A Importncia do Rim na Manuteno da Homeostase da

Glicose: Aspectos Tericos e Prticos do Controle da Glicemia

em Pacientes Diabticos Portadores de Insuficincia Renal
Eugenio Cersosimo

Departamento de Medicina do
Centro de Pesquisas do Texas
Diabetes Institute da
Universidade do Texas.
San Antonio, Texas, EUA.

RESUMO
Estudos recentes confirmaram a vital importncia do rim na manuteno da
homeostase da glicose. Com uma imensa estrutura bioqumica e um sistema de
transporte abundante, o rim capaz de simultaneamente utilizar e produzir glicose, participando, assim, ativamente no controle dos nveis de glicemia. O rim
impede que se desenvolva hiperglicemia extrema com hiperosmolaridade e
desidratao intracelular, e , tambm, capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao nos perodos de hipoglicemia iminente, ajudando, assim, a prevenir
complicaes desastrosas. Juntamente com o fgado, o rim obedece a uma
complexa regulao neuro-hormonal com a prioridade de armazenar e mobilizar
energia no organismo, sempre procurando manter, porm, a glicemia dentro de
valores normais. Com a perda progressiva de funo renal, a homeostase da glicose se altera de forma significativa, e preciso reavaliar o tratamento dos
pacientes diabticos. Pequenos ajustes nos medicamentos hipoglicemiantes
orais e nos programas de reposio de insulina, com o uso preferencial de insulinas de ao rpida, somados a modificaes na dieta, so medidas valiosas na
preveno de hiperglicemia e de hipoglicemia severas. Em pacientes hospitalizados, todos os esforos para se preservar a presso de filtrao glomerular e
a perfuso renal devem ser medidos. A participao renal na defesa do organismo contra a hipoglicemia depende da produo renal de glicose, que, por sua
vez, depende essencialmente da entrada de substratos precursores da glicose
provenientes da circulao. Qualquer reduo no fluxo sangneo renal pode
prejudicar este processo. (J Bras Nefrol 2004;26(1):28-37)
Descritores: Homeostase de glicose. Glicose e rim. Diabetes e insuficincia
renal. Insulinoterapia.

ABSTRACT
The importance of the kidney in the maintenance of glucose
homeostasis: Theoretical and practical considerations regarding
glycemic control in diabetic patients with renal insufficiency

Recebido em 7/8/2003
Aprovado em 31/10/2003

Recent studies have confirmed the vital importance of the kidney in the mainte nance of glucose homeostasis. The kidney has an abundant biochemical capac ity and a transport system capable of simultaneously producing and utilizing glu cose. As a result, the kidney participates directly in the control of plasma glu cose levels. By excreting glucose above a threshold, the kidney helps to prevent
extreme hyperglycemia and the hyperosmolar state with severe intracellular
dehydration. The kidney also produces glucose and releases it into the circula tion when hypoglycemia is imminent, thus avoiding prolonged serious compli cations. Together with the liver, the kidney is under a complex neuro-hormonal

Fontes de Financiamento: American Diabetes Association, Juvenile Diabetes Foundation International, US Department of Health
(National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases) and State University of New York.
Apresentado em parte na Reunio Cientfica da American Diabetes Association, realizada na Phildalephia, USA, em junho de 2001.

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 1 - Maro de 2004

regulatory process whose priority is fuel storage and mobi lization while keeping blood glucose levels within a narrow
normal range. Progressive loss of renal function alters glu cose homeostasis in a significant way and, as a conse quence, the management of patients with diabetes needs
to be re-assessed. Minor adjustments in the oral anti-dia betic agents and in the insulin therapy regimens, with a
preference for multiple injections and the use of fast-act ing insulin analogs, in combination with some dietary mod ifications represent valuable measures in preventing
extremes of hyperglycemia and hypoglycemia. All efforts
must be made to preserve adequate renal blood flow and
function, especially in hospitalized patients, since the role
of the kidney in defense against hypoglycemia depends
largely upon renal glucose production derived from pre cursors extracted directly from the circulation. (J Bras
Nefrol 2004;26(1):28-37)
Keywords: Glucose homeostasis. Glucose and kidney.
Diabetes and renal insufficiency. Insulin therapy.

INTRODUO
A importncia do rim na manuteno da homeostase da glicose reconhecida h mais de 60 anos1.
Diversos estudos j demonstraram que o rim tem uma
imensa capacidade bioqumica e pode simultaneamente
utilizar e produzir glicose. A glicose filtrada pelos glomrulos reabsorvida integralmente de forma ativa pelos
tbulos renais. A excreo urinria de glicose que excede
o limiar de reabsoro tubular representa uma funo
renal que tem como finalidade principal evitar que os
nveis plasmticos de glicose alcancem valores txicos.
Desta maneira, o rim impede que se desenvolva um estado de hiperglicemia extrema com srias complicaes,
como a hiperosmolaridade e a desidratao intracelular. O
rim , tambm, capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao, especialmente durante perodos de jejum2,
ajudando, assim, a prevenir o desenvolvimento de hipoglicemia com conseqncias desastrosas. Mais recentemente, com o surgimento de tcnicas de pesquisa mais
sofisticadas, novos estudos demonstraram que a participao do rim na manuteno da homeostase da glicose
indispensvel e muito mais intensa do que se acreditava
anteriormente3-5. O fgado e o rim respondem conjuntamente a um sistema comum de controle neuro-hormonal
diretamente integrado mobilizao e ao processo de
armazenamento de nutrientes no organismo, tendo como
prioridade absoluta manuteno da glicemia normal.
Neste artigo, vamos rever dados obtidos em
pesquisas realizadas nos ltimos 10 anos que demonstram
a importncia do rim na preservao dos nveis de glicose
circulantes em condies metablicas e nutricionais di-

