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ACTUALIZACIN

Regulacin
y desarrollo de la
respuesta inmune
A. Prieto Martna, J. Barbarroja Escuderoa, J. Monserrat
Sanza y M. lvarez-Mon Sotoa,b
a

Unidad mixta CSIC/UAH. Departamento de Medicina.


Universidad de Alcal. Madrid.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal. Madrid.

La regulacin de las respuestas inmunes antgeno-especficas


incluye tres aspectos principales. El primero es la regulacin
de la direccin de esta respuesta contra un conjunto de antgenos determinados generalmente extraos. Este proceso determina la especificidad de la respuesta inmune y la dirige
contra las molculas de los patgenos. El segundo aspecto
importante es la seleccin del tipo de respuesta que se producir
frente a un antgeno de un patgeno concreto. Este proceso
determina la eleccin de los mecanismos de respuesta ms
adecuados a la eliminacin de un patgeno determinado con
un patrn de infeccin caracterstico. El tercero es el control
de la intensidad o magnitud de la respuesta de modo acorde a
la intensidad de la estimulacin antignica. Este proceso determina la limitacin de la respuesta inmune en su intensidad
y duracin.
Para esta triple regulacin son esenciales las seales coestimuladoras aportadas por las APC que presentan antgenos a
los linfocitos T. Estas seales son heterogneas, pues incluyen factores solubles de varias familias moleculares de citocinas, y tambin molculas de superficie de las APC de diversos tipos que se unen a receptores especficos del linfocito.
En este captulo trataremos ambos mecanismos de regulacin entre las APC y la clula T, pero tambin trataremos el
papel inmunorregulador de poblaciones de clulas T reguladoras negativas o supresoras.

Mecanismos de mantenimiento
de la tolerancia a antgenos propios
La tolerancia a antgenos propios es un proceso activo y requiere la presencia del autoantgeno. Los mecanismos que la
mantienen son redundantes y se producen a distintos niveles
de la diferenciacin en los linfocitos T y B.
43

PUNTOS CLAVE
Mecanismos de mantenimiento de la tolerancia a
antgenos propios. La autotolerancia es un
proceso activo de diversos niveles de
diferenciacin en los linfocitos T y B: delecin
clonal, anergia clonal y difernciacin a clulas T
reguladoras negativas.
Expresin de molculas coestimuladoras de
membrana y solubles. Determina si el linfocito
que reconoce el antgeno responder al mismo y
cmo. Es inducida en las clulas presentadoras
de antgeno por la estimulacin de sus receptores
para patrones moleculares asociados a patgenos
(PAMP). Las molculas solubles son las citocinas
y quimiocinas, que son mediadoras de la
inmunidad natural y participan activamente
en la seleccin de la respuesta inmune
especfica.
Linfocitos T efectores. Se clasifican en linfocitos
Th1 productores de IFN-, Th2 productores
de IL-4 y Th3 productores de TGF-.
Linfocitos T supresores o reguladores negativos.
Cuando son activados a travs de su receptor
para el antgeno suprimen la activacin y la
proliferacin de otros linfocitos T. Son importantes
en la patogenia de enfermedades autoinmunes
y en la patogenia tumoral.

Delecin clonal
Las clulas B y T inmaduras, cuyos receptores reconocen autoantgenos en los rganos linfoides primarios (mdula sea
y timo, respectivamente), inician procesos de suicidio celular
por apoptosis1,2. Este proceso denominado seleccin negativa elimina las clulas T y B autorreactivas frente a autoantgenos de distribucin ubicua. Sin embargo, hay antgenos de
expresin tisular restringida (por ejemplo, la protena bsica
de mielina) que, al no ser expresados en clulas de estos rganos linfoides, no provocan la eliminacin de los linfocitos
T capaces de reconocerlos.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

Anergia clonal
Cuando las clulas B y T maduras autorreactivas reconocen
antgenos en ausencia de seales de coestimulacin se vuelven anrgicas y pierden la capacidad de respuesta frente al
antgeno3. Estas clulas anrgicas expresan molculas de Fas
en su superficie y cuando interaccionan con clulas que expresan FasL sufren apoptosis4. De este modo, la delecin
clonal tambin puede ocurrir en la periferia y afectar a clulas previamente anergizadas.

Diferenciacin a clulas T reguladoras


negativas
El reconocimiento de antgeno en APC que expresan la
molcula de membrana coinhibidora B7-H1 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T reconocedor de antgeno su diferenciacin hacia la produccin
de TGF- e IL-105. Estas citocinas suprimen las respuestas
de otros linfocitos T que reconocen antgenos presentados
por las mismas APC. La molcula coinhibidora B7-H1
tambin induce apoptosis en clulas T activadas que reconocen el antgeno presentado por las APC. Adems, B7-H1
es expresada en macrfagos y se piensa que es uno de los
mecanismos implicados en el mantenimiento de la tolerancia a autoantgenos. Se ha descrito la expresin de B7-H1
por clulas tumorales. Esta molcula puede inducir la
apoptosis de clulas T especficas contra los antgenos tumorales, por lo que esta expresin puede ser un mecanismo
por el cual el tumor evade la respuesta inmune de clulas T.
El ligando de B7-H1 es la molcula muerte programada-1
(PD-1) que, como CTLA-4, es un receptor que sirve para inducir regulacin negativa de las respuestas de linfocitos T.

