Anda di halaman 1dari 11

PENDAHULUAN

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS


(HKSA)
Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat berinteraksi secara selektif
dengan sistem biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek,
dapat menekan suatu sistem dengan memodulasi efek dari obat lain. Untuk
menghasilkan efek, obat harus melewati berbagai proses yang menentukan dalam
tubuh, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eleminasinya. Namun yang
terpenting adalah bahwa obat harus dapat mencapai tempat aksinya untuk
menghasilkan efek farmakologi yang diharapkan.
Pencarian obat baru yang efektif dan aman telah menjadi proses yang makin
cannggih dan mahal. Memang benar, karena meningkatnya kesadaran akan bahaya
yang potensial yang ditimbulkan oleh zat asing didalam tubuh. Perlu ditunjukkan
bahwa suatu obat tidak mempunyai efek kesehatan baik dalam jangka pendek
maupun panjang atau tidak akan meninggalkan bekas terhadap bahan genetik yang
mempengaruhi keturunan. Perlu ditunjukkan bahwa suatu obat itu akan menampilkan
peran farmakologi.
Semua cara pengamanan ini memerlukan dana besar dalam bentuk keahlian
profesional, fasilitas, waktu dan uang. Para arsitek perancang obat, perencana dalam
industri farmasi, para ilmuan obat-obatan di perguruan tinggi harus mempergunakan
pendekatan penelitian dan pengembangan yang dapat menghasilkan informasi

pharmacy

maksimum molekul obat yang dipelajari dengan pemakaian dana yang minimun.
Mereka harus menciptakan tingkat efisiensi dalam urutan sintetis, pengujian dan
percobaan klinis, yang akan menghemat dana yang tersedia, tetapi yang akan
memberikan kesempatan untuk penemuan obat baru.
Pertimbangan pertimbangan praktis ini, membuka jalan bagi para ilmuan
obat untuk mencoba memetik sebanyak mungkin informasi dari usaha penelitiannya.
Informasi ini selanjutnya dapat diproses dan diubah menjadi ramalan suatu usaha
penelitian tahap kedua dengan harapan yang lebih baik untuk berhasil. Proses ini
berlawanan dengan apa yang disebut penelitian secara Edison yaitu dengan
melakukan eksperimen dalam jumlah besar dalam pencarian sesuatu sasaran.
Pendekatan coba coba ini tidak memanfaatkan sepenuhnya hal hal yang ditelaah
selama itu, tetapi hanya melanjutkan dengan menggantikan yang lama dengan kerja
baru. Pemborosan yang demikian tidak mungkin lagi dilakukan dalam bidang desain
obat.

pharmacy

I. Latar Belakang Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)


Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan
struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser (1869).
Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologi beberapa beberapa alkaloid alam,
seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin, yang mengandung
gugus ammonium tersier akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan metil
iodide, melalui reaksi metilasi, membentuk ammonium kuartener. Mereka juga
memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa ( ) merupakan fungsi
struktur kimianya (C).

= f (C)
Richet (1893), melakukan studi toksisitas turunan eter, alcohol, aldehid,dan
keton, kemudian menyimpulkan bahwa ada hubungan antara derajat aktivitas dari
turunan senyawa di atas dengan kelarutan dalam air.
Overton (1897) dan Meyer (1899), melakukan studi terhadap beberapa
senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi dan menyimpulkan bahwa
efek narcotis dari senyawa-senyawa tersebut berhubungan dengan nilai koefisien
partisi lemak/air.
Ferguson (1939), menunjukkan bahwa aktivitas bakterisid turunan fenol
mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air dan memberikan postulat
bahwa aktivitas biologis obat yang berstruktur tidak spesifik tergantung pada
aktivitas termakodinamik.

pharmacy

Pendekatan hubungan struktur dan aktivitas biologis mulai berkembang


dengan pesat setelah tahun 1960-an, dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan
kawan-kawan, yang menghubungkan struktur kimia dan biologis obat melalui
sifat sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi,
atau ukuran molekul. Setelah itu, hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis
dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter
hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan
secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang
lebih menguntungkan.
Pada tahun 1986 diutarakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa
merupakan fungsi dari struktur kimianya. Sekarang, konsep ini telah diperluas
untuk mempertimbangkan aktivitas biologis sebagai fungsi dari fisiokimia
(struktur fisika dan kimia). Dalam hal ini suatu hungan struktur dan aktivitas
(HSA) ditetapkan dengan suatu seri dari sifat-sifat fisiko kimia gugus senyawa
mampu menerangkan adanya aktivitas biologis dari suatu senyawa. Atas dasar ini
kemudian timbullah penemuan,pengujian, dan interprestasi hubungan struktur
aktivitas dalam suatu yang sistematis dengan ananlisis kuantitatif hubungan
aktivitas struktur atau (HKSA).
Seperti telah kita lihat antaraksi obat reseptor ditentukan oleh parameter
fisikokimia obat itu: kepolaran, pengionan dan kerapatan electron. Semua sifat
elektronik obat ditentukan oleh susunan atom, bentuk dan ukuran molekulobat