29

versas, tanto fisiolgicas como patolgicas. Estes achados

confirmam que o metabolismo heptico e renal da glicose
esto sob controle neuro-hormonal comum, e que a integrao entre o fgado e o rim fundamental, visto que a
constante mobilizao e o armazenamento de nutrientes no
organismo s podem ser processados se a glicemia for
mantida dentro de valores normais (ou seja, entre 70110mg/dl no perodo antes das refeies, e no mximo ate
140-160mg/dl no perodo aps as refeies). Baseada
nestes novos achados, apresentada neste artigo uma srie
de recomendaes prticas no que diz respeito ao tratamento diettico e medicamentoso (incluindo terapia com
insulina) de pacientes diabticos portadores de insuficincia renal. Estas sugestes baseiam-se em princpios tericos, e tm como objetivo minimizar os desvios extremos de
glicemia plasmtica, tanto hiperglicemia como hipoglicemia, e reduzir as complicaes metablicas responsveis
pelas freqentes visitas mdicas a servios de emergncia e
internaes hospitalares comuns neste grupo de doentes.
Insuficincia Renal e Alteraes na Glicemia
Plasmtica
O controle da glicemia plasmtica em pacientes
diabticos que desenvolvem insuficincia renal uma
tarefa extremamente difcil. A presena de insuficincia
renal gera uma situao ambgua, onde perodos de hiperglicemia severa e hipoglicemia freqentes se alternam6-8.
Em conseqncia, em pacientes com insuficincia renal
necessrio ajustar os medicamentos e tanto a dose como o
tipo de insulina usados para manter a glicemia dentro de
valores aceitveis. Mesmo o mais experimentado profissional s vezes tem dificuldade de decidir qual a melhor
forma de tratar pacientes diabticos portadores de insuficincia renal8.
A condio pr-diabtica de intolerncia glicose uma caracterstica dos pacientes com insuficincia
renal crnica. A intolerncia glicose uma manifestao do estado de resistncia ao insulina que, em
geral, est associada a um risco grande de doena cardiovascular9. Por outro lado, episdios de hipoglicemia so
comuns em pacientes portadores de insuficincia renal 6,7.
A hipoglicemia tem manifestaes neurolgicas que variam desde a simples perda de concentrao e a reduzida
habilidade motora at srios episdios de crises convulsivas com evoluo para o coma profundo. Em geral, a
hipoglicemia mais comum em pacientes urmicos submetidos a dietas rgidas com restrio protica e calrica7.
As razes pelas quais pacientes portadores de
doena renal crnica desenvolvem resistncia insulina
com intolerncia glicose e hiperglicemia de difcil controle so mltiplas (tabela 1). Os nveis plasmticos de hor-

30

O rim e a homeostase de glicose

Tabela 1 - Razes pelas quais pacientes portadores de doena

renal crnica desenvolvem resistncia ao da insulina com
intolerncia glicose e hiperglicemia de difcil controle.
Os nveis plasmticos dos hormnios que contrabalanam a ao da insulina (glucagon, cortisol, hormnio
de crescimento e as catecolaminas) esto elevados por
causa de excreo renal reduzida;
A afinidade da insulina pelos receptores celulares est
diminuda na presena de acidose metablica; A secreo pancretica de insulina inadequada para o grau de
elevao da glicose plasmtica, uma alterao atribuda
depleo de potssio intracelular nas ilhotas de
Langherans do pncreas;
Dieta rica em carboidratos e alta concentrao de acar
nos banhos de dilise peritoneal aumenta a necessidade
de insulina.

mnios que contrabalanam a ao da insulina (glucagon,

cortisol, hormnio de crescimento e catecolaminas) esto
elevados, mesmo que de forma transitria, por causa da
diminuio na excreo renal. Vrios estudos demonstram
que a afinidade da insulina pelo receptor celular diminui na
presena de acidose metablica, tpica destes pacientes. A
secreo pancretica de insulina inadequada para o grau
de elevao da glicose plasmtica, uma alterao atribuda
depleo de potssio intracelular nas ilhotas de Langherans. Finalmente, por causa da dieta rica em carboidratos e
em virtude da alta concentrao de glicose nos banhos de
dilise peritoneal, estes pacientes, em geral, tm necessidade aumentada de insulina.
De forma idntica, o elevado risco de hipoglicemia
em pacientes com insuficincia renal crnica est relacionado a uma variedade de fatores (tabela 2). Os episdios de hipoglicemia so mais comuns durante perodos
de jejum ou semi-jejum, ou seja, quando h reduo na
ingesta de calorias. Com freqncia, estes pacientes tm
perda de apetite, nusea e vmitos, em parte, devido aos
efeitos adversos da uremia no tubo digestivo. Restries
dietticas tambm reduzem a quantidade de aminocidos
e outros precursores da gliconeognese, e a perda de
aminocidos, como a alanina e a glutamina, durante a
hemodilise impe uma limitao adicional na capacidade do organismo de produzir glicose endgena. O sistema nervoso autnomo, que normalmente participa da
defesa do organismo contra a queda de glicose plasmtica, anormal e predispe a episdios assintomticos e
mais duradouros de hipoglicemia. A falta de alerta
(unawareness) durante a hipoglicemia leva a um ciclo
vicioso de episdios repetidos de hipoglicemia subclnica
nestes pacientes, com graves conseqncias. Um importante fator que no pode ser esquecido na investigao de
possveis causas de hipoglicemia em pacientes portadores
de insuficincia renal se refere reduo na excreo de
drogas e agentes capazes de promover hipoglicemia. Esta

Tabela 2 - Fatores responsveis pelo elevado risco de hipoglicemia em pacientes com insuficincia renal.
Reduo do apetite, em parte, pelo efeito adverso da uremia no tubo digestivo, limita a disponibilidade de substratos;
Restries dietticas reduzem a quantidade de aminocidos e outros substratos precursores da gliconeognese;
Perda de aminocidos (alanina e a glutamina) durante a
hemodilise reduz o fornecimento de importantes precursores da gliconeognese;
Alteraes do sistema nervoso autnomo atribudas
uremia com conseqente reduo na resposta neurolgica de defesa contra a queda de glicose plasmtica;
Reduo na excreo renal de drogas e agentes
capazes de promover hipoglicemia (insulina exgena,
hipoglicemiantes orais, sulfas, anti-inflamatrios, pentamidina e outros);
Inadequada produo heptica e renal de glicose em
urmicos.