Expresin de molculas coestimuladoras


de membrana y solubles
La expresin de molculas coestimuladoras de membrana y
solubles determina si el linfocito que reconoce el antgeno
responder a ste y de qu modo lo har. La expresin de estas molculas coestimuladoras es inducida en las APC por la
estimulacin de sus receptores para patrones moleculares
asociados a patgenos (PAMP). La estimulacin de estos receptores PAMP es por tanto esencial en el proceso de activacin de las APC, y de este modo, distintos patgenos inducen en las APC distintos programas de activacin que se
manifestarn en una activacin polarizada de las mismas6,7.
Las APC polarizadas producen distintas seales coestimuladoras que polarizarn a los linfocitos T que reconozcan los
antgenos presentados por stas. La expansin clonal preferencial de uno de los tipos de linfocitos T polarizados dar
como resultado el predominio de un tipo de respuesta inmune (dominada por la secrecin de IL-4, interfern gamma
[IFN-] o TGF-) con la que el sistema inmune se enfrentar a un patgeno concreto.
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Molculas coestimuladoras
de membrana
Las APC proporcionan seales que coestimulan la activacin
de los linfocitos T a travs de la interaccin directa entre
molculas de su membrana citoplasmtica con las del linfocito T. Existen numerosas parejas de molculas que permiten la comunicacin bidireccional directa entre distintos tipos celulares. Dentro de las interacciones entre linfocitos T
y APC podemos destacar las de los correceptores CD4 y
CD8 con las molculas de histocompatibilidad, las uniones
entre CD80 y CD86 con CD28 y CTLA-4, y las uniones de
CD58 con CD2. Las interacciones de las molculas coestimuladoras de membrana con sus ligandos en el linfocito T
contribuyen a decidir si ste responder frente a los antgenos presentados o no, y tambin a la polarizacin del tipo de
respuesta de este linfocito T y su progenie clonal. Por tanto,
estas molculas son un mecanismo importante para el mantenimiento de la tolerancia a los antgenos propios, as como
en la polarizacin de las respuestas inmunes frente a patgenos.
Las APC, adems de presentar el antgeno estimulador
en sus molculas de histocompatibilidad, aportan seales coestimuladoras que son necesarias para la activacin y proliferacin del linfocito que reconoce el antgeno. Las seales
mejor caracterizadas son los ligandos de CD28, un correceptor de los linfocitos T. Estos ligandos son B7.1 (CD80) y
B7.2 (CD86) y son expresados por las APC profesionales8.
En ausencia de las seales coestimuladoras, el reconocimiento antignico no inducir la diferenciacin hacia linfocitos T
efectores, producindose de este modo la tolerancia a antgenos propios. Este mecanismo de seguridad previene la activacin de los linfocitos con autoantgenos que podra provocar respuestas inmunes inapropiadas que daaran los
tejidos propios.
Los distintos tipos de APC polarizadas, o un mismo tipo
de APC activadas por distintos patgenos, presentan diferentes patrones de expresin de molculas coestimuladoras
de membrana (por ejemplo, OX-40) y de secrecin de citocinas (por ejemplo, IL-10 e IL-12) que dirigen la diferenciacin de los linfocitos T reconocedores de antgenos en su superficie hacia una funcin cooperadora en la sntesis de
anticuerpos, o bien hacia una funcin proinflamatoria. As,
las clulas dendrticas (DC) activadas en presencia de la prostaglandina E2 (PGE2) tienden a inducir la activacin de linfocitos Th2.
Los sistemas de coestimulacin basados en molculas
de membrana y en factores solubles estn interconectados
entre s. La interaccin entre las molculas de superficie de
la clula accesoria (CD80 y CD86) con su ligando del linfocito novato (CD28) promueve la transcripcin del gen de
la IL-2 y estabiliza el ARNm de esta molcula9. En ausencia de coestimulacin a travs de CD28, el linfocito T no
produce IL-2 y se energiza, con lo que no se produce respuesta inmune frente al antgeno reconocido por el linfocito T.
La molcula CTLA-4 es expresada por los linfocitos T
despus de su activacin. Esta molcula compite con CD28
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REGULACIN Y DESARROLLO DE LA RESPUESTA INMUNE

por unirse a sus ligandos comunes CD80 y CD86, antagonizando las seales de coestimulacin transducidas por
CD28. Ha sido demostrado recientemente que el balance
entre CTLA-4 y CD28 unidos a CD80 o CD86 determina
si el linfocito tendr una respuesta reactiva (cuando predomina la unin de CD28) o se anergizar (cuando predomina la unin de CTLA-4). A travs de este mecanismo
CTLA-4 desempea un importante papel en el mantenimiento de la tolerancia a los antgenos propios en la periferia. Los ratones deficientes en CTLA-4 desarrollan enfermedades autoinmunes mortales. La neutralizacin de
CTLA-4 con anticuerpos no agregantes es capaz de inducir inmunidad antitumoral en animales de experimentacin
que han sido trasplantados con clulas tumorales. Recientemente se ha descubierto otro receptor coestimulador negativo o coinhibidor, la molcula PD-1, cuyo ligando es la
molcula macrofgica B7-H1.
Existen otras molculas de membrana que participan en
la coestimulacin de linfocitos T pertenecientes a subpoblaciones o estados de maduracin especfica. As, la expresin de OX-40 favorece la polarizacin de las clulas T reconocedoras de antgeno hacia un patrn de respuesta de
tipo Th210. En los ltimos aos se han encontrado molculas coestimuladoras de la familia del receptor de factor de
necrosis tumoral (TNF), como OX-40, y tambin otros de
la familia de las inmunoglobulinas, como la molcula coestimuladora inducible (ICOS) y los recientemente descubiertos receptor atenuados en linfocitos B y T (BTLA) y la
molcula de clulas T con dominios inmunoglobulina y
mucina (TIM-3)11.
El CD58 (LFA-3), otra molcula presente en las clulas
accesorias, interacta con el complejo CD2 del linfocito T y
provoca un incremento de la produccin de IL-1 en la clula presentadora y una coestimulacin de la respuesta inducida por la unin antgeno-receptor antignico en la clula T.
CD2 es la molcula responsable de que los linfocitos T y natural killer (NK) humanos formen rosetas con los hemates
de carnero.
Las molculas CD72 de la clula B son los ligandos de las
molculas CD5 de los linfocitos T y permiten la comunicacin entre estos dos tipos celulares. CD5 es un regulador negativo de la sealizacin a travs del receptor de clulas T
(TCR). Al disminuir la sensibilidad de la clula T a la estimulacin por TCR, el CD5 aumenta los umbrales de estimulacin necesarios para la activacin, asegurando as que
los linfocitos T con afinidad elevada por autoantgenos presentados por molculas de histocompatibilidad propias no
sean abiertamente autorreactivos. Dado que existe una subpoblacin de clulas B que tambin son CD5+, las uniones
CD5-CD72 permiten la comunicacin entre distintas clulas B.