pharmacy

dengan perkataan lain, oleh struktur kimianya. Karena parameter fisikokimia ini
dapat diukur dan dinyatakan secara kuantitatif, maka gaya ikatan antar molekul
sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka. Maka, jika
kerja hayati obat yang termasuk dalam satu seri dapat diukur dan cara kerjanya
dalam seri itu serupa, maka hubungan kuantitatif struktur aktivitas (HKSA) harus
dapat pula dihitung. Tetapi, walaupun dengan segala upaya dan akal, HKSA tetap
merupakan tantangan yang belum sepenuhnya terlaksana. Hal ini dapat dipahami
jika kita sadari bahwa ada kerumitan besar yang berhubungan dengan molekul
obat kecil sekalipun, apalagi reseptor makromolekul yang belum banyak kita
kenal, atau bahkan seluk beluk seluruh system kehidupan yang sangat rumit.
Pemilihan sejumlah parameter kunci kimia dan biologi yang dapat dipakai pada
penentuan HKSA, beserta kutak-katik statiknya yang tepat, merupakan proses
spontan tersendiri dengan epistemology yang agak kuat.
Ganelin (1977) dan Barlow (1979) mengungkapkan analisis mendalam
tentang harapan, prestasi, kesulitan, dan jebakan HKSA.
Walaupun demikian, hubungan antara struktur kimia dan aktivitas hayati
selalu merupakan pusat penelitian obat. Dimasa lalu struktur obat diubah menurut
perasaan dan secara empiris, tergantung pada daya khayal dan pengalaman
kimiawan yang melakukan sintesis, atas dasar analogi, Secara menabjubkan,
hasilnya sering memuaskan, bahkan juga bisa didapatkan secara kebetulan saja,
atau berdasarkan hipotesis yang keliru. Namun pendekatan coba-coba ini, yang
sampai sekarang masih saja dilakukan, sangat boros. Dengan pertimbangan

pharmacy

bahwa hanya satu diantara sekian ribu senyawa yang diseintesis yang akan masuk
dalam khazanah farmasi, dan bahwa untuk pengembangan satu obat saja dapat
dikeluarkan bahwa milyaran rupiah, maka perlu ditemukan jalan pintas untuk
merancang suatu obat.
II. Dasar dasar Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas
Suatu pengertian dasar tentang beberapa Hubungan Struktur Aktivitas
dimulai suatu proses yang dapat menyebabkan efek biologis.
Secara historis senyawa kimia yang biasa memberikan efek biologi dibagi
menjadi 2 kelas: senyawa kimia secara struktur yang beraneka ragam dan secara
secara struktur sama. Hubungan struktur dengan aktivitas telah didapat pada
senyawa struktur sama. Hal ini telah di postulatkan bahwa dalam beberapa
kasus senyawa dengan struktur yang sama dilibatkan dengan interaksi yang
spesifik dengan reseptor yang umum. Misalnya, parameter fisikokimia
sulfonamid dan aktivitas antibakteri telah dihubungkan dengan inhibisi sintetis
folat. Pada umumnya, interaksi senyawa reseptor dapat melibatkan efek
elektrostatik (seperti interaksi muatan-muatan dan muatan dipol), interaksi
hidrofobik(seperti pembentukan kantong hidrofobik atau hidrofilik), interaksi
kekuatan kedua (seperti interaksi dipol-dipol atau ikatan hidrogen) dan interaksi
pemindahan muatan (seperti interaksi )
Sebaliknya senyawa dengan struktur yang sama, senyawa dengan struktur
beraneka ragam yang mempunyai efek biologi biasa dapat ditunjukkan pada
Hubungan Struktur Aktivitas dengan berbagai cara. Dalam kasus tertentu senyawa