possibilidade deve ser sempre includa e analisada com

cautela na investigao clnica de hipoglicemia associada
elevao de creatinina plasmtica. Medicamentos como
a insulina injetvel, hipoglicemiantes orais, anti-inflamatrios, sulfas e outros produtos podem precipitar a queda
da glicemia na presena de insuficincia renal. Estas drogas devem ser evitadas, afastadas ou cuidadosamente
ajustadas na vigncia de insuficincia renal. Finalmente,
h indcios de que tanto a produo heptica como renal
de glicose esto defeituosas em pacientes urmicos, o que
compromete a manuteno da glicemia normal. Voltaremos a abordar este tema mais adiante.
Capacidade Bioqumica e Reserva Metablica do Rim
A importncia do rim na manuteno da homeostase da glicose resultado essencialmente dos seguintes
dois fatores: 1) O fluxo sangneo renal de cerca de 1,2
litros por minuto, equivalente a 20% do dbito cardaco, e
excede as necessidades de oxignio e de nutrientes do
tecido renal. Ao passar pelo rim, este volume de sangue
transporta cerca de 1000mg (ou um grama) de glicose por
minuto, dos quais 20% (200mg) so filtrados nos
glomrulos e atingem o tbulo proximal, onde so completamente reabsorvidos. Uma massa formidvel de enzimas intracelulares e um complexo sistema de transporte
localizado na membrana plasmtica das clulas tubulares
renais promovem as reaes bioqumicas necessrias e a
reabsoro ativa e secreo de glicose e de outros produtos do metabolismo. A funo renal dedicada manuteno da homeostase da glicose depende, em grande parte, da integridade destes fatores fsicos (fluxo de sangue)
e bioqumicos (enzimas e transporte). Portanto, qualquer

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 1 - Maro de 2004

alterao no fluxo sangneo renal, no ritmo de filtrao

glomerular e na funo tubular pode gerar distrbios na
homeostase da glicose.
O nefron, a unidade funcional do rim, heterogneo no que diz respeito ao metabolismo da glicose (figura 1). A reabsoro de glicose e a gluconeognese so
atividades quase exclusivas do tbulo renal proximal,
onde a glucose no pode ser metabolizada e a oxidao de
cidos graxos serve como fonte exclusiva de energia celular. Em contraste, a utilizao de glicose, ou seja, a sntese
e o armazenamento de glicognio renal, e a oxidao de
glicose com formao de lactato (metabolismo anaerbico), ocorre somente nas clulas do tbulo distal e na
medula renal. Estas diferenas so decorrentes da distribuio diversificada de enzimas nos tbulos renais
proximal, distal e na clula da medula renal.
Os sistemas de co-transporte ativo de sdio e glicose e de sdio e aminocidos esto localizados na membrana plasmtica das clulas do tbulo proximal, e tm
enorme capacidade funcional (figura 2). Em mdia, cerca
de 1.000mg de glicose passam pelo rim por minuto (ou
5.500 micromoles por minuto). Aproximadamente 200mg
(1100 micromoles), ou 20% da carga total de glicose que
passa pelo rim, so filtrados pelo glomrulo e completamente reabsorvidos no tbulo proximal a cada minuto. A
carga de glicose reabsorvida no tbulo proximal passa
pelo citoplasma intracelular sem sofrer qualquer alterao
bioqumica e transportada na ntegra para o espao
intersticial peri-tubular. Esta glicose se mistura com o
restante da carga de glicose proveniente diretamente do
fluxo de sangue renal (cerca de 800mg por minuto), que
escapa ao processo de filtrao glomerular. Visto que no
tbulo proximal a atividade enzimtica da glucokinase
(enzima indispensvel para a utilizao intracelular de
glicose) mnima, quase inexistente, o transporte transcelular favorece a secreo de glicose para o espao

31

extracelular. Por outro lado, a abundante atividade enzimtica da glucofosfatase, enzima capaz de desfosforilar
a glicose, permite o transporte passivo da glucose para o
espao extracelular e facilita, assim, a sada da glicose
formada no tbulo proximal pelo processo de gluconeognese. Neste processo, a glicose formada a partir de
substratos precursores, como o lactato, a glutamina e o
glicerol. Aps ser desforforilada, a glicose adicional formada no tbulo proximal transportada para o espao
intersticial peri-tubular juntamente com a glicose reabsorvida e se soma ao restante da carga de glicose circulante. O fluido peri-tubular , portanto, rico em glicose e
responsvel pela perfuso dos tbulos distais e da medula renal, onde a glicose vem a ser utilizada.
O nefron distal, que inclui o ramo ascendente da
ala de Henle, o tbulo distal, os tbulos coletores e a
medula renal, se caracteriza pela presena de enzimas
capazes de promover a utilizao, armazenamento e oxidao de glicose e pela total ausncia de enzimas capazes
de sintetizar a glicose (figura 3). A pequena quantidade de
glicose que escapa reabsoro tubular proximal atinge o
tbulo distal, onde o sistema de co-transporte de
sdio/glicose, que tem capacidade reduzida, mas grande
afinidade pela glicose, garante a reabsoro total da glicose filtrada pelo glomrulo. Em condies normais, este
sistema impede que a glicose filtrada aparea na urina.
Entretanto, na presena de hiperglicemia que ultrapassa o
limiar de reabsoro renal (em torno de 180mg/dl no plasma), tanto o sistema tubular proximal como o distal esto
sobrecarregados e so incapazes de impedir a excreo
urinria de glicose. Toda a glicose extrada nas diversas
regies do nefron distal serve de fonte de energia celular
e pode ser parcialmente (gliclise anaerbica com formao de lactato) ou completamente oxidada no ciclo de

H+

NH4+

Amino acids Na

Glucose Na
ATP

Km - 6mM

NH3

ADP
+
PI
Amino acids
Na+

Glucose

- ketoglutarato
TCA cycle

GLN
Glycerol

Fructose
Glyceraldehyde
*P
Dihydroacetone

Asparate/
Malate shuttle
Oxaloacetate
PEPCK
Phosphoenolpyruvate

Fructose 1.6 PP
Fructose 6 P

K+
Glut 2
Glucose

Figura 1 - O nefron, a unidade funcional do rim, heterogneo

no que diz respeito ao metabolismo da glicose.

