10 DIC 12 | Seminario de actualizaci n

Pancreatitis crnica
La pancreatitis crnica sigue siendo una enf ermedad dif cil. Seminario f ocalizado en la f isiopatologa y
patologa. Estudios diagnsticos modernos, tcnicas quirrgicas y ef icacia de los micronutrientes.

Introduccin
La pancreatitis crnica es un trastorno inflamatorio progresivo en el que el parnquima secretor del
pncreas es destruido y reemplazado por tejido fibroso lo que, con el tiempo, conduce a la desnutricin y la
diabetes. Dos son las formas reconocidas - el tipo 1, con la calcificacin de un conducto grande y la
variante de enfermedad de los conductos pequeos. En Europa y EE.UU., la enfermedad es poco comn;
en Francia, su prevalencia es de 26/100.000 personas. Esta prevalencia no es muy diferente a la media de
tres estimaciones de Japn, pero es considerablemente inferior a la cifra de 114 a 200/100.000 en el sur de
India.
En general, el sntoma principal de la pancreatitis crnica es el dolor, el cual se presenta como ataques que
imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de dcadas de
investigacin, el tratamiento de la pancreatitis crnica sigue siendo emprico en la mayora de los pacientes,
lo que motiva repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento
es un signo de la incertidumbre acerca de cmo se identifican los factores causales que llevan a la
enfermedad.
Definicin
Tradicionalmente, la pancreatitis crnica ha sido clasificada fundamentalmente como diferente de la
pancreatitis aguda, ya que este ltima se caracteriza por la restauracin a la normalidad de la histologa
pancretica, despus de la recuperacin clnica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis
aguda recurrente y la pancreatitis crnica son consideradas como una enfermedad continuum. Existen
varias razones para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crnica;
hay una superposicin de factores causales, tanto genticos como ambientales; los protocolos
experimentales pueden ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de
pancreatitis es estereotipado- los pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la
amilasa, la lipasa y el tripsingeno en sangre.
Fisiopatologa y patologa
Desde la dcada de 1950, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis
comienza como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las clulas acinares
pancreticas. La clula acinar rpidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana
basolateral en los vasos linfticos a travs del intersticio y pasa directamente al torrente sanguneo.
Algunos grnulos de cimgeno tambin liberan sus enzimas almacenadas basolateralmente. Estos eventos
producen inflamacin. Los resultados de estudios clnicos prospectivos coinciden con esta secuencia de
pancreastasis-pancreatitis.
El trabajo experimental ha identificado una explosin de especies de oxgeno reactivas (EOR) como el
disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamacin, debido a la activacin de la
cascada de sealizacin que convierte a la clula acinar daada en una fbrica de quimiocinas y citocinas.
Las EOR poseen varias funciones fisiolgicas, como la seal de traduccin, pero un exceso de EOR en
comparacin con la capacidad antioxidante (estrs electroflico) es potencialmente muy perjudicial. El
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bloqueo de la exocitosis parece estar causado por la interrupcin de la va de la transulfuracin de la

