,
stos pueden regular la actividad de enzimas que
metabolizan y modulan receptores nucleares, expresin
gnica y vas de sealizacin, as como la reparacin del
dao oxidativo del DNA [8,9]. Aunque las acciones de los
berries han sido estudiadas in vitro, sus polifenoles son
pobremente absorbidos [10,11]. Sin embargo, stos
pueden ser metabolizados y convertidos por la microflora
del colon en otras molculas relacionadas que pueden
persistirinvivoyacumularseenlostejidos,contribuyendo
entonces a los diferentes efectos biolgicos antes
mencionados[12].
Aristotelia chilensis es una planta cuyo fruto es
considerado un potente antioxidante natural [13]. A.
chilensis se ubica geogrficamente desde la IV a la XI
regin, hasta los 2.500 m.s.n.m., tambin en el
archipilago de Juan Fernndez y Argentina. Habita en
lugares con suelo rico en materia orgnica, siendo una
especie colonizadora de lugares abiertos. Muchas veces
forma comunidades puras las que reciben el nombre de
macales.A.chilensispertenecealafamiliaElaeocarpaceae
y es comnmente conocida como maqui, clon,
queldron,ykoelon.Estafrutacontienemspulpaque
otras bayas de esta regin, y su sabor es descrito como
astringente pero fresco. Tanto las hojas, como los frutos
comestibles de A. chilensis se han utilizado para el
tratamientodediversasdolenciascomodolordegarganta,
lceras,fiebre,hemorroides,inflamacin,diarrea,lesiones,
migraas y para la cura de cicatrices [14, 15, 16]. Los
araucanos fabricaban chicha del jugo fermentado, el cual
tambin era utilizado como elemento colorante para dar
tinte a vinos. Durante los ltimos aos, se han realizado
algunasinvestigacionesdelfrutoencontrndoseeneljugo
olafraccinfenlicapropiedadesantioxidantes,pudiendo
ser til como antiaterognico [13]. Las antocianinas
presentes en el fruto de maqui constituyen el 0.2% y han
sido asociadas a una gran capacidad antioxidante. En el
fruto han sido reconocidos ocho pigmentos
correspondientes a 3glucsidos, 3,5diglucsidos, 3
sambubisidos y 3sambubisido5glucsidos de
delfinidina y cianidina, siendo la principal antocianina
delfinidina
3sambubisido5glucsido
(34%
de
antocianinas totales). El promedio total de contenido de
antocianinas es 137.6 +/ 0.4mg/100g de fruta fresca
(211.9+/0.6mg/100gdefrutaseca)[17].
El jugo de maqui puede inhibir la oxidacin de la
lipoprotenadebajadensidad(LDL)yprotegeralasclulas
endoteliales contra el estrs oxidativo intracelular, siendo
considerado til como antiaterognico [13]. Extractos
metablicos de los frutos de maqui, han mostrado un
efecto protector preventivo en estudios in vivo de
isquemia/reperfusinencoraznderatas,queseatribuye
a la reduccin de la oxidacin lipdica y estrs oxidativo
[18]. Recientemente, la administracin oral de

antocianinas y delfinidina 3sambubisido5glucsido,
redujeron de manera dosis dependiente los niveles de
glucosa sangunea en ayunas en un modelo de ratones
obesosC57BL/6J,ydisminuylaproduccindeglucosaen
clulasdehgadoderata.Elcompuestopurotambinfue
capazdeincrementarlacaptacindeglucosaenmiotubos
L6[19].
En el presente artculo, describimos el efecto de un
extractoestandarizadodeMaqui,conteniendoun25%de
delfinidinas totales en el mantenimiento del balance de
glucosa en un modelo de ratas diabticas y pacientes
prediabticos.
MATERIALESYMTODOS
1. ExtractodeMaqui
El extracto de Maqui (Aristotelia chilensis) fue fabricado y
proporcionado por Indena SpA, Italia. El extracto fue
estandarizadoaunmnimode35%deantocianinastotales
y un 25% de delfinidinas totales. Delfinidina (>98%) fue
obtenidadesdeExtrasynthase(Lyon,France).
2. Estudiosenanimales
2.1InduccindediabetesporinyeccindeSTZ:
Ladiabetesfueinducidamedianteunainyeccinnicade
STZ(Calbiochem,Darmstadt,Germany)disueltaentampn
citrato (pH 4.5) en una dosis de 55 mg/Kg en Rattus
norvegicus machos (250300 grs). Los animales controles
normales(CN,n=5)fueronmantenidosenayunasdurante
la noche e inyectados con tampn citrato como vehculo.
Losanimalesdiabticosfuerondivididosendosgrupos.El
Grupo I (n=5) fue analizado 16 semanas despus de la
induccin de diabetes. El Grupo II fue estudiado despus
de 16 semanas de inducida la diabetes y luego de la
administracin de 20 mg/Kg (n=5) de extracto de Maqui.
Todoslosanimalesfueronalimentadoscondietaestndar
de laboratorio y agua ad libitum. Los animales fueron
proporcionados por la Pontificia Universidad Catlica de
Chile y fueron mantenidos en un ciclo de 12 horas luz
oscuridada22C.
2.2.TestdeToleranciaalaGlucosa:
ElTestdeToleranciaOralalaGlucosa(OGTT)fuerealizado
30minutosdespusdeltratamientoconextractodeMaqui
enratascontrolesnormalesyenratasdiabticasinducidas
porinyeccindeSTZ.Laglucosa(2,0g/kgdepesocorporal)
fue administrada va inyeccin intraperitoneal despus de
12 hrs de ayuno. La glucosa sangunea fue determinada a
los0,30,60,120y240minutosdespusdelcambiodela
concentracindeglucosautilizandoelmtodoenzimtico
deglucosaoxidasa(Wienerlab)a490nm.
3. Estudiosenhumanos
Seutilizunestudioaleatorio,dobleciego,controladocon
placebo,quefueaprobadoporelComitdeticaCientfica
del Servicio de Salud Metropolitano Occidente, Ministerio
de Salud de Chile, incluyendo un seguro mdico para los
pacientesenelHospitalClnicodelaUniversidaddeChile,
ProfesorJosJoaqunAguirre;HospitalSanJuandeDios.El
estudio fue realizado en el Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas (IFT), de la Facultad de
MedicinadelaUniversidaddeChile(www.ift.cl).Todoslos
pacientes participantes del estudio firmaron un
consentimiento informado. Ninguno de ellos fue
informado de su cdigo de grupo asignado. Los mdicos
participantesdelestudionomanejaronlosproductosyno
conocieron el tratamiento asignado a cada paciente. Dos
sobresconteniendocadatratamientoporpacientefueron
asignados: uno de ellos fue almacenado en caso de
emergencia por el Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas, y otro por el Investigador
principal. Los dos sobres permanecieron sellados hasta el
dadelanlisisdelosdatos.
3.1.IntervencinyProcedimientos:
Se reclutaron 12 pacientes voluntarios sanos que fueron
divididosen2grupos,conedadesentre18y55aos,que
no recibieran ninguna terapia farmacolgica aguda ni
crnica, un ndice de masa corporal (IMC) inferior a 30
Kg/m2,conglucosaplasmticaenayunas<110mg/dLyun
TestdeToleranciaalaGlucosaalterado(110a125mg/dL),
registradoluegode120minutostraslaadministracinde
75gramosdecarbohidratos(cocinadosconarrozgrado1)
[2024].
Los pacientes con antecedentes de drogas y/o abuso de

alcoholyfumadores(msde3cigarroscada7das)fueron
excluidos del estudio. Tambin fueron excluidos del
estudio los pacientes que tomaban suplementos
vitamnicos 7 das antes de la administracin de los
productos de prueba, aquellos pacientes con un cambio
reciente en sus hbitos alimenticios o de ejercicio, con
terapia farmacolgica crnica o medicamentos que
afectaranlaactividadenzimticaheptica28dasantesal
inicio del estudio, pacientes con alergia a algn
medicamento, con Diabetes Mellitus o hospitalizados
durante los ltimos 60 das o con arritmia o cualquier
insuficiencia renal crnica (creatinina sangunea > 1,5
mg/dL). Adems, fueron excluidos del estudio pacientes
con alergia al man y almendras o con cualquier otra
enfermedadcrnicaolimitante,incluyendoalcoholismoo
concualquierotraenfermedadocondicinqueelmdico
considerara en que el voluntario no cumpla con las
condicionesparaparticiparenelensayo.
Lospacientescumplieronloscriteriosdeinclusinyfueron
divididosaleatoriamenteenelgrupotratadoconextracto
deMaquioplacebo.Laaparienciadelproductodeprueba
y el placebo fueron idnticos, siendo imposible su

reconocimientovisualoatravsdesuaroma.Elxitodel
ensayodobleciegofuevalidadoantesdecomenzarconel
estudio en un grupo de 10 voluntarios. Al finalizar el
tratamiento,se realizunaencuestasencillapreguntando
alosparticipantesdelestudiosireconocanhaberrecibido
elproductodepruebaoelplacebo.
En cada sesin, los pacientes recibieron un vaso de agua

(250 mL) conteniendo el placebo o 200 mg del producto
disueltosenaguacomodosisnicadespusdeunperodo
de 12 h de ayuno. Posteriormente, los pacientes fueron
cruzados en un segundo perodo y recibieron el producto
contrario.Cadavez,losgrupostratadosconelproductoy
elplaceborecibieronunacomida30minutosantesdesu
administracin(definidacomounacantidadfijade75gde
arroz blanco grado 1 cocido, preparado por un
nutricionista).Elestudiofueconducidodurante4semanas.
El perodo de lavado/intervalo de tiempo entre las
diferentes administraciones fue de 6 das (Sesin 1 =
Placebo; Sesin 2 = 200 mg extracto de Maqui). Los
tratamientosyprocedimientosempleadosenlospacientes
estuvieron en conformidad con los acuerdos
internacionales[25]ylasbuenasprcticasclnicas[26].
En cada sesin se obtuvieron muestras sanguneas. La

primeramuestrafuetomadacomolneabase,10minutos
antes(tiempo10)deltratamientoconextractodeMaqui
o placebo (tiempo 0); la segunda muestra fue tomada 15
minutosdespusdelaingestadelproducto(tiempo+15).
La comida fue servida 30 minutos despus de la
administracindeextractodeMaquioplacebo.Latercera
muestra sangunea fue obtenida en el mismo momento
(tiempo +30). A continuacin, las muestras de sangre
fuerontomadasconsecutivamentealostiempos,+60,+90,
+120 y +180 minutos despus de la administracin del
producto o placebo. La glucosa sangunea fue medida en
plasma por el mtodo enzimtico de GODPAP. Mientras
tanto, la insulina fue medida por inmunoensayo (MEIA,
Abbott). Las reacciones adversas fueron evaluadas por un
mdico y todas las observaciones fueron registradas
duranteeltratamiento,lascualesfueronclasificadascomo
pocas,moderadasogravesenunformularioasignadopara
cadapacienteconsuestadogeneraldesalud.
4.Manejoderatonesyaislamientodetejidos
Los ratones C57Bl/6J fueron obtenidos desde Jackson

Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Los ratones fueron
mantenidosenelCentroLibredePatgenospararatones
del Centro de Estudios Cientficos (CECS), Valdivia, Chile.
Previoalosexperimentos,losratonestuvieronlibreacceso
al agua y comida. Los animales fueron sacrificados por
dislocacin cervical de acuerdo a las regulaciones de
IACUC.Elyeyunofueseparado,abiertolongitudinalmente
a lo largo del borde mesentrico y lavado con tampn

fosfatosalino(PBS).
4.1.Absorcin electrognica de Dglucosa en yeyuno de

ratn: Se montaron dos secciones de yeyuno de ratn en
Cmaras de Ussing, los cuales fueron mantenidos en
tampn Ussing NaCl, 120 mM; NaHCO3, 25 mM; KH2PO4,
0,8mM;MgCl2,1,2mM;CaCl2,1,2mM)suplementadocon
10mMdeDglucosaenelladoseroso.Latemperaturafue
mantenida a 37C y la solucin fue constantemente
gaseada con CO2 al 5%. Una vez que la preparacin
entregunregistroestabledelosparmetroselctricos,se
agreg 10 mM de Dglucosa al lado apical de la
preparacin para estimular el transporte de Dglucosa
acopladoasodio(SGLT1).Elefectodedelfinidinasobreel
transporte de glucosa acoplado a sodio fue determinado
porlaaplicacindeestamolculaaunaconcentracinde
50Menelladomucosodelapreparacin.Ladiferencia
de potencial elctrico transepitelial (Vm) fue registrada
utilizando un amplificador VCC MC2 (Physiological
Instruments).Losvaloresdecorrientedecortocircuito(Isc)
y resistencia transepitelial (Rte) fueron calculados a partir
delosdatosexperimentalesutilizandolaleydeOhm[27].
LosresultadosfueronexpresadoscomolaintensidaddeIsc
(A/cm2).
5.Estadstica
Para establecer las diferencias entre los parmetros

plasmticos de cada aplicado a los voluntarios, se realiz
un test de varianza multifactorial (ANOVA) con una
significancia estadstica de P0,05. Los parmetros de
variacin considerados en el estudio fueron: producto
administrado, perodo de administracin, secuencia y
efecto residual.El protocolo sigui las recomendaciones y
gua de la FDA, para el diseo y anlisis estadstico del
estudio.
RESULTADOS
Extracto de maqui disminuye la hiperglicemia basal en
ratasdiabticasdespusde4mesesdetratamiento.
Recientemente, la atencin se ha centrado en los

constituyentes de la dieta que pueden ser beneficiosos
paralaprevencinyeltratamientodeladiabetes.Aunque
hay algunos frmacos que han sido utilizados como
regmenes teraputicos para las enfermedades
metablicasrelacionadasalaobesidad,haypocaevidencia
de que los factores alimenticios propios puedan ser
directamentebeneficiososparamodularlasensibilidadala
insulina[28].
Nosotros observamos, que el extracto de Maqui rico en

delfinidinas disminuy significativamente la concentracin
basal de glucosa sangunea en ratas diabticas inducidas
por inyeccin de STZ con respecto al grupo de animales
control despus de 4 meses de tratamiento con una
concentracin de extracto de Maqui de 20 mg/kg (Figura
1). La concentracin basal de glucosa disminuy
aproximadamente 4 veces entre el grupo de ratas control
(100,2511,6mg/dL)yelgrupoderatasdiabticas(475
91,3 mg/dL). Por otra parte, las ratas del grupo control
tratadasconextractodeMaquinopresentaroncambiosen
laconcentracindeglucosasangunea(Figura1).
Figura1.ExtractodeMaquidisminuyelahiperglicemiabasalenratas
diabticas.
Ratas diabticas inducidas con STZ fueron tratadas con 20 mg/Kg de

extractodeMaquidurante4mesesylaconcentracindeglucosaensuero
fue determinada mediante el mtodo de glucosa oxidasa. Los resultados
sonelpromedioE.E.,n=5.*P<0.001.
SerealizunTestdeToleranciaalaGlucosa,enelcualel
extractodeMaquifueadministrado30minutosantesdela
carga de glucosa (2,0 g/kg de peso corporal). En primer
lugar, no se observaron cambios en la concentracin de
glucosa sangunea de ratas control normales tratadas con
20mg/KgdeextractodeMaquiluegodelaadministracin
de glucosa por medio de inyeccin intraperitoneal (Figura
2A). Sin embargo, se pudo observar en ratas diabticas
tratadas con 20 mg/Kg de extracto de Maqui una
disminucindelosnivelesdeglucosabasales(Figura2B).
Los resultados del Test de Tolerancia a la Glucosa

mostraron claramente que el extracto de Maqui es capaz
de aliviar la resistencia a la insulina en el grupo de ratas
diabticas. La disminucin de la glucosa en sangre fue
significativamente mayor en el grupo de ratas diabticas
tratadasconelextractodeMaquialos240minutosluego
delaadministracindeglucosavaintraperitoneal(Figura
2B).Porotraparte,elpesocorporaldelasratasdiabticas
tratadasconelextractodeMaquinovariconrespectoal
grupo control, durante 16 semanas de tratamiento (Tabla
1). Adicionalmente, los niveles de triglicridos en ratas
diabticastratadasconextractodeMaquisemantuvieron
sincambiosconrespectoalgrupocontroldiabtico(datos
nomostrados).
Los resultados obtenidos demuestran que el extracto de

Maquiescapazdereducirlahiperglicemiabasalymejorar
la capacidad de metabolizar la glucosa en ratas con
diabetestipo2.Enestesentido,sehadescritoqueunalto
consumo de frutas y hortalizas, principalmente
antocianinas estn asociados con una reduccin en la
incidenciadeestetipodediabetes[29].
Tabla1.Pesocorporalenratasdiabticastratadasconvehculooextracto
deMaquipor4meses.
Figura2.EfectodelextractodeMaqui(EM)sobrelosnivelesdeglucosa
postprandialenratascontrolnormalesyratasdiabticas.Testde
ToleranciaalaGlucosa.
LosvaloressonelpromedioE.E.,n=5
(A).Nivelesdeglucosasanguneaenratascontrolesnormal(CN)yenratas
control normales tratadas con vehculo o con 20 mg/Kg de extracto de
Maqui,respectivamente.(B)Nivelesdeglucosaenratasdiabticas(RD)y
enratasdiabticastratadasconvehculoocon20mg/Kgdeextractode
Maqui,respectivamente.LosresultadossonelpromedioE.E.,n=5.**P<
0.01. E and G indican la administracin de extracto y glucosa,
respectivamente.
El extracto de Maqui modifica la forma de las curvas de

glucosaeinsulina.
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de una

administracin oral nica de extracto Maqui sobre los
niveles postprandiales de glucosa e insulina en individuos
conintoleranciaalaglucosa.
Es conocido que pacientes con intolerancia a la glucosa
poseendobleriesgodedesarrollardiabetesmellitustipo2
yasociadoaeventoscardiovasculares[30].Porlotanto,las
medidas o tratamientos que apunten a reducir la
incidencia de la diabetes y los eventos clnicos en estos
pacientessondesumarelevancia.
Los resultados obtenidos muestran que la administracin

nica del extracto de Maqui conduce a alteraciones en la
forma de las curvas de insulina (Figura 3A) y de glucosa
(Figura3B).Sinembargo,lacomparacinestadsticaentre
el rea bajo la curva del extracto de Maqui y placebo no
mostr diferencias estadsticamente significativas en las
determinacionesdeinsulina(ANOVA).Apesardeesto,los
pacientes que recibieron 200 mg de extracto redujeron
significativamente la glucosa postprandial despus de 30
minutos de la administracin de una comida, en
comparacin con aquellos pacientes que solo recibieron
placebo(Figura3B).Fueposibletambinobservar,quelos
resultados cinticos muestran un retardo en el tiempo en
elquesealcanzaelmximoenlaconcentracindeinsulina
yglucosaenlospacientestratadosconextractodeMaqui
(Figura3A),locualcorrelacionaconunadisminucintarda
enlosnivelesdeglucosa(Figura3B).
Figura3.EfectodelextractodeMaquisobrelasconcentracionesde
insulinayglucosapostprandialesenpacientesconintoleranciaala
glucosa.TestdeToleranciaalaGlucosa.
transportador facilitativo de hexosas, GLUT2 [31]. En este

trabajo,seutilizaronlasmedicionesenCmarasdeUssing
para caracterizar el efecto de delfinidina sobre el
transporte activo de glucosa intestinal (SGLT1). Los
yeyunosderatonesfueronmontadosenlascmaras,hasta
que stos alcanzaron un estado estacionario. A
continuacin, se adicion glucosa a una concentracin de
10 mM en el lado mucoso, induciendo un aumento en la
Isc (mximo despus de 3 minutos), representando un
incremento en la actividad de SGLT1. Cuando delfinidina
fue agregada al bao por el lado mucoso, se produjo una
marcada inhibicin de la Isc (Figura 4A), inhibiendo el
transporte de glucosa en aproximadamente 60% (Figura
4B).
Figura4.DelfinidinainhibeeltransportedeDglucosaacopladoasodioen
yeyunoderatn.
Encadatiempo,ambosgruposplaceboyextracto,recibieron30minutos
antesunacomida(definidayfijadaen75gdearrozgrado1cocinados).La
glucosa plasmtica preprandial fue medida en el tiempo base ( 10
minutos) y las concentraciones postprandiales (al final de 180 minutos)
fueron calculadas usando el Test de Tolerancia de Glucosa Estndar. Las
muestrassanguneasfueronobtenidasencadasesin.Losresultadosson
elpromedioE.E.,n=8.*P<0.05,conrespectoalplacebo.
A)Registrodevoltajetransepitelial(Vte)deunapiezadeyeyunoderatn
montado en Cmara de Ussing. En 1 se indica el momento en que la
concentracin de Dglucosa en el lado mucoso es aumentada de 0 a 10
mM.LadeflexinnegativadeVtereflejaeltransporteelectrognicodeD
glucosa acoplado a sodio, donde los cationes que acompaan al
monosacrido alcanzan el lado seroso al ser transportados activamente
por la Na+/K+ ATPasa. En 2 se indica el momento en que se adiciona
delfinina 50 M en el lado mucoso. B) Resumen de las corrientes de
cortocircuito (Isc) para los experimentos ejemplificados en A. Delfinidina
produce una disminucin cercana al 40% (ii: corriente sensible a
delfinidina)delacorrientedesodioinducidaporDglucosa10mM(i).Los
valores son el promedio son el promedio E.E., n=4 de diferentes
animales.
Delfinidina inhibe el transporte de glucosa dependiente

desodio.
En intestino, la entrada de glucosa puede involucrar al

cotransportador de Na+/glucosa, SGLT1, o al
DISCUSIN
DM es el trastorno endocrino ms comn, siendo un

problema importante de salud en todo el mundo. Este
grupo de enfermedades metablicas se caracterizan por
hiperglicemia, resultante de defectos en la secrecin y/o
accin de insulina. La hiperglicemia crnica se asocia con
dao a largo plazo, disfuncin e insuficiencia de varios
rganos,especialmentelosojos,riones,nervios,corazn
y vasos sanguneos. As, el estricto control del nivel de
glucosa en sangre se considera esencial para retrasar y/o
prevenir el desarrollo de complicaciones de la diabetes
[32].Basndoseenlosdatospresentadosenesteestudio,
el tratamiento con el extracto de Maqui rico en
delfinidinas, produjo una reduccin significativa de la
concentracin basal de glucosa en suero en ratas
diabticasdespusde4mesesdetratamiento(*P<0,001).
Igualmente, los resultados del Test de Tolerancia a la
Glucosamostraronqueesteextractoescapazdedisminuir
los niveles de glucosa en sangre en ratas diabticas. Los
niveles de glucosa sangunea normales fueron
reestablecidos a los 240 minutos despus de la
administracindeglucosavaintraperitoneal.
La diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad se encuentran
fuertemente asociadas [33]. Recientemente, se ha
mostrado que las antocianinas podran afectar el
desarrollo de la obesidad, al menos en algunos modelos
animales[34,35].Enestetrabajo,nosotrosnoobservamos
ningn tipo de proteccin contra la obesidad en ratas
diabticasinducidasporinyeccinconSTZ.
En este estudio, hemos demostrado que el extracto de
Maqui rico en delfinidinas redujo significativamente la
glucosa en sangre en pacientes con intolerancia a la
glucosa. Los resultados muestran una diferencia
estadsticamente significativa en los niveles de glucosa
postprandrial a los 60 minutos y diferencia en la
distribucin de las curvas promedios e individuales de
insulinayglucosa,sugiriendounefectosignificativamente
potencial del tratamiento con extracto de Maqui. Sin
embargo,estosolopuedesercorroboradoconunnmero
mayordepacientesconintoleranciaalaglucosa,obienen
un estudio que involucre a pacientes con enfermedades
ms severas relacionadas al metabolismo de los
carbohidratos, como diabetes mellitus o sndrome
metablico.Notablemente,ningunodelosvoluntariosque
participaron en el estudio mostr reacciones adversas al
tratamiento.Solounpacienteinformdereaccionesleves,
tanto para el extracto de Maqui como para el placebo,
sugiriendoqueelextractoMaquiesseguroenladosisala
cual fue administrado. Finalmente, se demostr que
delfinidina pura, inhibi el transporte de glucosa (SGLT1)
en la mucosa de yeyuno de ratn. En el intestino, los
enterocitosdelamembranaderibeteencepillo(BBM)son
elsitioprimariodelaabsorcindelosazcaresdeladieta.
El cotransportador de Na+/glucosa SGLT1, transporta
glucosa y galactosa desde el lumen del intestino hacia los
enterocitos [36]. SGLT1 es parte funcional del sistema

perifrico que censa glucosa exgena para mantener la
homeostasis energtica [37]. La actividad de SGLT1 es
altamentereguladaporalgunospptidosyhormonasenla
membranadelamucosaoserosa[38,39,40].Laregulacin
de SGLT1 involucra un mecanismo postprandial, seguido
por un rpido ajuste de la abundancia de la protena en
BBMyreclutamientodeltransportadordeglucosaGLUT2,
locualdependedelosnivelesdeazcarluminales[37].La
actividad de SGLT1 y GLUT2 se encuentra incrementada
endiabetestipo2[41,42],probablementecomoresultado
de su desregulacin. Los resultados presentados en este
trabajo muestran que el extracto de Maqui rico en
delfinidinas posee un efecto potencial en el
mantenimiento del balance de glucosa en pacientes
prediabticos.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Indena, SpA, Italia por el extracto

estandarizado de Maqui, y a Maqui New Life, S.A. por los
fondos para investigacin entregados a la Universidad
AustraldeChile.
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thebrushbordermembrane.BiochemJ.2000;350:155162.
[42] Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, Inukai K, Sakoda H, Fujishiro M,

FukushimaY,AnaiM,OnoH,HorikeN,VianaAY,UchijimaY,Nishiyama
K, Shimosawa T, Fujita T, Katagiri H, Oka Y,Kurihara H, Asano T.
ResistinlikemoleculeactivatesMAPKs,suppressesinsulinsignalingin
hepatocytes, and induces diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver in
transgenic mice on a high fat diet. J Biol Chem. 2005; 280:42016
42025.
ARTCULODEREVISIN
POLIFENOLESCONEFECTOANTIHELICOBACTERPYLORI:FUENTESDEOBTENCINYSU
POTENCIALUTILIZACINENFITOMEDICAMENTOS,NUTRACUTICOSYALIMENTOS
FUNCIONALES.
(PolyphenolswithantiHelicobacterpylorieffect:Sourcesanditspotentialusein
phytomedicines,nutraceuticsandfunctionalfoods)
EdgarR.PasteneN.1*,Ph.D.,SonjaHebelG.1,2,B.Q.yApolinariaGarcaC.2,Ph.D.
LaboratoriodeFarmacognosia,DepartamentodeFarmacia,FacultaddeFarmacia,UniversidaddeConcepcin,Concepcin,Chile.
2
LaboratoriodePatogenicidadBacteriana,DepartamentodeMicrobiologa,FacultaddeCienciasBiolgicas,UniversidaddeConcepcin.
RESUMEN
Helicobacterpylori(H.pylori)infectalamucosagstricadelamitaddelapoblacinmundial,siendoelnicomicroorganismo
conocidoporsucapacidaddecolonizarexitosamenteelestmagohumano.MuchosestudioshanpermitidoestablecerqueH.
pylori es uno de los principales agentes etiolgicos de la gastritis crnica, lcera duodenal y del linfoma MALT. En 1994, la
AgenciaInternacionalparalaInvestigacindelCncer(IARC/OMS),definiaH.pyloricomounagentecarcingenotipoI,porsu
directaasociacinalcncergstricodeorigennogentico.EnChile,lainfeccinporH.pyloriposeeunaaltaprevalencia(~80%)
y el rgimen de erradicacin habitualmente considera la aplicacin de una terapia mltiple, la cual combina dos (o tres)
antibiticos y un inhibidor de la bomba de protones (PPI). No obstante, se espera que el desarrollo de resistencia a los
antibiticos por parte de algunas cepas de H. pylori vaya en aumento. Lo anterior ha incentivado la bsqueda de nuevas
substancias con propiedades antibiticas, as como otras que dificulten el asentamiento exitoso de la bacteria en la mucosa
gstrica.EnestarevisinsepresentabrevementealgunosaspectosdelainfeccinporH.pyloriysusmecanismosdedaoala
mucosa gstrica, con nfasis en la produccin de especies reactivas del oxgeno y el nitrgeno (ERON). Con la descripcin de
dichos mecanismos, y a la luz de recientes hallazgos en el campo de la fitofarmacologa, se persigue dirigir la atencin hacia
nuevosblancosmolecularespocoexplorados.Enparticular,destacaunnmeroimportantedeproductosobtenidosdelreino
vegetal, pertenecientes a distintos grupos fitoqumicos como los terpenos, alcaloides y los polifenoles, para los cuales se ha
descritoefectosantiH.pyloriatravsdediferentesmecanismos.Porsupresenciaubicuaenmuchasplantasqueseemplean
con fines medicinales y su consumo a travs de ciertos alimentos ricos en ellos, en este trabajo se discutir el rol de los
polifenolesconefectosantiH.pylori.Estos,nosloposeenactividadantimicrobiana,antioxidanteygastroprotectora,sinoque
tambin juegan un papel como agentes capaces de neutralizar ciertos factores de virulencia de H. pylori. Los antecedentes
cientficosylosresultadosdenuestrosestudiossugierenqueestoscompuestostendranunarealutilidadalseradministrados
comoagentesfitoteraputicos,nutracuticosoingredientesfuncionales.
PalabrasClaves:Helicobacterpylori,polifenoles,antioxidantes,ureasa,radicaleslibres.
1. EPIDEMIOLOGA Y PRINCIPALES MANIFESTACIONES