pharmacy

dengan struktur yang beraneka ragam dapat menghasilkan efek biologi yang biasa
dengan mekanisme aksi yang sama sebab beberapa sifat fisika yang biasa
(koefisien partisi, derajat ionisasi, tekanan uap, ukuran, dan lain-lain). Misalnya,
efek anastetik dari berbagai gas yang beraneka ragam, seperti xenon, metan,
hidrogen, argon, neon, telah dihubungkan dengan koefisien partisi dari gas-gas
tersebut.
Dalam keadaan beberapa senyawa kimia dengan struktur beraneka
ragammungkin mengalami metabolisme dengan senyawa antara yang biasa.
Misalnya, aktivitas metabolisme dari karsinogen dengan struktur yang beraneka
ragam menjadi elektrofil telah dipostulatkan seperti senyawa antara yang biasa
pada karsinogenesis kimiawi. Pada kategori terakhir, senyawa dengan struktur
beraneka ragam dengan aktivitas biologi sama sebab senyawa tersebut
mempunyai topografi yang sama, yang berinteraksi dengan reseptor umum.
Misalnya, fakta dari polipeptida enkefalin mempunyai aktivitas narkotik yang
sama dengan morfin dan anlgetik lain, telah dianggap sama dengan karakteristik
geometriknya. Sebaliknya, Hubungan Struktur Aktivitas akan terjadi bila efek
biologi dapat ditimbulkan oleh keseluruhan mekanisme yang berbeda, obat
hipotensif mungkin blokade ganglionik, blokade-adrenergik, atau apasmolisis
mukolotropik.
Deteksi, pengujian, dan interprestasi tipe tipe Hubungan Struktur
Aktivitas merupakan kawasan dari Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas.
Analisis dari mempelajari HKSA, terutama dalam rancangan obat, menunjukkan

pharmacy

bahwa studi hubungan struktur aktivitas secara kuantitatif dapat dibagi menjadi 5
bagian : tujuan studi, aktivitas biologi suatu senyawa, metode korelasi, dan
analisis hubungan.
Pada penentuan hubungan struktur aktivitas kuantitatif, dicoba untuk
memperoleh persamaan matematika antara kekuatan suatu kerja dan besarnya
parameter senyawa. Dalam rangkaian kasus dapat ditimblkan bahwa khasiat suatu
obat bergantung pada :

Koefisien distribusinya

Parameter parameter elektroniknya

Sifat sifat stereokimianya

Meskipun sudah terdapat sejumlah persamaan untuk menghitung


hubungan struktur aktivitas secara kuantitatif sampai sekarang belum berhasil
diperoleh struktur bahan obat baru dengan sifat sifat optimun dengan
menggunakan tetapan yang bersangkutan. Akan tetapi dengan berpatokan pada
senyawa standar dengan sifat biologi yang diketahui dan dengan batasan
batasan dapat diperhitungkan lebih dahulu kira kira khasiat senyawa senyawa
turunan yang berdekatan.
III. Tujuan Mempelajari Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas
Hubungan Kuantitatif Struktur kimia dan Aktivitas biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu,

pharmacy

dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau
lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki, faktor coba coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis
menjadi lebih pendek.
Sejak pelajaran HKSA ditinjau kembali, tujuannya dapat ditentukan lebih
dulu oleh tipe data yang dikumpulkan. Jika data melibatkan senyawa yang secara
struktur sama dan respon biologisnya secara kuantitatif diketahui, studi
mekanisme dari kelompok senyawa ini, rancangan senyawa dari seri ini yang
lebih aktif (dengan istilah menuju optimalisasi), dan ramalan dari aktivitas
senyawa dengan struktur yang sama mungkin merupakan tujuan yang dapat
tercapai. Sebaliknya, jika senyawa dengan struktur yang beraneka ragam,
mempunyai mekanisme yang berbeda, data dapat digunakan untuk menyaring
sejumlah besar senyawa untuk menunjukkan mereka mempunyai karakteristik
sama dalam serangkaian yang diketahui atau hal itu mungkin dianalisis untuk
mencari senyawa penuntun yang baru.
Ada beberapa model pendekatan Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas,
antara lain :

Model pendekatan HKSA Free-Wilson

Model pendekatan HKSA Hansch

Model pendekatan Mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas


molekul.

pharmacy

DAFTAR PUSTAKA

Ernest.M.,1991, Dinamika Obat, edisi lima, Penerbit ITB Bandung


Foye, W, 1995, Prinsip-prinsip Kimia Medisinal, jilid I, edisi kedua, Gajah Mada
University Press.
Ikawati.Z., 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, Gajah Mada University Press.
Manfred R.W.,Asas-asas Kimia Medisinal, edisi empat, Gajah Mada University
Presss.
Nogrady Thomas, 1992, Kimia Medisinal Pendekatan Secara Biokimia, terbitan
kedua, Penerbit ITB.
Siswandono, Bambang.S., 1995, Kimia Medisinal,edisi-1, Airlangga University
Press.

pharmacy

pharmacy