metionina que produce residuos metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatin). Este problema
tambin se produce en la pancreatitis aguda o en la pancreatitis aguda cronificada.
En los pacientes que desarrollan pancreatitis crnica de los conductos grandes, los estudios en la fase de
reposo de la enfermedad muestran que la composicin de los fluidos del pncreas cambian de una manera
que, por razones inciertas, facilita los depsitos de protena que son los precursores de los clculos de
carbonato de calcio. 1) Hay un aumento precoz de la secrecin de enzimas y calcio, pero una disminucin
del inhibidor de la proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato. 2) Las concentraciones de
los productos de oxidacin de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreticos, lo que sugiere la
progresin del estrs electroflico, y en un aparente intento de compensacin, aumentan las concentraciones
de los antioxidantes naturales lactoferrina y mucina. 3) Estn alteradas las concentraciones de dos protenas
de estrs (aumento de la protena asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrs
electroflico; y concentraciones variables de la protena de piedra pancretica [PSP]/reg, antes denominada
litoastina, la cual tiende a formar un enrejado fibroso a la digestin parcial por la tripsina. (4) Hay un
aumento de la GP-2, un componente secretado por la membrana del grnulo de cimgeno. (5) Las
concentraciones de enzimas lisosmicas aumentan en el fluido ductal, y aparecen trazas de tripsina. Por otra
parte, la va del metabolismo de la metionina permanece fracturada.
Desde el punto de vista histolgico, la definicin de la trada de enfermedad estable (independientemente
de las causas principales o la ubicacin) incluye: la prdida de los acinos, la infiltracin de clulas
mononucleares y la fibrosis. Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal
en el material extrado con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada
pancreatitis del surco (paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que
parecen dar lugar tanto a los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro
adyacente a los focos inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresin de sustancias
qumicas en las terminaciones nerviosas nociceptivas.
La inmunocitoqumica da informacin valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crnica. Las clulas
acinares, que al principio de la enfermedad estn hiperplsicas, expresan una gran cantidad de
monooxigenasas del citocromo P450 (CYP), al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los
hepatocitos. En su origen, las enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hgado. El CYP
metaboliza los productos qumicos lipoflicos (xenobiticos) del medio ambiente. En la primera fase, la
enzima utiliza los EOR para hidroxilar el sustrato, el cual, en general, luego se somete a las reacciones de
conjugacin de la segunda fase, a menudo con glutatin, y es catalizado por la glutatin transferasa. La
denominada induccin enzimtica puede estar acompaada por la expansin del retculo endoplsmico,
para que, al menos inicialmente, la clula segregue ms de sus productos normales. Sin embargo, esta
reaccin de defensa falla si el proceso de la primera fase (por ej., CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1)
produce un metabolito xenobitico reactivo. Las lesiones de la clula dependen de si existen o no medios
de defensa suficientes para los ERO y las especies reactivas xenobiticos: enzimas antioxidantes (Incluida
la glutatin peroxidasa selenio-dependiente); glutatin transferasa, glutatin y, cido ascrbico (la forma
biolgica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La inmunoqumica muestra que
estos mecanismos de defensa son insuficientes para satisfacer el aumento de la carga oxidante en las clulas
acinares; por lo tanto, muestran signos de estrs electroflico como el exceso de lipofucsina y la
microvesiculacin citoplasmtica.
La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crnica las clulas estrelladas intersticiales estn activas;
estas clulas representan una parte importante en la progresin de la enfermedad, ya que controlan la
sntesis y la degradacin de las protenas de la matriz extracelular. Los resultados de la histoqumica
sugieren una influencia causal de dos factores - el aumento de los productos de peroxidacin de los lpidos
causado por un exceso de EOR en los acinos adyacentes y, la liberacin de los productos de
desgranulacin de los mastocitos, en particular el factor de crecimiento transformador 1. Los dos factores
estn vinculados en cuanto a que las EOR y sus productos de oxidacin son activadores naturales de los
mastocitos. La activacin de las clulas estrelladas est aumentada por las citocinas de los leucocitos
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infiltrantes y las clulas acinares daadas. La etapa final de la pancreatitis crnica se identifica por la
prdida de todo el tejido secretor, la desaparicin de las clulas inflamatorias y la intensa fibrosis. Esta
progresin se asemeja a la de la hepatitis crnica activa en su transformacin a hgado cirrtico.
Principales caractersticas histolgicas de los subtipos de pancreatitis crnica
Comn*
Lesiones
Distribucin
Extensin

En parches
Variable

Sistema ductal
Conducto principal

Irregularmente
dilatado
Todos los
Tapones proteicos
conductos
Tendencia Calcificante Si
(pancreatitis del
Destruccin Epitelial
surco)
Neutrfilos
Clulas inflamatorias

Fibrosis
qustica#

Obstructiva

Autoinmune

Difusa
Total

Difusa
Total

Difusa
Total o focal

Mnimamente
dilatado
Intralobular e
interlobular
No

Suavemente
Estrechado
dilatado
No

No

No

No

No

No

Si (tipo 2)