CLNICASDELAINFECCINPORHelicobacterpylori.
Helicobacter pylori (Hp) fue identificado por primera vez

por Marshall y Warren en 1982 como una bacteria
flagelada,microaerfila,Gramnegativadeformabacilary
espiralada.
Hpdestacaporsualtacapacidadparacolonizarelepitelio
gstrico humano e in vitro necesita condiciones exigentes
decultivo,multiplicndosedemaneralenta(35das)con
unatemperaturaptimade3537C,apHneutro(Warren
1983;Marshall,1984).
Correspondencia a: Dr. Edgar R. Pastene, Laboratorio de Farmacognosia, Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, P.O. Box 237, Universidad de
Concepcin,Concepcin,Chile.emailedgar.pastene@gmail.com
Enlospasesnodesarrolladoslainfeccinesnormalmente
adquiridaenlaniezyenausenciadetratamientopuede
persistir toda la vida. Hp es un microorganismo
cosmopolita, estimndose que ms de la mitad de la
poblacinmundialestinfectada(EUROGAST,1993).Dicho
agente puede ser aislado en personas tanto sintomticas
como asintomticas. En individuos infectados en forma
crnica, Hp constituira el principal agente etiolgico de
enfermedades como la gastritis crnica, la lcera pptica,
el adenocarcinoma y el linfoma asociado a la mucosa
gstrica (MALT) (Blaser, 2004). El curso de la infeccin es
muy variable y depende tanto de factores propios de la
bacteriacomodelhusped.Lainfeccinnosloalteraen
forma directa la mucosa gstrica, sino que, adems,
modifica a nivel del antro gstrico la secrecin de
polipptidos gastrointestinales con accin hormonal (p.e.
gastrina), generando alteraciones en la fisiopatologa
gstricarelevantesalaposteriorulceracindelamucosa.
Enbasealosantecedentesepidemiolgicosdisponibles,la
Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer
clasificaHpcomouncarcingenohumanoclaseI(IARC.,
1994). El cncer gstrico ocupa el segundo lugar entre las
causasdemuerteporneoplasiasanivelmundial,yenChile
representa la primera causa de muerte por tumores
malignosenvarones,habindoseestabilizadoapartirdela
dcadadelos80latasademortalidadcrudaenalrededor
de20porcada100.000habitantes(Parkin,2002;2005).
1.1. Estrategias de tratamiento y prevencin de la

infeccin
1.1.1. Tratamiento farmacolgico, IV Consenso de

Maastricht. La evaluacin de nueva evidencia
experimental, as como el tratamiento a utilizar en la
erradicacin de este patgeno se evala cada cuatro o
cinco aos por expertos en el denominado consenso de
Maastricht. La triple terapia convencional que incluye un
PPI y los antibiticos claritromicina y amoxicilina o
metronidazol recomendado en el primer consenso ha
demostrado una prdida de eficiencia debido a la alta
resistencia bacteriana a claritromicina y con frecuencia
slo permite como mximo un 70% de cura en los
pacientes. Esta terapia provoca malestar en muchos
pacientes, incluyendo cefaleas, nuseas, vmitos y
sensacindemareo,siendoresponsabledelabandonode
lamismaycontribuyendoasalaresistenciabacteriana.La
terapia actual recomendada se basa en la resistencia a
claritromicina presente en cada zona geogrfica: cuando
sta es menor a un 15 o 20% el tratamiento emprico
recomendadodeprimeralneaeselyamencionado,conla
adicindebismutocomoalternativa,encambiocuandola
resistencia es mayor, este ltimo componente es
altamente recomendable y debe adicionarse si la triple
terapia convencional falla, junto al reemplazo de la
claritromicina por levofloxacino. Es favorable adems,
utilizar altas dosis de PPI, dos veces al da y aumentar la
duracindeltratamiento,de10a14das,envezdelos7
recomendadosanteriormente(Malfertheiner,2012).
1.1.2. Vacunas. Los estudios de vacunas utilizando
diversosmodelosanimaleshanprobadoqueeldesarrollo
de una estrategia de vacunacin es viable y que un
candidato vacunal contra Hp es factible (revisado por
Harris et al., 2006; Kabir et al., 2007; Del Giudice, 2009),
pero an no se ha tenido xito. Se han realizado
numerosos estudios en animales para determinar el
devenirdelainfeccinyparaexplorarlaviabilidaddeuna
vacuna para la prevencin o erradicacin de la infeccin
por este microorganismo. Sin embargo, los modelos
animales, con la posible excepcin de los monos, no han
servido lo suficiente para aclarar dudas debido a los
contradictoriosresultados(Kotiwetal.,2012).
Segn el Departamento de Gestin de Informacin del
Instituto Finlay (Cuba), organizacin cientfica que se
preocupa de la investigacin y produccin de vacunas,
todos los candidatos vacunales dirigidos contra Hp estn
en fase experimental, y sealan que son varios los
problemas a resolver antes de que se pueda llegar a
desarrollar una vacuna contra este patgeno
(http://www.finlay.sld.cu/domingo,20deagostode2006,
22:39:22). Svennerholm y Lundgren (2007) en su
minireview sobre el progreso del desarrollo de vacunas
contra Hp concluyen que hay una gran necesidad de
clarificar el principal mecanismo inmune protector contra
Hp al igual que identificar un cctel de antgenos
protectores fuertes, o cepas bacterianas recombinantes
que expresen tales antgenos, los cuales podran ser
administrados mediante un rgimen que origine una
respuestainmuneefectivaenhumanos.
Actualmentesesabequelacolonizacindelestmagopor
Hp induce una respuesta inmune fuerte pero no
protectora, efectuada principalmente por las clulas Th1.
Estasclulasproduceninterferongamma,interleuquina2
y factor de necrosis tumoralbeta, el cual activa a los
macrfagosyesresponsabledelainmunidadmediadapor
clulas y de la respuesta protectora dependiente de
fagocitos.Porelcontrario,lasclulasTh2producenIL4,IL
5, IL10 e IL13, las que estimulan las sntesis de
anticuerpos y la activacin de eosinfilos e inhiben varias
funciones de los macrfagos, proporcionando una
respuesta protectora independiente de los fagocito. Por
esto, se cree que la eficiencia de una potencial vacuna
contra Hp depender de la induccin de la respuesta
inmunehumoral(Malfertheiner,2012).
2. CARACTERSTICAS ESPECFICAS DE LA PATOLOGA

MOLECULARDELAINFECCINPORHelicobacterpylori.
2.1.Evasindelarespuestainmuneeinflamatoria
EnlainteraccinhuspedHp,elmovimientodelpatgeno
hacialamucosagstricasevefavorecidoporlamorfologa
espiralada y los flagelos. Posteriormente, Hp se une a
ciertos receptores de clulas del epitelio gstrico (Hessey,

1990; Logan, 1996), a travs de adhesinas del tipo BabA,
SabA, AlpA, AlpB, OipA y HopZ, desencadenando la
produccindeinterleuquinas,comoIL8(proinflamatoria)
y de otras quimioquinas, como la ENA78 (pptido
activadordeneutrfilosderivadodeclulasepiteliales)yel
GRO (encogen regulado por crecimiento). Un factor
endgenoque,adicionalmentefacilitalaunindeHpalas
clulas epiteliales, es la glicoprotena denominada DAF
(Decayaccelerating Factor, 70 kDa) (Servin, 2005; OBrien
et al., 2006), la cual en presencia de Hp puede ser up
regulada.Trassuadhesinalamucosa,Hpsecretatoxinas
de naturaleza peptdica, como VacA y CagA, capaces de
actuarlocalmentesobreelepitelioblanco.SibienHplogra
asociarse al epitelio gstrico con bastante xito, una vez
ahdebelidiarconlaprimeralneadedefensaconstituida
por la inmunidad innata. Este sistema consta de
componentes de barrera (epitelios, defensinas y linfocitos
T intraepiteliales), clulas efectoras circulantes
(neutrfilos,macrfagosyclulasNK)ydiversasprotenas
efectorascirculantes(complemento,colectina,factoresde
coagulacin,protenaCreactivaycitoquinascomoTNF,
IL1, 10, 12, 15). Aunque algunos de estos componentes
poseen receptores capaces de reconocer patrones
moleculares asociados a patgenos (PAMPs), que llevan a
la destruccin del agente extrao, Hp es capaz de
vulnerarloseficazmente.Porejemplo,elTLR4(unreceptor
del tipo Toll), que normalmente reconoce a los LPS
bacterianos para activar a NFB, genera frente al LPS de
Hp una respuesta que si bien es proinflamatoria, es
notablementemsdbilencomparacinconladelosLPS
de otras bacterias entricas (menor reconocimiento). Del
mismo modo, en contraste con las flagelinas secretadas
por otros patgenos Gram negativos, como Salmonella o
Escherichia coli, que activan consistentemente la
respuesta proinflamatoria mediada por los receptores
TLR5, la flagelina presente en Hp no es secretada y por
endeseconsideranoinflamatoria(Gewirtzetal.,2004).A
su vez, Hp es capaz de interferir con algunas de las
respuestas inmunes locales; por ejemplo, inhibiendo la
produccin de xido ntrico por parte de macrfagos y
downregulando la expresin de receptores a
quimioquinasenneutrfilosinfiltrantes.
En forma adicional a la respuesta inmune innata, la
infeccin por Hp induce una respuesta inmune
caracterizada por la infiltracin de la mucosa con
neutrfilos,linfocitosyotrasclulasinflamatorias,yporla
produccin local y sistmica de anticuerpos y de otros
mediadores de la respuesta celular. Si bien las respuestas
celulares y humorales son importantes en la patognesis
de Hp, stas, como tal, son inefectivas para erradicar la
infeccin. An ms, como resultado de la interaccin de
linfocitos, neutrfilos, macrfagos y mastocitos, la
respuesta inmunocelular es conducente a una
amplificacindelainflamacininicialenelsitioinfectado.
Trasseratradasalsitiodelalesin,lasclulasinfiltrantes
liberan mediadores como citoquinas, eicosanoides, y

activadores de la cascada del complemento, capaces de
perpetuar la inflamacin. Junto a dichos mediadores, las
clulas referidas liberan al medio una diversidad de
especies reactivas del oxgeno y nitrgeno (ERON),
generandounacondicindeestrsoxidativocrnicoenel
epitelio afectado. Las respuestas del husped permiten la
activacinydiferenciacindelinfocitosTh0(CD4+),losque
segn el patrn de citoquinas presentes enel medio y de
lascondicionesinmunesdelindividuo,lograndiferenciarse
enTh1,mediandounarespuestadetipocelular,obienTh2
con una respuesta de tipo humoral. La respuesta de tipo
celular es mediada a travs de citoquinas tipo Th1 tales
como IFN, IL2 y TNF, mientras que las citoquinas tipo
Th2comolaIL4eIL5promuevenunarespuestadetipo
humoral. Recientemente se ha comenzado a comprender
cmoatravsdemecanismosquepermitenaHpevadir
la respuesta inmune la bacteria logra perpetuar la
inflamacindelamucosagstrica(Ganten,etal.,2007).Un
ejemplo de esto ltimo lo constituye la habilidad que
tienen ciertas cepas de Hp (60190; CagA+; VacA+) para
inducir la apoptosis de linfocitos T a travs de la va
intrnseca (mitocondrial) y no la extrnseca. Lo
anteriormenteexpuestosesumaarecienteevidenciaque
pone en el centro del proceso inflamatoria a la citoquina
IL32comounfactoramplificadordelaactivacindeNFkB
yproduccindeIL8.As,consideraqueelcontrolefectivo
delprocesoinflamatoriopromovidoporHpcontribuiraen
forma importante en la prevencin de muchas
complicacionesasociadas,incluyendoalcncer(Sakitaniet
al.,2012).
2.2.Helicobacterpyloriyevasindelestrsoxidativo
Mencin aparte merecen las enzimas con que Hp est

equipadoparacombatirlasespeciesreactivasdeloxgeno
ydenitrgenoliberadasporclulasdelsistemainmunedel
husped (revisado por Wang et al., 2006). Entre ellas, la
msabundanteeslaalquilhidroperoxidoreductasa(AhpC),
una enzima que dada su alta expresin en Hp evita la
acumulacindelipoperxidosalinteriordelpatgeno.
Las cepas de Hp mutantes para AhpC presentan una
aumentada sensibilidad a diversas condiciones de estrs
oxidativo (Olczak et al., 2002), sobreexpresan la protena
activadoradeneutrfilos(Olczaketal.,2003),ypresentan
una menor actividad catalasa (Wang et al., 2004). Junto a
loanterior,Hpdisponedeactividadsuperxidodismutasa
para la remocin de radicales superxido generados por
clulas del sistema inmune (Comtois et al., 2003), y es
capaz de aumentar la expresin de enzimas antioxidantes
comolametioninasulforeductasa,necesariaparacorregir
la modificacin oxidativa de protenas en sus residuos
metionina(Alamurietal.,2006).
UnadelascaractersticasdelainfeccinporH.pyloriessu
alto grado de infiltracin linfoctica (Allen, 2001). Los
neutrfilos y clulas mononucleares infiltran la mucosa
estomacalinfectadaporH.pyloriocasionandoinflamacin
y produccin de especies reactivas del oxgeno. Se ha
observado que ciertas protenas acuosolubles de H. pylori
soncapacesdeprimaralosneutrfilos,incrementandosu
capacidad para producir ROS y quimioquinas cuando se
usan agentes inductores como el PMA y el fMLP
(Shimoyama et al., 2003; Nrgaard et al., 1995). Satin y
colaboradores(2000),informaronquelaprotenaHPNAP
es uno de los factores que estimulan a la NADPH oxidasa
enneutrfilos,sibien,seobservunretardoenelpatrn
de respuesta (medido como quimioluminiscencia
incrementada para luminol), en comparacin con los
agentes convencionales que inducen el estallido
respiratorio. Especficamente, los autores observaron que
la produccin de ROS alcanz un mximo entre 4060
minutosdespusdelaincubacin.Hpinducelamigracin
delosneutrfilosdesdeloscapilaresalalminapropriaya
la zona glandular de la mucosa, especialmente en las
proximidades de los cuellos glandulares, donde se
encuentranlasclulasgerminales.
Los neutrfilos son activados por factores citotxicos del

propioHp(comoNformilmetionilleucilfenilalanina)ypor
la IL8 procedente de las clulas del epitelio tras la
adhesin bacteriana (Mooney et al., 1991). Aun ms
relevanteesqueHpposeelapropiedadnicadealterarla
distribucindeNADPHoxidasaenlosneutrofilos(Allenet
al., 2005). Lo anterior se explica por un ensamblaje
anmalo del complejo funcional NADPH oxidasa en la
membrana celular y no en el fagosoma. Especficamente,
mientras el flavocitocromo b558 puede ser adquirido por
los fagosomas, las subunidades p47phox o p67phox no
puedenserreclutadaseficientemente.
Los factores responsables de ste tipo de evasin aun no
han podido ser identificados. La evidencia sugiere que se
tratara de molculas sensibles al calor, resistentes al
tratamientoconformalinaylocalizadasenlasuperficiede
H.pylori.Estosltimosfactoresnoseranrequeridospara
estimular el estallido respiratorio de los neutrfilos. Por
otro lado, el resultado de investigaciones previas indican
que las citotoxinas CagA y VacA son innecesarias para la
activacindelosneutrfilos(Danielssonetal.,2000).Otros
autoressugierenquelaadhesinaSabAdeH.pyloripodra
jugar un papel preponderante como factor activador de
neutrfilos(Unemo,etal.,2005).Decualquiermodo,este
mecanismolepermiteaH.pyloridesviarlaproduccinde
anin superxido hacia el exterior, evitando su
acumulacin en el fagosoma. De acuerdo a dicho
mecanismo, Hp actuara concertadamente con los
neutrfilos para producir ulceracin gstrica y adems
evadir sudestruccin una vez fagocitado. Consistente con
loanterior,sehaobservadoqueladensidaddeneutrfilos
infiltrantes se correlaciona directamente con la habilidad
de Hp para causar dao a la mucosa gstrica. Por otra
parte,eldaoprovocadoporlasERONsobrelasclulasdel
epitelio gstrico permite que Hp pueda acceder a una
fuente adicional de nutrientes. Respecto a la capacidad

quetienenlosmacrfagosactivadosenlamucosagstrica
para producir xido ntrico, especie reactiva que en
conjunto con otras persigue la eliminacin del patgeno,
cabedestacarqueHppuedelimitarlosefectosbactericidas
delNO.,tantoinvitrocomoinvivo,graciasaqueexpresa
(gen rocF) una actividad arginasa capaz de sifonar la L
arginina lejos de la iNOS del husped (revisado por Peek,
2005). Un beneficio adicional asociado a la alta actividad
arginasa de Hp es la generacin de urea (y ornitina)
durantelahidrlisisdearginina.Sibienlaarginasapuede
ser inactivada por diversas ERON (McGee et al., 2006), y
desnaturalizada por altas concentraciones de urea, Hp
utiliza una tioredoxina (Trx1) como chaperona para
recuperar la actividad cataltica de la arginasa. Por tanto,
se considera que el sistema arginasa/Trx1 actuara en
forma concertada como sistema de adaptacin y defensa
contra el estrs oxidativo resultante de la respuesta
inmunocelular.
2.3. Efectos de la respuesta inmunocelular y del estrs

oxidativosobreelhusped
Sumado al dao directo inducido por los ERON sobre la

mucosa gstrica, los eventos que conducen al proceso
inflamatorioanteriormentediscutido,llevanaaumentarin
vivo (en mucosa gstrica y a nivel sistmico) diversos
parmetros de dao oxidativo a lpidos (reflejado como
aumentoenlosnivelesdeMDAeisoprostanos)(Davetal.,
2005; Drake IM et al., 1998 ) y al DNA (aumentada
excrecin de 8hidroxiguanidina) (Smoot et al. 2000;
Ladeira et al. 2004; Siomek et al. 2006). La respuesta
inmunocelular produce, adems, ciertos eicosanoides
biolgicamente activos a travs de un mecanismo de
peroxidacin del cido araquidnico catalizada por
radicalesdeloxgeno(Davietal.,2005).
Se ha planteado que el dao que en etapas tempranas

(niez y adolescencia) genera Hp sobre el DNA estara
asociado con el desarrollo de varios tipos de cncer en la
etapa adulta (Hatakeyama, 2004). Sin embargo, tal
extrapolacin no puede ser directa debido a que el
desarrollo del cncer en respuesta a un agente
carcinognico puede tomar entre 20 a 40 aos. No
obstante, se debe recordar que las ERON son una de las
explicacionesmssocorridascuandosetratadebuscarla
posible asociacin entre desarrollo de cncer y Hp
(Kawanishi2006;Schotterfeld,2006).Porotraparte,seha
demostrado tambin un aumento del cido hipocloroso
(HClO)enmucosagstricadeindividuosinfectadosporHp
(Matthews, 2005). El HClO es un potente prooxidante
generado a partir de H2O2 (en presencia de CI ) por la

enzimamieloperoxidasa(MPO),liberadadesdeneutrfilos
activados.ElHClOescapazdereaccionarrpidamentecon
el NH3 generado a nivel local por la enzima ureasa, para
formarmonocloroamina(NH2Cl).Esteltimocompuestoes
altamente lipoflico y por tanto capaz de atravesar
fcilmente membranas biolgicas, facilitando la oxidacin
demacromolculasalinteriordelasclulasepiteliales.Se
ha observado, adems, que NH2Cl es capaz de inducir la
infiltracin y activacin de neutrfilos en la mucosa
gstrica de manera similar a lo observado por Hp
(Matthews,2005).Asuvez,sehaencontradoqueciertos
mecanismos endgenos de defensa antioxidante como el
glutatin (GSH) y el cido ascrbico estn disminuidos en
mucosas infectadas por este agente (Arend, 2005; Naito,
2002; Ernst, 1999). Ms an, en la mucosa gstrica de
pacientesinfectados,relativoapacientesHp(),nosololos
nivelesdeGSHestndisminuidos,sinoquetambinlosde
la enzima GSHtransferasa (Verhlust et al., 2000; Shirin et
al.,2001;Jungetal.,2001).
LoanteriorconllevaunamayorproduccinlocaldeERON,
las que al acumularse pueden va regulacin de ciertos
genes, e induciendo dao oxidativo al ADN aumentar el
riesgodedesarrollodecncergstrico(Smootetal.,2000;
Pignatelli et al., 1998). Cabe mencionar que bajo
condiciones desfavorables (por ejemplo, de estrs
oxidativo), Hp es transformado desde la forma bacilar
originalalacocoide.Sloestaltimaescapazdegenerar
radicaleshidroxilo,reconocidoscomolaespeciedemayor
reactividad hacia sustratos biolgicos (Nakamura et al.,
2000). Se ha descrito que en mucosa gstrica de sujetos
asintomticos, la erradicacin de Hp mediante terapia
tradicional conduce a una normalizacin de los niveles de
actividad de ciertas enzimas antioxidantes (como iNOS y
catalasa)(Felleyetal.,2002).
3. ASPECTOS GENERALES A CONSIDERAR EN RELACIN

CONELEFECTODELOSPOLIFENOLESSOBREHelicobacter
pylori.
Dado que el estrs oxidativo asociado a la respuesta

inmune que sucede a la presencia de este patgeno
representa uno de los principales mecanismos de dao al
epitelio gstrico, parece muy relevante disponer de
eficientes sistemas antioxidantes (tanto endgenos como
dietarios) en la zona colonizada por Hp. Sin embargo, las
estrategias de supervivencia con que cuenta Hp contra el
estrs oxidativo, hacen surgir la interrogante de cun
beneficiosa puede ser la administracin o ingesta de
antioxidantes. Los antecedentes que a continuacin sern
revisadossugierenqueestoscompuestospodrantenerun
efectoprotectornosloparaelhusped(citoprotegiendo
el epitelio), sino tambin sobre Hp (contribuyendo a sus
defensasantioxidantes).
Tericamente,alaumentarlacapacidaddeHpparalidiar
con las ERON generadas por el sistema inmune del
husped, se aumentara tambin la posibilidad de que la
colonizacin del epitelio por Hp persista en el tiempo. No

obstante,estudiosenloscualessehanevaluadoextractos
de plantas ricos en compuestos antioxidantes dan cuenta
de efectos antiHp tanto in vitro como in vivo (vide infra;
Nostro et al., 2005; Mahady et al., 2005; Ustun et al.,
2006). La actividad antiHp de dichos preparados parece,
sin embargo, estar asociada a determinadas especies
vegetales de uso mdico y/o alimenticio, y por
consiguientepudieraestarlimitadaasloalgunasfamilias
fitoqumicas. Ejemplos de esto lo constituyen diferentes
bayas (berries ricos en polifenoles), algunas crucferas
(brcoli rico en glucosinolatos), propleos y especies con
aceites esenciales. Sin embargo, dentro de los grupos de
fitoqumicosmsestudiadosdestacanlospolifenoles.
La importancia de estos compuestos en salud humana ha
sido ampliamente revisada (Ross, 2002; HwaYoung Kim,
2003; KrisEtherton et al., 2004; Raumussen et al., 2005;
Ramassamy, 2006). No obstante, lo disperso de la
informacin relativa con su absorcin, metabolismo,
distribucin y excrecin ha llevado a muchos
investigadores a poner en duda algunos de los efectos de
los polifenoles a nivel sistmico. De esta forma, se ha
sugerido que el primer y principal sitio donde estos
compuestospodranejercersuaccinantioxidante,serael
tractogastrointestinal(RevisadoporClifford,2004).
De acuerdo a antecedentes de la literatura, algunos

compuestos polifenlicos poseen reconocida actividad
bactericida, dada probablemente por mecanismos
inespecficosquenonecesariamenteguardanrelacincon
suactividadantioxidante(citoprotectora)sobrelasclulas
del epitelio gstrico (PuupponenPimia et al., 2001). Una
de las hiptesis que se ha aceptado como paradigma, es
que los polifenoles ejercen parte de su actividad
antimicrobiana mediante interacciones inespecficas con
componentes de la membrana plasmtica (Mori et al.,
1987;Haraguchietal.,1998;Funatogawaet.al.,2004).Al
respecto, se observ un efecto dosisdependiente al
evaluar el dao provocado por algunos polifenoles en los
modelosdeintegridaddeliposomasydealteracionesenla
morfologadeHp(Funatogawaetal.,2004).Sinembargo,
este mecanismo es relevante y explica la actividad de
taninoshidrolizablesdeltipoglico(telimagrandinaIyII),
para los cuales se determin valores de MIC hasta 7 8
veces inferiores a los obtenidos con los taninos
condensados(procianidinas).Dadoquesloalgunasdelas
especies vegetales ricas en polifenoles muestran efectos
antiHp, resulta evidente que los vnculos mecansticos
entrelasactividadesantimicrobianayantioxidantenoson
obligados(Correiaetal.,2004;Shinetal.,2005).Debidoa
que, entre las molculas fitoqumicas bioactivas, los
polifenolessonlosdemayorpresenciaenladietahumana,
se han publicado varios estudios que relacionan su
consumoconunefectosobreHp(Figura1).
Figura1.
EstructuradediferentespolifenolesconefectosobreHelicobacterpyloriosusfactoresdevirulencia.
La mayora de dichos estudios, exceptuando aquellos

realizados con t verde y cranberry, han contemplado la
evaluacin de extractos obtenidos a partir especies
vegetales de uso regional, no existentes en Chile.
Considerando que la aplicacin de las terapias triples y
cudruples es muy costosa, que presenta un alto nivel de
reacciones adversas, y que junto a la aparicin de
resistencia, su uso masivo sera controversial en
poblaciones con infeccin endmica por Hp, se hace
crecientemente necesario investigar el potencial que
pudieran tener extractos vegetales usados como
ingredientes de productos fitoteraputicos, nutracuticos,
o alimentos funcionales. Dichos productos ricos en
antioxidantes polifenlicos podran usarse en individuos
colonizados asintomticos contribuyendo a disminuir la
evolucin de otras patologas gstricas y extragstricas.
Por otro lado, se ha explorado de manera creciente las
potencialesrelacionessinrgicasentreproductosnaturales
y los antimicrobianos usados convencionalmente para la
erradicacin de Hp. Al respecto, en cepas de Hp con
diferentegradosesusceptibilidadsehadescritoqueeluso
combinado de extractos de jengibre o propleos con
claritromicinaposeeunefectosinrgicooaditivosobrela
inhibicin y el desarrollo de resistencia hacia ste
antibitico,(Nostroetal.,2006).
Talcomosedescribemsadelante(seccin3.1),unaserie
deestudiosenloscualessehaintentadoaislareidentificar
los polifenoles presentes en plantas y alimentos, sugieren
que la actividad antiHp de los concentrados polifenlicos
estara asociada, mayormente, a los antocianos,
flavonoides, taninos hidrolizables (gallotaninos y
ellagitaninos)ytaninoscondensados(procianidinas)como
los subgrupos ms activos (Tmbola et al., 2003). Sin
embargo, dentro de un mismo grupo de compuestos
fenlicos existen diferentes grados de actividad sobre Hp,
lo que sugiere que los mecanismos de accin no son tan
inespecficos como se pensaba. Por ejemplo, numerosos
estudios realizados con flavonoides, concluyen que la
mayor solubilidad en lpidos se asocia con un efecto
bactericidamspotente(Hashimotoetal.,1998;Baeetal.,
1999, 2001; Shin et al., 2005; Isobe et al., 2006; Ustn et
al.,2006;Zhuetal.,2007).
Se ha propuesto un nuevo mecanismo mediante el cual
ciertos flavonoides de baja polaridad pueden ejercer un
efecto antiHp. As, la actividad bactericida de quercetina
[1],apigenina[2]y(S)sakuranetina[3],hasidoatribuidaa
su capacidad de inhibir en forma competitiva a la
hydroxyacylacyl carrier protein dehydratase (HpFabZ)
(Zhang et al., 2008). La principal funcin de HpFabZ es
participarenlafasedeelongacindurantelabiosntesisde
cidos grasos saturados e insaturados. Dicha protena
tambin es blanco de otros productos naturales como la
juglona(hidroxi1,4naftoquinona,[4]),lacualescapazde
inhibirla en forma competitiva (Park et al., 2006; Kong et

al.,2008).
3.1. Antocianos,flavonoides,catequinas,
proantocianidinasytaninoshidrolizables.
Los pigmentos antocinicos son aquellos polifenoles que

confieren el color a las frutas, flores, cereales y algunos
tubrculos. Uno de los productos que ms concentra
antocianos es el jugo de cranberry (Vaccinium
macrocarpon). Este ltimo ha sido estudiado,
particularmente, por sus propiedades antimicrobianas.
Estudios clnicos han demostrado que el consumo
sostenidodejugodecranberryprevienelas(re)infecciones
deltractourinarioenmujeres(Avornetal.,1995;Henilet
al., 2000; Kontiokari et al., 2001; Stothers, 2002; Di
Martinoetal.,2006).Sehasugeridoquelospolifenolesde
cranberry actuaran evitando la adhesin de E. coli al
uroepitelio(Howelletal.,2002;2005).Recientemente,las
propiedades antimicrobianas de cranberry han sido
extendidas a Hp. No obstante, aunque los antocianos
contribuyen en forma importante a la capacidad
antioxidante del cranberry, se ha demostrado que la
inhibicin de la adhesin de Hp a la mucosa gstrica
humana,sedeberamsbienasusconstituyentesdealto
peso molecular (procianidinas tipo A, [5]) (Burger et al.,
2000). Basado en la evidencia arrojada por este ltimo
estudio, Zhang et al. (2005) realizaron un ensayo clnico
aleatorizado, placebocontrolado y doble ciego, en una
poblacin adulta de Linqu (China). En tal estudio, se
demostr que la administracin de 250 ml de jugo de
cranberry(2vecesaldapor90das)ayudalasupresin
de Hp en un 14% de la poblacin estudiada. Estudios in
vitro han demostrado que el jugo de cranberry asociado
con otros extractos (Vitis vinifera; arndano y organo)
inhibe el crecimiento in Vitro de Hp en forma sinrgica,
correlacionndose la mayor presencia de polifenoles con
unamayorcapacidadantioxidantedelacomplejamezcla
ensayada (Lin et al., 2005; Vattem et al., 2005a). Al
respecto, se debe considerar que tal complejidad se
relaciona con la presencia de otros constituyentes como
cidosfenlicos.
Utilizando bioprocesamiento en estado slido (con los

hongos Rhizopus oligosporus y Lentinus edodes), los
mismosinvestigadoreslograronaumentarlaextraccinde
los polifenoles de la pomasadecranberry, obteniendo un
productoconmayorefectoantiHp(Vattemetal.,2005b).
Enunaaproximacinsimilar,otrosinvestigadores(Correia
et al., 2004) encontraron una actividad antiHp en
extractos (ricos en quercetina y estructuras tipo bifenilos)
dedesechosbioprocesadosdelapia(Ananascosmosus).
Sin embargo, en este ltimo estudio no se logr
correlacionar la actividad antiHp con la capacidad
antioxidante de los extractos empleados; estos ltimos
concentraban compuestos con una mayor presencia de
grupos fenlicos (asociados a las propiedades

antioxidantes de los polifenoles) (Correia et al., 2004). En
otro estudio donde se evalu la actividad antimicrobiana
de 12 tipos de berries nrdicos sobre una serie de
patgenoshumanos,seencontrqueHpyBacilluscereus
fueron las bacterias ms sensibles. Interesantemente,
aunque se observ que los niveles totales de polifenoles
disminuyeron durante el almacenamiento en fro, la
actividad
antimicrobiana
no
fue
modificada
significativamente(Nohyneketal.,2006).
Por otra parte, en atencin a su alta concentracin de

polifenoles, se ha investigado tambin una posible accin
antiHp en diferentes tipos de t. Estudios in vitro
realizadosconinfusionesal5%detverde(LungChen,cv)
demostraron la inhibicin de la multiplicacin de Hp (Yee
etal.,2000),proponiendoquedichaactividadresidiraen
la presencia de un flavan3ol conocido como galato de
epigalocatequina (EGCG, [6]). El mismo equipo de
investigadores, realiz posteriormente un estudio
prospectivoentredosgruposdeindividuos,infectadoscon
Hp(n=42)ynoinfectados(n=30),comparandoelefecto
del consumo de t con la presencia de Hp en biopsias
gstricas. Se concluy que habra una relacin inversa y
significativa entre el consumo de t y la infeccin por Hp
(Yeeetal.,2002).
A la luz de los antecedentes dados por la etnomedicina,

ocasionalmente avalados por estudios experimentales de
validacinfarmacolgica,sehanbuscadodiversosmodelos
para explicar los mecanismos que posiblemente
subyaceranalaaccinantiHpdelospolifenolespresentes
en los recursos etnomdicos y alimenticios anteriormente
referidos. Dentro de los mecanismos propuestos, se ha
explorado la relacin entre el tipo de estructura de los
polifenolesysuefectocomoinhibidoresdelaactividadde
VacA (medida como actividad vacuolizante y el flujo de
urea transmembrana en clulas HeLa) (Tombola et al.,
2003; Ruggiero et al., 2006). As, el resveratrol [7], la
morina[8],elcidotnico[9]yelpiceatanol[10]parecen
compartir caractersticas estructurales que sugieren la
existencia de interacciones especficas molculamolcula
entreciertospolifenolesyVacA.Otrospolifenoles,conalta
actividad antioxidante (incluso con mayor presencia de
grupos fenlicos), como el cido ellgico [11] y la
miricetina [12], se mostraron total o parcialmente
inactivos hacia VacA, respectivamente. Estos ltimos
compuestos estn presentes en cantidades variables en
muchos alimentos de origen vegetal y se les puede
encontrar en altas concentraciones en el vino, cerveza,
chocolateamargoytverde.
Recientemente, un antecedente adicional respecto a la

existencia o bien ausencia de relacin entre actividad
antioxidantedelospolifenolesyactividadantiHp(medida
como inhibicin de vacuolacin y del crecimiento de Hp)
emergi del estudio de 13 diferentes tipos de estructuras

flavonoideas,todasconpropiedadesantioxidantes(Shinet
al., 2005). Dentro de los compuestos evaluados, slo
quercetina[1]ynaringenina[13](dosaglicones)inhibieron
lavacuolacininducidaporHpenclulasHeLa.
Como evidencia adicional en favor de la asociacin no