Fructose 1.6 biophosphatase

Glucose 6 P
Glucose 6 phosphatase
ATPase
Na+

Glut 2
Glucose

Figura 2 - Desenho esquemtico da clula tubular renal proximal

com a luz urinria (acima) e a face voltada para o interstcio peritubular (abaixo). Os sistemas de co-transporte ativo de sdio e
glicose e os de sdio e amino acidos esto localizados nas clulas do tbulo proximal e tem enorme capacidade funcional.

32

O rim e a homeostase de glicose

Amino acids - Na

Glucose - Na
Km - 0,3 mM

ATP
ADP
+
PI

Glucose

Na +

Amino acids

ATP
Glucose UDP

Glucose P

Glycogen
Glucose 1P

Acetyl CoA

Glucose
Pyruvate

Lactate

TCA
CO2 cycle

Glucose 6P
Glucose 6 phosphatase

Pyruvate

Glut 2
Glucose

Lactate

Glucose

Glucose

Glucose 6 P

Figura 3 - Desenho esquemtico do nefron distal, que inclue o

ramo ascendente da ala de Henle, o tbulo distal, os tbulos
coletores e a medula renal, com a luz urinria (acima) e a face
voltada para o interstcio peritubular (abaixo). O nefron distal, se
caracteriza pela presena de enzimas capazes de promover a
utilizao de glicose e pela ausncia de enzimas capazes de sintetizar a glicose. Os sistemas de co-transporte ativo de sdio e
glicose e de sdio e amino acidos localizados nas clulas do
tbulo distal tem enorme afinidade mas a capacidade funcional
reduzida.

Krebs, com liberao de CO2 e H2O. A glicose em excesso armazenada como glicognio no tbulo distal e serve
como fonte constante de glicose para oxidao na medula renal, regio que tem necessidade obrigatria de glicose (as clulas da medula renal no tm capacidade enzimtica para oxidar cidos graxos). A atividade enzimtica da glicofosfatase nos diversos segmentos do nefron
distal mnima, o que facilita a utilizao de glicose
intracelular, pois, sem o processo de desfosforilao, a
glicose no pode ser exportada para fora da clula. Em
conseqncia, o balano entre a produo de glicose (gluconeognese) no tbulo proximal e a utilizao de glicose
no nefron distal determina a quantidade e a concentrao
de glicose que aparece na veia renal e alcana a circulao
sistmica.
Esta enorme capacidade bioqumica do rim, no
que diz respeito ao metabolismo (produo, utilizao e
armazenamento) e transporte de glicose, tem repercusses
de importncia fisiolgica e fisiopatolgica. Por volta de
1966, George Cahill Jr. e seus colaboradores, na Universidade de Harvard, publicaram as primeiras observaes
feitas em uma srie de estudos envolvendo indivduos
voluntrios submetidos a perodos variados de jejum2,10,11. Utilizando-se de tcnicas baseadas na diferena
de concentrao arterio-venosa para tentar estabelecer a
verdadeira contribuio do rim na manuteno da glicose
plasmtica, estes investigadores demonstraram que, pela
manh, depois do perodo de jejum noturno (12 horas), a
diferena entre a concentrao de glicose na artria e na

veia renal zero, ou seja, o rim nem acrescenta nem subtrai glicose da circulao. Nestas condies, os nveis de
glicose plasmtica so mantidos essencialmente pelo fgado, que produz glicose tanto atravs da degradao de
glicognio como pelo processo de gluconeognese. A
produo heptica de glicose neste perodo de 12 horas de
jejum foi estimada em 10 micromoles por kilo de peso
corporal por minuto (ou ~2mg/kg.min), dos quais ~60%
so provenientes da degradao de glicognio e ~40% da
gluconeognese. A participao do rim foi considerada
nula, visto que a diferena arteriovenosa na concentrao
de glicose zero, o que indica que a quantidade de glicose
produzida idntica quantidade de glicose utilizada
pelo rim. Com o prolongamento do perodo de jejum,
entretanto, a quantidade de glicose produzida pelo fgado
decresce, enquanto a produzida pelo rim aumenta. Segundo dados deste mesmo estudo, depois de 3 semanas de
jejum completo, a gluconeognese renal passa a contribuir com cerca de 20% e, ao final de 7 semanas, o rim
responsvel por cerca de 50% da produo total de glicose corporal. Com estes resultados, ficou estabelecido
que o rim, na maioria das circunstncias, no participa da
homeostase da glicose e que, somente em condies de
jejum prolongado, o rim teria importncia na preservao
da glicemia plasmtica dentro de valores normais. preciso ressalvar, entretanto, que a diferena arteriovenosa
zero, porque a produo e a utilizao de glicose pelo rim
tm valor idntico, o que no significa necessariamente
que a produo renal de glicose zero.
Na tentativa de explorar estes conceitos sobre a
reserva metablica do rim e sobre os processos que
regulam a produo e utilizao de glicose renal, recentemente conduzimos uma srie de estudos 12-20. Nestes
trabalhos, alm de aplicar a tcnica de diferena de concentrao arteriovenosa, ns utilizamos uma combinao de istopos estveis da glucose (deutrio) e do
glicerol (carbono 13). Estes marcadores bioqumicos
no-radioativos permitem clculos mais exatos e precisos, e oferecem a vantagem de serem prticamente
incuos, podendo, ento, ser utilizados em larga escala
em indivduos voluntrios. Amostras de sangue foram
colhidas diretamente da veia renal e da veia heptica
atravs de cateteres intravenosos posicionados sob fluorosocopia, usando-se a tcnica de Seldinger, com o
auxlio de um Radiologista. Com anestesia local feita
com lidocana, o cateter introduzido atravs da pele na
veia femoral e avanado at a veia renal esquerda ou
veia heptica direita. A ponta do cateter ento visualizada na fluoroscopia aps uma injeo intravenosa de
pequena quantidade de contraste base de iodo. Uma
vez que a localizao da ponta do cateter dentro da veia
confirmada, o cateter fixado na pele.