Molculas de membrana implicadas


en la regulacin de apoptosis linfocitaria
Algunos de los miembros de la familia del receptor de TNF
(como CD27, CD30, CD40 y FasL) tienen ligandos que no
son molculas solubles sino protenas de membrana. Las mo45

lculas de esta familia estn implicadas en la regulacin de la


muerte celular por apoptosis. Tanto el receptor de TNF
como FasL pueden transducir seales de muerte programada, y su expresin es un mecanismo efector relevante de las
clulas citotxicas. Por otro lado, CD40 y CD27 pueden
transducir seales que rescatan de la muerte programada a la
clula que las recibe.
CD40 y CD40L son muy importantes en la comunicacin entre linfocitos T y B. Las interacciones entre las molculas de CD40 de las clulas B con las molculas de su ligando CD40L en los linfocitos T cooperadores contribuyen
a la comunicacin bidireccional directa entre ambos tipos celulares y promueven la transcripcin de los genes de las inmunoglobulinas en las clulas B12. La falta de las seales coestimuladoras a travs de CD40 conduce a un proceso de
muerte celular programada apopttica de las clulas B. En
pacientes con sndrome de hiper-IgM se ha comprobado la
ausencia de expresin de CD40L en los linfocitos T activados. Esta deficiencia impide el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas y la maduracin de las clulas B a clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas.
Otras parejas moleculares de esta familia son importantes en la comunicacin entre clulas T y B. La unin de la
molcula CD30 a su ligando CD30L transduce seales que
antagonizan las de CD40, inhibiendo su efecto promotor
de la sntesis de inmunoglobulinas. Las uniones entre
CD27 y su ligando CD70 tienen un significado distinto, ya
que intervienen en la comunicacin entre linfocitos T novatos y linfocitos T memoria. CD27 es un receptor coestimulador expresado en la mayora de los linfocitos CD4 novatos y su expresin se pierde tras la estimulacin
antignica. Su ligando CD70 es expresado en linfocitos
memoria CD45RO. Parece que las interacciones va uniones CD27-CD70 podran desempear un papel en la educacin postmica de los linfocitos T novatos por parte de
los linfocitos T memoria.

Molculas coestimuladoras solubles:


citocinas y quimiocinas
Las citocinas originariamente se definieron por las actividades biolgicas que eran capaces de promover en distintos ensayos in vitro. Con posterioridad estas diversas actividades se
identificaron con una determinada citocina a medida que fue
conocindose su secuencia de aminocidos. Slo en algunos
casos se ha mantenido la denominacin original, como por
ejemplo, IFN o factores estimuladores de colonias (CSF),
debido a la unanimidad y universalidad de su empleo (tabla 1).
Las citocinas son polipptidos o glucoprotenas con un peso
molecular menor de 30 kDa, aunque algunas pueden formar
oligmeros de mayor peso molecular. Las citocinas presentan una serie de caractersticas funcionales comunes que son
mostradas en la tabla 2. Las quimiocinas son protenas no
glucosiladas estructuralmente homlogas y de bajo peso molecular (de 6 a 14 kD) que comparten receptores con una estructura caracterstica. Inicialmente fueron caracterizadas
por sus efectos quimiotcticos sobre monocitos, neutrfilos
y linfocitos.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)