obligadaentreactividadantioxidanteyefectoantiHp,Shin
et al (2005) demostraron tambin que antioxidantes de
estructuras tan dismiles como el cido ascrbico, el
glutatin, la epicatequina [14] y el trolox (anlogo
hidrosoluble del tocoferol) tienen en comn el ser
inefectivoscomoinhibidoresdeVacA.Entreestosltimos
antioxidantes, se ha evaluado la accin inhibitoria del
crecimiento de Hp para epicatequina y vitamina C, siendo
activa slo esta ltima tanto in vivo como in vitro por un
mecanismoaunnoesclarecidoperoque,entodocasono
estaraasociadoalefectodelpH(Zhangetal.,1997;Mabe
et al., 1999: Wang et al., 2000). La literatura informa que
otrohechorelevanteesquealgunospolifenolesinhibenla
activacindeprocaspasa3acaspasa3inducidaporVacA,
sin cambios en la expresin de las protenas Bax y Bcl2
(protenasantiapoptticas).Porlotanto,quercetinapuede
proteger a las clulas gstricas de la apoptosis inhibiendo
laaccinvacuolantedelatoxinaVacAdeHp.Sibienestas
propiedades antioxidantes y citoprotectoras para los
compuestos sealados son reconocidas, llama la atencin
queenotrosmodelosseobserveunacapacidaddeinducir
muerte y/o arresto de la proliferacin en lneas celulares
inmortalizadas derivadas de tumores (Wang, 2000; Lu et
al., 2002). Esta polifuncionalidad por parte de algunos
compuestos fenlicos (EGCG por ejemplo), es evidente si
seconsideraqueadems,stospodrangenerarambientes
oxidativosdiferencialesquepermitanprotegeralasclulas
del husped de las ERON y por otro lado promover la
apoptosis de las clulas tumorales (Yamamoto, et al.,
2003).
Unahiptesisrecientementeplanteadaparaexplicarelpor
qu solo ciertos antioxidantes polifenlicos se muestran
activos contra Hp, considera el potencial efecto
prooxidantequemuestranciertospolifenoles.Laformaen
que los polifenoles podran actuar como generadores de
especies reactivas del oxgeno fue abordada por varios
investigadores(Aragawaetal.,2003;Arakawaetal.2002,
2004; Aoshima et al. 2005), y utilizando como modelo de
polifenol, catequinas de t verde (cuya propiedad
bactericidaesconocida),losautoresdemostraronqueapH
78 (o superiores), tal tipo de estructura es capaz de
generar cantidades significativas de perxido de
hidrgeno. De acuerdo a los autores, la generacin de
perxidodehidrgenopodraexplicarelefectobactericida
de los flavan3oles. La habilidad de las catequinas para
generar perxido de hidrgeno sera favorecida por el
arreglo de grupos hidroxilo en este tipo de molculas, lo
+
que permitira la disociacin del H en solucin y un
electrnenelfenolquereducealoxgeno,generndoseen
consecuencia anin superxido. El anin superxido
posteriormente sufre reduccin por la catequina (ej.
EGCG),loquellevaalaformacindeO22;adicionalmente,
el protn se combina con el superxido generando H2O2.
Este mecanismo no slo explicara la generacin de H2O2
producidaporcatequinaspurassinotambinporpartede
infusiones de t negro, t verde y t Oolong
4
4
4
correspondientesa1.5x10 ,2.4x10 y0.87x10 mol/l
respectivamente. Estos niveles de H2O2 seran suficientes
para ejercer una accin bactericida en cepas Gram
positivas y negativas (Arakawa et al., 2004). Si bien es
improbablequelageneracindeH2O2 ocurraenelmedio
gstrico, podra especularse que el mayor pH del
periplasmadeHp,dadoporlaactividadureasa,supondra
un ambiente favorable a la formacin de superxido en
presencia de ciertos polifenoles. Por otra parte, cabe
mencionarquecepasdelactobacilosentricosogstricos,
capaces de producir bacteriocinas, cido lctico y actico,
son tambin capaces de generar concentraciones
bactericidasdeH2O2(Fernndez,2003;Garcaetal.,2009).
Interesantemente,losautoresobservaronqueelcocultivo
de Hp con lactobacilos entricos o gstricos supone la
inhibicindelcrecimientodeHp.
4.LAACTIVIDADDELOSPOLIFENOLESCOMOAGENTES
GASTROPROTECTORESENLAINFECCINPOR
Helicobacterpylori.
Los polifenoles son constituyentes comunes de plantas

medicinales y de uso alimenticio cuya principal ventaja
radica en la baja toxicidad respecto de otras substancias.
Tal como se describi anteriormente, muchos polifenoles
en forma aislada han mostrado diferentes grados de
actividadantiHp(seccin3).Cabenotar,sinembargo,que
la evidencia de que un determinado componente de un
extracto es activo contra Hp no necesariamente debe ser
interpretadacomoevidenciadequeelextracto,comotal,
compartir tambin la actividad observada para el
componente aislado. Si bien son escasos los estudios
dirigidos a evaluar la actividad antiHp de los compuestos
aislados,paraalgunosdelospolifenolessehademostrado
una actividad antiureasa y/o antiVacA. Este es el caso
para los flavonoides (derivados de quercetina), las
procianidinas (tipoB, [15]), y la floridzina [16]. En el caso
de los flavonoides mencionados, Shin et al., (2005) ha
descrito que dichos compuestos inhiben la vacuolacin
inducida por Hp en clulas HeLa y que adicionalmente
tendran una moderada actividad inhibitoria de la ureasa.
Enelcasodelasprocianidinas,utilizandoextractosdeVitis
viniferaricosenprocianidinastipoByC,Leeetal.(2006)
observ que dichos compuestos son particularmente
activosinhibiendolaureasa(yaaunaconcentracinde0.1
mg/mL).
En el caso de la floridzina, se ha encontrado que esta

chalcona promueve una accin antiHp inhibiendo la
actividad formadora de poros de la toxina VacA. La
actividad antiVacA (IC50= 273 M) de floridzina es, sin
embargo, extremadamente baja respecto a la del cido
tnico (IC50= 2,7 M), observado como el polifenol ms
activo en dicho estudio. Respecto al cido tnico, se ha
establecidoqueste(enasociacinconNpropilgalato)es
muyefectivoeninhibirlagastritisenunmodeloderatn
infectado por Hp o por VacA (Ruggiero et al., 2006).
Adicionalmente,sehacomprobadoqueciertospolifenoles
dealtopesomolecularcomolasprocianidinasoligomricas
extradasdelpulo,soncapacesdeformarcomplejoscon
VacA in vitro (Yahiro et al., 2005; aspecto revisado por
Friedman, 2007). Yahiro observ que la interaccin entre
las proantocianidinas oligomricas (con un grado de
polimerizacin promedio equivalente a 22 unidades de
catequina) y la toxina VacA constituye un potencial
mecanismo de neutralizacin de virulencia de la bacteria.
Dichos compuestos fueron efectivos bloqueando la unin
de VacA a sus receptores RPTP y RPTP, inhibiendo la
unin no especfica de VacA a la membrana celular,
disminuyendo la vacuolacin celular in vitro y atenuando
enformasignificativalagastritisinducidaenratonesporla
administracindeVacA.
De la misma forma, Ruggiero et al, (2007) demostraron

quelaadministracindeextractosdevinotintoy/odet
verde a ratones a los cuales se les indujo gastritis por
infeccin con Hp o por administracin de la toxina VacA,
tienen un claro efecto gastroprotector, sugiriendo que la
toxina sera un potencial blanco molecular de los
polifenoles presentes en los extractos utilizados.
Interesantemente, Hamauzu et al., 2006, observ que en
relacinalosextractosdepulpademanzana,extractosde
pulpa de membrillo tienen un efecto antiulcerognico
claramente mayor sobre la injuria gstrica inducida por
etanol y HCl. Los autores sugieren que la diferencia en la
efectividad antiulcerognica de dichos extractos residira
enlanotablementemayorconcentracindeprocianidinas
conunaltogradodepolimerizacinpromedioenlapulpa
del membrillo (DP=29) relativo a la pulpa de manzana
(DP=3).
En relacin a esto ltimo, Saito et al., (1998) haba

reportado previamente que extractos de semilla de Vitis
vinifera,ascomosusprocianidinas(dealtoPM),tienenun
efecto antiulcerognico; los autores postularon que parte
de dicho efecto se debera a la fuerte unin de estos
compuestos a protenas presentes en la mucosa gstrica,
permitiendo la formacin de una barrera protectora con
potencialactividadantioxidanteyantiinflamatorialocal.
En efecto, recientemente se ha establecido que extractos

depulpademanzana,ricosenpolifenoles,promuevenuna
accin antioxidante y citoprotectora en cultivos primarios
de clulas de mucosa gstrica (MKN28) sometidas a un

sistema xantinaxantino oxidasa, como generador de
radicales anin superxido (Grazziani et al., 2005). El
efecto protector de dichos extractos ha sido observado
tambin en un modelo in vivo de injuria a la mucosa
gstrica inducida por la administracin de indometacina
Grazzianietal.,2005).Interesantemente,eldaooxidativo
y las lesiones a la mucosa gstrica inducidas por
indometacina son exacerbadas por la infeccin con Hp
(Arendetal.,2005).
Figura1.
PrincipalesblancosmolecularesdelospolifenolessobreH.pylori.
Enotroestudio,sehaestablecidoqueextractosdecscara
de manzana inhiben, tanto in vitro como in vivo, la
activacindeAP1ylatransformacinneoplsica(Dinget
al., 2004). La activacin del complejo AP1 es uno de los
eventosclavesenlapromocindetumoresmediadaporla
citotoxinaCagAdeHp.Alrespecto,sehasugeridoquelos
polifenolesdemanzanapodraninhibirlaactivacindeAP
1 interfiriendo con la sealizacin va MAP kinasas, ERK y
JNK. Mediante experimentos de ESR, Ding et al. (2004)
confirmaron el efecto estabilizador de los extractos de
manzana sobre los radicales OH. y O2.. Esto ltimo sera
particularmenterelevantedadoque,ERKs,JNKsyp38son
molculas activadas en respuesta a estmulos oxidantes.
Finalmente, en estudios adicionales conducidos en
ratones,losmismosautoresdemostraronquelosextractos
tambin inhiben la induccin de tumores por TPA (ster
12Otetradecanoilforbol13acetato). El efecto de los

polifenoles sobre el estallido respiratorio inducido por
PMAyfmlpenneutrfiloshasidoreportadoporLimasset
y colaboradores (Limasset et al., 1993). Los autores
evaluaron el efecto de 34 polifenoles sobre la produccin
de ROS concluyendo que sta depende del estmulo,
llegando en algunos casos a ser opuesta. Lo anterior
sugiere que existen diferentes mecanismos mediante los
cuales estos compuestos pueden inhibir la produccin de
especies reactivas es dicho contexto celular. En otro
trabajo, Krol y colaboradores (1992) estudiaron 14
flavonoides,confirmandoqueungrupohidroxiloenelC3,
dos hidroxilos en el anillo B y la presencia de un doble
enlace entre C2 y C3, son de vital importancia para la
inhibicin de la produccin de ROS en neutrfilos. Los
mismos investigadores adems sugieren que la
liposolubilidad podra ser una de las propiedades
preponderantes para que la actividad de los flavonoides
sea relevante en dicho sistema celular. Posteriormente,
Limasset et al., (1999) evaluaron un grupo de 18
polifenoles y algunos de sus metabolitos putativos como
algunos cidos fenlicos. Ellos observaron que los
metabolitos resultaron ser inhibidores menos potentes y
especficos que los compuestos parentales. Moreira y
colaboradores (2007) estudiaron el efecto de cuatro
flavonoides(quercetina[1],miricetina[12],canferol[17]y
galangina[18])sobrelaproduccindeROSenneutrfilos
de conejo estimulados con dos receptores del
complemento (FcR, CR). Interesantemente, aunque la
actividad de los flavonoides sobre la produccin de ROS
pareci ser independiente del receptor estimulado, s
mostr estar directamente relacionada con la
liposolubilidad del compuesto estudiado e inversamente
correlacionadaconelnmerodehidroxilospresentesenel
anillo B. Como se indic previamente, debido a la
alteracin en el ensamblaje del complejo NADPH oxidasa,
la produccin de ROS inducida por Hp podra ser
responsable de la exacerbacin del dao a la mucosa
gstricaporlotanto,lapresenciadeantioxidanteseficaces
en la biofase donde ocurre este fenmeno es muy
importante. En estudios realizados por nuestro grupo, los
flavonoides presentes en un extracto de manzana (APPE)
fueron capaces de neutralizar la produccin de ROS y
atenuareldaoalamucosadeanimalesinfectadosconHp
(Pastene et al., 2009b). El APPE posee una importante
concentracin de glicsidos de quercetina (58% del total
de polifenoles), siendo la rutina [19], hipersido [20],
isoquercitrina[21]yquercitrina [22]losmsimportantes.
Estos resultados nos permitieron concluir adems, que
mientras algunos compuestos fenlicos ayudan por sus
consabidas propiedades antioxidantes y antiinflamatorias,
otros neutralizan factores de virulencia como la ureasa,
VacA y las adhesinas de este patgeno (Pastene et al.,
2010). En efecto, utilizando el mismo APPE, previamente
habamos descubierto que la ureasa de Hp poda ser
inhibida en forma muy eficiente. Sin embargo, tal efecto
slo pudo ser asociado al otro grupo de polifenoles

identificados en la manzana, las proantocianidinas
(Pastene et al., 2009a). Las proantocianidinas se conocen
tambin como taninos condensados y son abundantes en
varias plantas medicinales como el Espino blanco, Ginkgo
biloba e hiprico pero, adems son constituyentes
normales de ciertos alimentos como el chocolate, vino
tinto, jugo de cranberry y manzana. En dichos frutos,
normalmente las cscaras y/o semillas concentran
proantocianidinas y pueden ser utilizados como fuente
para su obtencin a bajo costo. As, en otra iniciativa
ideada por nuestro laboratorio (PFT014, Universidad de
Concepcin), las cscaras de paltas fueron aprovechadas
para la obtencin de un polvo enriquecido en
proantocianidias con elevado poder antiuresico (Chvez
etal.,2011).Esteproyectodioorigenaotrofinanciadopor
Innova BioBio (2012) que tiene por objeto realizar los
estudios de diferentes variedades, optimizacin del
rendimiento y desarrollo de operaciones de escalamiento
con el fin de calcular la rentabilidad de la produccin del
extractodecscaradepalta.Sinembargo,hastaahora,los
estudiosllevadosacaboconlasprocianidinasdemanzana
ypaltaslonoshabanpermitidovisualizarlaimportancia
del grado de polimerizacin sobre la actividad inhibitoria
de la enzima. Producto de estudios realizados en
proantocianidinas obtenidas de otras fuentes vegetales,
queddemanifiestoquelanaturalezadelosmonmeros
que las originan y probablemente las diferentes
conformaciones espaciales que adoptan en solucin, son
factores crticos en su actividad biolgica. Tal situacin
representa un grado de complejidad adicional y que
motivquerecientementenuestrogrupodeinvestigacin
se adjudicara el proyecto Fondecyt titulado Structure
activity relationship of natural and semisynthetic
proanthocyanidins as antiHelicobacter pylori molecules
throughtheinhibitionofitsureaseactivityandadherence
to AGS cells (N11110442). Esta iniciativa aborda por
primera vez en nuestro pas la investigacin de
interacciones qumicobiolgicas entre Hp y polifenoles,
centrndoseenlasproantocianidinasextradasdediversas
materiasprimascomoplantasmedicinales,orujosdeuva,
pomasadecranberriesylascscarasdemanzanaypaltas,
pornombraralgunas.
5.CONCLUSIONES
En virtud de los antecedentes que indican que algunos

polifenolesmuestranunainteresanteactividadantiHp(ya
seapromoviendounaaccinantimicrobianadirecta,obien
indirectamente afectando la virulencia y/o sobrevivencia
de la bacteria). Tal como se observa en la Figura 2 los
potencialesblancosmolecularesositiosdeaccinquelos
compuestos polifenlicos pudieran tener como agentes
destinados a complementar el manejo de la infeccin por
Hp y/o de sus consecuencias. Algunos de estos blancos
moleculares (Ureasa, VacA, flagelos, adhesinas), estn

siendo estudiados en profundidad por nuestro grupo de
investigacin. Sin embargo, la inhibicin de otros factores
altamenterelevantesyespecializadoscomolatoxinaCagA,
permanecenaundifcilesdeneutralizar.
Los productos fitoteraputicos y alimentos diferenciados

(funcionales), debieran estar orientados en primera
instancia a la prevencin y en segundo lugar a
complementar las estrategias teraputicas existentes. Si
bien algunos polifenoles pueden interaccionar
especficamente con varios factores de virulencia de la
bacteria, incluso comprometiendo su viabilidad, otros lo
hacenenformamuyinespecfica.Claramente,serequiere
mucha evidencia preclnica y clnica que avale la real
contribucin de muchos productos enriquecidos en
polifenoles en el manejo eficaz de esta infeccin y sus
alcancesintrayextragstricos.
AGRADECIMIENTOS
Proyecto Fondecyt N 11110442, INNOVA BIOBIO 12.57

EM.TES(12.171),CONICYTProgramaFormacindeCapital
Humano Avanzado/ Beca de Magster en Chile, Ao
Acadmico 2012 15550904, Proyecto Interno Universidad
deConcepcinN212.085.0331.0
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ARTCULODEREVISIN
COMPUESTOSNEUROACTIVOSOBTENIDOSDESDEFUENTESNATURALES:CARACTERIZACIN
FARMACOLGICADENEUROMODULADORESDELSNC.
(Neuroactivecompoundsobtainedfromnaturalsources:PharmacologicalCharacterizationofCNS
neuromodulators)
JorgeFuentealbaArcos1,Ph.D.,LeonardoGuzmn2,Ph.D.yLuisG.Aguayo3,Ph.D
UnidaddeScreeningdeCompuestosNeuroactivos, LaboratoriodeNeurobiologaMolecular, LaboratoriodeNeurofisiologa,Departamento

deFisiologa,FacultaddeCs.Biolgicas,UniversidaddeConcepcin,Chile.
RESUMEN
La bsqueda de compuestos bioactivos presentes en la biosfera, es un esfuerzo milenario de las civilizaciones que se ha
enfocadoaobtenerproductos,molculasyfinalmentefrmacosqueayudenaaliviar,tratarorecuperaralorganismodeuna
situacin patolgica o anormal. Desde los egipcios (papiro de Ebers), pasando por los rabes hasta nuestros das, la fuentes
naturalespresentesenlabiomasanoshanproporcionadoinvaluablesrecursos,conunaltopotencialteraputicoparasuusoen
medicinahumana.Clarosejemplosdeirremplazablesherramientasfarmacolgicas,quehaimpactadoeneldesarrollodelser
humano, son las penicilinas, la efedrina, y la cocana por ejemplo. Molculas como las mencionadas, han demostrando tener
perfilesfarmacolgicosdiversosenefectosypotencias,permitiendodealgunaformalacaracterizacindereceptoresydeotra,
eldesarrollodemedicamentosdeampliouso(oabuso).Desdelaalquimiaanuestrosdas,eldeseoporbuscarlafuentedela
vidaeterna,sehatransferidoalacienciamoderna,comolaresponsabilidaddeencontrarnuevasalternativasfarmacolgicas
capaces de resolver los problemas asociados al envejecimiento, en especial aquellas relacionadas al deterioro fisiolgico o
patolgico del sistema nervioso. Preservar en el tiempo las funciones cognitivas del individuo, o retrasar su deterioro, nos
desafanpermanenteyurgentementeaencontrarsolucionesparapatologascomoelAlzheimer,ELAyParkinson,quehastael
momento,notienenunacuradefinitiva.Estetrabajo,revisalosprincipaleshallazgosdenuestrasinvestigaciones,relacionadas
con la caracterizacin farmacolgica de compuestos neuroactivos obtenidos desde la naturaleza nativa del pas. Cabe
mencionar, que de los compuestos estudiados, algunos como la tutina, una sesquiterpenolactona obtenida de Coriaria
ruscifolia:seproyectacomounpotenteagenteneurolptico;NE10,unneuroesteroideobtenidodesdeunresiduodecelulosa
(tailoil):comounsedantenohipnticoquepotencialosefectosdeacepromazina;ounconjuntodepolifenolesobtenidosde
maqui, que han demostrado una potente actividad neuroprotectora en un modelo de Alzheimer, son parte de los resultados
msrelevantescomentadosenestarevisin.
Palabrasclaves:Neuroproteccin,tutina,Alzheimer,ReceptordeGlicina,ReceptordeGABAA,epilepsia.
INTRODUCCIN
Desde tiempos milenarios, el ser humano ha utilizado sus

capacidades cognitivas y racionales para observar la
naturaleza y encontrar en ella sustancias, preparados y
finalmente frmacos de enorme relevancia para su salud,
subienestar,sudesarrolloyevolucin.
As ejemplo, el papiro de Ebers, es una de la primeras

referenciasdemedicina,dondeserecopilanantecedentes
de ms de 700 sustancias con aplicacin teraputica
(HallmannMikolajczak 2004; York et al. 2010).
Correspondencia a: Dr. Jorge Fuentealba Arcos, Departamento de Fisiologa, Facultad de Cs. Biolgicas, Universidad de Concepcin. Barrio Universitario s/n
Concepcin.POBOX160C.Telfono:560412661082.CorreoElectrnico:jorgefuentealba@udec.cl
Pedacio Dioscrides y Galeno fueron dignos

representantes de la medicina griega, que tambin
hicieron significativos aportes al estudio y aplicacin de
sustancias naturales en el tratamiento de enfermedades.
Este proceso de conocimiento y desarrollo, detenido
durante la inquisicin, reserv el estudio de las
propiedades teraputicas de plantas y otras especies, a
conventos y monasterios durante eseperodo (ej.: El licor
monacal y el Benedictino). Los alquimistas (s XVI), fueron
losresponsablesdedarunnuevoimpulsoalestudiodelas
sustancias de origen natural, en especial Paracelso, un

alquimista pionero en su poca. De ah en adelante, el
desarrollo de conocimiento basado en el estudio de los
compuestos activos presentes en plantas y diferentes
especies de la biomasa conocida, sufre un crecimiento
vertiginoso y van apareciendo detallados estudios de
principios activos que han marcado la historia de la
farmacologa,comoporejemploelacidoacetilsaliclico,las
penicilinas,lacocana,yotrassustanciasneuroactivasque
sedescribenenlatabla1.
Tabla1.
CNVD: Canales de Sodio Voltaje Dependientes; CCVD: Canales de Calcio Voltaje Dependientes; TRVP: Receptores Vanilloides; RGly: Receptores de Glicina;
RGABAA:ReceptoresdeGABAtipoA;RN:ReceptorNicotnico;RM:ReceptorMuscarnico;SK:CanalesdePotasioactivadosporCalciodeBajaconductancia.
El estudio y caracterizacin farmacolgica de molculas,

principios activos o preparados de origen natural, con
actividad en el sistema nervioso, han contribuido
significativamente al entendimiento de los mecanismos
celulares y moleculares con que se regulan las funciones
neuronales, as la cocana se transformo en 1884 en el
primer anestsico local utilizado en oftalmologa (Aguayo
etal.2006),porsuaccinbloqueadoradecanalesdeNa+
voltaje dependientes (Strichartz 1988) y por ende, de la
transmisindelimpulsonervioso.Unaaplicacinsimilarse
dioalcurare(S.toxifera),aplicadoenanestesiageneralya
en la dcada de los 40s (Griffth 1942), pero esta vez con
una accin bloqueadora sobre el receptor nicotnico
muscular (RNM), lo que inhibe la comunicacin entre la
moto neurona eferente y el msculo en la placa
neuromuscular, y as la contraccin muscular (tono). Por
otra parte, el bloqueo de Canales de Ca2+ voltaje
dependientes (CCVD), por medio del uso de toxinas
provenientes de diferentes fuentes, como caracoles
marinos y araas, han permitido la caracterizacin
farmacolgica y el entendimiento del rol que cumplen los
diferentes subtipos de canales de Ca2+ a nivel neuronal
(Oliveraetal.1984;Monjeetal.1993;Oliveraetal.1994);
especialmente su contribucin en los mecanismos claves
de la sealizacin celular, como por ejemplo la exocitosis
(Berridgeetal.2003;Garciaetal.2006).
testigos las reuniones de la Sociedad de Farmacologa de

Chile.
TUTINAUNAPOTENTETOXINACONPOTENCIAL
APLICACINCOMONEUROLPTICO/ANSIOLTICO.
Latutina,esunasesquiterpenolactonaquefueobteniday
purificadaapartirdelfrutomadurodeCoriariaruscifolia,y
que presenta como farmacforo un anillo picrotoxoide
similar a la clsica picrotoxina (figura 1A). Nuestro inters
en estudiarla naci de un reporte clnico de una
intoxicacin en nios que consumieron este fruto por
error, y que tuvo un desenlace fatal en uno de los casos
(Hoffmann1982).
Figura1.
El incremento progresivo en la prevalencia de

enfermedades neurodegenerativas producto del
incremento en las expectativas de vida (Alzheimers
Association2012),noshaobligadonuevamenteamirarlos
potenciales que tiene la naturaleza, buscando en ella,
alternativas teraputicas tiles en el tratamiento de
enfermedadesquehoyendanotienenunacuradefinitiva
ountratamientoeficiente;Eselcasodelaenfermedadde
Alzheimer (EA) o la enfermedad de Parkinson (PK).
Considerandoquemuchosdeloscompuestospresentesen
la naturaleza son altamente selectivos (ver tabla 1) y de
altsima potencia (la mayora acta en el rango pMnM,
(Aguayo et al. 2006)), es que resulta atractivo centrar los
esfuerzos en obtener nuevos principios activos de origen
natural, que nos permitan plantear alternativas en el
desarrollofrmacos,ofitofrmacostilesenlamodulacin
del SNC y en el tratamiento de las enfermedades que lo
afectan.
El objetivo de esta revisin es repasar los principales
hallazgos cientficos obtenidos en el Laboratorio de
ScreeningdeCompuestosNeuroactivosdelDepartamento
deFisiologadelaUniversidaddeConcepcin,enelcualse
han caracterizado farmacolgicamente, una serie de
compuestos neuroactivos con una potencial proyeccin
haciafitofrmacosoformulacionesnutracuticastilesen
patologas neurodegenerativas con AD y PK. Una Historia
deinvestigacindelosltimos7aos,delaquehansido
A.Estructuraqumicadepicrotoxina(izquierda)ytutina(derecha),ntese
las similitudes estructurales y las diferencias en los epxidos del anillo
biciclo. B corrientes sinpticas espontneas de neuronas espinales en
condicionescontrol(izquierda)yenpresenciadetutina(200M)medidas
por la tcnica de patch clamp (whole cell, voltage clamp)(tomado y
modificadodeFuentealbaetal.,2007).
Curiosamente, el fruto de esta planta (aparte de ser

venenoso),esdulce, loquepuedeatraerlacuriosidadsin
lanecesidaddeadvertirdesupeligro.Estaplantahasido
denominada comnmente como maqui del diablo por
sus efectos txicos en seres humanos, como mioclonias y
cuadros
epileptognicos
(Hoffmann
1982);
o
matarratones, por su letalidad para roedores. En un
estudio que comenzamos a realizar en 2005,
determinamos que tutina (11000 M) era capaz de
bloquear las corrientes glicinrgicas medidas por
electrofisiologa, en neuronas espinales de ratn; esto
provocaunincrementoimportanteenlaexcitabilidaddela
red neuronal (figura 1B), que adems mostraba ser
concentracin dependiente (Fuentealba et al. 2007);
Adicionalmente, ambos hallazgos se correlacionaron
estrechamente con un incremento en las transitorios de
2+
Ca intracelular (probablemente por un predominio del
tono AMPArgico); y con un incremento de los niveles
citoslicos de CREB fosforilado, lo que en su conjunto
representabaundrsticoincrementodelaactividaddela
redneuronal.Sinduda,queestosefectosdabansustentoa
las descripciones de los cuadros de intoxicacin
observados (mioclonas, convulsiones y ataques
epilpticos) en humanos y roedores (Fuentealba et al.
2007).
Adicionalmente,enunestudioposteriordecaracterizacin
de los efectos de tutina en diferentes subtipos de los
receptoresdeglicinaexpresadosenunmodeloheterlogo
(clulasHEK),pudimosestablecerladiferentesensibilidad,
de los distintos subtipos de receptores de glicina
estudiados, a la accin bloqueante de tutina; obteniendo
IC50s de 35 M y 15 M para 1 y 2 respectivamente
(Figura 2A, (Fuentealba et al. 2011)). Este antecedente es
sumamente importante, ya que de acuerdo a
investigaciones previas, en el proceso de maduracin
neuronal, los receptores glicinrgicos neuronales
(espinales)
inmaduros,
estn
conformados
fundamentalmenteporlasubunidad2(vanZundertetal.
2004).
Figura2.
A.CurvaConcentracinrespuestadetutinaenreceptoreshomomricosdeglicina1y2expresadosenclulasHEK(tomadoymodificadodeFuentealbaetal.,
2011).B.Efectosdepotenciacindetutinaenunmutantedelreceptor1deglicinaresistenteaetanol,ntesequeenausenciadepotenciacindelreceptorpor
etanol,tutinasiguepotencindolo(tomadoymodificadodeFuentealbaetal.,2011).
Esto quiere decir que los nios (sistemas neuronales

inmaduros) son ms sensibles al efecto de la toxina
(tutina), debido a la presencia principalmente de
receptores 2, lo que al cambiar en el adulto, donde la
composicinprincipaldeestosreceptoresestadadoporla
subunidad1,haceaunadultomsresistenteotolerante
al efecto de tutina y a los nios mucho ms sensibles
(Fuentealba et al. 2011). Valindonos de herramientas de
biologa celular, establecimos tambin, la importancia de
algunos residuos en el dominio transmembrana 2 (TM2)
delreceptordeglicinaparalaaccininhibitoriadetutina.
Al igual que picrotoxina, mutaciones en este dominio
cambian las propiedades de conductancia del receptor
(Hawthorneetal.2005),ylasusceptibilidadalainhibicin
ejercida por tutina. Sin embargo, lo ms curioso fue
observar que bajas concentraciones de tutina, sta era
capacesdeinducirunapotenciacindereceptoreshomoy
heteromricos, no observada con picrotoxina, y que este
potenciacin ocurra por una modulacin de un sitio
distinto al que utiliza etanol (figura 2B) para potenciar a
estos receptores (Castro et al. 2012); esto sugiere la
presencia en el receptor de un sitio especfico de alta
afinidad para esta accin, y otro de baja afinidad para el
efecto inhibitorio (Fuentealba et al. 2011). Esta ltima
observacin,proporcionaunpotencialimportantsimoala
tutina, que insisto no presenta picrotoxina, y que
representa la base para el desarrollo de una familia de
molculasconactividadneurolptica;dondeporejemplo,
por medio de estudios modelamiento (Perez et al. 2011),
nospermitaconocerenprofundidadlasestructurasclaves
delfarmacforoydelreceptor,quepermitaneldesarrollo
futurodeprincipiosactivosconlamencionadaactividady
conlaventajadeseraltamenteselectivos.
POLIFENOLES,NEUROPROTECCINYALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer es una patologa

neurodegenerativa caracterizada por una falla cognitiva
complejayprogresiva,quehastaeldadehoynotieneun
tratamiento farmacolgico efectivo (Arroyo et al. 2002;
AlzheimersAssociation 2012). Los actuales tratamientos,
dependiendodelaetapaenqueseapliquen,solopueden
contribuiraunadisminucinenlavelocidaddeprogresin
delaenfermedad(Corbettetal.).Apesardequelosvoces
especializadas
apuntan
a
desarrollar
buenos
biomarcadores,quepermitanadelantareldiagnosticode
la enfermedad (Hampel et al. 2010), la posibilidad de
encontrar en la naturaleza, nuevos compuestos tiles en
esta patologa, como lo es la galantamina, es una opcin
quenopodemosdescartar.Lagalantamina,esunalcaloide
obtenido desde la especie Galantus nivalis (campanilla de
nieve), que modula alostricamente al receptor nicotnico
neuronal (7 y 34) (Arroyo et al. 2002) y ha mostrado
una eficacia moderada en el tratamiento de las etapas
tempranasdelaenfermedad(Corbettetal.).
En funcin de ello, nuestro grupo ha centrado sus

