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Los Analgsicos

Antiinflamatorios
No Esteroideos

Autor:
Dra. Alicia Kassian Rank
Jefa del Centro Nacional
de Capacitacin en
Terapia del Dolor.
Hospital General de
Mxico.

El temor de usar los analgsicos se basa en la falta


de conocimiento de su estructura y funcin.
Dr. Ruperto Martnez Mata

os principios teraputicos para el manejo del dolor se dividen en farmacolgicos y no farmacolgicos, estos
ltimos conocidos como tcnicas alternativas, entre los
que se encuentran la electroterapia, la termoterapia, la
acupuntura y la biorretroalimentacin. Aunque los segundos forman parte importante del abordaje integral del dolor, son los
mtodos farmacolgicos los que ocupan el lugar primordial.

Actualmente los analgsicos pueden clasificarse en tres grupos: 1) Opioides, que pertenecen al arsenal de agentes teraputicos ms eficaces en alivio del dolor; se denominan analgsicos centrales debido a que actan
sobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en el
Sistema Nervioso Central (SNC). 2) Adyuvantes o frmacos coanalgsicos, que agrupan a varias drogas a las que en sentido farmacolgico no
se les considera como verdaderos analgsicos pero que poseen la capacidad de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otros
analgsicos.Antiguamente se especulaba que los coanalgsicos favorecan
el alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepcin del
dolor y los factores emocionales que lo acompaan; an ahora no hay
certeza respecto al mecanismo de accin especfico de cada frmaco
coanalgsico. Se sabe que algunos potencializan el efecto de los opiceos,
mientras que otros bloquean la actividad espontnea de los nociceptores
aferentes primarios lesionados; dentro de este grupo estn los antidepresivos,anticonvulsivos,corticosteroides,neurolpticos, ansiolticos y psicoestimulantes. 3) Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs),
que es el grupo ms importante de frmacos utilizados en el abordaje del
dolor y a los cuales haremos referencia a continuacin.2,3
Los Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos son sustancias heterogneas, no siempre relacionadas qumicamente, que se agrupan en

DOLOR

Bibliografa
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DORIXINA

Estmulo
Fisiolgico

Plaqueta

Tromboxanos
TXA2

Citoproteccin
Gstrica

Prostaglandinas
PG12

Estmulo
Inflamatorio

Flujo
Renal

Prostaglandinas
PGE2

COX-1
CONSTITUTIVA

Inflamacin

Mediadores
Inflamatorios

Proteasas

Prostaglandinas

COX-2
INDUCIBLE

Figura I.

funcin de sus acciones farmacolgicas. Conocidos por sus siglas como AINEs, han sido
empleados desde la antigedad en forma de
infusiones derivadas de la corteza de sauce
para aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, fue
hasta principios del siglo XIX cuando se identific el compuesto activo (cido acetilsaliclico). El trmino de Analgsico Antiinflamatorio
No Esteroideo se utiliz inicialmente para designar a la fenilbutazona, en 1949, despuntando as la era de los AINEs.4,5
Este grupo de medicamentos se indica en el
tratamiento del dolor agudo y crnico, particularmente el dolor secundario a cirugas,
trauma o enfermedades articulares. Se caracteriza por compartir en diversos grados,
propiedades analgsicas, antiinflamatorias y
antipirticas, con excepcin del acetaminofn,
el cual no posee esta ltima propiedad, por lo
que algunos autores lo clasifican como
Analgsico No Opioide.5 Los AINEs tienen

un mecanismo de accin comn relacionado


con su capacidad para inhibir la produccin
de prostaglandinas. Ante la presencia de dao
tisular, y como consecuencia de la lesin celular, los fosfolpidos de la membrana son liberados; posteriormente una fosfolipasa los
transformar en cido araquidnico, el cual
ser convertido por accin enzimtica en
prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas
y tromboxanos). stos actan como mediadores en la transmisin de dolor, a los que se
suma la liberacin de potasio y bradicinina.
Adems de ser mediadoras del dolor, las
prostaglandinas estn involucradas en varios
mecanismos fisiolgicos; por s mismas no
inducen dolor ni edema, pero contribuyen a
perpetuarlo a travs del aumento de la sensibilizacin de las terminaciones aferentes y la
activacin de receptores especficos en diversos sitios como vasos sanguneos y nervios
perifricos. Esta transformacin se lleva a

Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica

cabo gracias a la enzima conocida como


ciclooxigenasa (COX), que ayuda a la transformacin del cido araquidnico en los
endoperxidos antes mencionados.1,10
Uno de los descubrimientos ms importantes
relacionados con el dolor y la inflamacin es el
de dos isoformas diferentes de ciclooxigenasas,
la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa
2 (COX-2). En general, la COX-1 se considera
una enzima constitutiva involucrada preferentemente con acciones fisiolgicas como el
mantenimiento de la proteccin gstrica y del
flujo renal y otros procesos homeostticos a
travs de sus acciones sobre la agregacin plaquetaria, la migracin de neutrfilos y el
endotelio vascular.
La COX-2, por el contrario, es una isoenzima
inducida por los mediadores de la inflamacin en condiciones patolgicas, produciendo prostaglandinas como parte del
proceso inflamatorio, es decir, aparentemente
en condiciones fisiolgicas no hay produccin de COX-2 (presente slo en caso de
lesin tisular). Sin embargo, esta divisin funcional no es tan sencilla como aparenta, ya
que la COX-2 es constitutiva de varios tejidos
y est relacionada con funciones fisiolgicas
en algunos sistemas, por ejemplo, la autorregulacin de la arteria aferente de la mdula
renal, la contractilidad de las vas respiratorias
y los procesos de ovulacin y fertilizacin
humanas. El hecho de que la COX-1 produzca algunas prostaglandinas que contribuyen a
la inflamacin, ha llevado a los investigadores
a estudiar la presencia de una tercera isoenzima (COX-3) que pudiera explicar las
acciones que no se vinculan con ninguna de
las dos COX conocidas, sin que hasta el
momento haya certeza de su existencia.5,6
Segn lo anterior, el analgsico ideal sera aquel
que lograra un equilibrio entre la inhibicin de
la COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efecto
analgsico y antiinflamatorio seguro, por lo que

conceptos como el de quilaridad (empleo de


enantimeros y prodrogas) y selectividad han
adquirido gran relevancia al tratar de demostrar
una correlacin efectiva entre la selectividad a la
COX-2 y su perfil de seguridad.5
Los primeros AINEs que se comercializaron
comparten los mismos mecanismos de accin
y los efectos adversos potenciales resultado de
sus acciones no selectivas sobre la COX. Con
el descubrimiento de la presencia de dos isoformas, esta enzima cambi el curso de las
investigaciones farmacolgicas sobre los
AINEs y puso nfasis en hallar drogas con
accin predominante o selectiva sobre COX-2,
en un esfuerzo por evitar la inhibicin. Entre
las drogas de reciente creacin se hallan las que
poseen accin preferencial y las altamente
selectivas de la COX-2, como meloxicam,aceclofenaco y loxoprofeno en el primer grupo, y
los conocidos como COXibs (celecoxib, rofecoxib etoricoxib y valdecoxib).
La accin analgsica de los AINEs presenta un
mecanismo preferentemente perifrico que, al
inhibir la sntesis de prostaglandinas, impide la
sensibilizacin de los nociceptores aferentes
primarios. Es evidente que esto contribuye a la
actividad antiinflamatoria y se suma a otros
mecanismos, por ejemplo, la inhibicin de procesos asociados a la lesin de la membrana
celular (como la liberacin de potasio) y la disminucin de la accin de determinadas clulas
implicadas en el proceso inflamatorio (como la
migracin de neutrfilos, macrfagos y linfocitos, y evita la agregacin de los mismos y
reduce, por lo tanto, la produccin de radicales
libres de oxgeno relacionados con la perpetuacin de la inflamacin).1,6,8
Aunque la inhibicin de la produccin de
prostaglandinas es el mecanismo de accin
ms aceptado de los AINEs, la variacin en el
grado de su actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica se debe a mecanismos ms
especficos, entre los cuales se han propuesto