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 1 - Maro de 2004

33

Novos Parmetros Metablicos Renais

Utilizando-se destas tcnicas modernas, a produo
e a utilizao renal de glicose podem ser calculadas de
forma independente3. A utilizao renal de glicose calculada a partir da frao de extrao renal de glicose baseada
na diferena de concentrao do istopo estvel da glicose
(deutrio) entre a artria e a veia renal. Na ausncia de glicosria, a utilizao renal de glicose representa glicose oxidada e/ou armazenada como glicognio no rim por unidade
de tempo. Por outro lado, a quantidade de glicose produzida pelo rim calculada com base na diluio da concentrao do istopo da glicose (deutrio) que atravessa da
artria para a veia renal. A produo renal de glicose pode
ser expressa em termos absolutos (miligramas ou milimoles por minuto) ou como percentual da produo total
glicose do organismo (ou seja, a soma da produo heptica e renal de glicose). A gluconeognese renal proveniente
da transformao de glicerol em glicose estimada atravs
do clculo da quantidade de carbono 13 marcado que aparece na glicose isolada da veia renal em excesso quela
encontrada na artria e somada quela antecipada pela
frao de extrao renal de glicose. Este valor dividido
pela concentrao de carbono 13 marcado no glicerol,
levando-se em considerao que duas molculas de glicerol
so necessrias para cada molcula de glicose nova formada no processo de gluconeognese.
Com estas estimativas, ficou demonstrado que,
embora a produo e a utilizao de glicose pelo rim
sejam equivalentes e o balano renal de glicose no perodo fisiolgico de jejum seja zero, o rim contribui com
cerca de 15 a 20% (1-2 micromoles por kilo de peso corporal por minuto) da produo total de glicose corporal
(figura 4). O fgado responsvel pelos 8 a 9 micromoles
por kilo por minuto restantes. Um achado adicional, e de
importncia talvez ainda maior, diz respeito nossa
observao de que a produo de glicose renal, assim
como a heptica, controlada pela ao da insulina3,5. Em
outras palavras, a elevao dos nveis plasmticos de
insulina tende a reduzir, enquanto a queda na concentrao de insulina tende a aumentar a produo renal de
glicose. A figura 4 demonstra nitidamente que, se mantida a euglicemia, elevados nveis de insulina plasmticos,
comparveis queles do perodo ps-prandial (~60-80
micro-Unidades por ml ou 400 picomoles por litro), promovem simultaneamente uma reduo de cerca de 75%
na produo renal de glicose e um aumento equivalente
na utilizao renal de glicose. Em conseqncia, o balano renal da glicose passa de zero a uma utilizao positiva de cerca de 3 micromoles por kilo por minuto. Portanto, em condies de hiperinsulinemia fisiolgica,
como, por exemplo, no perodo ps-prandial, a reduo

Produo

Utilizao

Figura 4 - Resultados referentes ao metabolismo renal da glicose

(produo renal de glicose representada por barras em azul e utilizao renal de glicose em violeta) obtidos com o uso simultneo
de cateterismo de veia renal e istopo estvel da glicose (deutrio) em 24 indivduos voluntrios. O rim contribui com crca de
15% a 20% (2 micromoles por kilo de pso corporal por minuto)
da produo e utilizao total de glicose corporal no periodo aps
jejum fisiolgico noturno (postabsorptive). Durante hiperinsuline mia (euglicemia), a produo renal de glicose se reduz enquanto
a utilizao aumenta. Quando a glicose plasmtica cai para valores em trno de 50 mg/dl (hipoglicemia) a produo renal de glicose aumenta e a utilizao se mantm ou diminui.

na produo de glicose se soma ao aumento na utilizao

renal de glicose, o que contribui para atenuar a elevao
de glicose plasmtica aps as refeies.
Embora ainda no estudado diretamente, de se
esperar que, em pacientes portadores de insuficincia
renal, a elevao plasmtica da glicose depois das
refeies seja mais acentuada, pois este importante efeito
renal que atenua a elevao fisiolgica ps-prandial de
glicose inexistente. Esta anormalidade metablica tpica
de pacientes portadores de insuficincia renal pode
explicar parcialmente o estado de intolerncia glicose
observado com freqncia na uremia.
Hipoglicemia e o Rim
O metabolismo renal da glicose se adapta ao estado de hipoglicemia iminente de forma diferente: h um
aumento na produo e uma queda na utilizao renal de
glicose. Com esta adaptao, o rim desempenha uma
importante funo na proteo do organismo contra a
queda de glicose plasmtica12-15. Conforme demonstra a
figura 4, quando o estado de hiperinsulinemia vem acompanhado de hipoglicemia, mesmo que moderada com glicose plasmtica em torno de 50mg/dl (ou 3 milimoles/
litro), a produo renal de glicose aumenta de forma significativa e, com uma simultnea reduo na utilizao de
glicose, o balano renal de glicose se inverte e passa de
neutro a uma produo positiva de cerca de 4 micromoles
por kilo por minuto. Esta contribuio positiva do rim
glicose circulante no s ajuda a atenuar a queda da
glicemia, como tambm fundamental na recuperao da
glicemia de volta a nveis normais.
O acrscimo de glicose circulao proveniente
do rim soma-se ao aumento da produo heptica de gli-