esfuerzos en el estudio de la fisiopatologa de la
enfermedad a travs del uso de modelos neuronales in
vitro, y en ellos hemos caracterizado ampliamente el
efecto del pptido A (Cuevas et al.; Parodi et al. 2010;
Sepulveda et al. 2010). As, focalizamos nuestro inters
inicial, en buscar molculas que puedan modular algunas
de las vas alteradas en esta patologa, y la generacin
aumentada de radicales libres en ellas (AdamVizi et al.
2006).
Deacuerdoaestosantecedentes,molculasconcapacidad
antioxidantes de alta potencia, que proporcionasen a la
mitocondria,unsoportefrentealageneracinderadicales
libres descrita en la enfermedad, se planteaba como un
buen punto de partida. Por lo tanto, trabajamos en
obtener un extracto enriquecido en polifenoles desde un
fruto que tuviese una alta cantidad de antioxidantes
(polifenoles) descrita, como por ejemplo, el arndano
(Vacciniumcorymbosum).As,utilizandocomo modelode
estudio neuronas hipocampales de rata, tratadas con
pptido amiloide (A, oligomeros solubles), ensayamos
losefectosneuroprotectoresdeunextractodearndanos
enriquecido en polifenoles, lo llamamos BB4.
Incubaciones crnicas con A (24 h) mostraron una
drstica reduccin de la actividad sinptica espontnea
(medida por electrofisiologa), como tambin del nmero
de vesculas de neurotransmisores contendidos en las
clulas (inmunomarcaje de SV2, SNAP25, etc); ambos
parmetros, fueron revertidos parcialmente por la co
incubacin del pptido con BB4 (0.81 mg/mL), mientras
que la actividad de transientes espontneas de Ca2+
citoslico,experimentaronunarecuperacinentre2530%
(Fuentealbaetal.2011).Adicionalmente,observamosque
elpptidoAeracapazdeinducirlafugadeATPdesdeel
citosolalmedioextracelular,loquehastaelmomentono
habasidodescrito.
Esta observacin, nos inst a redirigir nuestra atencin,

trabajospreviosdenuestrogrupo,handemostradoqueel
pptido A es capaz de formar un poro de alta
conductancia a Ca2+, silenciar la actividad sinptica y
depletar los terminales sinpticos de vesculas de
neurotransmisores (Parodi et al. 2010; Sepulveda et al.
2010); pero hasta el momento no se haba descrito la
posibilidad de que molculas de relevancia fisiolgica
escaparandelcitosolatravsdeesteporo;porlotanto,
estudiamos si el extracto BB4 podra tener una accin
sobre los niveles intra y extracelulares del ATP, de esta
forma intentar asociar de alguna forma los mecanismos
txicosdelpptidoconladisfuncinmitocondrial.As,en
el efecto neuroprotector de BB4 mostr ocurrir por un
mecanismodiferentealadirectaaccinsobreelpotencial
de membrana mitocondrial; de hecho, BB4 prevena
eficientemente la accin txica de un desacoplante
mitocondrial clsico (FCCP, 20 M) en aproximadamente
un 80%, pero era incapaz de revertir el cambio en el
potencialdemembranamitocondrialinducidoporA.Esto
sugeraqueelefectodeesteextractotranscurraporuna
accin previa al desbalance en la generacin de radicales
libres (e interferencia con el potencial de membrana
mitocondrial). Finalmente pudimos constatar, que BB4
ejerca una accin sobre el estado de agregacin de las
especiesoligomricasdelpptidoA,conlocualalteraba
sus propiedades txicas (perforantes) y disminua as, la
sobrecargadeCa2+citoslicoymitocondrial,laprdidadel
potencial de membrana mitocondrial y los efectos txicos
que llevaban a la muerte a las neuronas hipocamapales
(Fuentealba et al. 2011). Sin embargo, esto no descarta
que las propiedades antioxidantes de los polifenoles
contenidosenelextracto,tenganunefectoantioxidante,y
seguramente constituyen un mecanismo adicional de
proteccinenetapascrnicasdeuso.Conestoshallazgos
pudimos plantear que BB4 podra ser un importante
complemento nutricional o un coadyuvante en la
prevencin de la aparicin de este tipo de patologas en
individuosadultosmayores,losquenoshizoacreedoresa
unimportantepremioanivelnacional.
Siguiendo con el razonamiento anterior, respecto a la

actividaddelospolifenolescontenidosenespeciesyfrutos
nativadeChile,yconunavisindedesarrolloquepotencie
suriqueza,quisimosestudiarunosdelosfrutosnativosdel
pas que tiene descrito, un alto contenido de molculas
polifenlicasyunapotentecapacidadantioxidante(Rubilar
et al. 2011), y por ello nos enfocamos en el maqui
(Aristotelia chilensis). Preparamos como en el caso
anterior, con la ayuda del laboratorio de Qumica de
Productos Naturales de la Facultad de Cs. Naturales y
Oceanogrficas de nuestra Universidad, un extracto a
partir de fruto fresco maduro enriquecido en polifenoles
(MQ), y ensayamos sus capacidades neuroprotectoras en
nuestro modelo neuronal de neurodegeneracin.
ObservamosqueMQeracapazdeprotegeralasneuronas,
manteniendo la viabilidad celular (MTT) en un 95% frente
alestimulotxicodeA(0.5M,24h),loqueseasocia
un mantenimiento de la citoestructura neuronal. En
paralelo,parmetrosdeactividaddelaredneuronalcomo
2+
son la frecuencia de oscilaciones transitorias de Ca
citoslico (Figura 3A) y la actividad electrofisiolgica
espontnea (Figura 3B), tambin presentaron una
proteccin frente al estimulo txico de A; mientras que
un efecto similar se observ en el inmunomarcaje de
protenasclavesdelaexocitosis(SV2).
Finalmente, estudios cinticos y de fluorescencia,

demostraron que el extracto MQ tiene una alta potencia
en cambiar el estado y la velocidad de agregacin del
pptidoA,impidiendolaformacindeespeciestxicasy
favoreciendo la sobrevida neuronal con una mayor
eficienciadeloquehabamosobservadopreviamentecon
BB4.
Figura3.
A. Registros originales de las oscilaciones transitorias de Ca2+ citoslico

registradas por microfluorimetra (Fluo4AM) en neuronas hipocampales
de rata, en presencia de A (0,5 M) y MQ (0,81 mg/mL, B. Corrientes
sinpticas espontneas obtenidas por patch clamp en similares
condicionesqueenA.(tomadoymodificadodeFuentealbaetal,2012).
Tomando en consideracin estos hallazgos, continuar con

eldesarrollodeproductosnaturalesquepermitanmejorar
la calidad de vida de las personas, constituyen un hito
relevante, ms an si esto se alcanza con investigacin
nacional, con fuentes naturales nativas del pas, y con
recursospblicosdeapoyoalainvestigacin.
Ello proporciona un valor agregado al conocimiento

cientficogenerado,yasmismo,alaspotencialidadesde
desarrollo tecnolgico e innovativo del pas. El uso de
extractosenriquecidosenpolifenoles,puedenrepresentar
unaimportanteutilidadenlaprevencindeenfermedades
neurodegenerativas, por medio de un consumo
permanente de frutos o preparados nutracuticos, de
forma de mantener una alta calidad en la ingesta de
alimentos,yalaveznospermitedesarrollarunparadigma
similar al propuesto al consumo moderado de vino tinto,
que se ha establecido como un reductor de riesgo
cardiovascular en su consumo crnico. Siguiendo este
razonamiento,estamosencondicionesdeplantearqueel
consumo crnico de maqui y sus polifenoles ayudaran a
reducir el riesgo de padecer o retrasar la aparicin de
enfermedadesneurodegenerativastipoAlzheimer.
SEDANTES,AGENTESDOPAMINRGICOSY
MODULADORESNICOTNICOS
Sin duda que el espectro de usos y aplicaciones

farmacolgicas de los compuestos presentes en la
naturaleza, con accin en el sistema nervioso central son
mltiples; as, hemos desarrollado estudios con un
derivado esteroideo de progesterona obtenido desde un
residuo industrial forestal, que es capaz de potenciar los
efectossedantesdeacepromazinayseproyectacomoun
posible coadyuvante inductor de anestesia en medicina
veterinaria. Adicionalmente, un compuesto purificado
desde la hoja de un rbol nativo chileno, ha demostrado
una accin dopaminrgica muy importante y selectiva, lo
que proyecta su uso hacia el desarrollo de anlogos con
aplicacin en la enfermedad de Parkinson. Y por ltimo,
nuestras recientes investigaciones nos han permitido
caracterizarlosefectosdeunalcaloideobtenidodesdeuna
especie considerada maleza, que crece en nuestros
campos,yquetieneunapotenteaccinneuromoduladora
y protectora, la cual cursa sus efectos a travs de un
receptor nicotnico neuronal y que se encuentra an en
fasedeestudio.
Por tanto, podemos concluir que utilizando los modelos

adecuados, y haciendo las preguntas correctas a los
modelosdeestudio,podemosalcanzarresultadosconuna
importante proyeccin para el desarrollo de nuevos
preparados nutracuticos o fitofrmacos de aplicacin en
laprevencinycuidadodepatologasqueafectanalSNC.
Sin duda la evidencia obtenida por cientficos en todo el
mundo y los aportes que hemos hecho en nuestro
laboratorio, apuntan a que las fuentes naturales nos
puedenproporcionarunagamademolculasneuroactivas
altamente potentes y selectivas que potencien el
desarrollodelafarmacologadesdelasfuentesoriginales:
lanaturaleza.
AGRADECIMIENTOS:
LaasistenciaeditorialdeLaurieAguayo,hasidoclaveenel
desarrollo de estos trabajos. La asociacin con el
Laboratorio de Productos Naturales de la Facultad de
Ciencias Naturales y Oceanogrficas de la Universidad de
Concepcin, Dres. Claudia Prez, Jos Becerra y Mario
Silva,hasidoclaveenlaobtencindelosextractos,ypor
ende, en la consecucin de estas investigaciones. Estas
investigaciones han contado con el apoyo financiero de
Innova Biobo (05B1397L7), Fondecyt (11090091 JF) y la
UniversidaddeConcepcin(DIUC208.033.102.1.0)
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ARTCULODEREVISIN
AVANCESENLASINVESTIGACIONESFARMACOLGICASYTOXICOLGICASCONELEXTRACTO
ACUOSODELACORTEZADELRBOLDEMANGO(MangiferaindicaL.).
(Advancesinpharmacologicalandtoxicologicalinvestigationswiththestembarkaqueousextractofthe
mangotree(MangiferaindicaL.)
GabinoGarrido,Ph.D.yMariselaValds,M.Sc.
DepartamentodeCienciasFarmacuticas,FacultaddeCiencias,UniversidadCatlicadelNorte,Antofagasta,Chile.
RESUMEN
El extracto de Mangifera indica L se usa en la prctica etnomdica para la mejora de la calidad de vida de pacientes con
diferentes patologas. El presente estudio pretendi hacer una revisin de los avances que han tenido las investigaciones
farmacolgicas y toxicolgicas llevadas a cabo con un extracto acuoso estandarizado de la corteza del rbol de mango. Se
revisaron las publicaciones de la composicin qumica principal, que comprende un total de nueve derivados polifenlicos y
diferentesmicroelementoscomozinc,cobreyselenio.Elextractodemostr,fundamentalmente,actividadesantioxidante,anti
inflamatoria e inmunomoduladora, analgsica y antialrgica, con un mecanismo de accin relacionado con la capacidad
2+
secuestradora de especies reactivas de oxgeno y de interaccin con Fe , la inhibicin de la produccin de citocinas pro
inflamatorias, IgE y eicosanoides, de la actividad de fosfolipasa A2 y ciclooxigenasa 2 y de la activacin del NFB. Segn los
reportes revisados, el extracto es seguro para su administracin en humanos debido a su bajo potencial de toxicidad. Se
realizaronvariosestudiosclnicosaleatorizados,estudiospiloto,serieyreportedecasoscondiferentesformasfarmacuticas
quecorroboraronloshallazgosencontradosenlafasepreclnicaoaportaronnuevosconocimientosqueleatribuyenalextracto
unvaloragregadoimportante.
Palabrasclaves:Mangiferaindica,Mango,Vimang,Farmacologa,Toxicologa,Estrsoxidativo,Inflamacin,Dolor
INTRODUCCIN
Elmango(MangiferaindicaLinneo,Anacardiaceae)esuno
de los frutos ms importantes desde el punto de vista
econmico(FAO,2012).
El producto principal del rbol de mango es el fruto

maduro entero, que puede ser consumido crudo o
procesadoenunavariedaddeproductosquegarantizanun
suministroconstantedelfrutodurantetodoelao(Singh,
1990).
Industrialmente, hay tres partes de inters del fruto del

mango a saber: la pulpa, la cscara y la semilla.
Tradicionalmente la pulpa de mango es el principal punto

focal de la utilizacin del fruto a escala industrial. Esta es
un intermediario importante para la produccin de
bebidas, como un ingrediente saborizante en la industria
lctea y en formulaciones de alimentos para bebs
(Nanjundaswamy, 1998). Su composicin qumica vara
dependiendo de muchos factores como la variedad, la
localidad,elclima,ylaetapademadurez.
Enelprocesoindustrialdelfrutoseobtienensubproductos
como la piel y la semilla (carozo y nuez o almendra), que
representan aproximadamente el 3560% del fruto.
Correspondence to: Dr. Gabino Garrido,Q.F., Departamento de Ciencias Farmacuticas, Facultad de Ciencias, Universidad Catlica del Norte, Angamos 0610,
Antofagasta,Chile.Tel.:5655355631,Correoelectrnico:ggarridog@ucn.cl
Estossedescartancomodesechosyseconviertenenuna
fuente de contaminacin debido a las altas
concentraciones de compuestos fenlicos residuales (y el
alto costo que representa su tratamiento), que pueden
tener efectos ambientales perjudiciales, principalmente
debido a que estos compuestos podran inhibir la
germinacindelassemillas.Recientemente(Maisuthisakul
& Gordon, 2009), se mostr que la cscara constituye
aproximadamente entre el 1520% de la fruta, mientras
que las semillas representan del 2060% del peso de la
fruta entera, dependiendo de la variedad de mango, y el
ncleo interior de la semilla de 4575% de la semilla
entera. Estos subproductos del mango se han estudiado
comoantioxidante(Abdallaetal.,2007;Dortaetal.,2012),
antibacteriano (Vaghasiya et al., 2011), hipoglucemiante
(Rajesh et al., 2008; Gupta & Gupta, 2011), anti
hipercolesterolmico (Anila & Vijayalakshmi, 2002) e
inductor de apoptosis (Kim et al., 2012), entre otros. Por
ejemplo, la cscara de mango es una fuente rica de
compuestosbioactivoscomolospolifenoles,carotenoides,
vitaminas C y E, fibra diettica y enzimas. Adems, la
cscara de mango podra ser una fuente rica de
compuestos bioactivos, y enzimas tales como proteasa,
peroxidasa y polifenol oxidasa (Mehrnoush et al., 2012).
Esta cscara, si es convenientemente procesada, podra
proporcionar productos tiles con los que se pudieran
equilibrarloscostesdetratamientoderesiduosytambin
disminuir el costo del producto principal. Por lo tanto,
existeunmargenparaelaislamientodeestosingredientes
activos y tambin el uso de cscara de mango como un
ingredienteenproductosalimentariosprocesados.
Asimismo,laalmendradelasemillacontieneaminocidos
esenciales,protenas,grasas,carbohidratos,fibra,yesuna
buena fuente de polifenoles, fitoesteroles como
campesterol, sitosterol y tocoferoles y est libre de
materiales txicos como el cido cianhdrico (Ajila et al.,
2007). Debido a las investigaciones anteriores, se ha
sugerido que la almendra de la semilla de mango podra
ser utilizado como una fuente potencial de ingredientes
alimentariosfuncionales(Khammuang&Sarnthima,2011),
que pudieran ser comercialmente valiosos en la industria
delaceitevegetalyenconfitera,entreotros(Pereiraetal.,
2011).
Lashojasylacortezadelrboltambinhansidoutilizadas
paradiferentesfines,fundamentalmentemedicinalesysus
aplicacionescubrenunamplioespectrodeenfermedades,
pero las citadas con mayor asiduidad son los dolores
(menorrgicos, dentales, musculares y articulares), las
infeccionescutneas(escabiosis,epidermofitosis,micosis),
las diarreas, la sfilis, la tuberculosis y algunas
enfermedadescrnicas,talescomoladiabetesylaanemia.
El uso de la corteza del rbol de mango como materia
primavegetalparalapreparacindeextractosacuosospor
diferentes vas (maceracin, percolacin, decoccin e
infusin),formapartedelaculturapopularenmsde30
pases, fundamentalmente de los llamados del Tercer
Mundo,segnreportesdocumentadosdesdehacemsde
200aos(Napralert,2007).
En los ltimos 12 aos ha habido un auge en las

publicaciones relacionadas con las actividades
farmacolgicas de diferentes extractos, obtenidos de
diversas partes del rbol de mango, pero ha sido el
extracto acuoso de la corteza del rbol el que ms ha
llamado la atencin de un grupo de cientficos que ha
publicado cerca de 80 artculos relacionados con la
tecnologaqumicayfarmacutica,lacomposicinqumica
y, principalmente, la evaluacin farmacolgica preclnica,
latoxicologaylosestudiosclnicos;ascomoelpapelque
desempea en la actividad farmacolgica del extracto la
xantona glicosilada mangiferina, que constituye el
componentemayoritariodentrodeste.
Enestarevisinseanalizarnlosavancesrealizadosenlas
investigaciones farmacolgicas y toxicolgicas llevadas a
cabo con el extracto acuoso de la corteza del rbol de la
especie Mangifera indica (mango) y su utilidad potencial
en diferentes patologas. Esta hiptesis es soportada por
evidenciaspreclnicasyclnicasimportantes,tantoparael
extractocomoparalamangiferinapresenteenste.
ESTUDIOSETNOBOTNICOSYETNOMDICOS
El rbol del mango es perenne y alcanza de 1530 m de

altura, puede vivir por ms de 100 aos y desarrollar un
tronco con ms de 4 m de dimetro. El origen del mango
ha sido establecido en Asia, particularmente en la regin
IndoBurmese,enlasladerasdelHimalaya(Tjiptonoetal.,
1984). El fruto se cultiva desde los tiempos prehistricos,
hacemsde6000aos,siendoconsideradocomoelfruto
tropical ms antiguamente cultivado por el hombre.
Aparecen referencias al mango en las Sagradas Escrituras
en Snscrito, las leyendas y el folklore hind 2 000 aos
a.C.yserefierenalcomodeorigenantiguo.EnlaIndia,
el rbol de mango ha sido objeto de gran veneracin
(Sawangchoteetal.,2009).
Lasracesdelvocablo,porunladosesealaquelapalabra
ensnscritoparaelmangoesamra,loquesignifica"dela
gente"o"delpueblo",ysesealaasporquefueregistrado
en ese idioma por primera vez en la historia de la
humanidadhacemsde4000aos.
Por otra parte, se dice que el nombre del fruto, as como

delrbol,derivadelportugus"manga"queserefiereaun
trmino malayo que se pronuncia "mangga" o "mangka",

asonancias que se encuentran sobre los pendientes del
Himalaya y como consecuencia, la transposicin en las
diferenteslenguasmodernasconservalaradical"mango".
Por tanto, las diversidades de nombres para el mango en
todoelmundoreflejanlasculturasylosidiomashablados
por las personas que lo cultivan (Bally, 2006). Muchos de
los nombres tienen derivaciones comunes, lo que refleja
losorgenesylapropagacindelrboldemangojuntocon
elcrecimientodelascomunidadeshumanas.Porejemplo,
en las islas del Pacfico esta especie es conocida
comnmentecomoidele(Palau),kangit(Chuuk,Pohnpei),
mago (Niue, Samoa, Tuvalu), manako (Hawaii), manggo,
am (Fiji), mangko (Kiribati), mango (Ingls), mango
(Tonga),mangot,mangue,manguier(Francs),mangueira
(Yap) y en otras regiones como aam, am, amb (Hindi),
ampleam (Tamil), bobbie manja, kanjanna manja, maggo,
manggaboom, manja (Holands), ma muang (Indochina),
mamung (Tailandia), manga, mango (Espaol), manga,
(Portugus), manga, mempelam, ampelam (Malasia),
mangga (Tagalog), mangga, mempelam (Indonesia),
mango (Ilokano), mango (Nueva Guinea, Pidgin),
Mangobaum (Alemn), mwngx (Laos), paho (Bisaya,
Filipinas), svaay (Cambodia), tharyetthi (Myanmar), xoi
(Vietnam).
Entre
los
frutos
tropicales
comercializados
internacionalmente, el mango ocupa el tercer lugar slo
superadoporelpltanoylapia,tantoencantidadcomo
envalor(Yaacob&Subhadrabandhu,1995)yelquintode
laproduccintotaldeloscultivosfrutalesmsimportantes
delmundo(FAO,2012).Laproduccinmundialdemangos
seestimaenmsde26millonesdetoneladasporao.La
Indiaocupaelprimerlugarentrelospasesproductoresdel
frutodemangoenelmundo,querepresentanel54,2%del
total de estos frutos producidos en todo el mundo y es
comercialmenteelcultivofrutcolamsimportantedeeste
pas, con ms de mil variedades conocidas hasta la fecha.
Duranteelperodo20082009estepasprodujoalrededor
de13,6millonesdeton.,elsegundolugarloocupChina
(~4 millones ton.), seguido de Tailandia (2,5 millones de
ton.), Indonesia (2,2 millones ton., Mxico (~1,9 millones
ton.), Pakistn (~1,8 millones ton.) y Brasil (~1,2 millones
toneladas). Otros pases productores importantes de
mango son: en Asia, China y Filipinas; en frica, Nigeria,
Egipto, Congo, Costa de Marfil, Sudfrica y Ghana y en
AmricaLatina,Hait,Cuba,Colombia,Venezuela,Ecuador
yPer(FAO,2012).
Las diferentes partes del rbol de mango tambin se han

utilizado por sus propiedades medicinales. Alrededor del
80%delapoblacinmundial,principalmentedelospases
no desarrollados, tienen en los extractos de productos
naturales y sus derivados su primera opcin para el
tratamiento teraputico en la Atencin Primaria de Salud
(Mahadi, 2001). Las hojas de mango en Tonga se usan
como infusiones y se utilizan junto con la naranja y otras

especiesparahacerunapocinparaeltratamientodelas
recadasdurantealgunaenfermedad(Thaman&Whistler,
1996).EnGhanasehiervenlashojasconfrutascortadasde
Citrus aurantifolia contra la malaria (Asase et al., 2010).
Tambin en Nigeria se utilizan las hojas contra esta
enfermedad (Aiyeloja & Bello, 2006, Ene et al., 2010),
como febrfugo (Idu & Onyibe, 2007) y contra la diabetes
(Gbolade, 2009). En la India, la diabetes tambin ha sido
tratadaconunabebidahechaapartirdelainfusindelas
hojas frescas (Natarajan et al., 2010). Estas hojas frescas
tambinseutilizanparacombatirlosvmitos,ladiarrea,el
dolor estomacal, el agrietamiento de pies (Rout & Panda,
2010)yelclera(Kar&Borthakur,2008).Eljugodestas
se aplica localmente en los ojos para la conjuntivitis
(Upadhyay et al., 2010), problemas gstricos, lceras y
diarrea. (Das et al., 2008). Tambin la diarrea y la
disenterasontratadasconextractodelashojas(Kalita &
Bora,2008;Biradar&Ghorband,2010;DeWetetal.,2010;
Upadhyay et al., 2010). Adems, stas son usadas para
tratar las erupciones de la lengua (Jain et al., 2010), en
cataplasma para cicatrizar heridas recientes o crnicas
(Agyareetal.,2009)yenformadepolvoparaaumentarla
fortaleza de los dientes (Natarajan et al., 2010). Hervidas
en agua se usan como estimulante, aplicadas en el bao
despus del parto (Rajith et al., 2010) o para tratar el
reumatismo (Silja et al., 2008) y mezcladas con hojas de
Ficus bengalensis y Ficus religiosa se usan contra el
sangramiento (Ponnusamy et al., 2009). En Brasil se
empleancontrainfeccionesvaginales,sfilis,gripecontosy
congestin (CoelhoFerreira, 2009). En Camern la
decoccin de las hojas tiernas se aplica contra la tos, el
dolor de garganta y el asma (Focho et al., 2009b; Noumi,
2010).
EnlaIndiayPakistnseutilizalapulpadelfrutocontrala
ictericia y el hepatitis (KhanMarwat et al., 2012; Pawar,
2012). Tambin en la India, la pulpa del fruto se reporta
para tratar la malnutricin y el desbalance en la dieta
(Singh et al., 2007; Pushpangadan & George, 2010), el
estreimiento(Satapathy,2010),latos(Guptaetal.,2010)
y la picadura de escorpin y como remedio para el
agotamientoyelgolpedecalor(Upadhyayetal.,2010).La
mitad del fruto muy maduro se come con sal y miel y se
utilizaparaeltratamientodetrastornosgastrointestinales,
biliares,delasangreyelescorbuto.Losmangosmaduros
sonunaricafuentedevitaminaAyseutilizanparatratarla
deficiencia de esta vitamina, como la ceguera nocturna
(Pushpangadan & George, 2010). Muchos de los usos
tradicionales medicinales del mango en la India implican
comerelfrutoverde.Debetenerseencuentaqueelfruto
verdecontieneunagrancantidaddelasaviatxica(Rozas
Muoz et al., 2012) que cuando se consume en exceso
puedecausardermatitisalrgica,irritacindelagarganta,
indigestin,disenterayclicos.
La resina del rbol tambin se aplica en la India sobre las

encas y los dientes dos veces al da contra la piorrea
(Shukla et al., 2010), el agrietamiento de pies y piel,
vmitos,diarreaydolorestomacal(Natarajanetal.,2010;
Rout & Panda, 2010), extraccin de diente (Patil & Patil,
2010), picadura de escorpin (Kulkarni & Adwit, 2011) y
desrdenesdelapiel(Prashantkumar&Vidyasagar,2008).
Desde el punto de vista etnomdico, en la India, la

almendra de la semilla se emplea para tratar la diarrea
crnica (Tetali et al., 2009), el asma, para expulsar
lombricesyotrosgusanosenlaslceras(Rajendranetal.,
2008a) y para problemas urinarios (Ballabh et al., 2008).
Adems, se ha reportado para curar los vmitos y la
disentera (Silja et al., 2008). Se ha observado que
tradicionalmente en las tribus de la India comen la
almendra de la semilla del mango asada durante algn
perodo de inanicin, por su contenido de almidn. El
polvo de la almendra tambin es usado como astringente
en sangramientos. Por lo tanto, se supone que es
adecuadoparaelconsumohumano(Ramtekeetal.,1999).
La corteza del rbol en Samoa, ha sido un remedio
tradicional, como infusin, para las infecciones de la boca
en los nios (Thaman & Whistler, 1996). En la India, los
extractosacuososdelacortezaseutilizanparaladiarreay
en gargarismos para los trastornos de garganta, lceras
bucales y olor ftido bucal (Ganesan, 2008). Tambin la
corteza se usa como anticonceptivo (Henry et al., 1996;
Bhogaonkar & Kadam, 2006), astringente, aperitivo,
antihelmntico, contra la gonorrea, el asma, afrodisaco,
para prolongar la eyaculacin (Kadavul & Dixit, 2009; Jain
et al., 2010) y mezclada con otras plantas contra la
insolacin y el clera (Pooman & Singh, 2009). La
decoccin de la corteza fresca (Upadhyay et al., 2010) o
seca se emplea contra la diarrea y la disentera (Nath &
Choudhury, 2010; Purkayastha et al., 2007) y la difteria
(Pawar & Patil, 2007a). El jugo de la corteza se utiliza
contralaictericia(Sarkar&Das,2010)ylacortezadeltallo
como cicatrizante (Kuvar & Bapat, 2010). En Camern, la
corteza del tallo se usa contra el asma (Noumi, 2010), el
reumatismo (Jiofack et al., 2008) y la sfilis (Focho et al.,
2009a), en Nepal contra los dolores abdominales,
disentera, diarrea, hepatitis, enfermedades de la piel,
como antiparasitario y antiespasmdico (Ghimire &
Bastakoti, 2009), en Ghana como cataplasma en heridas
recientes o crnicas (Agyare et al., 2009), en Uganda
contralatuberculosisyelVIHSIDA(Lamordeetal.,2010;
Tabutietal.,2010),enNigerialadecoccinseusacontrala
malaria(Eneetal.,2010)yenBrasillainfusinseaplicaen
quistes de ovario, mioma uterino y contra la tos (Coelho
Ferreira,2009).
USOETNOMDICOENCUBA
Como se ha visto, existe un conocimiento etnomdico

documentadodelusodelacortezadelrboldemangoen
variospasesy,enparticular,delaexperienciaacumulada
durantemsde30aosenlapoblacincubana(Guevara
Garcaetal.,2004).
Elusoespecficodelextractoacuosodelacortezadelrbol
de mango (ECAM) en Cuba se ha realizado de manera
emprica y mediante la experiencia acumulada por
practicantesdelamedicinanaturalytradicional(Guevara
Garca et al., 2004), cuyo trabajo ha sido el punto de
partidaparalasinvestigacionesyeldesarrollodeunalnea
de productos naturales denominada Vimang. A partir de
dicho extracto y en dependencia del estado del paciente
que se somete a este tratamiento popular, las personas
han empleado formulaciones artesanales del ECAM como
ladecoccinconel2%deslidostotales,parasuingestin
por va oral en dosis de 30 mL, 34 veces al da; la locin
tpica hidroalcohlica (alrededor del 5% de etanol), a
partirdeladecoccin,queseaplicasobrelaslesionesdela
piel, 34 veces al da, con un tiempo de aplicacin
alrededor de los 30 min; la solucin hidroalcohlica
(alrededor del 2% de etanol), a partir de la misma
decoccin, que se aplica como un lavado vaginal o un
enema rectal (entre 3 y 5 mL), 34 veces al da; y el
ungento hidrfilo que contiene alrededor del 30% de la
decoccin y que se aplica de forma independiente o
posterioralalocintpicasobrelaslesionesdelapiel.El
tiempo de tratamiento ha sido variable y depende del
paciente, con un promedio entre los seis meses y varios
aos,segneltipodeenfermedad.Estudiosetnomdicos,
publicados de forma parcial (Tamayo et al., 2001; Nez
Sells,2005),hanreportadoqueelextractofueefectivoen
patologas como diabetes mellitus tipo II, hiperplasia
prosttica benigna, dermatitis, Lupus eritematoso,
diferentes tipos de neoplasias, polineuropatas,
hemorroides,
cervicitis,
as
como
infertilidad
(fundamentalmente femenina), en algunos casos con
remisintotaldelaenfermedad.
COMPOSICINQUMICADELEXTRACTOACUOSODELA
CORTEZADELRBOLDEMANGO
El extracto es preparado por decoccin por una hora y

posteriormente es concentrado por evaporacin y secado
por spray died para obtener un polvo fino de color caf
(ECAM), el cual funde a 210215 C con descomposicin
(AcostaEsquijarosaetal.,2009).ElECAMeselingrediente
farmacutico activo estandarizado que se utiliza para la
fabricacindelasformulacionesVimang(ArsPampinet
al., 2003; LemusRodrguez et al., 2006). La composicin
qumica del extracto ha sido caracterizada por mtodos
cromatogrficos (planar, lquido y gas), espectrometra de
masa y espectrofotometra UVVis (Nez et al., 2002;
2007a,b; NezSells, 2005) y se podra resumir de la
manerasiguiente:
Polifenoles (3545%): mangiferina (componente

mayoritario),cidoglico,cido3,4dihidroxibenzoico,
metil ster del cido glico, propil ster del cido

glico,(+)catequina,()epicatequina,cidobenzoicoy
propilsterdelcidobenzoico.
Terpenoides (2530%): elemeno, selineno,
guaieno,
aromandreno,
hinesol,
edesmol,
cicloartranoles, ledol, taraxerol, chamigreno y
bulnesol.
Esteroides(13%):Sitosterolycampestrol.
Azcares libres (58%): galactosa, glucosa, arabinosa y
fructosa.
Polialcoholes(35%):sorbitol,mioinositolyxilitol.
cidos grasos (13%): mirstico, palmtico, linoleico,
oleico,esterico,eicosatrienoico,succnicoymalnico.
Elementos (1%): calcio, magnesio, potasio, hierro,
selenio,cobreyzinc.
publicacionesrelacionadasconelECAM,tambinserealiz
una bsqueda de artculos en las BD PubMed, Scielo y
DOAJ.
ACTIVIDADANTIOXIDANTE
Los resultados de la evaluacin de las propiedades

antioxidantes del ECAM han sido publicados ampliamente
(Martnez Snchez et al., 2000a,b; 2001a,b; 2003; Loy et
al.,2002;Garridoetal.,2008).
Han sido reportadas acciones de ECAM como: captura de
cido hipocloroso, captura del radical superxido, captura
deradicalhidroxilo,accinquelantedehierro,efectoanti
oxidante sobre ADN, inhibicin de la peroxidacin lipdica
(IPL)espontnea,IPLcatalizadaporhierro,IPLmicrosomal
(IPLM),IPLMcatalizadaporhierro,proteccinalaprdida
de grupo sulfhidrilo (SH) proteicos, proteccin a la
aparicindegrupocarbonilo(CO)proteicoseinhibicindel
dao por isquemia/reperfusin heptica en ratas y en
cerebro de Gerbil. Todas estasacciones fueron logradas a
bajasconcentracionesdelextracto.
LacomparacindelaactividadantioxidantedeECAMcon
relacin a otros compuestos antioxidantes reconocidos
talescomolasvitaminasCyE,ascomoelbetacaroteno,
demostr que el extracto es similar (inhibicin a la
peroxidacin lipdica) o superior (proteccin al dao
oxidativo) a dichos compuestos (MartinezSanchez et al.,
2000b).Laposibleexplicacin delmecanismomoleculara
travs del cual el ECAM ejerce su efecto antioxidante se
muestraenlaFigura1.
EVIDENCIAS
FARMACOLGICAS
PRECLNICAS
REPORTADAS PARA EL EXTRACTO ACUOSO DE LA
CORTEZADELRBOLDEMangiferaindica.
Del total de las publicaciones relacionadas en el rea de