TABLA 1

un componente especfico que se


une a una citocina especfica, y
otro componente comn a varios
Citocina
Sinnimos
Peso molecular (kD) Receptor Peso molecular (kD)
receptores que es capaz de transIL-1
Factor activador de los linfocitos (LAF)
17
CD121a
80
ducir las seales de una familia de
IL-1
Pirgeno endgeno (EP)
CD121b
68
citocinas. Dentro de esta superfaIL-2
Factor de crecimiento de linfocitos T (T-CGF)
15,5
CD25
55
milia, se distinguen tres familias:
CD122
75
IL-2R
64
la del receptor de IL-2, la del
IL-3
Factor de crecimiento de mastocitos
20,32
receptor de factor estimulante
IL-4
BSF-1
18-20
CD124
140
de colonias granulo-monocticas
BCGF-1
(GM-CSF) y la del receptor de
IL-5
T cell replacing factor I
24
CD125
IL-6. Los receptores de IL-2, ILFactor II de crecimiento de clulas B
4, IL-7, IL-9 e IL-13 pertenecen a
Factor potenciador de la sntesis de IgA
la primera familia y estn forFactor estimulador de colonias de eosinfilos
mados por un componente especIL-6
Interfern b2
21-26
CD126
80
fico de cada uno y una cadena
BSF-2
CD130
130
compartida por todos, encargada
IL-7
Limpoyetina I
25
CD127
75
de transducir la seal de ocupaIL-8
Factor activador de los neutrfilos NAF-1
8-10
CDw128
58-67
cin del receptor13. En la mayoIL-10
Factor inhibidor de la sntesis de citocinas (CSIF)
17-21
CD114
110
ra de los casos el componente
IL-12
Factor estimulador de las clulas NK
p35
IL-12R
110
especfico es un monmero, sin
p40
embargo, en el receptor para la
IL-13
P-600
9-17
IL-2 est formado por dos cadeIL-14
50-60
IL-15
14-15
nas y que se unen a la IL-2
GM-CSF
20-30
CD116
75-85
con distinta afinidad. La segunTNF-
Caquectina
17
CD120a
55
da familia incluye los receptores
CD120b
75
de IL-3, IL-5 y GM-CSF que
TNF-
Linfotoxina (LT)
25
CD120a
55
comparten una cadena comn
CD120b
75
que transduce la seal de ocuTGF-
25
Tipo I
53
pacin. Las citocinas de esta faTipo II
70-85
milia se unen a cadenas especfiTipo III
250-350
cas de sus receptores. La tercera
IFN-
Interfern leucocitario
CD118
familia incluye los receptores de
IFN-
Interfern fibroblastoideo
CD118
IL-6 e IL-11 que comparten una
IFN-
Interfern inmune, interfern tipo II
20-25
CD119
90
subunidad comn, la cadena
IL: interleucina; GM-CSF: factor estimulante de colonias grnulo-monocticas; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor
transformador de crecimiento; IFN: interfern; NK: natural killer.
gp130.
Los dos receptores de IL-1,
IL-1RI e IL-1RII estn formados por dominios de la superfamilia de las inmunoglobuTABLA 2
Las familias estructurales
Caractersticas comunes de
linas. Los interferones tambin se unen a un dominio
de citocinas
las citocinas
especfico de su receptor. Los receptores de TNF- y
y de sus receptores
TNF- forman parte de la familia del receptor de TNF.
Secrecin transitoria
Algunos de los miembros de esta familia de receptoRadio corto de accin
Actuacin a travs de
res como CD27, CD30, CD40 y FasL tienen ligandos
La clasificacin de las citocinas
receptores especficos
que no son molculas solubles sino protenas de memde acuerdo a su estructura y a la
Produccin por diversos tipos
brana.
de
sus
receptores
se
muestra
en
celulares
Las quimiocinas se han dividido en 4 subfamilias, en
la tabla 3. Los receptores de citoSolapamiento: hay diferentes
citocinas con el mismo efecto
funcin de la secuencia de aminocidos alrededor de la
cinas estn formados por varias
Cascada de citocinas: pueden
posicin de los residuos de cistena que forman puentes
cadenas que a su vez estn formaalterar la produccin de otras
citocinas
bisulfuro. Las subfamilias y son las ms importantes.
das por varios dominios. Se disSinergismo/antagonismo: la
Las atraen principalmente neutrfilos pero no monotinguen
varias
familias
de
receppresencia de varias citocinas
puede hacer variar la respuesta
citos, mientras que las atraen principalmente monocitores para citocinas, la mayora
de forma cualitativa
tos pero no neutrfilos. Estas ltimas tambin actan sode ellos pertenecen a la superfaPleiotropismo: una citocina
bre basfilos y eosinfilos. Algunos miembros de ambas
milia de receptores de citocinas
tiene mltiples dianas y
acciones
familias atraen linfocitos. Los receptores de quimiocinas
que contienen un dominio caracCada tipo celular presenta
tienen una estructura caracterstica con 7 regiones transterstico de unin al ligando que
receptores para mltiples
citocinas
membrana (TM7) que delimitan tres lazos extracelulares y
se denomina dominio hemopoTransmodulacin a travs del
otros tres citoplsmicos, y transducen seales a travs de
yetina. Los receptores de esta
receptor
protenas G que activan la fosfolipasa C14.
superfamilia estn formados por
Nomenclatura de las citocinas y sus receptores

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REGULACIN Y DESARROLLO DE LA RESPUESTA INMUNE


TABLA 3

estimulando su proliferacin y diferenciacin hacia clulas productoras de inmunoglobulinas. La accin