DOLOR

DORIXINA

Cuadro 1.
SAL ACTIVA

ANG

ANT

ANP

GI

RN

AAP

HP

URS

TP

UP

cido acetilsaliclico
Diflunisal
Acetaminofn
Metamizol
Oxifenilbutazona
Indometacina
Sulindaco
Acemetazina
Ac . Mefenmico
Ac . Meclofenmico
Etofenamato
Clonisinato de lisina
Ketorolaco
Etolodaco
Tolmetn
Napr oxn
Ketoprofn
Ac . Tiaprofenico
Loxoprofeno
Ibuprofeno
Flubiprofn
F enoprofn
Fenbufn
Pir oxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Nimesulide
Namubetona
Celecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Diclofenaco
Aceclofenaco

3+
3+
3+
5+
3+
3+
3+
3+
4+
3+
3+
4-5+
5+
2+
3+
3+
4+
4+
4+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
2+
4+
4+
4+
4+

4+
4+
0
>4 grs
5+
5+
4+
4+
2+
4+
4+
2+
2+
4+
4+
4+
4+
4+
3+
4+
3+
3+
4+
4+
1+
3+
4+
4+
3+
3+
3+
5+
4+

4+
1+
3+
5+
1+
2+
1+
1+
1+
1+
1+
2+
2+
1+
3+
2+
1+
2+
2+
3+
1+
1+
1+
1+
1+
1+
3+
1*
1+
1+
1+
3+
1+

4+
3+
1+
1+
5+
4-5+
3+
2-3+
4+
4+
2+
2+
5+
3-4+
3+
4+
3+
4+
1+
2+
2+
3+
3+
4+
3+
2+
2+
4*
1+
1+
1+
3+
3+

DD
2+
2+
1+DD
4+
4-5+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
5+
2+
2+
3+
3+
3+
2+
2+
2+
2+
2+
3+
3+
3+
2+
2*
1+
3+
4+
2+
2+

5+
3+
1+
1+
3+
3+
3+
2+
3+
3+
1+
1+
4+
3+
3+
3+
1+
4+
1+
3+
2+
3+
2+
2+
3+
3+
4+
2*
1+
1+
1+
2+
3+

DD
2+
4+DD
2+DD
3+
4+
4+
3+
4+
3+
4+
?
4+
3+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
1+
4+
4+
5+
4+
4+
3+
4+
3+
1+
1+
3+
2+

>5 gr
4+
0
0
4+
2+
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?
0
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0
0
0
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0
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0
0
0
0
0
0
1+
1+
0
0
0
0
0
0
0+
2+

50-90%
99%
10%
54%
98%
99%
93%
90%
95%
95%
94%
98%
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99%
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50-90%
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10%
54%
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99%
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98%
99%
99%
99%
96%
99%
90%
90%
90%
99%
99%

ANG=Analgesia RN=Efectos Renales TP=Tiempo Protrombina AGR=Agranulocitosis ANT=Antiinflamatorio AAP=Antiagregacin Plaquetaria HPSB=Hipersensibilidad
ANP=Antipirtico HP=Efecto Heptico UP=Unin a Protena IC=Insuficiencia Cardiaca GI=Efectos Gstricos URS=Efecto Uricosrico SNC=Efectos sobre SNC IR=Insuficiencia Renal

los siguientes: interferencia con la activacin


de los neutrfilos, estimulacin de la va del
xido ntrico (GMPc), disminucin de la
actividad adrenrgica, inhibicin de la produccin de citocinas, aumento en la liberacin
de encefalinas endgenas, inhibicin de la
activacin del receptor e interferencia sobre la
liberacin de serotonina.9,6 Hoy en da existen
varias teoras relacionadas con el mecanismo
de accin central de los AINEs; algunos estudios han demostrado que stos tambin
poseen acciones sobre el SNC, no slo a nivel
de la mdula espinal sino en sitios como la
sustancia gris periacueductal.1,9 (Figura 1)
Los AINEs muestran caractersticas farmacocinticas muy similares; por ser cidos
dbiles en general se absorben rpidamente
despus de su administracin oral predomi-

nantemente en intestino delgado, pero tambin tienen buena absorcin rectal, parenteral
y tpica. La ms empleada es la va oral, la
rectal es utilizada ampliamente en nios, y la
va parenteral se recomienda en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.4,11
Su distribucin tisular es escasa y todos se
unen ampliamente a protenas en una cifra
superior a 90 por ciento, lo cual impide que se
combinen entre s, ya que de hacerlo aumentaran sus efectos txicos sin lograr sinergia en
su efecto analgsico, con excepcin del
acetaminofn, que tiene una escasa unin a
protenas. Debido a esta caracterstica, los
AINEs poseen interacciones farmacolgicas
con un gran nmero de medicamentos que
presentan un alto grado de unin a protenas,
entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoa-

Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica

SNC

AGR

HPSB

HPSB

CONTRAINDICACIONES

OBSER VA CIONES

3+DD
2+
1+
1+
4+
5+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
1+
1+
2+
3+
4+
4+
4+
3+
2+
4+
1+
1+
1+
2+
3+

?
?
1+
4+
5+
3+
2+
?
4+
4+
1+
?
?
?
?
2+
3+
3+
?
2+
1+
3+
3+
3+
2+
?
?
?
?
?
?
3+
3+

5+
3+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
3+
3+
2+
1+
2+
4+
4+
3+
2+
3+
?
2+
3+
4+
4+
5+
4+
3+
2+
4+
2+
1+
1*
1+
3+

5+
3+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
3+
3+
2+
1+
2+
4+
4+
3+
2+
3+
?
2+
3+
4+
4+
5+
4+
3+
2+
4+
2+
1+
1*
1+
3+

Asma,rinitis,hematolgicos
Asma,hematolgicos
Hepatopatas,porfiria
Alergia,rinitis
IC, IR
IC, IR
Asma y hepatopata
Hepatopatas
Hematolgicos y hepticos
Hematolgicos y hepticos
Hepatopatas
IC, IR,hipotensin
Hepatopatas

Lupus eritematoso

Hematolgicos,cistitis

IR,IH,mieloma
Alergias
Alergias
Alergias
Hematolgicos,hepticos
Alergias
Hematolgicos,hepticos
Asma
Hepatopatas
IC, IR
IC, IR
Hepatopatas
Embarazo

Ototoxicidad,alt.Ac-base, prob. hipoglicemia


No ms de 1500 mg/da
Puede combinarse con otro AINE
Antiespasmoltico, admn. IV slo en infusin
No admn. + 8 das, trombocitopenia
Antiespasmdico, antitrmico oncolgico
Colestasis y meningitis asptica

Anemia hemoltica, diarrea


Anemia hemoltica, diarrea
Presentacin parenteral y tpica
Antiespasmdico, dolor a la aplicacin parenteral
No admn. + de 7 das
Produce neuropata ptica
Causa meningitis asptica, fiebre oncolgica
Va endovenosa
Pbe. cistitis hemorrgica, no accin en proteoglicanos
Forma activa como prodroga
S embarazo, lactancia,dismenorrea
Antiinflamatorio en tejidos blandos

Efectos secundarios sobre SNC


Prob. auditivos y menniere Vd 36 hrs
Vd de 36 hrs
Vd1/2 de 20 hrs, selectivo de COX-2
Pbe. Prpura, no es cido
Altos efectos sobre SNC
Especfico de COX 2
Especfico de COX-2
Dosis mximas no ms de 7 das
Acmulo en lquido sinovial
Prpura

Fuente:Dra.Alicia Kassian R.en colaboracin con mdicos del Centro Nacional de Capacitacin en Terapia del Dolor.

gulantes orales (que incrementan sus efectos y


su toxicidad) y los inhibidores de la ECA
(que, por el contrario, disminuyen su efecto).
No debe olvidarse que los AINEs tienen un
techo analgsico, es decir, despus de administrar la dosis mxima no es posible acrecentar la efectividad analgsica; el aumento de la
dosis slo incrementa los efectos adversos.4
Los AINEs se metabolizan de forma importante en el hgado a travs de reacciones de
hidroxilacin y glucoronizacin por el citocromo P-459. La excrecin es principalmente
renal, aunque aquellos con mayor circulacin
entero-heptica tambin se excretan por bilis,
heces fecales y leche materna.4,5 Las acciones
farmacodinmicas de los AINEs estn en ntima relacin con las acciones de las prostaglandinas as como con su efectividad para inhibir

las COXs, incluyendo tanto sus acciones farmacolgicas como sus efectos adversos.
En cuanto a sus acciones sobre mucosa gstrica y su capacidad de inducir laceracin o lcera
de la misma, esto se debe a la inhibicin de las
prostaglandinas (PGI2/PGE2) que tienen un
papel citoprotector de la mucosa. En general
los AINEs son cidos dbiles que ejercen una
accin directa sobre las clulas de la mucosa
gstrica, atravesando fcilmente la membrana
celular ionizndose parcialmente al pH gstrico intracelular, con lo cual pueden quedarse
atrapados en las clulas ejerciendo una accin
txica sobre la membrana, cuya permeabilidad se altera; de este modo, se genera una prdida de sodio y potasio as como retrodifusin
de iones hidrgeno hacia el espacio intracelular,provocando lesin de la misma.7,12