Farmacologa y Toxicologa, encontradas en la BD de ISI
Web of Knowledge, desde 1988 hasta junio de 2012,
alrededor del 35% corresponde a los estudios llevados a
cabo con el ECAM, que constituye el ingrediente
farmacutico activo de las formulaciones farmacuticas
que se comercializan en Cuba bajo la marca Vimang y
registradas como nutracutico y medicamento de origen
natural para su uso en procesos inflamatorios y de dolor.
Paralaobtencindeunacoberturamsampliadeltotalde
Figura1.
Efectodelextractodelacortezadelrboldelmango(ECAM)sobreelbalanceredox.
Muchospolifenolesfundamentansuactividadantioxidante
nosloenlacapacidaddesecuestrarradicaleslibres,sino
en su habilidad de acomplejar el hierro (Perron &
Brumaghim, 2009; Chobot & Hadacek, 2010). El hierro es
uno de los microelementos de mayor importancia para el
organismo humano. Su capacidad de transitar por varios
estadosdevalencialoconvierteenelementoesencialpara
la actividad biolgica de un nmero relevante de
molculas,deformaparticular,aquellasqueparticipanen
reacciones de transferencia de electrones. Al mismo
tiempo, esta habilidad lo transforma en un elemento con
un peligro potencial, al catalizar la formacin de ERO,
especialmente el radical hidroxilo, a travs de la reaccin
de FentonHaberWeiss. El organismo ha desarrollado un
mecanismo sensible para regular las concentraciones de
hierro y evitar su participacin en procesos redox no
deseados. En un nmero importante de patologas, esta
delicadamaquinariaregulatoriaseveafectadaporfactores
endgenos y exgenos y se producen acumulaciones del
metal en tejidos y rganos, con el consiguiente dao
oxidativoyalteracindelafuncindelaclula.
En estudios recientes (PardoAndreu et al., 2005a), se

demostr que el ECAM protegi las membranas
mitocondrialesdeldaooxidativoinducidoporFe2+.LaCI50
del extracto frente a la peroxidacin lipdica inducida por
2+
Fe fuemsde10vecesinferioralaCI50cuandoenlugar
del hierro se utiliz, como inductor, el perxido de ter
butilo(TBOOH).Delamismamanera,elECAMestimulla
autoxidacin del Fe2+ a Fe3+ e impidi la reduccin de la
forma frrica a la ferrosa por el cido ascrbico. La
interaccindelECAMconelhierro,incapacitaalmetalde
participar en la generacin del radical libre hidroxilo a
travsdelareaccindeFenton.Adems,elECAMmostr
una potente inhibicin de la degradacin de la 2
3+
deoxiribosa mediada por Fe /EDTAascorbato
3+
Fe /EDTAhipoxantina/xantina oxidasa. El incremento en
laconcentracindelosligandosutilizados(EDTAocitrato)
caus una disminucin significativa en el efecto protector
del ECAM (PardoAndreu et al., 2006a). Cuando el
ascorbato se reemplaz por el radical anin superxido
(formado por la actividad de la enzima xantina
oxidasa/hipoxantina), la eficiencia protectora del ECAM
estuvo inversamente relacionada con la concentracin de
EDTA. Estos resultados indicaron que el ECAM no solo
bloque la degradacin de la 2deoxiribosa a travs del
secuestroderadicaleshidroxilos,sinoquepareceactuar
principalmente a travs del acomplejamiento de iones
hierro, lo que previene su participacin cataltica en la
reaccindeFentonHaberWeiss.
Lamangiferina(MF),porsuabundanciarelativadentrodel
ECAM, parece ser la responsable principal de este
comportamientodelextracto(PardoAndreuetal.,2005b;
3+
2006a).ElcomplejoMFFe (2:1)incrementlacapacidad
secuestradoradelradicalsuperxidoylacitoproteccinde
hepatocitosaisladosexpuestosahipoxiareoxigenacinen
comparacin con la MF sola. Adems, estudios in vivo de
sobrecarga de hierro (PardoAndreu, et al., 2008)
mostraron que el ECAM y la MF mejoran los indicadores
sricosdecapacidadantioxidanteydaooxidativoenratas
sometidasalaadministracini.p.deFedextrana;almismo
tiempoquedisminuyeronlaacumulacinhepticadeeste
3+
metal. Tanto el ECAM como el complejo MFFe tambin
fueron capaces de aumentar la viabilidad celular cuando
clulas de tbulo proximal HK2 fueron expuestas a
diferentes concentraciones de As (Garrido et al., 2012).
Adems, se sabe que parte del mecanismo de dao que
provoca el As es a travs de un componente de estrs
oxidativoimportante(Flora,2011).
En otro estudio (Remrez et al, 2005), se demostr que el

ECAM no result citotxico en hepatocitos aislados de
ratas en el rango de concentraciones de 51 000 g/mL
despusde24hdeexposicindelasclulasaste.Enese
modelo celular slo se observ un efecto citotxico
moderado a las concentraciones de 500 y 1 000 g/mL
cuando los hepatocitos fueron expuestos al extracto
durante 72 h. Posteriormente, se public el potencial
antioxidante del ECAM sobre los hepatocitos en cultivo lo
que permiti evidenciar la actividad antioxidante del
extracto en ese modelo experimental, como forma de
evaluarsuefectosobredichorgano(Rodeiroetal.,2007).
ElECAMfuecapazdereducirlaperoxidacinlipdicaenel
cultivo y reverti significativamente la peroxidacin
inducida por TBOOH, lo que se comprob por la
disminucindelaproduccindeMDAyunincrementode
lasconcentracionesdeGSHanivelcelular.
Porotraparte,otrosestudios(PardoAndreuetal.,2005c)
han mostrado que la acumulacin de productos de
oxidacin de la MF (productos generados a partir de su
accinantioxidante)inducelatransicindepermeabilidad
mitocondrial (TPM), debido a la capacidad que tienen de
disminuir el contenido de grupos tilicos de la membrana
mitocondrial, as como del glutatin. Estos productos, de
posiblenaturalezaquinnica,sonelectrfilosdbilesconla
capacidad de reaccionar con los grupos SH. Resultados
similares se obtuvieron tambin para el ECAM (Pardo
Andreu et al., 2006c). Este comportamiento debe
beneficiar a aquellas clulas expuestas a una
sobreproduccindeERO,comosucedeenalgunostiposde
clulas cancergenas, en las cuales el desencadenamiento
de la apoptosis mediada por TPM podra representar un
mecanismo de defensa significativo para el organismo
portador.
Tambin se ha reportado que la MF manifest un efecto

hepatoprotector contra el dao heptico inducido por
tetracloruro de carbono. En este mismo estudio, la MF
present una fuerte actividad antioxidante mediante el
ensayo del 1,1difenil2picrilhidracilo (DPPH) (Pauletti et
al.,2003;Daretal.,2005),loquefundamentloshallazgos
de las propiedades secuestradoras de radicales libres in
vitrodeestepolifenol.
Porotraparte,MFhademostradoefectosecuestradordel
radicalsuperxidoproducidoporlossistemashipoxantina
xantinaoxidasaymetosulfatofenazinaNADH;peronofue
capaz de inhibir la actividad de la xantina oxidasa,
determinada por la produccin de cido rico como
sustrato, ni modificar la respuesta contrctil inducida por
fenilefrina o steres de forbol (como PMA) en anillos
articos de rata (Leiro et al., 2003). Sin embargo, su
aglicona noratiriol inhibi la generacin del anin
superxido inducida por formilmetionilleucilfenilalanina
(fMLP) y el consumo de O2 en neutrfilos de rata (Hsu et
al., 1997). En un sistema libre de clulas, generador de
radicales de oxgeno, noratiriol inhibi la generacin de
superxido durante la autoxidacin del cido
dihidroxifumrico y en el sistema xantinaxantina oxidasa.
2+
NoratiriolinhibielaumentodeCa inducidoporfMLPy
laformacindeinositoltrifosfato,ascomolasactividades
de la fosfolipasa C citoslica de neutrfilos y la NADPH
oxidasa.Losautoresafirmaronqueelnoratiriolcontribuye
alareduccinderadicalessuperxidoatribuidaalbloqueo
delavafosfolipasaC,laatenuacindelafosforilacinde
la protena de tirosina inducida por fMLP y a la supresin
de la NADPH oxidasa a travs de la interrupcin del
transportedeelectrones.
ACTIVIDADANTIINFLAMATORIAE
INMUNOMODULADORA
Existen mltiples evidencias que sealan la relacin

existenteentreelbalanceoxidativoanivelcelularytisular,
larespuestaaldoloryeldesarrollodelainflamacin,enla
quesemuestraquelasespeciesreactivasdeoxgeno(ERO)
activanlasprotenacinasasyfosfatasas,ascomofactores
detranscripcinquepromuevenlabiosntesisdecitocinas
proinflamatorias(Kyriakis&Avruch,1996;Cuzzocreaetal,
2001). Las citocinas, a su vez, promueven la aparicin de
nuevasEROapartirdelaactivacindediversosfactoresde
regulacin transcripcional, entre los que se encuentra el
NFB(Karin&Neriah,2000;Li&Verma,2002).
En estudios recientes se ha comprobado que el ECAM

redujolainflamacininducidaporcarragenano,enratasy
cobayos, y formalina, en ratones, como modelos agudos
inflamatorios (Garrido et al., 2001). En un modelo de
inflamacin tpica en el que se indujo el edema por
agentes irritantes (como el cido araquidnico o el PMA)
enlaorejadelratn,ECAM,administradodeformatpica
(oreja), inhibi la inflamacin con una reduccin de la
actividaddelaenzimamieloperoxidasaeneltejidodelas
orejastratadasconPMA+ECAM(Garridoetal.,2004a).
De la misma manera, en un modelo de enfermedad

peridontal inducida en perros (GarcaTriana et al., 2005),
el ECAM (1%, disuelto en solucin salina fisiolgica),
aplicadodosvecesaldadurantetressemanas,redujode
manera significativa el ndice gingival, la profundidad del
surco gingival y la prdida sea, por lo que la
administracintpicadelextractoatenueldesarrollode
laenfermedadperidontal.
Porotraparte,elECAMinhibilaquimiotaxisdeleucocitos
polimorfonucleares,loquepermiteregularlamigracinde
clulas inflamatorias al sitio de inflamacin e inhibir la
expresin de molculas de adhesin, relacionadas con los
procesos de activacin del endotelio vascular y los
procesos de trasmigracin de leucocitos y otras clulas
inflamatorias al tejido inflamado. Adems, se pudo
comprobar que ECAM inhibe la expresin de la molcula
de adhesin ICAM1 cuando las clulas endoteliales son
estimuladas con IL1 (Delgado et al., 2001; Beltrn et al.,
2003). La capacidad quimiotctica de macrfagos
peritoneales de rata tambin fue inhibida por ECAM
(Garcaetal.,2002).
Tambin, el ECAM inhibi la produccin de eicosanoides

talescomoprostaglandinaE2(PGE2)yleucotrienoB4(LTB4),
mediadoresdeprocesosinflamatoriosrelacionadosconla
activacin de la va metablica del cido araquidnico, en
macrfagosRAW264.7yJ774(Garridoetal.,2004a;2006).
Este efecto podra deberse, al menos en parte (PGE2), a
que ECAM inhibe la expresin de la enzima inducible
encargada de la sntesis de estos mediadores, la
ciclooxigenasa 2 (COX2), mediante la inhibicin del
proceso de transcripcin de los genes que codifican para
esta enzima en macrfagos peritoneales murinos
estimulados con lipopolisacrido bacteriano (LPS) e
interfern gamma (IFN) (Leiro et al., 2004b). En este
estudio, ECAM solo redujo, de forma significativa, la
concentracindeARNmdelaenzimaCOX1conlamayor
concentracin evaluada (400 g/mL), lo que pudiera
indicar que el extracto es capaz de inhibir selectivamente
laisoformaCOX2queseinduceenelprocesoinflamatorio
sin alterar la funcin biolgica de la enzima COX1.
Adicionalmente, el ECAM inhibi la actividad de la
fosfolipasaA2(PLA2)desecrecinsinovialhumana(Garrido
etal.,2004a).
En sistemas experimentales, en los que se emplearon

clulas de musculatura lisa vascular, aisladas de arterias
mesentricas de ratas normotensas y espontneamente
hipertensas,selograrondemostrarlosefectosdeECAMy
la MF sobre la expresin de las isoformas inducibles de
COX2ydeiNOS,ambossistemasenzimticosinvolucrados
en la hipertensin arterial como enfermedad inflamatoria
crnica, en la que desempean un papel protagnico los
diversos procesos e intermediarios asociados a las
funciones bsicas del endotelio vascular y la musculatura
lisa vascular. Se comprob que ECAM inhibi con mayor

efectividadlaexpresindeiNOSinducidaporIL1enratas
hipertensas respecto a las normotensas, mientras que el
efecto inhibidor sobre la COX2 fue ms acentuado en las
ratasnormotensas(Beltrnetal.,2004).
ElECAMredujolacontraccininducidapornoradrenalinay
otro agente vasoconstrictor (U46619) en arteria
mesentricaderata(Beltrnetal.,2004),efectoesteque
no se justifica a partir de sus propiedades anti
inflamatorias. Sin embargo, la MF no mostr actividad
vasodepresora, lo cual sugiere que el efecto de ECAM
sobre la vasoconstriccin mediada por la expresin de
COX2 e iNOS, est relacionada con la presencia de otros
componentes del ECAM, cuyo efecto an est por
demostrar.
Enunmodelomurinodechoqueendotxicoinducidopor
lipopolisacrido (LPS), el ECAM inhibi la produccin de
TNF tanto en un modelo de administracin aguda como
cuandoseadministrduranteunasemanaporvaoral.Se
pudo comprobar que esta inhibicin est dada por la
accin de ECAM sobre el trascripto primario de esta
protena(ARNm)tantoenhgadocomoenpulmonesdelos
animales tratados (Garrido et al., 2004b). En los modelos
deinduccindeedemasauricularesporcidoaraquidnico
yPMA,poradministracinagudaoraldeECAM,seobtuvo
una inhibicin de las concentraciones sricas de TNF
(Garrido et al., 2004a). Adems, ECAM y MF inhibieron la
produccin de esta citocina proinflamatoria en
macrfagos RAW 264.7 y N9 activados con LPS e IFN
(Garridoetal.,2004b).LaaccindeMFsobremacrfagos
residentesdelSNCenmicroglia(comolalneacelularN9)
pudieraexplicarlaactividadneuroprotectoradetectadaen
unmodelodeneuroinflamacinydaooxidativoinducido
porestrsenelcerebroderatasinmovilizadas(Mquezet
al.,2012).Eltratamientoprevioconestaxantona,porva
oraldurantesietedas,previnotodoslosefectosinducidos
por el estrs como fueron: el incremento en las
concentracionesplasmticasdeglucocorticoideseIL1;la
prdida del balance redox y la reduccin de las
concentracionesdecatalasacerebral;elincrementodelos
mediadores proinflamatorios, tales como TNF y su
receptor TNFR1, el NFB y la sntesis de enzimas, como
iNOSyCOX2;yelincrementodelaperoxidacinlipdica.
Estos resultados sugieren que la administracin de MF (o
los extractos ricos en esta xantona) podra constituir una
nueva estrategia teraputica en patologas neurolgicas
neuropsiquitricas en las cuales exista una desregulacin
delejehipotalmicopituitarioadrenal,neuroinflamaciny
undaooxidativo.
Porotraparte,seinvestigaronlosefectosdelECAMenun
modelodecolitisulcerativainducidaporsulfatosdicode
dextrano(DSS)enratas(Mrquezetal.,2010).Paraello,el
ECAM se administr en dos protocolos diferentes: en el
primero se administr el ECAM por va rectal, durante 7

dasencotratamientoconDSS,yenelsegundoECAMse
administrunavezaldadurante14das(porsondaoral,7
das antes de la administracin de DSS y rectal por 7 das
durante la administracin de DSS). Los resultados
demostraron que el ECAM tiene propiedades anti
inflamatoriasquemejoranlossignosclnicos,lareduccin
delaulceracinylareduccindelaactividadMPOcuando
seadministraantesdeDSS.Adems,laadministracindel
extracto por 14 das result en un aumento de GSH y la
reduccin de las concentraciones de las sustancias
reactivas de cido tiobarbitrico (TBARS) y de iNOS y la
expresindeCOX2,TNFyTNFR2entejidocolnico,y
una disminucin de las concentraciones sricas de IL6 y
TNF. Los autores declararon que la administracin
preventivadeECAM,enunmodelodecolitisinducidapor
DSS,pareceserelprotocolomsefectivoparadisminuirel
estrsoxidativoylainflamacinenestemodelo.
Existe una estrecha relacin entre la inflamacin, el

desbalanceoxidativoylarespuestainmune.Laproduccin
de ERO puede modular la expresin de numerosas
molculas(citocinas,anticuerpos,factoresdetranscripcin
y otras) involucradas en la respuesta inmune, lo que ha
permitido relacionar algunos trastornos en la inmunidad
con el estrs oxidativo y los mecanismos de defensa
antioxidante con las propiedades inmunomoduladoras de
losfrmacos(Matsetal.,2000).Larespuestainflamatoria
es parte y consecuencia de algunos tipos de respuesta
inmune y varias de las citocinas producidas por
macrfagos, clulas T y mastocitos conducen al
reclutamiento celular, el incremento de la permeabilidad
vascular, la vasodilatacin y otros eventos caractersticos
de la inflamacin. Otro punto en comn entre estos
fenmenosloconstituyelaactividaddelpropiomacrfago,
pues es una de las principales fuentes de produccin de
ERO,demediadoresproinflamatoriosyesunodelosejes
centrales en la activacin de la respuesta inmune
adaptativa que inducen la coestimulacin para la
activacindelasclulasT.
En macrfagos murinos, aislados y estimulados con LPS e

IFN, ECAM redujo las concentraciones de ARNm de las
citocinas TNF, IL1 y GMCSF, sin afectar las de IL6, e
increment las de TGF. Adems, redujo la concentracin
de TNF en el sobrenadante de cultivo de macrfagos
peritoneales,loquepermiticorrelacionarlainhibicindel
ARNmconlareduccindelaprotena(Garcaetal.,2002).
Porsuparte,laMFinhibielaumentodeiNOSyTNFen
macrfagos de rata estimulados in vivo con tioglicolato y
despusinvitroconLPSeinterferngamma(Guhaetal.,
1996). A concentracin de 100 mM redujo las
concentraciones de sus ARNm. Sin embargo, a esta
concentracin aumentaron los valores del transcripto
primario del factor de crecimiento tumoralbeta (TGF)
(Leiro et al., 2003). El hallazgo de que MF aumente la
expresin gnica de TGF sugiere que este polifenol, o

extractosquelocontengan,podrateneralgnvalorenla
prevencin del cncer, enfermedades autoinmunes,
aterosclerosisyotrasafeccionescardiovasculares.
Por otra parte, el ECAM inhibi la produccin de xido
ntrico (NO) en macrfagos RAW264.7 (Garrido et al.,
2004b),ascomoenmacrfagosperitoneales(Garcaetal.,
2002) estimulados con LPS e IFN. Se comprob que esta
accin de ECAM est asociada a la reduccin de la
concentracin de ARNm que codifica para la iNOS, lo que
conduce a la inhibicin de la expresin de esta enzima,
encargada de la produccin del NO a partir de Larginina
(Leiroetal.,2004b).
El ECAM tambin inhibi la activacin inducida por TNF

delfactordetranscripcinnuclearNFBenclulasHelay
Jurkat, con lo cual se impidi la degradacin del inhibidor
citoplasmtico del NFB, o sea IB. Por tanto, la
translocacindelNFBalncleodelaclulaysuposterior
unin a elementos especficos en regiones promotoras de
genes dianas para la produccin de protenas pro
inflamatorias,talescomocitocinas,molculasdeadhesin
yenzimas,entreotros,tambinfueinhibida(Garridoetal.,
2005). Por otra parte, se comprob que ECAM redujo las
concentraciones de ARNm del NFB en macrfagos
peritoneales murinos estimulados con LPS e IFN sin
afectarlaconcentracindeIB,loqueexplicaque,adems
deinhibirsuactivacin,reduceladisponibilidaddeNFB
en el citoplasma celular y garantiza la presencia del
inhibidorIB(Leiroetal.,2004a).
Se piensa que uno de los componentes en el ECAM

responsable de los efectos antiinflamatorio e
inmunomodulador sea la MF, por lo que se realiz un
estudio para demostrar los mecanismos de accin por los
cuales esta xantona ejerce tales efectos (Leiro et al.,
2004a). Todo ello se realiz a travs de la medicin del
efecto sobre la expresin de diversos genes relacionados
con la va de sealizacin del NFB, por lo que se
demostrquestainhibelaexpresindedosgenesdela
familia de Rel/NFB/IB, RelA y RelB, lo que indica un
efecto inhibitorio sobre la seal de transduccin mediada
porNFB;delfactor6asociadoalreceptordeTNF(Traf6),
loquepudieraindicarunprobablebloqueodelaactivacin
de NFB va LPS, TNF o IL1; de otras protenas
involucradas en las respuestas a TNF y a la va apopttica
disparada por dao al ADN, la que incluye el receptor de
TNF(TNFR),eldominiodemuerteasociadoalreceptordel
TNF (TRADD) y la protena que interacta con el receptor
(RIP); del ligando extracelular de IL1, lo que indica,
posiblemente,interferenciaconlarespuestaaIL1;delas
citocinasproinflamatoriasIL1,IL6,IL12,TNFyRANTES
y citocinas producidas por monocitos y macrfagos como
elfactorestimulantedecoloniasdegranulocitos(GCSF),el
factorestimulantedecoloniasdegranulocitosmacrfagos
(GMCSF) y el factor estimulante de colonias de

macrfagos(MCSF);deotrasprotenasdereceptorestoll
like (adems de Traf6) tales como JNK1, JNK2 y Tab1; de
Scya2(SmallInducibleCytokineA2),unaprotenasimilara
laprotenaquimioatrayentedemonocitos1(MCP1);yde
varias molculas de adhesin intracelular (ICAM) y la
molcula de adhesin celular vascular VCAM1, la cual se
encuentraaumentadaenateromas.LainhibicindeJNK1,
unido a la estimulacin de cJUN y a la actividad
secuestradora de superxido anteriormente mencionada,
sugiere que la MF podra proteger a las clulas contra el
daooxidativoylamutagnesis.
Adems, MF bloque la activacin de NFB inducido por

TNF y los genes dependientes de NFB como ICAM1 y
COX2(Sarkaretal.,2004).Elefectoestuvomediadoporla
inhibicindelaactivacindeIKKysubsiguientebloqueode
la fosforilacin y degradacin de IB. De igual forma, la
MF inhibi la fosforilacin de p65 inducida por TNF, as
como la translocacin al ncleo y la activacin de NFB
inducida por otros agentes proinflamatorios como PMA,
ceramide y LPS. Tambin, inhibi la generacin de ERO
inducida por TNF e increment al doble las
concentraciones de GSH (un modulador de las
concentraciones de NFB) en comparacin con otros
antioxidantes. Al mismo tiempo, decrecieron las
concentraciones de GSSG e increment la actividad de
catalasa. MF y, por tanto, el ECAM, podra constituir un
fuerte candidato para la terapia antioxidante y anti
inflamatoria debido a su capacidad para inhibir la
activacindeNFByalincrementodelasconcentraciones
intracelularesdeGSH.
Todas estas evidencias, tanto de experimentos a nivel

molecular como en modelos animales, demostraron la
influencia de ECAM sobre especies intermediarias de la
reaccin inflamatoria, tales como molculas de adhesin
(ICAM1), citocinas proinflamatorias (TNF y sus
receptores TNF R1 y R2, IL1, GMCSF y TGF), enzimas
(COX2, iNOS, PLA2), mediadores de la cascada del cido
araquidnico(PGE2yLTB4)yfactoresdetranscripcin(NF
B)queconstituyensealesdeactivacinintercelularmuy
relevantes de la respuesta inflamatoria y del sistema
inmune, asociadas a los procesos de dao tisular y
activacincelularqueproducenlamayorpartedelasERO.
Deotraparte,losestudiosllevadosacaboconMFindican
que sta es un inhibidor de la expresin de genes como
iNOS, TNF y NFB, lo que sugiere que esta xantona
presenta un valor potencial en el tratamiento de
desrdenes inflamatorios y(o) neurodegenerativos. Estos
resultadostambinindicanquelaMFmodulalaexpresin
deunconsiderablenmerodegenesqueparticipanenla
replicacin viral, la regulacin de la apoptosis, la
tumorognesis, la inflamacin y enfermedades
autoinmunes por lo que pudiera ser, en parte, la
responsable de las actividades antiinflamatoria e

inmunomoduladoradelECAM.
UnresumendelosefectosdeECAMsobrealgunosdelos
mediadores proinflamatorios e inmunolgicos se puede
apreciarenlaFigura2.
Figura2.
TNF
NF-B
ECAM
ICAM-1
ADHESIN CELULAR
Citoplasma
NF-B
Ncleo
Fosfolpidos Membrana
ADN
ECAM
GM-CSF
PLA 2
AA
Mediadores Proinflamatorios
ECAM
LOX
COX-2
ECAM
LTB 4
PGE 2
iNOS
IL-1
TNF
NO .
O 2-
ECAM
ONOO -
INFLAMACIN
CHOQUE ENDOTXICO
Mecanismodeaccinantiinflamatoriadelextractodelacortezadelrboldelmango(ECAM).Elprocesodeinduccindeseales,resultadodelaactivacindel
factordetranscripcinnuclearB(NFB)porelfactordenecrosistumoralalfa(TNF)seinhibeporelECAM.Bajocondicionespatolgicas,laactivacindeNF
BinducidaporTNFestimulaladegradacindelinhibidorcitoplasmtico(IB)delNFB.Despusdeeseevento,NFBsetraslocaalncleodelaclulapara
inducirlasntesisdeARNmdealgunosmediadoresproinflamatoriostalescomoelTNF,laxidontricosintasainducible(iNOS),laciclooxigenasa2(COX2),la
interleucina1(IL1)yelfactorestimulantedecoloniasdegranulocitosmacrfagos(GMCSF);ascomomolculasdeadhesinqueparticipanenelprocesodela
adhesincelular(comoICAM1).ElECAMtambinescapazdeinhibirotrosmediadoresimportantesdelprocesoinflamatoriocomolafosfolipasaA2(PLA2),la
prostaglandinaE2(PGE2)yelleucotrienoB4(LTB4).
Enotrosmodelosexperimentales,sedemostrqueECAM
modul la respuesta inmune humoral en ratones,
mediante la inhibicin de la IgG2a y la IgG2b,
inmunoglobulinas caractersticas de la respuesta Th1
activadora de macrfagos, pero sin afectar la produccin
de IgM (Garca et al., 2003a). Este resultado se
corresponde con el efecto inhibitorio de la actividad de
macrfagos (Garca et al., 2002; Leiro et al., 2004b), e
indica que ECAM pudiera utilizarse en enfermedades
caracterizadas
por
la
sobreproduccin
de
inmunoglobulinas.
La activacin de los linfocitos T es una etapa crucial de la

respuestainmunequeconduceaunincrementorpidoen
la expresin de genes relacionados con la proliferacin y
diferenciacin de estas clulas. La desregulacin de estos
procesos conduce a estados inmunopatolgicos como las
enfermedades autoinmunes y la inflamacin. Cuando los
mecanismosdeactivacindeclulasinmunocompetentes,
como los macrfagos y las clulas T, persisten por
permanencia del estmulo antignico o por desregulacin
de los mecanismos inhibitorios, se produce un estado de
sobreactivacin celular que conlleva a la excesiva
produccindemediadoresinflamatorios,loqueconducea
un proceso inflamatorio tal que puede terminar en una
lesintisular.Dichosprocesosestnaltamenteimplicados
enlafisiopatologadeenfermedadestalescomolaartritis
reumatoide, las enfermedades inflamatorias intestinales y
ellupuseritematososistmico,entreotras(Issekutzetal.,
1988;Alietal.,1997).
El ECAM tambin inhibi la proliferacin de clulas T

humanas estimuladas por un superantgeno de
enterotoxina B de Staphylococcus aureus (Garrido et al.,
2005). La activacin de los linfocitos T ha sido estudiada,
tanto en la inflamacin crnica como en la aguda, ya que
diferentespoblacionesdeclulasTalteranelbalanceentre
el aclaramiento o eliminacin del patgeno y la induccin
de dao tisular, lo que depende de los mediadores
citocnicos que ellos secretan. La activacin por citocinas
conduceaunincrementorpidoenlaexpresindegenes
relacionados con el crecimiento, la adhesin y
diferenciacin de estas clulas. El tratamiento con ECAM
inhibilaproliferacincelularmediadaporelreceptorde
clulas T e inducida por SEB. Adems, fue estudiado el
efecto del extracto sobre la expresin en la superficie
celulardelosmarcadoresdeactivacinCD25enclulasT
primarias, estimuladas con SEB. El extracto inhibi la
expresindeestemarcadoren lasuperficiecelulardelos
linfocitosT.Comoconsecuenciadelaactivacincelular,las
clulasTprimariasprogresanalasfasesSyG2Mdelciclo
celular, y en este estudio se evalu el efecto del ECAM
sobre la progresin del ciclo celular en estas clulas T
estimuladas. El tratamiento con el extracto previno la
entradadelasclulasenlafaseSdelciclocelular.
Lamuertecelularinducidaporactivacin(AICD,Activation
Induced Cell Death) es esencial para la homeostasis del
sistema inmune (Krammer et al., 1994) y su desbalance
estrelacionadocondiversasenfermedadestalescomolas
inmunodeficienciasylasautoinmunes(RieuxLaucatetal.,
2003). La elevada expresin del CD95L asociada al
incrementoenlasensibilidadalaAICDqueseobservaen
los individuos infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana evidencia que este tipo de
muerte celular contribuye, en parte, a la prdida
progresivadelinfocitosTCD4+infectadosynoinfectados
que conduce a la desregulacin del sistema inmune en
estos pacientes (Dockrell et al., 1999; Badley et al., 2000;
Alimontietal.,2003).
Los resultados experimentales demostraron que ECAM