Estructura
Clase
Cadena
Familia
Citocina
de la citocina
del receptor
compartida
cooperadora de los linfocitos CD4
Hematopoyticas 4 hlice cadena corta Dominio hemopoyetina CD132 ()
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12,
es estimulada por las citocinas IL-4,
IL-13, IL-15
IL-5, IL-10, IL-13 e IL-14.
Hematopoyticas 4 hlice cadena corta Dominio hemopoyetina CDw131 ()
IL-3, IL-5, GM-CSF
Mosmann y sus colaboradores
Interferones
4 hlice cadena corta IFNR
IFN-, IFN-, IFN-
mostraron
que los clones de clulas
Hematopoyticas 4 hlice cadena larga Dominio hemopoyetina CD130 (gp130) IL-6, IL-11
T cooperadoras de los ratones poDel TNF
Hoja plegada
TNFR/NGFR
TNF-, TNF-, CD27-L, CD30-L,
CD40-L, NGF
dan ser divididos en dos tipos, deDominios Ig
Hoja plegada
Tipo IgR
IL-1, IL-1
finidos por distintos patrones de
Quimiocinas
produccin de distintas citocinas15.
Subfamilia
Los linfocitos T cooperadores de
(C-X-C)
IL-8, GRO-/MGSA, PF4,
Tromboglobulina, IP-10
tipo 1 (Th1) produciran IL-2,
Subfamilia
IFN- y TNF- y seran, por tan(C-C)
RANTES, MIP-1a, MIP-1b
to, los responsables de la promoSubfamilia
Linfotactina
cin de las respuestas celulares.
Subfamilia
Fractalkina
Estas respuestas pasaron a denomiTNF: factor de necrosis tumoral; Ig: inmunoglobulina; IL: interleucina; GM-CSF: factor estimulante de colonias grnulo-monocticas;
IFN: interfern.
narse respuestas inmunes de tipo 1.
Los linfocitos T cooperadores de
tipo 2 (Th2) produciran IL-4, ILPapel de las citocinas
5, IL-6, IL-10 e IL-13, y seran los responsables de la cooperacin con las clulas B en las respuestas humorales. Estas
en la determinacin del tipo
respuestas se conocen como respuestas inmunes de tipo 28
de respuesta inmune
(tabla 4). Sin embargo, los estudios de los patrones de secrecin en clulas individuales han demostrado que en los linfocitos humanos slo un pequeo porcentaje de stos encaja
Las citocinas TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IFN- e IFN- son
en las categoras Th1 y Th216-18. Los linfocitos T cooperamediadoras de la inmunidad natural y del reclutamiento linfocitario necesario para la respuesta inmune especfica. Las
dores humanos presentan patrones de secrecin de citocinas
respuestas inmunes especficas requieren de la activacin y
no excluyentes que frecuentemente combinan la secrecin
proliferacin de los linfocitos T que son estimuladas por la
de alguna citocina tipo 1 con la de otra tipo 2. Por ejemplo,
IL-2 y la IL-15. Las respuestas inmunes especficas se han
la IL-10, una citocina Th2 por excelencia, es producida tandividido clsicamente en funcin de los mecanismos efectoto por linfocitos T productores de IL-4, como por los prores implicados en respuestas mediadas por clulas y en resductores de IFN-18. Aunque las clulas T que secretan IL-4
puestas humorales. Las citocinas participan en la determinano suelen secretar IFN- y viceversa, existen clulas que secin de estos dos tipos de respuesta inmune. Las respuestas
cretan cualquiera de las combinaciones del resto de citocinas
mediadas por clulas requieren que los linfocitos CD4
segn patrones de asociacin aleatorios19. Por tanto, podeproinflamatorios estimulen el crecimiento y la diferenciacin
mos concluir que aunque existen respuestas de tipo 1 y de
de linfocitos T citotxicos, as como la activacin de los matipo 2 bien diferenciadas, stas no se basan (al menos en la
crfagos. La accin proinflamatoria de estos linfocitos es esespecie humana) en el predominio de dos tipos de clones
timulada por la produccin de las citocinas IL-12, IL-18,
Th1 o Th2, sino en el predominio de clones producIFN-, IFN- y TNF-. En las respuestas mediadas por antores de IL-4 o IFN-. En la tabla 5 se muestran los factores
ticuerpos, los linfocitos T CD4 cooperan con los linfocitos B
que influyen en la diferenciacin de los linfocitos T cooperadores hacia la produccin de IL-4 o IFN-.
Finalmente, la accin reguladora de las citocinas sobre
TABLA 4
las
respuestas
inmunes tambin puede ser negativa. Existen
Patrones Th1 y Th2 de secrecin de citocinas
citocinas inhibidoras como TGF- e IL-1Ra, as como forCitocina
Th1
Th2
mas solubles de los receptores, que inhiben especficamente
IL-2
++

la accin de las citocinas a las que se unen. Asimismo, se proIFN


++

ducen relaciones de antagonismo recproco. Las citocinas


IL-12
++

IL-4 e IL-10 inhiben los efectos de IL-12 e IFN-, y stos a


TNF
++

su vez inhiben los efectos de las primeras.


Clasificacin de las citocinas y sus receptores

TNF

++

GM-CSF

++

IL-3

++

IL-4

++

IL-5

++

IL-10

++

IL: interleucina; IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral; GM-CSF: factor estimulante
de colonias grnulo-monocticas.

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Polarizacin de la respuesta por


las clulas presentadoras de antgeno
Para responder de modo apropiado a los distintos patgenos,
el sistema inmune selecciona entre distintos tipos de resMedicine 2005; 9(33): 2189-2198

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)