DOLOR

DORIXINA

Las prostaglandinas a nivel renal intervienen regulando el flujo renal, por lo que la
inhibicin de stas por los AINEs reduce en
grado variable la velocidad de filtracin
glomerular con la consecuente disminucin
secundaria del flujo sanguneo de la arteria
aferente renal. Esta reduccin del flujo
puede provocar diversas lesiones reales que
van desde el descenso en la diuresis, sndrome nefrtico y nefritis intersticial aguda
hasta necrosis papilar. Dichos trastornos
son de suma importancia en los pacientes
con alteraciones del volumen sanguneo circulante por cirugas, deshidratacin, insuficiencia renal y, principalmente, en aquellos
con antecedentes de cardiopatas e
hipertensin arterial, ya que el empleo de
AINEs podra causar descompensaciones.3
Las acciones sobre la agregacin plaquetaria tienen efecto primordialmente teraputico al actuar sobre la COX con
inhibicin consecuente de los tromboxanos,
lo que es consecuencia de la inhibicin de
los AINEs sobre la ciclooxigenasa. La
duracin de esta accin es similar a la del
frmaco empleado, con excepcin del cido
acetilsaliclico (ASA), que aun a dosis subteraputicas altera la funcin plaquetaria en
forma irreversible, perdindose el efecto
hasta la muerte de la plaqueta. En algunas
circunstancias tal efecto podra considerarse
nocivo, por ejemplo, cuando es necesario
evitar cualquier sangrado, sobre todo en el
paciente que ser sometido a ciruga. No
obstante, esta propiedad del ASA se ha
aceptado como preventiva de trombosis
coronaria por la American New York Hear t
(NYHA),pues se considera que provoca un
efecto benfico en personas con antecedente de cardiopata, enfermedad vascular
cerebral o infarto miocrdico.1,4
Ciertos AINEs como fenilbutazona, aceclofenaco y diflunisal muestran cierta
accin importante sobre la resorcin de

10

cido rico desde la luz del tbulo contorneado renal, lo cual desemboca en una
accin uricosrica til en los pacientes con
dolor agudo secundario a gota. Otra
propiedad secundaria a la accin de las
prostaglandinas sobre el endotelio vascular,
es la vasoconstriccin, que puede ser inhibida por accin bloqueadora de algunos
AINEs como son metamizol, clonixinato de
lisina e indometacina, provocando un efecto
espasmoltico que puede reforzarse al
unirse a otros espasmolticos como la butilhioscina o pangaverina, los cuales ayudan
en el control del dolor secundario a litiasis
renal o vesicular.1
Los fenmenos de hipersensibilidad en los
AINEs pueden presentarse en forma de
reacciones inmediatas inmunolgicas que
van desde un simple rash, erupciones maculopapilares urticaria, rinitis y asma bronquial hasta shock anafilctico y muerte.
Otra forma de presentacin es la mediata o
tarda con dermatitis atpicas, reacciones
dermatolgicas de fotosensibilidad y las
muy discutidas reacciones hematolgicas de
agranulocitosis, trombocitopenia, anemia
hemoltica y anemia aplstica. 1,4,12
Los AINEs son frmacos que pueden
usarse en un alto porcentaje de la poblacin
de todas las edades y en una amplia gama
de padecimientos, especialmente los que
cursan con dolor nociceptivo ya sea visceral,osteomuscular oncolgico o no, agudo o
crnico.5
Lo ms importante para usar adecuadamente
los AINEs es conocer las bases farmacocinticas y farmacodinmicas de cada sustancia en
particular, as como las pequeas diferencias
que presentan y lo que comparten en forma
general. Con ese propsito, se incluye un
cuadro que contiene todos estos datos y que
sirve como gua para el uso de la administracin ideal de los mismos.2 (Cuadro 1)

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