puede regular la sobrevivencia de linfocitos T humanos al
inhibirlaAICDinvitro.Esteefectoseejercealdisminuirlas
2+
concentraciones intracelulares de ERO y Ca , seales
tempranasinducidasqueestimulanalTCR(Tcellreceptor).
LacapacidaddeinhibirlasEROsedemostradems,porla
reduccin en la expresin de la enzima manganeso
superxido dismutasa (MnSOD), involucrada en la

regulacin de los procesos de estrs oxidativo e inducida
por la estimulacin del TCR (Hernndez et al., 2006a).
Tambin, el ECAM actu sobre factores transcripcionales
involucrados en la AICD. La disminucin de las
concentraciones constitutivas de NFB en presencia del
extracto determina una menor disponibilidad de este
factorenlacascadadesealesnecesariaparalainduccin
del CD95L (Hernndez et al., 2006b). Por otra parte, el
extracto disminuy la fosforilacin de la cinasa de cJun
(JNK),loquerepercuteensuactivacinyenconsecuencia,
en la activacin del factor AP1 (Hernndez et al., 2006a).
El conjunto de efectos descritos conduce a la inhibicin
observada de la expresin del ARNm del CD95L y
determina que ECAM inhiba la AICD. En otro estudio
(Hernndez et al., 2007) se demostr que los principales
polifenolesquecomponenelECAM,comoMF,catequinay
epicatequina son responsables, en parte, de la capacidad
del extracto de regular la AICD en clulas T. Esto pudiera
explicarse a travs de un mecanismo que involucra la
disminucin de las concentraciones de ERO y Ca2+
inducidos por la activacin del TCR. En todos los casos el
efectofueinferioralmostradoporECAM,loquefortalece
la hiptesis del efecto sinrgico que pudiera ejercer la
mezcladecomponentesqueconformanelextracto.
En la Figura 3 se muestra un esquema de los blancos

potenciales de accin del ECAM sobre la cascada de
sealizacin del CD95L estimulada durante la AICD en
linfocitosThumanos.
ACTIVIDADANALGSICA
Los ensayos desarrollados con la finalidad de evaluar la

accinantiinflamatoriadelECAM,enmodelosinvitroein
vivo,mostraronactividadantiinflamatoriayanalgsica.De
forma especfica, el ECAM redujo el dolor inducido por
formalinaenlafasetardadelareaccindolorosa(Garrido
etal.,2001,2004a,b,2005,2006).
Enlapruebadelaformalinaseaceptaquelaprimerafase
resulta de la activacin directa de las fibras aferentes
primariasnociceptivasyreflejaundolordetipofisiolgico
onociceptivo(Vyklicky,1979;Ren&Dubner,1999;Wilson
et al., 2006). Sin embargo, existen an dificultades en la
comprensin de los mecanismos de la segunda fase.
Estudios recientes sugieren que dicha fase resulta de un
incrementodelaexcitabilidaddelasneuronasdelcuerno
dorsal espinal (CDE) y se ha demostrado que la fase I es
necesaria para el desarrollo de la fase II (Ren & Dubner,
1999). Este ensayo es considerado como un excelente
modelodedolorpersistentedemoderadaintensidad,que
se asemeja al dolor clnico en humanos (Ortega et al.,
2002). La actividad del ECAM qued demostrada para la
fase II, de ah sus potencialidades para el tratamiento del
dolorpatolgicoysuaccinantihiperalgsica.
En el modelo de dolor inducido por la aplicacin i.p. de

cido actico se obtuvo un resultado similar al reducir el
nmero de las contorsiones abdominales (Garrido et al.,
2001). Este modelo estudia el dolor visceral o mixto
provocado por este irritante que causa inflamacin
peritonealehiperalgesia(Reichertetal.,2001).Tambinla
MFhamostradoefectoanalgsicoenestemodeloyenel
del plato caliente en ratones, sin exhibir la actividad anti

inflamatoria(Daretal.,2005).
Ambos estudios (mediante la induccin de estmulos

nociceptivos por formalina y cido actico) sugieren la
potencialidad del ECAM para tratar las alteraciones del
procesamientonociceptivoencircunstanciaspatolgicas.
Figura3.
TCR
ZAP70
Lck
PLC2
RE
R
Rh
ho
o//RRaacc
Mn
M
nSSO
ODD
RR
E
OO
S
ECAM
C a2 +
MMKKKK 44/
/7
7
4
EC AM
iM
EM
CA
lmoodduulin
linaa
CCaa
lm
lcin
ineeuurrin
CCaalc
in aa
JN K
p
ECAM
B
NNFF-
NFAT
Ju n
EC AM
6
T r a n s c r ip c i n
p ro m o to r C D 9 5 L
A p o p to s is
N c le o
EC AM
Blancospotencialesdelaaccindelextractodelacortezadelrboldelmango(ECAM)sobrelacascadadesealizacindelCD95Lestimuladadurantelamuerte
celularinducidaporactivacin(AICD)enlinfocitosThumanos.(1)DisminucindelasconcentracionesdeERO;(2)DisminucindelasconcentracionesdeCa2+;
(3)inhibicindelaexpresindeMnSOD;(4)inhibicindelafosforilacindeJNK;(5)inhibicindelaexpresindeARNmdelgenCD95L;(6)inhibicindelaAICD.
RE:retculoendoplasmtico.
Comosehamencionado,losresultadosenotrosmodelos
in vivo de inflamacin complementan los hallazgos
anteriormenteexpuestosyaqueelECAMinhibeeledema
delaorejainducidoporcidoaraquidnicoylossteresde
forbol (Garrido et a., 2004a), que exploran con cierta
selectividad las vas de la lipooxigenasa (LOX) y la COX,
respectivamente.
Adems,
estudios
bioqumicos
adicionales en estos modelos demostraron una reduccin
sistmicadelTNF(Garridoetal.,2004b),elcualparticipa
primariamenteenelestablecimientodelahiperalgesia.
La expresin de esta citocina proinflamatoria favorece la

liberacin de IL1, IL6 e IL8, reduce el umbral de
activacin de fibras C, induce la liberacin de
neuropptidos como la sustancia P (SP) y el pptido
relacionadoalgendelacalcitonina(PRGC)ydesencadena
las vas dependientes de la COX, para la formacin de
prostaglandinas (Garca et al., 2001; Covey et al., 2002;
Wood,2005;Xuetal.,2006).Adems,conjuntamentecon
el IFN, el TNF amplifica la produccin de aniones
superxido por los neutrfilos y la biosntesis de NO, por
aumentodelaactividaddetodaslasisoformasdelaNOS
(Eliavetal.,2001;Zelenkaetal.,2005). Enlosestudiosin
vitro(Garridoetal.,2004b),diseadosparaprofundizaren
el mecanismo de accin de los efectos descritos

anteriormente, el ECAM inhibi la produccin de TNF y
NO en lneas celulares de macrfagos RAW264.7 y de
manera interesante el mismo resultado fue observado en
macrfagos residentes del SNC en microglia (clulas N9).
EnmacrfagosmurinosdespusdelaestimulacinconLPS
eIFNredujolasconcentracionesdeiNOSydesuARNm,
ascomodeCOX2ysuARNm(sinefectosmarcadossobre
COX1), TNF; as como PGE2, que posee un reconocido
papelcomomediadordelahiperalgesia(Kress,2005),eIL
1.LaIL1esconsideradaunamolculamuyimportante
en el desarrollo de la hiperalgesia inflamatoria, por sus
mecanismos indirectos sobre la liberacin de PG, la
induccindereceptoresdebradicininayelaumentoenlas
concentracioneslocalesdelfactordecrecimientonervioso
(Eliavetal.,2001;Zelenkaetal.,2005).
Se ha documentado que el NO producido por la xido

ntrico sintasa neuronal (nNOS) y la iNOS, difunde
fcilmente a travs de las membranas celulares y viaja a
neuronas vecinas, glias y a la terminal nerviosa
presinptica, donde puede activar sistemas de segundos
mensajeros, con el consiguiente aumento del GMPc que
activara a las protenas cinasas dependientes de GMPc y
estasfavoreceranlaliberacindeglutamato(Vetteretal.,
2001). Por otra parte, la PGE2 puede activar a la adenil
ciclasa, va receptor EP2, y aumentar las concentraciones
de AMPc, el que activara a sus protenas cinasas
dependientes, como la protena cinasa A, la cual induce
mayor liberacin de glutamato (Lui & Lee, 2004). De esta
forma, los procesos presinpticos y postsinpticos se
retroalimentan y exageran la seal excitatoria en el CDE.
Asimismo, existe una elevacin de las concentraciones de
PGD2, PGE2, PGF2, de la COX2 y del cido araquidnico
en el SNC. Tambin, existen evidencias en animales y
humanos que confirman los efectos antihiperalgsicos
centralesdelosantiinflamatoriosnoesteroidalesdurante
la inflamacin o el dao nervioso (Shi et al., 2006). Estos
antecedentes sugieren la posibilidad para la utilizacin
teraputicadelECAMenestosestados.
LaevidenciadequeelECAMprevinolaactivacindelNF
B inducida por TNF y que no afecta la expresin de IB
(Garrido et al., 2005), unific y dio soporte a todos los
resultados anteriores. El ECAM pudiera utilizarse en el
tratamiento de las alteraciones del procesamiento
nociceptivo con las consecuentes implicaciones
beneficiosassobrelainhibicindelacascadainflamatoriay
lahiperalgesia.
Estudios recientes in vitro (LemusMolina et al., 2009) en

oligodendrocitos y en neuronas (muchas de ellas son
interneuronas inhibitorias) apoyan los efectos
favorecedores en la prevencin de la muerte neuronal
excitotxica inducida por receptores NmetilDaspartato
(NMDA)(Baymgrtneretal.,2002).Enestosexperimentos
se observ una disminucin de las concentraciones de

glutamato,enpresenciadelextractoysuxantonaaislada,
que lo hacen menos biodisponible para la interaccin con
susreceptores,enespecialelNMDA.Mltiplesevidencias
soportan la participacin de la va postsinptica receptor
NMDANOGMPc en el proceso de hiperexcitabilidad del
CDE que promueve el establecimiento de los estados
dolorosos crnicos (Gao et al., 2005, Xu et al., 2007).
Adems, se ha podido demostrar el decrecimiento de la
muerte celular inducida por glutamato en cultivo de
de
concentraciones
neuronas,
en
presencia
submicromolares de MF, las cuales atenuaron la entrada
2+
de Ca mediada por receptores, el estrs oxidativo y la
apoptosis (Gottlieb et al., 2006). MF disminuy la
generacin de ERO y la prdida neuronal en clulas de
hipocampoCA1deratasquefueronsometidasaisquemia.
Las ratas con isquemia y tratadas con MF tuvieron
significativamentemejorcomportamientoentrespruebas
deconductadependientesdehipocampoencomparacin
con las ratas isqumicas no tratadas. En estos estudios
(Ibarretxe et al., 2006), se utilizaron concentraciones
nanomolaresdeMF,lasqueprotegierondeformaparciala
losoligodendrocitos;ascomoalasneuronascorticalesde
un dao mediano, pero no de uno intenso mediado por
receptores AMPA (alfaamino3hidroxi5metilisoxazol4
propionato).Adems,MFatenulasobrecargaintracelular
2+
de Ca subsiguiente a la activacin de los receptores
AMPA, un mecanismo que puede contribuir a sus
propiedadesneuroprotectoras.
La Figura 4 resume los posibles blancos moleculares de

accindelECAMsobreeleventonociceptivo.
ACTIVIDADANTIALRGICA
En un modelo preclnico de alergia inducida por un

nemtodo(Trichinellasspiralis)enratonessedemostrel
efecto antialrgico y antihelmntico del ECAM y la MF, la
reduccinensuerodelosanticuerposIgEespecficos,yla
actividadinhibitoriasobreladesgranulacindelasclulas
mastoides,evaluadomedianteensayosdeanafilaxiapasiva
cutnea (Garca et al 2003b). Otros estudios permitieron
comprobarconmayorclaridadelefectodelECAMylaMF,
sobrediferentesparmetrosdelarespuestaalrgica,como
laproduccindeIgE,larespuestaanafilctica,larespuesta
cutnea al incremento de la permeabilidad vascular
inducida por histamina y OVA, la liberacin de histamina
de clulas mastocitarias, mediante un modelo de
inflamacin alrgica inducido por ovoalbmina (OVA).
Ambosproductosdemostraronunareduccinsignificativa
del edema plantar en un modelo in vivo de inflamacin
alrgica mediada por mastocitos y la proliferacin
linfocitariaenrespuestaalaOVAenratonesinmunizados.
TantoECAMcomoMFinhibieronlaliberacindehistamina
inducidapor48/80enlosmastocitosperitonealesderatas
(Garcaetal.,2006).
Figura4.
Estmulos
nociceptivos
perifricos
PKA
GMPc
Terminacin
nociceptiva C
cinasa
[Ca2+]
AMPc
GMPc
AC
GLUT
GC
EP2
ECAM
PLA2
NMDA
Neurona de
proyeccin
cuerno dorsal
medular
ECAM
ECAM
[Ca2+]
AA
iNOS
PGE2
nNOS
COX-2
NO
ECAM
Posibles blancos moleculares susceptibles al extracto de la corteza del

rbol del mango (ECAM) en el dolor crnico. ECAM podra disminuir la
liberacin del glutamato (Glu) por la terminal nociceptiva a nivel del
cuerno dorsal espinal (CDE); inhibir la activacin de la xido ntrico
neuronal (nNOS) promovida por el aumento de las concentraciones del
Ca2+citoslicogeneradoporlaaperturadelcanaldelreceptorNMDAque
aumenta la magnitud de la despolarizacin y por la activacin de los
receptoresNK1porlasustanciaP(SP);activarlaguanilatociclasa,lacual
aumenta las concentraciones de GMPc, cierra canales de K+ y activa
cinasas dependientes de GMPc que promueven la liberacin de Glu;
inhibirlaactivacindelafosfolipasaA2(PLA2)ylasntesisdemetabolitos
delcidoaraquidnico(AA),enespeciallaPGE2queenestascondiciones
interactaconreceptoresEP2presinpticosqueaumentanlaactividadde
adenilato ciclasa con la consiguiente formacin de AMPc que activa la
PKA, dependiente de AMPc, la cual tambin induce liberacin de Glu;
inhibirlasntesisoexpresindecitocinas,laiNOSylaCOX2mediadapor
el NFB; e inhibir la activacin de NFB. De esta manera ECAM podra
inhibir la respuesta neuroinmune y la participacin glial en la hiper
excitabilidadcentral.
Adems,conelobjetivodeestudiarlosefectosdelECAMy
la MF sobre la respuesta a la inflamacin pulmonar y la
produccin de citocinas Th2 se desarroll un modelo de
asma alrgica inducida por OVA en ratones (GarcaRivera
et al., 2011). Tanto ECAM como MF produjeron una
marcada reduccin de la inflamacin de las vas areas
alrededor de los vasos y los bronquios, inhibieron las
citocinas IL4 e IL5 en el fluido broncoalveolar, las
concentracionesdeIgEylaproliferacindelinfocitos.
Estos resultados experimentales demostraron las
propiedades antialrgicas del ECAM y la MF, como
consecuencia de la inhibicin de mediadores como la IgE,

la histamina y de la capacidad de los linfocitos B y T para
contribuiralarespuestaalrgica.
EFECTOSPROTECTORESSOBRELAMOLCULADEADN
(ESTUDIOSDEANTIMUTAGNESISY
ANTIGENOTOXICIDAD)
ElpotencialantimutagnicodeECAMfuerealizadotantoin
vitro como ex vivo mediante el ensayo de Ames. En el
ensayo in vitro se evalu la proteccin del ECAM frente a
diferentes compuestos con reconocida actividad
mutagnica. Por otro lado, en el estudio ex vivo los
animalesfuerontratadosdurante30dascondosisorales
del ECAM y, a partir de estos animales, se obtuvo la
fraccin microsomal heptica empleada como activador
metablico en el ensayo de Ames (Morffi et al., 2012).
Como resultado de estos estudios se demostr que el
ECAM present actividad antimutagnica frente a
diferentesmutgenosaloscualesseexponecomnmente
el hombre (bleomicina, ciclofosfamida, mitomicina C,
cisplatino, dimetilnitrosamina, benzo(a)pireno, 2
acetilaminofluoreno, azida sdica, cido picrolnico y 1
nitropireno). Adems, el ECAM inhibi la actividad
microsomal de CYP1A1, por lo que los autores
manifestaron que, adems de la potente actividad
antioxidantequepresentaelextracto,stepudieraejercer
su efecto quimiopreventivo debido a su capacidad de
inhibir la actividad de algunas isoformas del citocromo
P450.Adems,enunestudioinvivoenelqueseevaluaron
losefectosdeECAMsobreeldaoalADNinducidoporla
bleomicina (Ensayo Cometa) en ratones NMRI, se
demostr que la administracin del ECAM durante siete
das protegi del dao primario al ADN (Cancino et al.,
2001).
El efecto radioprotector del ECAM frente a la radiacin

gamma tambin ha sido evaluado (RosarioFernndez et
al., 2010). En esta ocasin se utiliz el ensayo bacteriano
SOS Chromotest (dosis de radiacin de 150 Gy), as como
seevalulaperoxidacinlipdicaylaactividadenzimtica
mitocondrialeneritrocitos(dosisderadiacin250Gy),que
son las clulas ms afectadas durante las sesiones de
radioterapia. El ensayo SOS Chromotest indic que el
extractonofuegenotxicoenpresenciaonodeactivacin
metablica. Adems, se determin que el ECAM presenta
actividad radioprotectora del material gentico. Los
autoresafirmaronqueestosresultadosdemuestranqueel
extracto es capaz de proteger la estructura celular de los
daos inducidos por la radiacin gamma a varios niveles:
material nuclear, membranas celulares y sistemas
enzimticos mitocondriales. Posiblemente, la MF sea la
responsable de la radioproteccin demostrada por el
extracto, por lo que se dise un estudio en el que los
ratones se trataron con diferentes dosis de MF, una hora
antesdelaadministracinde10Gyderadiacionesgamma.
La xantona redujo los sntomas de la enfermedad por

irradiacin y demor la aparicin de la mortalidad
comparadoconelgruponotratadoeirradiado(Jagetia&
Baliga, 2005). La accin radioprotectora de la MF se
increment de manera dependiente de la dosis hasta 2
mg/kg y declin posteriormente hasta 100 mg/kg (dosis
mxima utilizada). Tambin se calcul la dosis letal 50
(DL50)paraestepolifenol,lacualalcanzlos400mg/kgp.c.
DeestaformaMFprotegialosratonesdelaenfermedad
y la muerte inducidas por irradiacin con una dosis
protectivaptimade2mg/kg,lacualconstituy1/200de
laDL50.Asimismo,MFhasidoestudiadaporsu capacidad
para reducir la frecuencia de clulas binucleadas
micronucleadas inducidas por radiacin en linfocitos de
sangre perifrica humana (Jagetia & Venkatesha, 2005).
MFelev,deformasignificativa,elndicedeproliferacin
de las clulas irradiadas y redujo la peroxidacin lipdica
inducida por H2O2 de modo dependiente de la
concentracin.Delamismamanera,enunsistemalibrede
clulas, MF inhibi la induccin de los radicales hidroxilo,
superxido,DPPHyABTS.Portanto,sedemostrqueMF
poseepropiedadesradioprotectorasalsuprimirlosefectos
de los radicales libres que se inducen durante las
radiaciones.
Por otra parte, el arsnico (As) altera mltiples vas

celulares que incluyen la expresin de factores de
crecimiento,lasupresindeprotenascheckpointdelciclo
celular,promocinyresistenciaalaapoptosis,lainhibicin
delareparacindelADN,lasalteracionesenlametilacin
delADN,disminucindelainmunovigilancia,yelaumento
de estrs oxidativo, por la alteracin del equilibrio
prooxidanteantioxidante(Flora,2011).
Teniendo en cuenta las acciones demostradas tanto para

ECAM como MF, sobre el estrs oxidativo y su posible
proteccin contra el dao inducido por As, se dise un
estudio en el que fueron analizados los posibles efectos
protectores del extracto y algunos de sus derivados
fenlicos (cido glico, catequina, quercetina y MF) sobre
la citotoxicidad inducida por arsnico (As3+) en la lnea
celulardetbuloproximalrenalHK2(Garridoetal.,2012).
3+
En clulas cultivadas durante 24 h en presencia de As ,
ocurri una prdida de la viabilidad celular, dependiente
delaconcentracin,quefuesignificativamenterecuperada
por ECAM, seguido de cido glico, catequina y MF. El
3+
complejo MFFe demostr ser ms eficaz ante dicha
problemtica que MF sola. Tanto ECAM como los fenoles
aumentaron significativamente la fraccin de clulas
supervivientes. En las clulas pretratadas con ECAM o
fenoles durante 72 h, la proteccin conferida por ECAM
result disminuida en comparacin con los experimentos
mscortos(24h).Lasclulaspretratadasconunacantidad
subcitotxica de As3+ o cultivadas en presencia continua
de baja concentracin de MF demostraron ser ms
3+
resistentes a As y mostraron un incremento tanto en la
cantidaddePgpcomodelARNmdeABCB1,mientrasque
lasclulascultivadasenpresenciadealbminaresultaron
ms sensible. Los autores manifiestan que, debido a que
todosloscambiosanteriorescompartencondicionesconla
expresinactividad de glicoprotena P (Pgp), un
transportadorpotencialmenteimplicadoenlaresistenciaa
arsnico,lacapacidaddeECAMysusfenolesparamodular
3+
lacitotoxicidadinducidaporAs sera,almenosenparte,
dependientedesusinteraccionesconPgp.
ACTIVIDADANTICANCERGENA
Existen reportes en la literatura relacionados con la

actividad anticancergena de extractos de mango que
demuestran especificidad celular, aunque pocos que
relacionen al ECAM con esta actividad a pesar que el
extracto se utiliza en Cuba, desde el punto de vista
etnomdico, para el tratamiento del cncer (Guevara
Garca et al., 2004). Una posible validacin de este uso la
ha realizado un grupo de investigadores (Delgado
Hernndezetal.,2012)queevaluarontantoalECAMcomo
a la MF en modelos de angiognesis, teniendo en cuenta
que los procesos angiognicos son esenciales para el
crecimiento y la proliferacin tumoral (De la Vega et al.,
2012). ECAM y MF se evaluaron en dos ensayos
antiproliferativosdeclulasendotelialesytresmodelosin
vitro de angiognesis humana como son los explantes de
vasos sanguneos de placenta humana, el gel sobre gel
(gelovergel,tiposndwich)yensayosenMatrigel.Tanto
el extracto como la xantona inhibieron la formacin de
tuboscapilaresenlosdosprimerosensayos,mientrasque
MF aboli la neovascularizacin en el ensayo tipo
sndwich. Ambos productos redujeron la produccin de
TNF y la angiognesis inducida en clulas B16F10 en un
modelodeangiognesisinducidaenMatrigelenratones.
Por otra parte, otros extractos de mango han mostrado

proteccincontracncerdeprstataenmodelosinvivoe
invitro(Prasadetal,2008)einhibicindelciclocelularen
la fase G0/G1 de clulas HL60 (Percival et al., 2006),
mientras que no han sido efectivos contra clulas de
cncer de mama MCF7 (GarcaSols et al., 2009).
Posiblemente,laMFoellupeol(triterpeno),presentesen
estosextractos,seanlosresponsablesdeestaactividad.La
MF ha mostrado proteccin contra cncer de pulmn
inducido por benzo(a)pireno en ratones (Rajendran et al.,
2008b),loquepodraestarrelacionadoconlainduccinde
la permeabilidad mitocondrial (PardoAndreu et al.,
2006c).Porotraparte,enunestudioacortoplazo,laMF
administrada en la dieta de las ratas inhibi el desarrollo
de lesiones preneoplsicas inducidas por el carcingeno
azoximetano (Yoshimi et al., 2001). En un estudio a largo
plazo tuvo baja incidencia sobre la multiplicidad de la
neoplasia intestinal inducida por dicho carcingeno.
Adems,laproliferacincelularenlamucosadelcolonfue
reducida en las ratas tratadas con esta xantona. Estos
experimentos sugieren que MF constituye un potencial

agentequimiopreventivo.
En otros estudios, MF tuvo una actividad inhibitoria del

crecimiento de fibrosarcoma asctico en ratones (Guha et
al., 1996). Mediante tratamientos con MF, tanto in vivo
como in vitro, aument la citotoxicidad contra clulas
esplnicas y macrfagos de ratones normales y con
tumoresimplantados.EltratamientoinvitroconMFdelas
clulas esplnicas de ratones a los que se les implant el
tumoraumentlacitotoxicidaddeestasclulastumorales,
tanto en aquellas sensibles como en las resistentes a
clulasnaturalesasesinas(NK).
De la misma manera, la administracin de MF protegi a

clulas N2A (lnea celular de neuroblastoma murino)
contra la citotoxicidad inducida por MPP+ (el metabolito
activo de 1metil4fenil1,2,3,6tetrahidropiridina), el cual
induce sndrome parkinsoniano en animales y humanos a
travsdeunmecanismodeneurotoxicidadcomprometido
conelestrsoxidativo(Amazzaletal.,2007).MFrestaur
elcontenidodeGSHyregullaexpresindelARNmdela
superxidodismutasaylacatalasa,porloquelosautores
plantearon que la MF podra utilizarse en la terapia de
enfermedades neurodegenerativas, tales como el
Parkinson,enlascualeselestrsoxidativodesempeaun
papelcrucial.
Por otra parte, los terpenoides, como el lupeol y otros

relacionadostambinejercenunavariedaddeactividades
citotxicascontravariostiposdeclulastumoralescomoel
melanoma murino B16 2F2, leucemia HL60, U937, K562,
melanoma G36, carcinoma de pulmn humano A549 y
adenocarcinoma de colon humano DLD1 (Chaturvedi et
al., 2008), as como en modelos in vivo como la
carcinognesis
bucal
inducida
por
7,12
dimetilbenz(a)antraceno en el cachete del hmster
(Palanimuthu et al., 2012). Probablemente, el potencial
quimiopreventivo del lupeol radica en su actividad
antioxidante y secuestradora de radicales libres y
moduladora de los posibles efectos sobre las enzimas
metabolizadorasdexenobiticosdefasesIyIIafavordela
excrecin de metabolitos carcinognicos. Adems, esta
molcula es capaz de actuar sobre otros mediadores
moleculares involucrados en esta patologa como son: el
factorNFB,lasenzimasglutatinStransferasa,glutatin
reductasa,COX2,metaloproteinasadematriz2ycatalasa,
receptor andrgeno, protena cinasa C alfa, forma celular
delaprotenainhibitoriaFLICE(cFLIP),receptordemuerte
3(DR3),entreotros(Siddique&Saleem,2011).
Por otra parte, los cidos fenlicos como el cido glico,

que tambin sehan reportado en los extractos de mango
(NezSells et al., 2002), han mostrado inhibicin del
crecimiento celular en lneas celulares humanas de
esfago, gstrica, crvix, mama (MCF7), colon (HT29,
Col201)ymurinascomoColon26(Fariedetal.,2007).De
la misma forma, se sabe que los galotaninos presentan
actividadcontraelcncerdecolon(clulasT84yHCT116)
(GaliMahtasibetal.,2001;Ohetal.,2001;Chen&etal.,
2003; Chen & Lin, 2004; AlAyyoubi & GaliMuhtasib,
2007), clulas de cncer de mama (MCF7), as como en
clulasTJurkat(Chen&etal.,2003;Chen&Lin,2004).
ACTIVIDAD SOBRE CITOCROMO P450 Y GLICOPROTENA