TABLA 5

lares y PGE2. Estas clulas DC2 no


producen IL-12 e inducen diferenciacin de linfocitos T hacia linfoPolarizacin hacia
Factores favorecedores
Presentacin por clulas dendrticas polarizadas DC1
citos cooperadores productores de
produccin de IFN-
Presencia de IL-2 + IFN-
IL-4.
Presencia de CTL CD8+ activados
Las DC activadas y polarizadas
APC adherentes
Antgeno que requiera fagocitosis
migran a los rganos linfoides sePatgenos intracelulares
cundarios y maduran a clulas preDosis bajas de antgenos
sentadoras con capacidad coestiPresencia de IL-12
muladora y polarizadora. Estas
Presencia de clulas CD16+
clulas dendrticas presentan antFactores inhibidores
Presencia de IL-10 o IL-4
genos y con sus seales coestimulaPresencia de clulas productoras de IL-4 activadas
doras (CD80 y CD86) activan a cPolarizacin hacia
Factores favorecedores
Presentacin por clulas dendrticas polarizadas DC2
lulas Th novatas reconocedoras de
la produccin de IL-4
Presencia de IL-4
antgeno a las que polarizan por
Clulas B como APC
medio de otras seales que incluAntgenos solubles
yen IL-12, IL-18, IFN- y OXBajas dosis de ciclosporina A
40L.
Dosis altas de antgenos
Las DC polarizadas promotoFactores inhibidores
Presencia de IFN-
ras
de
respuestas Th1 (DC1) proPresencia de CTL CD8+ o clulas productoras de IFN-
activadas
ducen grandes cantidades de ILPresencia de IL-12
12 p70 al interaccionar con
Presencia de clulas CD16+
linfocitos Th que expresan la moLa polarizacin de la respuesta de las clulas T cooperadoras hacia la produccin de interfern gamma (IFN-) o interleucina (IL-4)
lcula CD40L. Las DC1 inducen
viene determinada por factores todava mal conocidos que dependen de la naturaleza y va de entrada del antgeno y del trasfondo
la activacin de grandes cantidagentico del husped. La identificacin de las clulas productoras de IL-4 o IFN- depende de criterios funcionales como la
produccin de citocinas. CTL: linfocitos T citotxicos; APC: clulas presentadoras de antgeno.
des de linfocitos Th1 y linfocitos
T citotxicos7. Estas DC1 pueden
ser utilizadas en vacunas antitumorales por su capacidad de generacin de linfocitos T cipuestas antgeno-especficas que son mediadas por clulas
totxicos potencialmente tiles en la terapia celular adoptiefectoras funcionalmente polarizadas (Th1, Th2 y Th3) y
va del cncer, y para el tratamiento de infecciones crnicas
que se diferencian a partir de clulas novatas precursoras de
resistentes a tratamientos actuales como el virus de la inclulas cooperadoras. Las APC que endocitan y presentan
munodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis C
los antgenos de los patgenos aportan seales polarizantes.
(VHC).
Estas seales polarizan a los linfocitos T reconocedores de
estos antgenos presentados por
ellas. Las DC son clulas centinelas ubicadas en sitios potenciales de
entrada de patgenos. Estas clulas
muestrean su entorno y se activan
por la unin de las molculas de los
patgenos a sus receptores para
PAMP. Los mediadores endgenos como el IFN- y la PGE2 tambin contribuyen a la polarizacin
de las DC hacia DC1 (inductoras
de linfocitos Th1) y DC2 (inductoras de linfocitos Th2) respectivamente (fig. 1).
La polarizacin hacia clulas
DC1 es estimulada por toxinas de
bacterias intracelulares, ARNs de
doble hlice, IFN- e IFN-. Estas
clulas DC1 producen IL-12 e inducen diferenciacin de linfocitos
T hacia linfocitos cooperadores
productores de IFN-. La polarizacin hacia clulas DC2 es estiFig. 1. La polarizacin de las clulas dendrticas (DC) determina la polarizacin de los linfocitos T cooperamulada por molculas de helmindores (Th). IFN: interfern; IL: interleucina; NK: natural killer; PGE2: prostaglandina E2; Ig: inmunoglobulina.
tos, toxinas de bacterias extraceluPolarizacin de los linfocitos T cooperadores hacia la produccin de IFN o IL-4

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REGULACIN Y DESARROLLO DE LA RESPUESTA INMUNE

Tipos de linfocitos T efectores


Como resultado de la estimulacin con el antgeno y la coestimulacin por las APC, los linfocitos T novatos se diferencian en linfocitos T efectores que producen ciertas citocinas pero no otras. Este hecho ha dado lugar a que los
linfocitos T efectores se hayan clasificado en distintos tipos
(Th1, Th2 y Th3) con patrones diferenciados y excluyentes
de produccin de citocinas20. Sin embargo, el estudio de la
produccin de citocinas de clulas T individuales ha mostrado que la mayora de los linfocitos CD4 efectores no cumple
de modo estricto los criterios para ser clasificado ni como
Th1 ni como Th2, y por esta razn, los linfocitos T productores de citocinas no pueden clasificarse en dos subpoblaciones definidas por la coexpresin de conjuntos excluyentes de
citocinas21 y, en consecuencia, en este captulo nosotros hablaremos de linfocitos cooperadores Th1 refirindonos a los
productores de IFN-, de linfocitos cooperadores Th2 refirindonos a los productores de IL-4 y de Th3 refirindonos
a los productores de TGF-.

Funciones efectoras de los linfocitos T


Hay tres tipos principales de linfocitos T efectores que
detectan antgenos procedentes de patgenos que se multiplican en distintos compartimentos intracelulares y extracelulares. Los antgenos procedentes de patgenos que se multiplican en el citosol, como los virus, son transportados y
presentados en molculas de histocompatibilidad de clase I
donde son reconocidos por linfocitos CD8 citotxicos capaces de matar las clulas infectadas22. Los antgenos procedentes de patgenos que se multiplican en vesculas intracelulares y los provenientes de la fagocitosis de partculas
extracelulares son presentados en molculas de clase II a los
linfocitos CD4 que pueden diferenciarse en dos tipos de clulas efectoras Th1 y Th2. Los linfocitos T proinflamatorios
(tambin denominados Th1) activan a los linfocitos T citotxicos, a las clulas B productoras de anticuerpos fijadores
de complemento y a los macrfagos infectados para que destruyan patgenos intracelulares. Los linfocitos T cooperadores (tambin denominados Th2) activan clulas B especficas
para producir anticuerpos especialmente del isotipo IgE23.
Los linfocitos CD8 citotxicos y los linfocitos CD4 Th1 son
los promotores de la inmunidad mediada por clulas mientras que los linfocitos T CD4 cooperadores son los promotores de las respuestas humorales o mediadas por anticuerpos.

Cooperacin con macrfagos


El tipo de reaccin antgeno-especfica ms sencilla es la que
implica a una clula fagoctica que presenta antgeno a un
linfocito Th, que al reactivarse devuelve seales a la APC
para que se active. Estas seales de cooperacin incluyen
molculas de membrana del linfocito T, como CD40L y citocinas producidas por el linfocito T, como IFN- y TNF49

. Los linfocitos Th1 productores de IFN- son los linfocitos con mayor potencial para cooperar con las clulas fagocticas.
Los macrfagos activados por linfocitos Th1 activan su
metabolismo oxidativo y producen agua oxigenada y especies
reactivas de O2 que peroxidan las molculas de los patgenos. Los macrfagos activados tambin producen xido ntrico y enzimas, y secretan citocinas y factores quimiotcticos que amplifican la respuesta inflamatoria reclutando a ms
clulas fagocticas para que penetren en el tejido infectado.
El macrfago activado presenta una gran actividad fagoctica
y procesa y presenta antgenos a linfocitos T efectores.