34

cose e, conjuntamente, o fgado e o rim ajudam a prevenir

a hipoglicemia e restaurar a normoglicemia de forma rpida e eficiente14,15. Portanto, quando o risco de hipoglicemia alto, como, por exemplo, na presena de um
excesso de insulina circulante, o rim tem um papel fundamental na preveno e na recuperao da queda da glicose
plasmtica. Pode-se prever que, em indivduos com insuficincia renal, a contribuio do rim na manuteno da
normoglicemia reduzida ou inexistente, o que pode
explicar os freqentes episdios de hipoglicemia to
comuns e duradouros na uremia. O aumento na produo heptica de glicose na hipoglicemia 3 vezes superior ao aumento na produo renal de glicose, mas a compensao heptica insuficiente. Sem a contribuio
renal, a resposta metablica carece de cerca de 25% da
capacidade total, o que pode perfeitamente explicar os
freqentes e severos episdios de hipoglicemia que ocorrem em pacientes portadores de insuficincia renal.
Estudos realizados recentemente14 demonstram
que a atividade do sistema nervoso autnomo, particularmente a secreo de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina), o maior estmulo responsvel pela produo renal
de glicose. Nossos dados tambm indicam que, semelhante produo heptica, a gluconeognese renal a partir de lactato, glicerol, alanina e glutamina extrados da circulao depende de dois fatores: 1) a disponibilidade
destes substratos precursores circulantes; 2) a atividade
enzimtica intra-tubular13. As catecolaminas so capazes
de aumentar a disponibilidade de substratos por promover
a liplise no tecido adiposo (cidos graxos e glicerol), a
degradao de glicognio muscular com gliclise
anaerbica (lactato) e pela ao proteoltica com liberao
de aminocidos (alanina, glutamina). Embora a ao direta das catecolaminas na atividade enzimtica do tbulo
proximal renal no esteja de todo esclarecida, o aumento
na gluconeognese renal que acompanha a hipoglicemia
parece depender essencialmente do estmulo proveniente
da epinefrina circulante. Estudo publicado em 199816
demonstrou nitidamente que o bloqueador beta-adrenrgico propranolol impede a resposta metablica renal adequada ao grau de hipoglicemia, o que pode tornar alguns
indivduos mais vulnerveis a episdios de hipoglicemia.
O processo de defesa do organismo contra a
hipoglicemia inadequado em pacientes diabticos, particularmente em pacientes do tipo 1, ou seja, insulino-dependentes17,18. Estes pacientes tm episdios constantes de
hipoglicemia, especialmente durante o perodo noturno e
sem qualquer manifestao clnica (hypoglycemia
unawareness). Acredita-se que o sistema nervoso central se
adapta a repetidos episdios de hipoglicemia e se torna
incapaz de montar uma resposta neuro-hormonal apropriada. Assim, a percepo da hipoglicemia, que depende

O rim e a homeostase de glicose

inteiramente do sistema adrenrgico, acontece tardiamente

quando os nveis plasmticos de glicose esto extremamente baixos. Neste pacientes, a hipoglicemia se manifesta freqentemente com crises convulsivas ou com alteraes do nvel de conscincia, inclusive podendo levar
indivduos ao estado de coma (manifestaces de neuroglicopenia). Sem o alerta do sistema adrenrgico, em
parte devido insuficiente elevao plasmtica de catecolaminas, a compensao heptica e renal no acontece. Em
conseqncia, a queda da glicose plasmtica ocorre sem a
resposta neuro-hormonal e a restaurao dos nveis normais de glicemia no ocorre em tempo normal nestes
pacientes diabticos.
Nosso trabalho publicado recentemente estabeleceu
a importante contribuio do rim na defesa do organismo
contra a queda dos nveis plasmticos de glicose14. Na
ausncia de uma resposta heptica e renal coordenada e adequada, o risco de hipoglicemia aumenta de forma substancial. Em uma srie de estudos realizados em pacientes diabticos do tipo 119, ns demonstramos que a resposta renal,
assim como a heptica, defeituosa e o organismo carece de
proteo contra a hipoglicemia. Em virtude da diminuda
atividade adrenrgica durante a queda da glicemia, a elevao compensatria na produo heptica e renal de glicose no ocorre at que os nveis de glicose plasmtica estejam muito baixos. Mesmo assim, a resposta lenta, o que
tende a prolongar o estado de hipoglicemia. Este controle
neuro-hormonal integrado da funo metablica do rim e do
fgado , portanto, essencial na preveno da hipoglicemia.
Por outro lado, qualquer alterao que leve perda de
funo renal, mesmo se a atividade do sistema nervoso
autnomo adequada, tende a reduzir tanto a capacidade do
organismo se proteger contra a hipoglicemia como a de
restaurar os valores normais de glicemia.
Com base neste novo conceito de cooperao
metablica recproca entre o rim e o fgado20, as seguintes recomendaes teraputicas e medidas preventivas
tm sido implementadas no sentido de se estabelecer um
melhor controle da glicemia e reduzir o risco de hiperglicemia extrema e de episdios de hipoglicemia nos pacientes portadores de insuficincia renal:
Procurar manter a glicemia dentro de valores clnicos e fisiolgicos razoveis, como, por exemplo, entre
100 e 180mg/dl, o que ajuda a prevenir extremos de hiperglicemia severa com desidratao intracelular e episdios
de hipoglicemia. A preveno da hipoglicemia especialmente importante em pacientes hospitalizados;
Evitar agentes hipoglicemiantes orais, especialmente metformina e sulfonylureas de ao prolongada.
Salvo raras excees, prefervel tratar todo paciente diabtico com insuficincia renal moderada ou severa (depurao de creatinina inferior a 50ml/min) com insulina;

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 1 - Maro de 2004

Estabelecer um programa de insulinoterapia com

mltiplas injees subcutneas dirias utilizando insulina
de ao rpida, como a insulina Regular (4-6 horas), ou
anlogos de ao mais rpida, como a Lyspro ou Aspart
(2-4 horas), antes das refeies em combinao com uma
insulina de ao intermediria, como a NPH, por exemplo, em duas doses, uma pela manh e outra dose noite
antes de dormir;
Evitar insulina de ao prolongada como a Ultralente e a Lantus (Glargine) para reduzir o risco de hipoglicemia severa e duradoura, o que em geral exige cuidados intensivos e internao hospitalar;
Ajustar a dose de insulina de ao rpida diariamente na dependncia dos valores da glicemia capilar
medida nos perodos pr e ps-prandial. Assim, evitam-se
as grandes flutuaes na glicemia e reduz-se o risco de
hiper- e hipoglicemia;
Ajustar a dose noturna de insulina de ao intermediria (NPH) com base na glicemia capilar medida
pela manh e ajustar a dose matutina de NPH com base na
glicemia capilar medida antes do jantar;
Iniciar, como programa de insulinoterapia alternativo, uma infuso subcutnea contnua com o auxlio de
uma bomba eletro-mecnica porttil em pacientes selecionados. Utilizando um reservatrio de cerca de 300
unidades de insulina de ao rpida, a bomba pode ser
programada para infundir uma quantidade basal de insulina pr-determinada (por exemplo, 1 unidade por minuto
por um perodo de 24 horas) no tecido subcutneo. A dose
adicional de insulina necessria antes de cada refeio
(bolus) pode ser acionada com o simples toque de um
boto na parte externa da bomba. O uso de bombas de
insulina representa uma alternativa providencial para
alguns pacientes diabticos, particularmente os que tm
insuficincia renal, nos quais o controle da glicemia
quase impossvel devido a constantes flutuaes;
Ajustar a dose de insulina basal na dependncia
dos valores de glicemia capilar medidos pela manh e a
dose que precede as refeies (bolus) com base nos valores obtidos 2 horas depois de cada refeio. Tanto o programa com mltiplas injees dirias de insulina como o
programa com bomba de insulina requerem pequenos
ajustes peridicos e freqentes na dose de insulina para
que o risco de hiperglicemia acima de 180mg/dl e
hipoglicemia abaixo de 60mg/dl seja reduzido;
Acrescentar insulina Regular (Lyspro ou Aspart) aos
banhos de dilise peritoneal que contm carboidratos. Na
proporo de 1 unidade de insulina para cada 5 gramas de
glucose, esta medida em geral eficaz e atenua a elevao
da glicemia durante a dilise peritoneal. Por exemplo, para
cada litro de banho de dilise com 25 gramas de glicose
(2,5%) acrescenta-se um total de 5 unidades de insulina
Regular. Esta dose de insulina adicional no substitui a