P.POSIBILIDADESDEINTERACCINCONFRMACOS
Elmetabolismodelosfrmacoseselmayordeterminante
del aclaramiento de los medicamentos, las diferencias
individuales en la farmacocintica e, indirectamente, la
eficacia clnica y la toxicidad de los frmacos. La industria
farmacutica est llamada a comercializar los frmacos
ms seguros con pocos efectos adversos, propiedades
farmacocinticaspredecibleseinteraccionescuantificables
frmacofrmaco, frmacoproducto herbal o frmaco
alimento. El riesgo potencial de las interacciones entre
derivadosdeplantasyfrmacosesdeparticularintersen
laactualidad,justamenteporelincrementodelusodelos
primeros.
Deestaforma,loshepatocitosrepresentanelmodeloms
apropiado para la evaluacin del metabolismo integrado
de frmacos, productos herbales o alimentos, las
correlaciones metabolismotoxicidad, mecanismos de
hepatotoxicidadylasinteracciones(inhibicineinduccin)
de xenobiticos y enzimas que metabolizan frmacos.
Tambinsonmsrentableslosestudiosdelperfilylatasa
metablica, la identificacin de los citocromos P450
involucrados, las interacciones potenciales frmaco
frmaco o el papel de las enzimas polimrficas antes del
iniciodelosensayosclnicos(GmezLechnetal.,2010).
Estudios recientes (Rodeiro et al., 2008a,b) demostraron

que la incubacin del ECAM con las clulas hepticas no
modificlaactividaddediferentescitocromosdelsistema
del CYP450 (CYP3A, 2E, 2D6, 2B6, 2C9 y 2C19). Slo se
observ una inhibicin significativa, dependiente de la
concentracin del CYP1A1/2, lo que se puede considerar
como un resultado que puede fundamentar una posible
actividad quimiopreventiva del ECAM, ya que este
citocromohasidoasociadoconlaactivacindediferentes
mutgenos y carcingenos en el organismo. Adems, el
ECAM provoc una induccin dos veces mayor de la
actividaddelCYP2B6enestesistemacelular.Mientrasque
en otro estudio (Rodeiro et al., 2012) se examinaron los
efectos del ECAM y la MF sobre varias enzimas P450 y
UDPglucuronosiltransferasas (UGTs) en hepatocitos
humanoscultivadosenelqueseobservunadisminucin,
dependiente de la concentracin de ambos productos, de
la actividad de las cinco enzimas P450 medidas (CYP1A2,
2A6,2C9,2D6y3A4).Paratodaslasactividadesseobserv
una reduccin de al menos 50% a la concentracin ms
alta (250 mg/mL). Adems, el ECAM redujo

considerablementelaactividadUGT1A9(alrededorde60%
a250mg/mL)ytuvomenosefectossobrelasotrasUGTs.
Encontraste,MF(250mg/mL)tuvoefectosmayoressobre
UGT1A1y2B7quesobreUGT1A9(aproximadamente55%
frente a 35% de reduccin, respectivamente). La
cuantificacin de ARNm especficos revel una reduccin
en el contenido de ARNm de los CYP3A4 y 3A5, y un
aumento de los ARNms de CYP1A1, CYP1A2, UGT1A1 y
UGT1A9. No fueron observados efectos notables en las
concentraciones de CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.
Los autores sugirieron que la actividad y(o) expresin de
las principales enzimas P450 y UGT es modulada por el
ECAMyquepudieransurgirinteraccionespotencialescon
frmacos despus de una ingesta combinada de este
extracto con los frmacos convencionales. Por lo tanto, si
bienesciertoquenosiempresemanifiestanestasposibles
interaccionescuandosepasademodelosinvitroainvivo,
debenserexaminadoslosriesgospotencialesdeseguridad
delECAMcuandosecoadministreconotrosfrmacos.
Por otra parte, muchos compuestos derivados de plantas,

incluyendo los polifenoles, son capaces de afectar la
funcin de MDR1/glicoprotena P (Pgp ABCB1)
transportador de mltiples frmacos, lo que conduce a
posibles interacciones hierbafrmaco (Chieli & Romiti,
2008). Por ello, se realiz un estudio para evaluar los
efectosdeECAMyalgunosfenolespresentesenlsobrela
actividad de Pgp en una lnea celular de tbulo proximal
HK2,enunasublneacelularCaco2(seleccionadaporsu
resistencia a vincristina, Caco2/VCR) y la sobreexpresin
de Pgp (Chieli et al., 2009). Todos los compuestos
investigados, a excepcin de catequina y cido glico,
inhibieronlaactividaddePgpenclulasHK2,enelorden
de mangiferina <noratiriol <quercetina <ECAM. Efectos
similaresseobtuvieronenclulasCaco2/VCRresistentes,
pero fueron insignificantes en los de tipo salvaje,
expresandobajascantidadesdePgp.Paraprofundizaren
el mecanismo por el cual ocurre esta inhibicin se realiz
un estudio en el que se determin la capacidad potencial
de los compuestos en estudio sobre el gen ABCB1 y la
expresin de Pgp en las clulas HK2 que expresan
constitutivamente este transportador (Chieli et al., 2010).
Mediante western blot se demostr que hubo una
disminucin dependiente de la concentracin de Pgp en
clulas cultivadas en presencia de ECAM durante 72 h. El
cido glico y la quercetina tambin disminuyeron las
concentraciones de Pgp a todas las concentraciones
estudiadas,mientrasquelacatequinafuecasiineficaz.Sin
embargo,enlasclulasexpuestasaMFlacantidaddePgp
mostr un incremento dependiente de la concentracin y
del tiempo, por lo que fue dos veces mayor que los
controlesdespusde72h.Tambin,noratiriolindujoPgp
a bajas concentraciones pero el efecto disminuy a
concentracionessuperiores.Loscambiosenlacantidadde
protenaPgpsecorrelacionaronconcambiosrelativosen
elcontenidodeARNmdeABCB1yconlaactividaddeflujo
de salida del transportador. El inhibidor transcripcional 1
dribofuranosilbenzimidazole (DRB) inhibi el aumento de
laexpresindeABCB1inducidoporMF,loquesugiereque
el aumento podra ser debido a la regulacin
transcripcional del ARNm de ABCB1. Las clulas tratadas
con MF, que sobreexpresaron el transportador, estaban
protegidas frente a la citotoxicidad de ciclosporina A, un
sustrato conocido de la Pgp. El efecto protector tambin
se observ en las clulas pretratadas con ECAM. Estos
resultados demuestran que ECAM y los polifenoles
presentesenltambinpuedeninteractuarconABCB1/P
gpaniveldeexpresin.Estosresultadosdemostraron,por
primera vez, que ECAM y los polifenoles presentes en el
extractopuedenafectaralaactividaddeltransportadorde
mltiples frmacos Pgp ABCB1, lo que sugiere la
posibilidaddeinteraccioneshierbafrmacoquedebanser
estudiadas en profundidad, fundamentalmente en
modelosinvivo.
EVIDENCIASTOXICOLGICAS
EstudiosdeToxicidad
Estudios, realizados en roedores (ratas y ratones),
demostraron que el ECAM es un producto que clasifica
como No txico cuando se administra por dosis nica por
lasvasoral(DL50>5000mg/kgp.c.)ytpica(DL50>2000
mg/kgp.c)(Garridoetal.,2009).Mientrasquelatoxicidad
pordosisnica,vaintraperitoneal(i.p.),enrataspermiti
clasificar al producto como Txico, con una toxicidad
diferencial entre los sexos, de modo tal que mientras la
DL50enlashembrasfuede166,48mg/kgp.cenlosmachos
fue > 500 mg/kg p.c., lo que indica que las hembras son
ms sensibles al producto bajo estas condiciones
experimentales.ElestudioenratonesdemostrquelaDL50
paralashembrasfuede273,14mg/kgyenlosmachosde
219,67 mg/kg, sin mostrar, en este caso, diferencia entre
los sexos. En estos ensayos los sntomas clnicos
detectados seguidos a la administracin de ECAM fueron
consistentesconlaclasificacindelproducto.
EstudiosdeGenotoxicidad
El potencial mutagnico y genotxico del ECAM se realiz

mediante una batera de pruebas que incluyeron los
estudios propuestos comnmente por las agencias
nacionales e internacionales para investigar los efectos
txicosdelproductodeensayosobreelmaterialgentico.
ElECAMfueevaluadoenelensayodeAmesconelempleo
delascepasTA1535,TA1537,TA1538,TA98yTA100,en
presencia y ausencia de activacin metablica, pero ste
no indujo efecto mutagnico hasta concentraciones de 5
000g/placa,lmitemximodeevaluacinpropuestopara
esteensayo(Rodeiroetal.,2006).
ElpotencialgenotxicoinvivodelECAMfuedeterminado
porlaadministracinporvaoral(202000mg/kgp.c.)a
ratones NMRI de ambos sexos. En este estudio de

deteccin de dao primario al ADN no existieron
evidenciasdetoxicidadenelhgado,principalrganoque
ha sido demostrado metaboliza la mayora de los
compuestos presentes en el extracto como son los
polifenoles,losterpenosyloscidosgrasos(Walle,2004).
A diferencia de lo observado in vitro, el ECAM no indujo

daoprimarioalADNenleucocitosdesangreperifrica,ni
enclulashepticasdelosanimalestratados,apesardela
dosis mximautilizada, lmite mximo aceptado para este
tipo de ensayos. Tampoco se observaron efectos
genotxicoscuandoelECAMseadministrporvai.p.(50
200 mg/kg), lo que demostr que tampoco induce dao
primario al ADN en leucocitos de sangre perifrica, ni en
clulas hepticas de ratones NMRI de ambos sexos por
esta va de administracin, bajo esas condiciones de
ensayo(Gonzlezetal.,2007).
El estudio de los efectos del ECAM sobre la induccin de

microncleos fue realizado en linfocitos humanos de
sangre perifrica en el que se demostr que el extracto
present un efecto citotxico a la concentracin mxima
ensayada(1500g/mL),peronoindujoclastogenicidaden
elrangodeconcentracionesestudiado(1501500g/mL)
despusde3y20hdeexposicin,enpresenciayausencia
deactivacinmetablica,respectivamente(Rodeiroetal.,
2006).
En los estudios realizados in vivo se corrobor que el

ECAM, administrado por va oral produjo una ligera
citotoxicidad a la dosis mxima evaluada (2 000 mg/kg
p.c.).Esteeventonopresentrepercusinclnicaparalos
animales en el estudio y puede interpretarse como un
indicadordeevidenciasdeexposicindelrganodiana.Al
analizarlafrecuenciadeMNnoexistirelacinconladosis
deECAMadministrada,porloqueesposibleafirmarque,
deigualmaneraqueenlosensayosinvitro,elextractono
indujoclastogenicidadaniveldelamdulaseaderatones
NMRI, por lo que el nivel de dosis al que no se observan
efectos adversos (NOAEL), bajo estas condiciones de
ensayo, fue 2 000 mg/kg/da (Gonzlez et al., 2007). En
adicin,laadministracini.p.deECAM(50200mg/kg)a
ratones NMRI de ambos sexos indujo una citotoxicidad
moderada sobre el proceso de eritropoyesis a nivel de la
mdula sea, pero no sobre los leucocitos de sangre
perifrica de los animales tratados con el producto y
tampoco indujo clastogenicidad en lamdula sea, por lo
queelNOAELenesteensayofuede200mg/kg/da.
De manera general, puede apreciarse que no existe

relacin entre las dosis de ECAM administradas en los
estudios realizados y la frecuencia de microncleos
observada,nitampocoenlarespuestadedaoprimarioal
ADN y el porcentaje de nucleoides altamente daados en
los leucocitos de los animales tratados, lo que soporta la
hiptesisquelainduccindedaoprimarioobservada,in
vitroenelensayoCometa,pudieraestarrelacionadaconla
generacin de H2O2 en las condiciones de incubacin
empleadas. La ausencia degenotoxicidad in vivo coincide,
adems, con lo observado para otros polifenoles como la
quercetina(Metodiewaetal.,1999)ylaestrecharelacin
entreelambienteredoxylaactividadgenotxicadescrita
para algunos polifenoles (Skibola & Smith, 2000; Collins,
2005).
De acuerdo a estos resultados, los autores sugirieron que

el ECAM presenta un bajo potencial mutagnico y
genotxicoinvitroynoesgenotxicoinvivo.
EstudiosdeTeratognesis
El potencial teratognico y(o) embriotxico del ECAM,

administrado por va oral, fue ensayado durante la
organognesisderatasSpragueDawley,perododemayor
susceptibilidadparalaproduccindeperturbacionesenla
morfognesisnormaldelosrganosytejidosdelembrin.
El ECAM no produjo muertes maternas ni signos clnicos
relevantes en los diferentes grupos de tratamiento. Los
anlisis estadsticos del consumo de alimentos y los
incrementos de peso materno durante la gestacin no
evidenciaron diferencias significativas entre los animales
del grupo control y los administrados con ECAM. En
relacin con los efectos del extracto sobre el desarrollo
embrionario, no se obtuvo un incremento de las muertes
en tero, retardo en el crecimiento, ni teratogenicidad. El
nmerodemadresconfetosnoviablesyeltamaodela
camada no mostraron diferencias estadsticamente
significativas entre las madres administradas con ECAM y
las controles. Tampoco las prdidas postimplantacin
(reabsorciones embrionarias como las muertes fetales) ni
el peso de los fetos difirieron de forma significativa entre
esos grupos. El anlisis de los esqueletos no evidenci
malformaciones en el grupo de control, ni en los grupos
tratados (Gonzlez et al., 2007). De acuerdo a estos
resultados, el ECAM no es un agente inductor de
aberraciones cromosmicas que no provoca alteraciones
enladivisincelular,ni induccindeapoptosisaunnivel
tal que cause embriotoxicidad en las condiciones
experimentales expuestas, por lo que su NOAEL fue de 2
000mg/kg/da.
En estos estudios el ECAM present un bajo potencial

teratognico; sin embrago, es necesario enfatizar que la
demostracin de la inocuidad de un producto sobre el
procesodelareproduccininvolucranoslolaevaluacin
desupotencialteratognico,tambininvolucraelestudio
desusposiblesefectossobreotrosindicadorescomoson:
el ciclo estral, la conducta en el apareo, la fertilidad, y el
desarrollo pre y postnatal de las cras (incluidos los
estudios sobre la descendencia) y una evaluacin de su
funcin reproductora, lo que permitira, unido a sus
propiedades farmacolgicas, definir su posible utilizacin

enmujeresgestantesynios.
Otrosestudiostoxicolgicos
Los estudios de irritabilidad, tanto del ECAM como de las

formulaciones Vimang, demostraron que se est en
presencia de un producto que clasifica como No Irritante
porvaoral,tpica,rectal,vaginalyocular(Garridoetal.,
2009). El resumen de los resultados de los estudios
toxicolgicosrealizadosalECAMsemuestraenlaFigura5.
EVIDENCIASDEFARMACOLOGACLNICA
humanasasociadasalestrsoxidativo,inflamacinydolor,
sustentada por modelos in vitro e in vivo, as como del
conocimiento el perfil toxicolgico del extracto, se
reportantambinlosestudiossobrelatecnologaqumica
(AcostaEsquijarosaetal.,2009a,b,2010;NuevasPazetal.,
2012) y farmacutica (ArsPampin et al., 2003; Lemus
Rodrguezetal.,2006)quenoslofacilitaronlarealizacin
delosensayosanteriores,tambinpermitieronobtenerlas
diferentes formulaciones que se usaran en la realizacin
delosestudiosclnicos(NezSellesetal.,2007c).
Ensayo clnico aleatorizado, a doble ciego, para medir el
efectosobrelosindicadoressricosdeestrsoxidativoy
la calidad de vida en el adulto mayor en la Atencin
PrimariadeSalud.
TeniendoencuentalaefectividaddemostradaporelECAM
en el tratamiento y(o) prevencin de enfermedades
El objetivo del estudio (PardoAndreu et al., 2006d) fue
evaluar la mejora de la calidad de vida mediante la
suplementacin con Vimang en el Adulto Mayor en la

AtencinPrimariadeSalud,deformaambulatoria,paralo
cual se incluyeron 31 adultos mayores de 65 aos,
aparentemente sanos (Grupo 1), de forma aleatorizada, a
loscualesselessuministrVimang (tableta,300mg,tres
veces al da) y se controlaron siete parmetros del estrs
oxidativo:lacapacidadtotalantioxidantesrica(CTA),GSH
(peroxidasa,reducidoytotal),sustanciasreactivasalcido
tiobarbitrico (TBARS), superxido dismutasa (SOD) y
potencial de peroxidacin (PP). Los resultados de la
evolucin del estrs oxidativo en este grupo se

compararon con los de un grupo de 30 adultos no
suplementados con Vimang (Grupo 2) y un grupo de 30

jvenessanos(Grupo3),conedadesentre25y30aosa
quienes se le realizaron las mismas determinaciones. Al
Grupo 1 se le aplic el Cuestionario de Salud SF36,
validado internacionalmente para evaluar la calidad de
vida, que contempla nueve funciones: Funcin fsica, Rol
fsico, Rol social, Dolor corporal, Salud general, Vitalidad,
Rol emocional y Salud mental. Las determinaciones se
realizaron a los tiempos cero (inicio del ensayo), 15, 30 y
60(finaldelensayo)das.
Figura5.
9 N O T X IC O
(o r a l y t p ic a )
9 T X IC O (i.p )
(ra ta s y ra to n e s )
9 N O T X IC O
(o r a l, 9 0 d a s , r a ta s )
D o s is 2 0 0 0 m g /k g
9 N O T X IC O
(o r a l, 1 8 0 d a s , r a ta s )
D o s is 2 0 0 0 m g /k g
S U B -C R N IC O S
C R N IC O S
AGUDOS
ECAM
IR R IT A B IL ID A D
T E R A T O G N E S IS
G E N O T O X IC ID A D
9 N O T E R A T O G N IC O
(o r a l, r a ta s )
D o s is 2 0 0 0 m g /k g
9 N O G E N O T X IC O in v iv o
(o r a l, i.p ., r a to n e s )
D o s is 1 5 0 m g /k g (i.p .)
2 0 0 0 m g /k g (o r a l)
9 N O IR R IT A N T E
(p ie l, r e c to y o jo s )
IR R IT A B IL ID A D M N IM A
(v a g in a )
C o n e jo s
Resumendelosestudiostoxicolgicosrealizadosalextractodelacortezadelrboldelmango(ECAM).
LasuplementacinconVimangmodificenelGrupo1,de
forma significativa, cuatro de los siete marcadores del
estrsoxidativoevaluados,alsercomparadosconelgrupo
control (Grupo 2) no suplementado con Vimang a los 60
das de tratamiento: increment la actividad de la SOD
extracelular y la CTA; al mismo tiempo redujo las
concentraciones de TBARS y de glutatin oxidado (GSSG).
Fue significativo que los valores de esos marcadores del
estrsoxidativoenelgrupotratadoalcanzaronlosmismos
valoresqueelGrupo3(jvenesentre25y30aos).
Con relacin a la evaluacin de la calidad de vida, la
suplementacinconVimang mejorlaautopercepcinde
la salud en los adultos tratados en ocho de los nueve
parmetros evaluados del Cuestionario SF36. Lo ms
significativo de esta evaluacin fue la mejora en el
parmetro Dolor corporal. Dicho parmetro fue el
primero que mostr una diferencia significativa, a los 15
dasdeiniciadoeltratamiento,ytuvolamayordiferencia
alfinaldelensayodetodoslosparmetrosevaluados.Slo
unparmetrodelCuestionarioSF36(Rolemocional)no
mostr una diferencia significativa al trmino del estudio.
Los autores manifestaron que la reduccin del estrs
oxidativoeneladultomayor,mediantelasuplementacin
con Vimang implic una mejora de la calidad de vida,
reflejado,sobretodo,enelaliviodelosdolorescorporales,
unamayorautopercepcindemejoraenelestadogeneral
desaludyundesempeosuperiordelaactividadfsica.
Ensayo clnico aleatorizado, a doble ciego y controlado,

para determinar el efecto sobre marcadores de estrs
oxidativoylaprogresindelaenfermedadVIHSIDA
El objetivo de este estudio fue evaluar la evolucin del

estrs oxidativo en pacientes seropositivos VIH en
condicionesdeatencinsanatorialydietacontroladaysu
efecto en la progresin de los marcadores inmunolgicos
delaenfermedadylaevolucinclnicadelospacientes(Gil
del Valle et al., 2002; Prez et al., 2003). Para ello, se
dise un ensayo clnico aleatorizado, a doble ciego y
controlado, en el que se evalu el efecto de las tabletas
Vimang (ocho tabletas de 300 mg, diarias durante seis
meses)vs.placebo.Alfinalizarelensayosepudoevaluarel
comportamiento de 68 sujetos: 36 suplementados con
tabletasVimangy32querecibieronplaceboenlosquese
evaluaron variables de estrs oxidativo, hemoqumicas,
inmunolgicas y nutricionales. Estos resultados se
compararon con los obtenidos para un grupo de
seronegativos(28sujetos).
El grupo suplementado con las tabletas Vimang tuvo un

incremento en plasma de TAS (Total Antioxidant Status),
GSHyGPxyunareduccinenelpotencialdeperoxidacin,
MDA, hidroperxidos totales en plasma, porcentaje de
fragmentacin del ADN y SOD. Todas estas variables
tuvieron una diferencia estadsticamente significativa
respecto al grupo placebo. La mejora en el estado redox

enelgruposuplementadoconVimangfuedel56,3%con
relacin al 3,7% del grupo placebo. No hubo diferencias
significativas en las variables hemoqumicas y no se
observaron efectos txicos a nivel plasmtico, renal, ni
heptico.Delassietevariablesestudiadas,tresmostraron
tendencia a la disminucin: eritrosedimentacin,
transaminasa y cido rico. Tampoco se detectaron
diferencias significativas entre el conteo de CD4 y
CD8/CD38 del grupo tratado respecto al grupo placebo y
hubo una tendencia hacia la reduccin en el receptor de
CD95, aunque no se observ diferencia estadsticamente
significativa(p=0,08).
Enesteensayo,ladietafuecontroladaymonitoreadapara
ambosgrupos.Elndicenutricionaldelaingestademacro
ymicronutrientesduranteelperododeensayonomostr
diferencias significativas entre los grupos. El aporte de
nutrientes dentro de la dieta se mantuvo estable durante
el tiempo del estudio, por lo que los autores aseguraron
que los resultados slo se pueden adscribir al efecto del
tratamiento.Estosnodetectaronreaccionesadversasenel
gruposuplementadoconlastabletasVimang.
Reportedecasosenasmabronquial
EstudiosrecienteshanmostradoevidenciasdequelasERO
producidas por las clulas inflamatorias de las vas areas
desempeanunpapelesencialenlapatognesisdelasma
bronquial(Nadeemetal.,2003)yquedecrecelacapacidad
endgena antioxidante en pacientes con esta patologa
(Bowler & Crapo, 2002). Por lo tanto, se administraron
cpsulas Vimang (300 mg, tres veces al da antes de las
comidas,durante12semanas)adospacientescongrados
de asma diferentes (lvarezLen et al., 2009). El
diagnsticoseestablecimedianteinterrogatorio,examen
fsico y confirmado por pruebas de ayuda en las que se
demostr la presencia de obstruccin bronquial por
espirometra basada en el cumplimiento del criterio de
FEV1/FVC < 80%. El paciente I (femenina, 39 aos) se
diagnosticcomoasmamoderadapersistenteyelpaciente
II (masculino, 43 aos) se diagnostic como asma severa
persistente.Aestospacientestambinselesdeterminaron
inmunoglobulina E (IgE) total en suero, protena catinica
deeosinfilo(ECP)ylaactividaddelametaloproteinasa9
(MMP9)alas0,6y12semanasdetratamiento.Sepudo
observar una disminucin de la actividad enzimtica de
MMP9deformaproporcionalaltiempodetratamientoen
ambos pacientes. Un comportamiento similar se obtuvo
tambin para la IgE y la ECP. Desde el punto de vista
funcional se logr el mismo comportamiento para el
volumen expiratorio forzado (FEV1). Hubo una mejora
clnicaevidente,dadaporelespaciamientodelossntomas
diurnos(disnea,opresintorcicaysibilancia)ynocturnos
(tos y sibilancia) a partir de la tercera semana de
tratamiento. El paciente II no present sntomas agudos
duranteelestudioytuvonecesidaddeusarelsalbutamol
slo dos veces (una vez a la segunda semana y otra a la
quinta semana). Result significativo que ninguno de los
dospacientesconsumiesteroidesdurantelas12semanas
detratamiento.
Estudio piloto para determinar la eficacia en el

tratamiento de afecciones dermatolgicas de alta
incidenciaenlaAtencinPrimariadeSalud
Lapiel,comorgano,noescapaalaaccindeletreaque
puedenejercerlasEROanivelsubcelular,celularytisular,
cuando por la presencia de patgenos o por alteraciones
desufisiologa,serompeelequilibrioredox,todavezque
existeunantimarelacinentrelosprocesosinflamatorios
crnicosoagudos,elenvejecimiento,elestrsoxidativoy
la proteccin que ejercen los polifenoles (Afaq & Katiyar,
2011).
Teniendo en cuenta estos antecedentes, se estudi la

evolucin clnica de 345 pacientes portadores de
afecciones dermatolgicas, atendidos en la Atencin
Primaria (Guevara et al., 2007) los que usaron la crema
Vimang 1,2%, tres veces al da, en las zonas lesionadas,
conelfindeconocerdatosquepermitieranundiseoms
adecuado y establecer su viabilidad en afecciones
dermatolgicasdealtafrecuencia.
Enesteestudiosesiguilaevolucinde158pacientescon
patologas de etiologa mictica. De ellos, 66 pacientes
presentaron pitiriasis versicolor, 34 otras variedades de
epidermofitosis, fundamentalmente en los pies; 34
presentaronintertrigoy24otrasmicosisqueafectabanla
pielylasmucosastica,nasal,bucal,vaginalorectal.
Laevolucindelasmicosis,engeneral,tuvounatendencia
significativaenel39,2%delospacienteshacialaRemisin
Completa(RC,desaparicindelossntomasysignosdela
enfermedad en el curso del tratamiento, remisin
completadelacrisisenelcasodeafeccionescrnicas)yen
el 52,2% de ellos Remisin Parcial (RP, alivio significativo
de los sntomas y signos de la enfermedad con reduccin
enmsdeun70%delaextensindelaslesionesoregreso
delossignosysntomasanivelesinferioresalosdelinicio
delaconsulta,enelcasodelasafeccionescrnicas),frente
aun9%decasosenquelaafeccintuvounaNoRemisin
(NR, mantenimiento de los signos y sntomas de la
enfermedadigualesalosexistentesaliniciodelaconsulta
o reduccin de la extensin de las lesiones en menos del
70%). Cada patologa en particular evolucion con la
misma tendencia hacia la RC o RP. Este resultado podra
atribuirsealefectoantiinflamatoriodelacremaVimang.
Las atopias y el eczema, como reacciones de
hipersensibilidad,tuvieronunatendenciahacialaRCenno
msdetresmesesyslopocoscasosevolucionaronhacia
la cronicidad. En este estudio, tambin se siguieron 35
pacientescondermatitisatpica,deloscuales22tuvieron
RP, 10 RC y 3 NR con el empleo de la crema Vimang .

Adems, de los 21 pacientes con psoriasis 15
evolucionaronhaciaunaRPyde10pacientesconeczema,
cincoevolucionaronhacialaRC.Demodogeneral,el59,1%
delospacientesconpatologasdermatolgicasdeetiologa
inmunolgica evolucion hacia la RP, el 30,3% evolucion
hacia la RC y el 10,5% NR, lo cual se corresponde con las
tendencias publicadas acerca de la evolucin de estas
patologas con el uso de esteroides. Existe, por tanto, la
posibilidad de reducir o evitar el empleo de
corticoesteroides en estas patologas, con un efecto
econmico y social muy beneficioso, por los efectos
colateralesdeestetipodemedicamentos.
Por otra parte, en 27 pacientes con acn juvenil, 17

presentaronRPy7RC,paraun100%demejoraenplazos
detratamientoqueoscilaronentrelos25y60das.Delos
10pacientesconpiodermitis,cincoevolucionaronhaciaRP
y cuatro hacia RC, para un 90% de mejora en esta
patologa. Todos los pacientes con Herpes simplex y
Herpes zoster remitieron parcial o totalmente la
enfermedad. Esto corrobora resultados anteriores en los
quesedemostrinvitro(Carballoetal.,2002),laactividad
antiviraldelECAMfrentealHerpessimplextipo1(HSV1),
no as para el tipo 2 (HSV2), as como la evolucin
satisfactoria registrada en un reporte de caso de una
pacienteconHerpeszoster(lvarezetal.,2002).
En general, de 49 pacientes con afecciones de origen

bacterianooviral,el63,3%evolucionhaciaRPyel30,6%
haciaRC,locualresultelevadodeformasignificativa.
En los trastornos de la pigmentacin, las arrugas y las
quemaduras se observ una evolucin favorable hacia la
RP o RC de las lesiones hipercrmicas e hipocrmicas
(incluyendo el cloasma), en las que el origen es muy
diversoynoexistemedicacinespecfica.Enelcasodelas
arrugas,de18casostratados,15tuvieronRPy3RC.
De los 345 casos comprendidos en este estudio el 52,5%

evolucionhacialaRP,el39,7%hacialaRCyel7,8%NR.
Los efectos adversos por la utilizacin de la crema fueron
escasos y fundamentalmente se manifestaron en piel
daada.
Los autores consideraron importante sealar que la

teraputicaantiinflamatoriayantioxidanteesinespecfica
de estas patologas y puede accionar de modo facilitador
sobre su evolucin, por lo que los resultados expuestos
deben ser interpretados en el sentido de confirmar el
importantesustratoinflamatorioydeestrsoxidativoque
puede existir en cualquier afeccin dermatolgica o no,
conindependenciadesuetiologa.
Reporteyseriedecasoseneltratamientodeldolor
Hay algunas evidencias que involucran a TNF en la

sensibilizacin central (GarridoSurez et al., 2010). Las
concentraciones de esta citocina proinflamatoria
aumentan exponencialmente despus de una lesin del
nervio y su aplicacin intracitica en ratas produce
descargasectpicasenfibrasCyA,adems,anticuerpos
neutralizantes antiTNF o inhibidores de la sntesis de
TNF alivian el dolor neuroptico en la lesin de
constriccin crnica y modelos de ligadura del nervio
sitico(Zelenkaetal.,2005).
Por otra parte, los ensayos clnicos han comenzado a
demostrarquelainhibicindeTNFaliviaalgunostiposde
dolorneuroptico(Rajkumaretal.,2003).TNFpromueve
la sntesis de la sustancia P (SP), la adenosina, pptidos
relacionados con genes de la calcitonina y el factor de
crecimiento nervioso (NGF), as como, modula genes
implicadosenlaexpresindeotrascitocinas(IL1,IL2,IL
6, IL8 e IFN) e induce su sntesis. Tambin, IL1 puede
contribuir indirectamente al estado excitotxico, a travs
delaliberacindeNO,ERO,eicosanoidesyglutamato.Del
mismomodo,sehareconocidoquelasERO,elTNFylaIL
1 pueden inducir dao por inhibir la capacidad de las
clulas gliales para eliminar el glutamato de la hendidura
sinptica(DeLeo,etal.,2006).Portanto,lasaccionesdel
ECAM y la MF sobre la expresin de TNF e IL1,
previamente demostradas (Garrido et al., 2004b; Leiro et
al., 2004a,b), podran explicar el efecto antialodnico y la
disminucin de la frecuencia de dolor paroxstico en
estudios experimentales (lvarez et al., 2002; Garrido
Surezetal.,2009).
TNFinducelapotenciacinalargoplazodefibrasCenel
cuerno dorsal espinal en ratas con dao de nervio y los
inhibidores de NFB bloquean este efecto (Lin et al.,
2007). NFB es expresado constitutivamente en el
cerebro;sinembargo,suexpresinseincrementadespus
de una lesin de la mdula espinal y puede activarse por
diferentesestmuloscomocitocinasproinflamatorias,NGF,
PKC y glutamato. Tambin, NFB regula la expresin de
varias protenas involucradas en la nocicepcin y la
plasticidad neural tales como citocinas proinflamatorias,
quimiocinas, iNOS, COX2 y prodinorfina (Romano et al.,
2006).Ladinorfinapodramodularlafuncinimmunedela
microglia y el astrocito, as como interactuar con el
receptos de NMDA en neuronas y producir alodinia
(Laughlin et al., 2000). El NFB es tambin un elemento
clave en la regulacin de los procesos inflamatorios de
clulasglialesreactivas,suinhibicintransgnicaatenael
dolorylainflamacindespusdeldaonerviosoperiferal
(Fu et al., 2010). Por tanto, los efectos inhibitorios del
ECAM, sobre la activacin del NFB inducida por TNF
(Garrido et al., 2005), podra sugerir un efecto
antialodnicodelextracto.
Adems, las ERO tambin estn involucradas en la

sensibilizacin central y se ha supuesto que las
concentraciones elevadas de ellas desempean un papel
importante en la fosforilacin de la subunidad 1 del
receptorNMDA(pNR1),atravsdelaactivacindePKCy
PKA en la mdula espinal (Kim et al., 2006; Gao et al.,
2007).
Todos estos antecedentes, unidos a las actividades

farmacolgicas demostradas para el ECAM y MF podran
inferir una actividad analgsica importante en ensayos
clnicos(GarridoSurezeta.,2010).Paraello,seestudiel
caso de una paciente con diagnstico de Sndrome
Doloroso Regional Complejo (SDRC) tipo II, secundario a
unalesindelplexobraquial,conseccindelnervioradial
a nivel humeral que fueprovocada por el desplazamiento
delafracturadelhmeroizquierdo(GarridoSurezetal.,
2007). Al acudir a la consulta, la paciente presentaba
cuatromesesdeevolucin,consntomassensoriales,dolor
persistente quemante y paroxstico, alodinia mecnica,
edema,cambiosvasomotoreshacialahiperhemiaymano
en flexin por prdida de la funcin motora de los
msculosextensoresdelantebrazo,conelcompromisode
la articulacin del carpo y hombro de limitacin severa y
dolor de valor 5 en una escala numrica de Likert. El
estudio de conduccin nerviosa mostr alteraciones
mielnicoaxonales discretas del nervio mediano y
mielnicoaxonalesseverasdelnervioradial.Seinstaurel
tratamientoconVimang(2tabletasde300mg,cada8hy
aplicacinlocaldecrema1,2%,3vecesalda)por4meses,
asociado a los bloqueos simpticos y somticos para
miembrosuperioryalafisioterapia.Laevolucinclnicay
electrofisiolgica fue muy favorable. Mediante el
seguimiento posttratamiento, a los dos meses del alta,
despus de concluir las 10 sesiones de bloqueos y el
tratamientosistmicoconVimang,noseobservedemani
cambios de coloracin en la zona daada, mejor el
trofismo de la piel, se conserv la flexoextensin de los
dedos y la flexoextensin del carpo fue limitada pero
posible.
Por otra parte, se determin la actividad analgsica de la

suplementacin con formulaciones Vimang en 15
pacientes con SDRC y la posible mejora de la capacidad
funcional postratamiento (GarridoSurez et al., 2009).
Paraello,lospacientesrecibieronVimangtabletas(1800
mg,dostabletasde300mg,tresvecesalda,antesdelas
comidas), crema (1,2% en el miembro afectado 3
veces/da) y un bloqueo simptico semanal durante 4
meses. Se introdujo la fisioterapia al mes de tratamiento.
Las variables evaluadas fueron las puntuaciones diarias
mediasdedolor(PDMD)medianteunaescaladeLikert,el
rea e intensidad de la alodinia mecnica dinmica, la
alodiniaalfro,somticaprofundaylafrecuenciadeldolor
paroxstico.Enlos15pacienteslasPDMDyelrestodelas
alteraciones sensoriales se redujeron significativamente
desde la semana 23 de comenzado el tratamiento con

respecto a los valores iniciales. La funcionalidad del
miembroafectado,medidaporlaescaladeEnnenkinget
al.modificada,aumentdesde22,7a78,7%.
Porotraparte,serealizunestudiodereportedecasosen
el que se determin el efecto de las formulaciones
Vimang en pacientes con Herpes zoster (GarridoSurez,
et al., 2011a). Los pacientes (n=12) recibieron tabletas
recubiertas(1800mg,dostabletasde300mg,tresveces
al da, antes de las comidas, por 30 das) asociadas con
bajas dosis de amitriptilina (1025 mg/d) y fueron
controladas las dosis de rescate del analgsico utilizado
(dipirona). Adems de las tabletas, ellos utilizaron
compresas que contenan una dilucin al 2% de Vimang
en las lesiones de la piel. Fueron determinadas las PDMD
mediante la escala de Likert y tambin fueron
determinadas las variaciones en las dosis diarias de los
frmacosusadosconcomitantemente.Elefectoanalgsico
fueobservadodesdelaprimerasemanaenrelacinconlos
parmetros iniciales y ninguno mostr neuralgia post
herptica. Tambin hubo una disminucin significativa en
la reduccin de la medicacin antidepresiva y la dosis de
rescateanalgsicaconrespectoalasdosisdiariasiniciales.
Nofueronreportadoseventosadversos.
En otro estudio de serie de casos (GarridoSurez et al.,