Cooperacin con clulas B


En las reas T de los rganos linfoides secundarios se produce la interaccin entre clulas B activadas por el antgeno
y los linfocitos Th. La clula B presenta en molculas de clase II los pptidos antignicos que previamente ha reconocido y endocitado a travs de su receptor para el antgeno. Si
el linfocito Th reconoce alguno de los pptidos presentados
por la clula B proporcionar seales coestimuladoras para la
clula B. El linfocito Th expresa CD40L que, a travs de
CD40, transmite seales de coestimulacin a la clula B. Las
citocinas producidas por el linfocito Th orientan la diferenciacin de la clula B en las respuestas timodependientes que
se producen en los folculos linfoides de los rganos linfoides
secundarios (fig. 2).
La cooperacin de un linfocito Th1 productor de IFN-
favorece el cambio de isotipo de la inmunoglobulina producida por la clula B hacia los isotipos opsonizadores IgG1 e
IgG3. Estos isotipos tambin tienen capacidad para activar el
complemento. Estos anticuerpos sern secretados y formarn inmunocomplejos con partculas del patgeno que sern
opsonizadas y fagocitadas por clulas presentadoras de antgeno productoras de IL-12 (DC1). La IL-12 contribuir a
polarizar hacia Th1 a los linfocitos T reconocedores de antgenos presentados por estas clulas fagocticas DC1, con lo
que se amplificar la respuesta antgeno-especfica de tipo
Th1.
La cooperacin de un linfocito Th2 productor de IL-4
favorece el cambio de isotipo de la inmunoglobulina producida por la clula B hacia el isotipo IgE. Estos anticuerpos
sern secretados y secuestrados por los receptores de alta
afinidad presentes en mastocitos y eosinfilos. La aparicin
de los antgenos reconocidos provocar la exocitosis de estas
clulas.
La cooperacin de un linfocito Th3 productor de TGF favorece el cambio de isotipo de la inmunoglobulina producida por la clula B hacia el isotipo IgA. Estos anticuerpos
sern secretados a travs de epitelios mucosos, donde neutralizarn al patgeno.

Cooperacin con linfocitos citotxicos


Los linfocitos Th tambin cooperan en la estimulacin de
respuestas citotxicas. Cuando un linfocito Th y un linfociMedicine 2005; 9(33): 2189-2198

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

entrada en esta clula de serina-proteasas que activan las caspasas de la


clula diana e inducen su apoptosis.

Control de la
intensidad de la
respuesta y de su
terminacin
En la regulacin de la intensidad
de la respuesta inmune intervienen
diversos mecanismos. En primer
lugar, la disponibilidad de antgeno
para la reestimulacin de las clulas
antgeno-especficas supone un
mecanismo de limitacin de la respuesta y adecuacin de sta a la
cantidad de antgeno que llega a los
Fig. 2. La diferenciacin terminal de clulas B requiere CDOL y es dirigida por citocinas. TGF-: factor transrganos linfoides secundarios. En
formador de crecimiento beta; IFN: interfern; IL: interleucina.
segundo lugar, los linfocitos con
distintas especificidades antignicas compiten entre s por los recursos necesarios para su crecimiento que actan tambin como
to T citotxico (Tc) reconocen antgenos simultneamente
factores limitantes de la expansin de las clulas antgeno-esen la superficie de la misma clula presentadora, el linfocito
pecficas. En tercer lugar, poblaciones especficas de linfociTh expresa CD40L que aporta seales al linfocito Tc a tratos T con funcin reguladora negativa pueden suprimir de
vs de su ligando CD40. El linfocito Th tambin produce cimodo antgeno-especfico a las clulas que responden frente
tocinas como IL-2, IFN- y TNF-. Los linfocitos Th1 son
a un determinado antgeno.
los que tienen mayor potencial para cooperar con las clulas
citotxicas. Las clulas DC1 son las APC con mayor capacidad para estimular la citotoxicidad, ya que la IL-12p70 es un
Control de la respuesta inmune
factor que, adems de promover la polarizacin de los linfopor la presencia de antgeno
citos Th hacia la secrecin de IFN-, tiene efectos estimuladores directos sobre los linfocitos T citotxicos.
Cuando al inicio de la infeccin el patgeno crece y el tejido
infectado se inflama, las clulas dendrticas transportan canCitotoxicidad celular
tidades crecientes de antgeno a los rganos linfoides secundarios que recogen antgenos del tejido infectado. Estas canLos precursores de linfocitos T citotxicos son activados por
tidades crecientes de APC que presentan antgeno y aportan
APC profesionales que presentan antgenos en molculas de
seales coestimuladoras surten las crecientes necesidades de
histocompatibilidad de clase I en los rganos linfoides
estimulacin antignica de los clones antgeno-especficos en
secundarios. Estos precursores proliferan y dan lugar a un
expansin. As, la expansin clonal de las clulas antgeno-reclon de linfocitos T efectores citotxicos que abandonan el
activas es soportada por la emigracin masiva de APC prorgano linfoide secundario y desde la circulacin sangunea
cedentes del tejido infectado cargadas con antgenos del pase extravasan a los tejidos inflamados para buscar clulas
tgeno.
infectadas.
Tras la expansin clonal de las clulas T antgeno-espeLos linfocitos T efectores citotxicos (mayoritariamente
cficas y su diferenciacin en clulas efectoras, la eliminacin
linfocitos CD8) reconocen pptidos antignicos presentados
del agente infeccioso hace disminuir el aporte de los antgepor la clula diana y responden a esta estimulacin induciennos del patgeno a los rganos linfoides. La limitacin de la
do la muerte por apoptosis de la clula que les presenta el aninflamacin tambin reduce la capacidad coestimuladora de
tgeno. La induccin de apoptosis se realiza mediante liganlas clulas dendrticas que aportan antgenos al ganglio. Esta
dos de membrana y secrecin de grnulos en respuesta a la
disminucin en aporte antignico y coestimulacin inteestimulacin antignica por la clula diana. La molcula de
rrumpe la generacin de nuevas clulas T efectoras antgemembrana de los linfocitos T citotxicos FasL entrecruza las
no-especficas. La disminucin de la cantidad de antgeno en
molculas de Fas en la clula diana e induce la apoptosis por
los tejidos infectados induce la apoptosis de la mayora de los
linfocitos T efectores, pues stos dependen crticamente de
activacin de enzimas cistena-aspartasas (caspasas). El linfola reestimulacin antignica para el mantenimiento de su
cito Tc tambin exocita grnulos con perforinas que se poliviabilidad.
merizan en la membrana de la clula diana y vehiculizan la
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REGULACIN Y DESARROLLO DE LA RESPUESTA INMUNE