35

insulina basal ou aquela necessria para cobrir as refeies;

Oferecer transplante combinado de rim e de pncreas para indivduos diabticos com insuficincia renal
terminal, na dependncia da disponibildade de rgos.
Embora o transplante de pncreas e rim combinado geralmente requer dose mais elevada de agentes imunossupressores, a sobrevida funcional do rim transplantado se
prolonga em virtude da proteo contra a nefropatia diabtica oferecida pela normalizao da glicemia. H, tambm, uma reduo significativa no risco de hipoglicemia
e a qualidade de vida dos pacientes muito superior.
Nos ltimos anos, o transplante isolado de ilhotas
pancreticas tem sido recebido com bastante entusiasmo
em alguns centros de pesquisa. Espera-se que, num futuro
muito prximo, esta modalidade deva se tornar rotina na
terapia de pacientes diabticos do tipo 1. O processo simples e consiste de uma infuso intra-heptica transcutnea
de uma soluo contendo cerca de 500 mil a 1 milho de
ilhotas de Langherans extradas de pncreas de diversos
doadores e purificados por um processo de degradao
celular enzimtica. As observaes iniciais indicam que,
comparada ao transplante de pncreas, a transfuso de
ilhotas requer doses menores de agentes imunossupressores, embora ambas modalidades tm resultados clnicos
e metablicos equivalentes. Apesar da escassez global de
rgos disponveis para doao, com o desenvolvimento
da pesquisa na rea de clulas tronco (stem cell) possvel que, em breve, pacientes diabticos com insuficincia renal candidatos a transplante renal possam vir a receber transplante de ilhotas pancreticas como alternativa ao
transplante combinado de pncreas e rim.
Um outro desenvolvimento paralelo e de grande
interesse diz respeito ao pncreas artificial. Num futuro
muito prximo, ser possvel implantar no tecido subcutneo
um sensor de glicose acoplado a uma bomba de infuso de
insulina. A concentrao de glicose no interstcio, que em
geral flutua entre 10 e 15% do valor plasmtico, pode ser
detectata, e o impulso eletrnico decorrente desta medida
pode alterar a quantidade de insulina infundida no tecido
subcutneo. Assim, com a queda da glicose intersticial, a
infuso de insulina diminui e, quando h elevao da concentrao de glicose, a infuso de insulina aumenta. Tanto os
sensores de glicose como a bomba de infuso de insulina j esto disponveis no mercado. Agora resta adaptar as
funes de cada aparelho para se reproduzir o pncreas artificial. Acredita-se que esta modalidade teraputica pode vir
a ser til durante o perodo de transio que antecede o
transplante de pncreas ou de ilhotas de pncreas.
Hipoglicemia em Pacientes Com Insuficincica Renal
Para se reduzir o nmero de episdios de hipoglicemia em pacientes portadores de insuficincia renal,
as seguintes recomendaes so teis:

36

Dietas ricas em fibras e carboidratos complexos

dietas ricas em fibras solveis que podem ser encontradas
em vegetais, legumes, feijo etc, e que contm carboidrados
complexos com muito pouco dos acares simples e refinados (doces, sucos etc.) diminuem o trnsito gastrointestinal
e a digesto e absoro de glicose. Em conseqncia, a
entrada de glicose na circulao prolongada, o que ajuda a
prevenir a queda da glicemia. Em indivduos com episdios
de hipoglicemia freqentes, recomenda-se que estas dietas
sejam consumidas em vrias pequenas refeies dirias, de
quatro a seis refeies, para que a glicose em trnsito lento
no tubo digestivo possa, durante a maior parte do dia, servir
como forma de armazenamento. A mdio e longo prazo, o
consumo de dietas ricas em carboidratos aumenta tambm a
reserva de glicognio heptico, reduzindo, assim, a dependncia do organismo na gluconeognese heptica e renal.
preciso ressaltar, entretanto, que estas dietas favorecem o
ganho de peso corporal e deterioram estados de hipertrigliceridemia em alguns pacientes. Os benefcios de dietas
ricas em carboidratos necessitam, ento, ser avaliados cuidadosamente e comparados aos problemas que resultam da
dieta, como a obesidade e as dislipidemias. Estas recomendaes dietticas devem ser individualizadas, levando-se
em considerao que, em geral, crianas e adolescentes toleram dietas ricas em carboidratos melhor do que adultos.
Dietas com alto contedo de aminocidos so uma
alternativa em pacientes com freqentes episdios de
hipoglicemia. A presena de aminocidos no trato digestivo tambm retarda o tempo de absoro de outros componentes da dieta, principalmente da glicose, e aumenta o
estmulo secreo de glucagon. Em conseqncia, o
glicognio heptico mobilizado de forma mais eficiente,
o que reduz a dependncia do organismo na gluconeognese. Visto que a grande maioria dos pacientes urmicos
est sujeita a sesses peridicas de dilise, esta carga
nitrogenada em excesso pode ser facilmente eliminada, e
alguns episdios de hipoglicemia evitados.
Hipoglicemia recidivante aumenta o risco de
hipoglicemia. Pacientes diabticos com hipoglicemia assintomtica devem procurar manter os nveis de glicose
plasmtica um pouco acima do ideal, ou seja, em torno de
150 a 180mg/dl por um perodo de tempo pr-determinado (3 a 6 meses). Desta maneira, o sistema nervoso se
recupera parcialmete e capaz de lanar uma resposta eficiente e mais adequada aos nveis de glicemia. Este
processo de reajuste no limiar de ativao do sistema nervoso autnomo com descarga adrenrgica imediata ajuda
o paciente a identificar a hipoglicemia mais precocemente, e a ingesta voluntria de acar em tempo hbil
volta a representar uma proteo adicional.
Pacientes com episdios noturnos severos de
hipoglicemia assintomtica, especialmente algumas cri-