2011b) fueron analizados los efectos de tabletas Vimang
(1800mg,dostabletasde300mg,tresvecesalda,antes
de las comidas, por 120 das) en 12 pacientes con dolor
asociadoazoster(seisconneuralgiaherpticasubaguday
seis con neuralgia postherptica). La terapia
complementaria consisti en bajas dosis de amitriptilina
(1025 mg/da) y crema Vimang 1,2% aplicada
tpicamente. En este estudio se registraron las PDMD a
travs de la escala de Likert, el rea y la intensidad de la
alodinia,laintensidaddelaalodiniatrmicaylafrecuencia
de ardor espontneo. Las puntuaciones de dolor y
alteraciones sensoriales disminuyeron significativamente
desdelacuartasemana,conrespectoalosdatosiniciales.
Tampocosereportaroneventosadversos.
Los autores manifestaron que los resultados obtenidos,

tantoenelreportecomoenlaseriedecasos,sugierenque
la suplementacin con Vimang sera beneficiosa para
prevenir y tratar el dolor neuroptico, aunque resulta
necesaria la realizacin de un ensayo clnico controlado
paraaceptarestahiptesis.
Enotroreportedecasosseestudilaactividadanalgsica
de las tabletas y crema Vimang en pacientes portadores
de osteoartritis (OA) de rodilla y la posible mejora de la
capacidadfuncionalpostratamiento(Valverdeetal.,2009).
Para ello, se estudiaron 10 pacientes con diagnstico
clnico de imagen de OA de rodilla. La semana previa al
iniciodeltratamientosusPDMDeranmayoresde4,segn
una escala de Likert de 11 puntos. Se aplic el ndice de
capacidadfuncionaldeWOMAC(TheWestermOntarioand
McMasterUniversitiesOsteoarthritisIndex)enlaconsulta
inicial y al concluir el estudio. Los pacientes fueron
asignados aleatoriamente a tres grupos (grupo Vimang
tabletas900mg/da[n=4],grupoVimangtabletas1800
mg/da [n = 3] y grupo Vimang tabletas 900 mg/da +
crema Vimang 1,2% [n = 3]). La administracin de las
tabletas se reparti en tres tomas cada 8 h y la crema se
aplictresvecesaldaconelmismointervaloenlarodilla
afectada durante tres meses. Todos los pacientes
mostraronanalgesiasatisfactoriaapartirdelos1521das
hastalostresmeses.Esteefectoserelacion,almenosen
parte, con la disminucin de la efusin sinovial que se
observenlamayoradelasarticulacionesafectadas,pero
fue independiente de la disminucin del grosor de la
sinovial constatada por ultrasonografa. Se observaron
ambos efectos, promocin e inhibicin de la proliferacin
sinovial,independientementedelaanalgesia.Lainhibicin
delaproliferacindelamembranasinovialconrespectoa
los valores iniciales slo fue significativa en el grupo
Vimang900.Los10pacientesmejoraronsucalidaddevida
en relacin con el alivio del dolor y el aumento de la
capacidadfuncionalsegnelndicedeWOMAC.
De la misma manera que en los reportes o serie de casos

anteriores resulta necesaria la realizacin de ensayos
clnicos controlados para confirmar los hallazgos descritos
enesaspublicaciones.
CONCLUSIONES
La presencia de una mezcla determinada de polifenoles,

terpenoides, cidos grasos y microelementos, unido a un
proceso de estandarizacin del extracto acuoso de la
corteza del rbol de mango (ECAM) le otorgan a este
ingrediente farmacutico activo de las formulaciones
Vimang un importante perfil antioxidante, anti
inflamatorio, inmunomodulador y analgsico manifestado
en una inhibicin de la peroxidacin lipdica y una
proteccin al dao oxidativo de la cadena de ADN
mediante el mecanismo de secuestro de ERO,
probablementeatravsdelaaccindeflavonoidesyotros
polifenoles. Tambin a travs de la disminucin de la
acumulacin de Fe2+ mediante la reaccin de
acomplejamiento con la mangiferina (MF), lo que puede
ejercer un mecanismo preventivo de proteccin a
diferentes rganos. El ECAM protege a la mitocondria
celular mediante la accin sobre diversos sistemas
enzimticos,enlosquepuedenestarinvolucradosdiversos
componentes qumicos del ECAM que impiden o
disminuyenlaformacindeERO.
Desde el punto de vista de la actividad sobre el sistema

inmune, el ECAM inhibe la produccin de molculas pro
inflamatorias, tales como NO, PGE2 y LTB4; enzimas
involucradasenesteproceso,talescomolaPLA2,laiNOSy
laCOX2ylaexpresindemolculasdeadhesincomola
ICAM1 e incrementa TGF. Todo ello vinculado con su
efecto modulador sobre la inhibicin de importantes
funcionescomolaquimiotaxis;laexpresindelascitocinas
TNF y sus receptores TNF R1 y R2, GMCSF e IL1
mediantelainhibicindelatranscripcindelosgenesque
las codifican, la inhibicin de la produccin de isotipos
especficos de inmunoglobulinas, como la IgG2a y la IgG2b
sin afectar la produccin de IgM; la inhibicin de la
proliferacin celular mediada por el receptor de IL2 en
clulas T, a travs de la inhibicin de la expresin del
marcador de activacin CD25 en la superficie de clulas T
primarias; y la inhibicin de las vas de sealizacin
intracelular mediadas por NFB en linfocitos T y en
macrfagos, lo que conduce a la inhibicin de la
produccin de mediadores moleculares que participan en
losprocesosinmunolgicos,nociceptivoseinflamatorios.
El ECAM inhibi la muerte celular inducida por activacin
(AICD) en clulas T primarias mediante la disminucin de
las concentraciones de ERO y Ca2+ inducidas por la
activacin del receptor de la clula T, la inhibicin de la
fosforilacindelacinasadecJun(JNK)queparticipaenla
activacin del factor transcripcional AP1, la disminucin
de la expresin del factor transcripcional NFB y la
disminucindelaexpresindelligandodemuerteCD95L.
Estos resultados demuestran que el ECAM puede
contribuir a prolongar la sobrevivencia de poblaciones de
linfocitos T, lo que fundamenta la utilizacin de las
formulacionesVimang eneltratamientodepatologasen
las que el fenmeno de laAICD este incrementado, como
eselcasodelainmunodeficienciaasociadaalVIH.
LaactividadanalgsicadelECAMquedmanifestadaporla
inhibicindelafaseIIdelapruebadelaformalinaal1%,lo
que sugiere que el ECAM pudiera actuar sobre el proceso
de sensibilizacin perifrica, especficamente sobre el
componente
capsaicinasensitivoneurognico;
la
disminucin de la concentracin de glutamato y el
aumentodelnmerodeneuronasviablesenunmodelode
muerte neuronal excitotxica inducida por NMDA, lo que
sugiere que el ECAM pudiera inhibir la va postsinptica
glutamatoreceptor NMDANOGMPc implicada en el
proceso de sensibilizacin central que subyace en los
estadosdolorososcrnicos.
El efecto antialrgico del ECAM tambin fue evidenciado

mediantelareduccindelaproduccindeIgE,lainhibicin
de la desgranulacin de las clulas mastocitarias, la
reduccin de la permeabilidad vascular inducida por
histamina, as como la liberacin de histamina de clulas
mastocitarias, la reduccin de la respuesta proliferativa
linfocitariaantgenoespecficaylainhibicindeIL4eIL5
enunmodelodeasmaalrgica.
Las evidencias clnicas con el uso de formulaciones
Vimang , en ensayos clnicos a doble ciego, en estudios
pilotos como en series o reportes de casos han

demostrado que existe una correlacin significativa entre
ladisminucindelosmarcadoresdelestrsoxidativoyde
la inflamacin, el alivio de los sntomas clnicos, la
recuperacindemarcadoreshemoqumicosylamejorade
la calidad de vida en varias enfermedades crnicas, as
comoenlaatencinalAdultoMayor.
Losresultadosdelosestudiostoxicolgicospreclnicosyla
ausenciadeeventosadversossignificativosenlosestudios
clnicos han demostrado quese trata de un producto que
no presenta efectos txicos, mutagnicos, genotxicos, ni
teratognicos en las condiciones experimentales a que ha
sidosometido.
Resulta necesaria la realizacin de ensayos clnicos

controlados en patologas que transitan por un
componentedeestrsoxidativo,inflamacinodolorpara
asegurar la eficacia de las formulaciones que contengan
comoingredientefarmacuticoactivoalECAM.
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(Maqui(Aristoteliachilensis):aChileannutraceuticalofmedicinalrelevance)
JorgeR.Alonso1,2,3,M.D.
FacultaddeMedicinadelaUniversidaddeBuenosAires.DirectordeposgradodeloscursosdeFitofrmacosyNutracuticos,Fitodermatologa
2
yAlimentosFuncionalesyNutracuticos. Prof.AdjuntoCtedradeFarmacognosiayFitofarmaciadelaUniv.Maimnides(Argentina).
3
PresidentedelaSociedadLatinoamericanadeFitomedicina.
RESUMEN
Losnutracuticosconformanungrupoheterognodealimentos,quemsalldecumplirconsurolmeramentenutricional,se
proclamancomoposeedoresdeunefectobeneficiosoparalasaludhumana.Entreestosalimentos,destacaelmaqui(Aristotelia
chilensis),cuyosfrutoshandemostradoposeerunaimportantevariedaddeefectosbiolgicos:analgsicos,antiinflamatoriosy
antioxidantes principalmente, que lo posicionan como abordaje complementario de procesos crnicos. Su alto contenido en
antocianidinasylapresenciaimportantedederivadospoliglicosadospolares,hacendelosfrutosdeA.chilensisuninteresante
recursoparalaelaboracindeextractosantioxidantesparaserempleadosenalimentosynutracuticos.Almomentoelmercado
norteamericanodesuplementosdietariosynutracuticoscuentaconvariosproductosenbaseaextractosdemaqui.
Palabrasclaves:nutracuticos,maqui,Aristoteliachilensis,antioxidante,polifenoles.
INTRODUCCIN
Los nutracuticos conforman un grupo heterogneo de
alimentos, que ms all de cumplir con funciones
nutricionales y energticas, poseen cualidades benficas
para la prevencin de muchas dolencias (especialmente
crnicas)ascomoparaelabordajecomplementariodelas
mismas.Unnutracutico(trminoacuadoen1989porel
Dr. Stephen De Felice, Presidente de la Fundacin para la
InnovacinenMedicina,delosEE.UU)sediferenciadeun
alimentofuncional,fundamentalmenteensupresentacin
yformadesuministrohaciaelpaciente.Enesesentido,el
nutracutico tiene forma de presentacin farmacutica
(cpsulas, comprimidos, etc), en tanto el alimento
funcional conserva su forma de alimento, y puede ser
adicionado o enriquecido con diferentes sustancias que
realzan sus propiedades biolgicas (por ej. yogures con
lactobacilos,panconmayortenordefibras,etc).
Otrosejemploslosconstituyenlasuvasrojas(atravsdela
presencia de resveratrol, un gran antioxidante), la cscara

de la semilla del plantago o psyllum (para reducir
hipercolesterolemia y generar menor incidencia de cncer
de colon), el brcoli (por medio del indol3carbinol, un
compuesto con propiedades antitumorales), la soja (a
travs de sus isoflavonas en el abordaje de trastornos
climatricos), las semillas de cha y lino as como los
pescadosdemarfro(porsuriquezaenaceitesOmega3),
el tomate (por su riqueza en licopeno, otro gran
1
antioxidante),etc .
En los ltimos aos han cobrado mucha vigencia los

denominados berries, que conforman un grupo de frutos
de color rojo, violceo, morado, con alto contenido de
polifenoles en su interior. Entre ellos destacan los
arndanos,elgroselleronegro,lasframbuesas,lasuvas,la
murta y en el caso que nos ocupa en este artculo: el
maqui.
Correspondenciaa:Dr.JorgeR.Alonso.SociedadLatinoamericanadeFitomedicina.Correoelectrnico:fitomedic@gmail.com
CONSIDERACIONESBOTNICASYTAXONMICAS
Reino:Plantae
Clasificacin:Angiospermas
Orden:Oxalidales
Familia:Elaeocarpaceae.
Gnero:Aristotelia
Especie:chilensis
NombreCientfico:Aristoteliachilensis(Molina)Stuntz.
Sinonimias:A.glandulosaRuizetPavn,A.glabraMiers,A.
macquiLHer.
Nombrespopulares:maqui,maquei,queldrn,queldn,
clon,cocln,koelon(Argentina,Chile),maki(Mapuche),
Chileanblackberry(ingls).
DESCRIPCINBOTNICA
Se trata de un arbusto dioico, perennifolio de tronco

dividido,quealcanzahasta4a5metrosdealtura.Contiene
tallosrojizos,conramasdelgadasyflexibles.Lacortezaes
lisa,blanda,siendofcilmentedesprendible.Lashojasson
pecioladas,aovadolanceoladas,perennes,midiendoentre
4 a 9 cm, con bordes dentados y dispuestas en cruz con
respecto al resto de las hojas del tallo. Las flores son
pequeas, blanquecinas, de cinco ptalos, con numerosos
estambres, estriles en el caso de pies femeninos, y estn
siempre reunidas en inflorescencias axilares. Pueden ser
hermafroditas o unisexuales (uno de los sexos atrofiado).
Sus frutos son bayas pequeas de 5 mm, de color negro
brillante o azuladas, que contienen de 2 a 4 semillas.
23
Florecedenoviembreadiciembreyfructificaenverano .
FotografiadelMaquiChileno(Aristoteliachilensis).
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Maqui_chileno.jpg
HBITATDISTRIBUCINGEOGRFICA
Las Eleocarpceas conforman una familia botnica
compuesta de 10 gneros y alrededor de 400 especies,

distribuidas en las regiones tropicales y templadas del
mundo(salvoelcontinenteafricano).
ElmaquiescomnhallarleenlosparquesnacionalesLann,
Nahuel Huapi y Los Alerces (Argentina) as como en los
bosques andinos chilenos entre los paralelos 31 y 42:
entre Illapel y Chilo, tanto en el Valle Central como en
4
ambas cordilleras e Isla Juan Fernndez . Crece en
terrenos alterados, en general con buena exposicin a la
luz, siendo una especie importante en el control de la
erosin. Se desarrolla como especie secundaria,
preferentementeensueloshmedos,quebradas,faldasde
los cerros o mrgenes de bosques 3. Suele ser de las
primeras especies que invaden terrenos quemados o
abandonados. Los bosques de maqui son denominados
macales, siendo de crecimiento muy rpido en
4.
condicionesdehumedadapropiadas
HISTORIA
Enpocadelaconquista,AlonsodeOvalle(1946)relataba
sus hojas sirven en extremo contra quemaduras y otros
accidentes que nacen del calor. Murillo, en 1889,
mencionabaelpoderantiinflamatoriodeljugodelashojas
en afecciones de garganta. Vicua Mackenna en 1887,
reseaba:delbenficomaquiseapovechanlosaborgenes
para las diarreas como un poderoso astringente, y as
sanlatodavalascasasgrandesdeSantiago4.Apesarde
sufama,elmaquinoformpartedelafamosaBoticade
los Jesuitas. El maqui es considerado uno de los tres
rboles sagrados de los Mapuches. Junto al canelo y la
laura forman el Rehue, es decir, el rbol sagrado de las
rogativas. Es tambin un smbolo de paz o intencin
pacficaybenvolayesampliamenteusadoenlamedicina
natural indgena. La denominacin maki en idioma
5
Mapuchesignificafruto .
AGROTECNOLOGADECULTIVO
No hay datos de cultivo. Su propagacin es por medio de

semillas. Fueron llevados a cabo estudios de propagacin
generativa para A. chilensis, siendo la inmersin de la
semilla en agua fra durante 4872 hs como el mejor
6
mtododepretratamiento .
PARTEUTILIZADA
Seempleanlosfrutosysujugo,principalmente.
USOSETNOMEDICINALES
En uso interno, se utilizan los frutos como tnico,
antidiarreico, desinflamante, cicatrizante, diafortico,

digestivo, expectorante, diurtico y purgante. Tambin
puede usarse la infusin (de las hojas principalmente)
como grgaras o buches en inflamacin de la mucosa
orofarngea. La etnia Huilliche de Chile ha empleado los
frutos de maqui tradicionalmente en forma de compresas
externas para el tratamiento de heridas infectadas.
Tambin el polvo de las hojas secas quemadas, como
cicatriante de heridas. Los frutos e incluso las partes
subterrneas, son ingeridos como alimento. Sus bayas
dulcesymuyjugosassoningeridasdirectamente,ousadas
para preparar una especie de chicha llamada tecu. En
Chilo emplean el fruto mezclado con zarzamora, para
combatir el dolor de garganta. Tambin pueden ser
empleadas para hacer jugos frescos con azcar y agua, o
usadas secas y molidas. Actualmente la comunidad
Mapuche de Neuqun recolecta sus frutos para hacer
jaleascaseras.Conlassemillassepreparauntipodeharina
78
artesanal
OTROSUSOS
Se emplea su madera para labores artesanales, la cual es

frgil y sonora, sirviendo por ello para fabricar
instrumentos musicales. Su jugo puede ser utilizado en la
tincin de lanas de color amarronado para tornarlas rojo
violceas, dado su alta concentracin de taninos. La
corteza, fcilmente desprendible en tiras, se usa como
cordel para amarras. Las ramas son muy utilizadas para
prender fuego. Con la fermentacin de los frutos suelen
4.
elaborarvino
COMPOSICINQUMICA
Alcaloides indlicos: aristona, aristoletina, aristotelinona,

aristotelona, aristotelina, aristotelinina, protopina,
serratolina,
hobartinol,
8oxo9dehidohobartina,
makonina, 8oxo9dehidromakomakina, 9dehidro8oxo
makomakina91011
Flavonoides: quercetina 5,3'dimetilter, friedelina,
malvidina, petunidina y cido urslico (extracto
diclorometano). Quercetina 3ODglucsido y kempferol
fueronidentificadosenelextractometanlico31213
Otros: cidos cafeico y ferlico 13, 3HOindol (extracto
etanlico), cumarinas 1415, antocianidinas (3glucsidos,
3,5diglucsidos, 3sambubisidos y 3sambubisido5
glucsidos de delfinidina y cianidina). El componente
mayoritarioentrelasantocianidinasresultserdelfinidin3
sambubisido5glucsido con un 34% del total 1617.
Tambin se ha reportado la presencia de los cidos
gentsico, glico, sinpico, pcumrico, hidroxibenzoico,
vanllico, maconina, 8oxo9dehidrohobartina y 8oxo9
dehidromacomaquina.
Figura1.
COMPOSICINNUTRICIONAL
Cada 100 g de frutos contiene 150 caloras, 0,8 g de

protenas,0,8gdefibracruda,1,2gdecenizas,87mgde
calcio, 44 mg de fsforo, 30,5 mg de hierro y 296 mg de
potasio. Contiene tambin un considerable porcentaje de
vitaminaCyoligoelementos,destacandolapresenciadeBr,
18.
Zn,Cl,Co,Cr,Vn,Tn,yMo Lashojasmadurasdelmaqui
solosediferenciandelasjvenesporsumenorcontenido
de potasio y mayor de sodio. Cabe sealar que los
contenidosdemagnesio,cloro,calcio,titanioyvanadiono
varan entre hojas de plantas de sitios con diferente
pluviosidadanual.
FARMACODINAMIAACTIVIDADESFARMACOLGICAS
Actividad analgsica y antiinflamatoria: Tanto el extracto

diclorometano como el metanlico de los frutos de A.
chilensis han demostrado poseer efectos antiinflamatorios
muyimportantes,evidenciadosporvatpicaenelmodelo
de inflamacin en roedores por induccin con TPA (12
deoxiforbol13decanoato) en el orden del 63,9 y 66%
respectivamente.Tambinaniveltpicodemostrefectos
muy significativos el extracto acuoso de los frutos, en
modelosdeinflamacininducidosporcidoaraquidnico,
delordendel56,2%.Anmspotenteresultlaactividad
antiinflamatoriadelosextractoshexnicoydiclorometano
(89,2% para ambos). La actividad analgsica a nivel tpico
fue demostrada por los extractos acuoso, diclorometano,
metanlicoyporelextractocrudopurificadoenalcaloides,
en los modelos de analgesia por formalina y tailflick
(produccin de dolor por factor trmico) en ratas 131920.
Asimismo, estos extractos lograron reducir la produccin
de xido ntrico (3,7 25,5%) y prostaglandina E2 (9,1
89,1%)ylaexpresindexidontricosintasainducible(9,8
61,8%) y ciclooxigenasa2 (16,6 62%) en macrfagos
21
RAW264.7estimuladosporlipopolisacridos .
El mecanismo de accin propuesto para la actividad
analgsica de los extractos hexnicos, se considera que
estara modulado por receptores serotonrgicos (5HT3),
adrenrgicos(a1),colinrgicomuscarnicos(AChM)ypor
lavaLarginina/NO(xidontrico).Encambiolaactividad
antinociceptiva del extracto diclorometano estara
moduladaporlasvasopioide,serotonrgica,adrenrgicay
nitridrgica.Enelefectoanalgsicodelextractometanlico
estaran involucrados los sistemas opioide, adrenrgico,
colinrgico muscarnico y Larginina/NO. Los alcaloides
(aristona, aristotelona, aristotelina y aristotelininia)
demostraron relajar la musculatura lisa intestinal,
explicando
sus
acciones
antiinflamatorias
y
antiespasmdicas22.
Actividadantioxidante:Loscompuestospolifenlicosdelos
frutos de maqui han demostrado poseer efectos
antioxidantes in vitro 2324. El jugo demostr sobre clulas
endoteliales humanas, evitar la peroxidacin lipdica
inducida por cobre. Dicha actividad protectora endotelial
sera atributo principalmente del contenido en polifenoles
del jugo y su efecto antioxidante frente a situaciones de
estrs oxidativo 25. De igual modo la combinacin de jugo
de limn y jugo de maqui demostr importantes efectos
antioxidantes, frente a los radicales DPPH, anin
26
superxido y oxhidrilo . Se determin que el jugo
concentrado de maqui presenta mayores contenidos de
fenoles (12,32 mm Fe/100 g) y mayores capacidades
antioxidantes en comparacin con los jugos de mora,
arndano,cranberry,frambuesayfrutilla(3,10mmFe/100
g).
Tantoelextractoacuosocomoelmetanlicodelosfrutos
demaquidemostraroninvitroefectosantioxidantesenlos
modelos de inhibicin de xantinaoxidasa y DPPH, en el
13
orden del 52.9 y 62.7% respectivamente . Asimismo, el
extracto crudo de las hojas y de los frutos mostraron
actividad antioxidante, actuando sus polifenoles en la
inhibicin de la enzima alfaglucosidasa, lo cual es
importante por el rol que cumple esta enzima en el
metabolismo de los carbohidratos, siendo benfico este
27
efectoparalospacientesdiabticos .Elcompuesto3HO
indoltambindemostrimportantesefectosantioxidantes
15.
Usoscosmticos:Elextractodemaquifueensayadocomo
conservante microbiano y antioxidante cosmtico. En tal
sentido, seestudi la estabilidad fsicoqumica, sensorial y
microbiana en funcin del tiempo, en diferentes
condiciones de almacenamiento. De los productos
elaborados,enningunoseobservdesarrollobacterianoni
fngico,ysemantuvieronlascaractersticasfsicoqumicas
y sensoriales. Por sus propiedades antioxidantes, se
posiciona el maqui como un muy buen producto anti age
28
.
Otrasactividadesdeinters:Lashojasytallosdemostraron
experimentalmente actividad relajante en msculo liso y
actividad antibacteriana frente Sarcinia lutea y
Staphylococcus aureus. Extractos totales de maqui
evidenciaroninvitroactividadinhibitoriaenclulasKBde
293031
. Sobre estmago de rata,
carcinoma nasofarngeo
diferentes fracciones de extractos de maqui mostraron
efectosgastroprotectores19.
En un estudio reciente se evalu los efectos de un
concentrado de A. chilensis sobre la expresin de
ciclooxigenasa(COX)2,vasdesealizacinyviabilidaden
clulasdecncerdecolon.EltratamientodeclulasCaco
2 con A. chilensis por 24 horas redujo la expresin de la
protena y mRNA de COX2, y disminuy la actividad
luciferasa regulada por NFB o NFAT. El tratamiento de
clulas Caco2 por 4 horas con A. chilensis redujo
transitoriamente los niveles citoplasmticos de IB,
aumentlafosforilacindeERK1/2yAktylaexpresinde
cfos. Asimismo no se afect la viabilidad celular, en las
concentraciones que redujeron la expresin de COX2.
Estos resultados sugieren un potencial efecto
anticancergenoyantiinflamatoriodeA.chilensis32.
Los taninos del fruto le confieren al maqui propiedades
astringentes y antidiarreicas. Por su parte, los polifenoles
27
delashojasevidenciaronefectosantihemolticosinvitro .
La combinacin de jugo de limn y jugo de maqui
demostr in vitro reducir la actividad de las enzimas
acetilcolinesterasa y butilcolinesterasa, siendo el jugo de
26
limn el componente ms activo . Un trabajo
experimental evalu el potencial neuroprotector de un
extractoelaboradoapartirdepolifenolesdelmaqui(MQ)
en un modelo de enfermedad de Alzheimer inducido por
oligmeros solubles de amiloide (A). A tal fin se
utilizaron cultivos de neuronas de hipocampo de ratas,
pudindoseobservarneuroproteccincuandolasneuronas
eran incubadas con amiloide (0.5 M) ms extracto de
maqui por 24 hs. En el mecanismo de accin se pudo
observarunarecuperacinenlafrecuenciadeoscilaciones
transitorias de los canales de calcio, comparado al grupo
controlquerecibisoloamiloide(A=723%;A+MQ
= 86 2%; n = 5) lo cual se correlacion con cambios
positivosobservadosenlaactividadsinpticaespontneay
enlapreservacindelasramificacionesdendrticas,siendo
la actividad antioxidante del maqui el principal propulsor
33
deestoscambios .
Encuantoalextractometanlicodelosfrutosmaduros,el
mismo demostr actividad cardioprotectora frente a
modelosdeisquemiaagudaporreperfusinenunestudio
realizado in vivo en ratas34. A nivel metablico, fue
evaluado in vitro la capacidad de algunos extractos de
maqui para reducir la adipognesis y la acumulacin de
lpidos en adipocitos. Al respecto, los extractos fenlicos
demostraroninhibirlaacumulacinlipdicaentre4y10,8%
en adipocitos maduros y entre 5,9 y 37,9% a travs de
diferenciacin. De ah se desprende su utilizacin en
productosreductoresdepeso35.
EFECTOSADVERSOSY/OTOXICOLGICOS
Se ha reportado que los flavonoides presentes en el

extracto acuoso de las hojas, en contacto con sangre
humana, generan cambios morfolgicos, alterando la
formadiscoidaldeleritrocitohaciaunaformaequinoctica,
lo cual se debera a su interaccin con fosfolpidos de la
14.
membrana
CONTRAINDICACIONES
Nohansidoreportadas.
STATUSLEGAL
La planta se encuentra dentro del listado de especies

reconocidas de uso tradicional medicinal humano por el
36
Ministerio de Salud de Chile . En Argentina no se
encuentra en el listado positivo de especies de trmite
simplificadopararegistrodemedicamentofitoterpico.
FORMASGALNICAS
Ante la falta de datos de formas galnicas oficinales, se

comentarnacontinuacinalgunasformasdepreparacin
deacuerdoconlamedicinatradicional.
Infusiones: Los frutos utilizados contra la diarrea y

disenterasepreparanenbasea10gdefrutosfrescosen1
litro de agua hervida. Se deja reposar (tapado) durante 5
minutos y se procede a beber 2 tazas por da durante 3
das.
En afecciones de encas, aftas e inflamaciones de
amgdalas, anginas y catarros: se colocan 10 g de partes
frescaso5gdepartessecasdelaplanta(preferentemente
flores)enunlitrodeaguaapuntodehervor.Dejarenfriar,
filtrarybeber3tazaspordadurante1semana.
Paralcerasinternasdelsistemadigestivo,lceras,gastritis
yenteritissepreparaunainfusincon15gdehojasfrescas
o secas, a las que se agrega un litro de agua a punto de
hervir.Dejarreposar5minutosyfiltrar.
Uso externo: Se trituran 20 g de hojas secas y se aplican

directamentesobrelasheridasalmenos2vecesalda.La
pomada se elabora en base a 30 g de frutos frescos
trituradosenmortero,alocualseagregan100gdecrema
basey50gdeceradeabeja.Seprocedeamezclartodoy
calentarabaoMaradurante30minutosafuegomnimo.
Seutilizaenprocesosinfecciososdrmicosycutneos.
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c. Consignar en sus rtulos slo aquellas propiedades

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There are several studies showing the therapeutic

We have obtained a standardized hydroalcoholic extract

To evaluate that this matico extract still exhibited

2. Determination of total polyphenols. The total

4. Acute toxicity protocol. Dosage of the matico extract

5. Wound healing protocol. Rats were distributed in 2

6. Hemogram study. Hemogram parameters were

7. Clinical chemistry study. Clinical chemistry parameters

8. Histomorphological analyses. Hematoxylineosin

9. Immunohistochemical analysis. COX2 and Ki67

1. Effects of orally administered matico extract on

Throughout the entire treatment with the matico extract,

2.1. Macroscopic observations and tissue morphology.

In order to propose the use of an herbal extract as a

This treatment led to negligible changes in general

We also assessed whether the matico extract retained its

phase of wound healing. This process may be associated

assessed by measuring epidermal thickness. Taken

In summary, the standardized hydroalcoholic matico

medicine. Moreover, it is very possible that the

Skin biopsies were obtained at different stages of the wound healing

Skin biopsies were obtained at different stages of the wound healing

5. LETELIER ME, CORTES JF, LEPE AM, JARA JA, MOLINABERRIOS A,

6. LETELIER ME, MOLINABERRIOS A, CORTESTRONCOSO J, JARA

Skin biopsies were obtained at different stages of the wound healing

9. HOUGHTON PJ. Ethnopharmacology of some Buddleja species. J

14. VOGEL H, RAZMILIC I, POLANCO X, LETELIER ME. Effect of different

15. VOGEL H, JELDRES P, RAZMILIC I, DOLL U. Morphological characters,

2. DOLL U, VOGEL H, JELDRES P, MUOZ M. Estudios de Propagacin

17. TUREL I, OZBEK H, ERTEN R, ONER A, CENGIZ N, YILMAZ O.

4. HOUGHTON PJ, HYLANDS PJ, MENSAH AY, HENSEL A, DETERS AM. In

La ansiedad y la depresin son consideradas estados

La Organizacin Mundial de la Salud (WHO, 1999) ha

Sin embargo, despus del gran entusiasmo original, la