Regulacin homeostsica
El mantenimiento de un sistema inmune equilibrado se
debe en primer lugar a la competicin de los linfocitos por
la estimulacin antignica y coestimulacin por las APC.
En segundo lugar, a la existencia de una subpoblacin especializada de clulas T reguladoras. Y en tercer lugar a
una competencia de los linfocitos por los recursos compartidos de los tejidos linfoides. Esta competencia entre los
linfocitos T por los recursos que mantienen su crecimiento
homeostsico no es dependiente de su especificidad antignica.

Las clulas T supresoras o reguladoras


negativas
Durante mucho tiempo la funcin supresora ha tenido una
base celular que eluda una caracterizacin molecular. Sin
embargo, en la actualidad la investigacin sobre las clulas
T reguladoras negativas ha resurgido y es innumerable la
cantidad de artculos dedicados a ellas. La subpoblacin T
responsable del establecimiento de una tolerancia dominante frente a los antgenos propios est caracterizada por
expresar los antgenos CD4, CD25 y CTLA-4. Gracias a
estudios de expresin diferencial de genes se ha descrito recientemente que estas clulas expresan un gen relacionado
con la familia del receptor de glucocorticoides inducido por
TNF (GITR).
Las clulas Treg constituyen el 5%-10% de los linfocitos T CD4 de sangre perifrica. Cuando estas clulas son
activadas a travs de su receptor para el antgeno, suprimen
la activacin y la proliferacin de otros linfocitos T. La
eliminacin de la poblacin CD4+CD25+ provoca varias
enfermedades autoinmunes en cepas susceptibles de ratn,
as como induce una potente inmunidad antitumoral. Parte de esta accin supresora la ejercen sobre las clulas
NKT que son la poblacin con mayor potencial antimetastsico24. La molcula CTLA-4 es coestimuladora clave
para la activacin de las clulas Treg CD4+CD25+ a
ejercer supresin y a controlar a las clulas T autorreactivas25.
Las clulas Treg controlan el nmero de clulas CD4
produciendo IL-10, que inhibe la produccin de IL-12 por
las APC, resultando en una menor produccin de IL-2 que
restringe la expansin de clulas T autoagresivas26. En este
sentido, se ha demostrado que el efecto protector de las clulas CD4 Treg en la enfermedad inflamatoria intestinal depende de la capacidad de estas clulas para producir IL-10.
Las clulas Treg tambin suprimen respuestas por la secrecin de TGF- y por mecanismos dependientes de contacto,
en los que puede participar la molcula CTLA-4 que secuestrara ligandos coestimuladores en las APC. A su vez el
TGF- producido por estas clulas reguladoras es capaz de
inducir a clulas Th1 a producir el factor smad4, que activa
el promotor de IL-10 y estimula la secrecin de IL-10 por
clulas Th1, revirtiendo la inflamacin mediada por clulas
Th1.
51

Generacin de clulas B y T memoriaespecficas


Tras la desaparicin del antgeno como resultado exitoso de
la respuesta inmune especfica contra l, la mayora de las clulas T efectoras antgeno-especficas sufren apoptosis inducida por la falta de reconocimiento antignico. Slo una pequea fraccin de las clulas T estimuladas por el antgeno
se diferencian en clulas memoria que pueden sobrevivir en
ausencia de estimulacin antignica. Estas clulas memoria
expresan molculas de adhesin que les permite extravasarse
en los rganos linfoides secundarios, lugares a donde sern
transportados de nuevo los antgenos del patgeno si se produjera una reinfeccin. Al ser reestimuladas las clulas memoria pueden volver a proliferar o transformarse rpidamente en clulas efectoras con capacidad para extravasarse
en tejidos extralinfoides (tejidos diana) donde, al ser reestimuladas por el antgeno, liberarn citocinas y eliminarn clulas infectadas.
Las clulas B memoria tambin se reactivan y expanden
en sucesivos encuentros con el patgeno, produciendo con
gran rapidez anticuerpos de alta afinidad. Del mismo modo
que las clulas T memoria mantienen su especializacin funcional en las reestimulaciones y responden secretando el
mismo tipo de citocinas que produjeron en la respuesta primaria, las clulas B memoria tambin secretan el mismo isotipo de inmunoglobulina en cuya produccin se especializaron durante la respuesta primaria. Por tanto, el sistema
inmune no slo recuerda los antgenos contra los que reaccion en el pasado, sino que tambin recuerda y reproduce
el tipo de respuesta que ejecut en el primer encuentro con
dicho patgeno.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
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