O rim e a homeostase de glicose

anas, podem necessitar de um sistema de infuso contnua nasogstrica de glicose durante a noite. Ou seja,
preciso evitar o jejum a todo o custo. Uma opo alternativa a injeo subcutnea de um agente beta-agonista,
como a terbutalina, antes de dormir, estimulando-se,
assim, a produo heptica e renal de glicose endgena.
Em pacientes hospitalizados, em especial aqueles
com doenas crticas que requerem cuidados intensivos,
todos os esforos para se preservar a presso de filtrao
glomerular e a perfuso renal devem ser medidos. A participao renal na defesa do organismo contra a
hipoglicemia depende da produo renal de glicose, que,
por sua vez, depende essencialmente da entrada de substratos precursores da glicose provenientes da circulao.
Qualquer reduo no fluxo sangneo renal pode prejudicar este processo.

CONCLUSES
Estudos recentes confirmaram a vital importncia do rim na manuteno da homeostase da glicose.
Com uma imensa estrutura bioqumica e um sistema de
transporte abundante, o rim capaz de, simultaneamente, utilizar e produzir glicose, participando, assim,
ativamente do controle dos nveis de glicose circulantes. Juntamente com o fgado, o rim obedece a uma
complexa regulao neuro-hormonal, que tem como
prioridade armazenar e mobilizar a energia no organismo, sempre procurando manter, porm, a glicemia dentro de valores normais. O rim impede que se desenvolva hiperglicemia extrema com srias complicaes,
como a hiperosmolaridade e a desidratao intracelular,
e tambem capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao durante os perodos de hipoglicemia iminente, ajudando a prevenir conseqncias desastrosas.
Pequenos ajustes nos medicamentos hipoglicemiantes
orais e nos programas de reposio de insulina em
pacientes diabticos somados a algumas modificaes
na dieta dos pacientes portadores de insuficincia renal
podem ser muito valiosos na preveno tanto de hiperglicemia como de hipoglicemia severas.

AGRADECIMENTOS
Meus sinceros agradecimentos ao Professor Geraldo Chini e Dra. Vilma Soares de Barros pelas sugestes
e excelente reviso do texto, e tambm Diviso de
Nefrologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal Fluminense pelo apoio incondicional
durante vrios anos de pesquisa no exterior.

J Bras Nefrol Volume XXVI - n 1 - Maro de 2004

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REFERNCIAS
1. Wirthernsohn G, Guder W. Renal substrate metabolism.
Physiol Rev 1986;66:469-97.
2. Owen OE, Felig P, Morgan AP, et al. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation. J Clin Invest
196?;48:574-83.
3. Cersosimo E, Judd RL, Miles JM. Insulin regulation of renal
glucose metabolism in conscious dogs. J Clin Invest
1994;93:2584-9.
4. Stumvoll M, Chintalapudi U, Perriello G, Welle S, Gutierrez O,
Gerich J. Uptake and release of glucose by the human kidney: post absorptive rates and responses to epinephrine. J
Clin Invest 1995;96:2528-33.
5. Cersosimo E, Garlick P, Ferretti J. Insulin regulation of renal glucose metabolism in humans. Am J Physiol 1999;276:E78-84.
6. Arem R. Hypoglycemia associated with renal failure.
Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:103-21.
7. Fischer KF, Lees JA, Newman JH. Hypoglycemia in hospitalized patients. N Engl J Med 1986;315:1245-50.
8. Adrogue HJ. Glucose homeostasis and the kidney. Kidney
Int 1992;42:1266-82.
9. Haffner SM, Miettenin H. Insulin resistance: implications for
type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. Am J
Med 1997;103:152-62.

14. Cersosimo E, Garlick P, Ferretti J. Renal glucose production

during insulin-induced hypoglycemia in humans. Diabetes
1999;48:261-6.
15. Meyer C, Dostou JM, Gerich JE. Role of human kidney in glucose counter regulation. Diabetes 1999;48:943-8.
16. Cersosimo E, Zaitseva I, Ajmal M. Effects of beta-adrenergic
blockade on hepatic and renal glucose production during
hypoglycemia in conscious dogs. Am J Physio l
1998;275(38):792-7.
17. Bolli G, DeFeo P, Compangnucci P, et al. Abnormal glucose
counter regulation in insulin-dependent diabetes mellitus:
interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon
and epinephrine secretion. Diabetes 1983;32:134-41.
18. Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus. J
Clin Invest 1993;91:819-28.
19. Cersosimo E, Garlick P, Ferretti J. Abnormal glucose handling by the kidney in response to hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes 2001;50:2087-93.
20. Meyer C, Stumvoll M, Nadkarni V, Dostou J, Mitrakou A,
Gerich J. Abnormal renal and hepatic glucose metabolism in
type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1998;102:619-24.

10. Cahill GF Jr, Herrera MG, Morgan AP, et al. Hormone-fuel

interrelationships during fasting. J Clin Invest 1966;45:1751-69.
11. Cahill GF Jr. Starvation in man. N Engl J Med 1970;
282:668-75.
12. Cersosimo E, Molina P, Abumrad NN. Renal glucose production during insulin-induced hypoglycemia. Diabetes
1997;46:643-6.
13. Cersosimo E, Molina P, Abumrad NN. Renal lactate metabolism and gluconeogenesis during insulin-induced hypoglycemia. Diabetes 1998;47:1101-6.

Endereo para correspondncia:

Eugenio Cersosimo
Mail Code 7886 7703 Floyd Curl Drive
78229-3900 San Antonio, Texas, USA
E-mail: eugenio6970@aol.com