No
No
Mononucleares No

No
No

No
Plasmolinfocticos
Perilobular,
Principalmente Perilobular, Perilobular,
Fibrosis
intralobular,
perilobular
intralobular intralobular
periductal
Seudoquiste
Frecuente
No
No
No
* No incluye la variante de pequeos conductos (como en al menos el 30% de los
casos) en la que lo caracterstico es el dao focal de las clulas acinares y los
complejos tubulares. La pancreatitis del surco es similar a la forma comn, a
excepcin del predominio de destruccin del epitelio ductal y los quistes. # Las
primeras lesiones ocurren en el tero. Las lesiones difusas ocurren proximal a la
obstruccin.
La tabla resume las caractersticas histolgicas de la pancreatitis crnica comn en comparacin con las
caractersticas de tres variantes en las que las lesiones son difusas. En la fibrosis qustica, la lesin
pancretica es una forma difusa de la pancreatitis crnica, donde los signos inflamatorios desaparecen al
nacer, excepto en los pacientes con mutaciones leves en el gen regulador de la inductancia transmembrana
(CFTR), quienes podran tener ataques recurrentes. Las lesiones uniformes tambin ocurren proximales a la
obstruccin ductal y en la pancreatitis autoinmune. Esto ltimo puede involucrar a la totalidad o parte de la
glndula y tiene dos subtipos. Las caractersticas de la pancreatitis autoinmune tipo 1 ms comn es un
infiltrado linfoplasmoctico denso con predominio de clulas IgG4+, esclerosis periductal en remolino y
venulitis obliterante. El tipo 2 se caracteriza por la destruccin ductal, con grupos de neutrfilos infiltrados
en la pared del conducto, acompaados por linfocitos y clulas plasmticas.
Causas
Factores Causales
Txicos
Xenobiticos
Alcohol
Humo del cigarrillo
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 Hidrocarburos voltiles ocupacionales

Medicamentos: fenacitina valproato, tiazidas,
estrgenos, azatioprina
Endgenos
Hipercalcemia, hiperparatiroidismo
Hiperlipidemia, deficiencia lipoprotena lipasa
Insuficiencia renal crnica
Infeccin o infestacin
VIH, virus de las paperas, virus Coxsackie
Echinococcus, Cryptosporidium
Genticos *
Mutacin de CFTR
Mutacin de PRSS1
Mutacin de SPINK1
Obstruccin del conducto pancretico principal
Cncer
Cicatrices postraumticas
Destruccin pos conducto en el ataque severo
Pancreatitis aguda recidivante
Autoinmune
Varios
Clculos biliares
Pos trasplante
Pos irradiacin
Enfermedad vascular
Idioptica
Precoz o tarda
Tropical
El 90-95% de los pacientes adultos con pancreatitis crnica, a excepcin de aquellos con fibrosis qustica,
tiene una enfermedad alcohlica o idioptica. Las causas infecciosas son raras. La relacin entre la
pancreatitis crnica y los frmacos (por ej., el valproato) es principalmente anecdtica. Los estudios
realizados en Italia, China y Japn informan de una asociacin con los clculos biliares en el 30% de los
pacientes.
Alcohlicas
El alcohol ha sido considerado como la causa principal pancreatitis crnica en Europa, EE.UU., Brasil,
Mxico y Sudfrica, pero tambin ahora se lo considera como causa principal en Australia y Corea del
Sur. Sin embargo, en un estudio italiano multicntrico reciente y en una auditora en EE. UU., el exceso de
alcohol fue el factor predominante en solo el 34% y 44% de los casos de pancreatitis crnica,
respectivamente. Otro estudio mostr que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo.
No est claro si estos datos nuevos reflejan las diferencias en la definicin de enfermedad por bebidas
alcohlicas o un cambio genuino en la causa de la pancreatitis crnica.
Los estudios experimentales han demostrado que, aunque el pncreas procesa el etanol en forma eficiente
(a travs de una va no oxidativa que produce steres etlicos de los cidos grasos y por la oxidacin por la
va acetaldehdo), in vitro, sus metabolitos daan las clulas acinares y activan las clulas estrelladas. Sin
embargo, el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crnica. Por lo tanto, el hallazgo de un
intervalo latente de 15 aos o ms en los pacientes que consumieron 150 gramos o ms de etanol por da como se comprob recientemente en India - es sorprendente. Por otra parte, menos del 10% de las personas
que beben alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros
factores que interactan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo.
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En los modelos animales, las dosis pequeas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de
otras sustancias qumicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados podran racionalizar la
vieja observacin de que no hay un umbral para la toxicidad pancretica del etanol, pero datos obtenidos
recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por da. Por otra parte, el CYP2E1 es la va principal
que metaboliza el etanol durante la ingestin excesiva crnica, pero esta va libera EOR.
Idioptica
El 60-70% de los casos de pancreatitis crnica en India y China se catalogan como idiopticos, como as a
la mitad de los casos en Japn. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idioptica que afecta a
personas jvenes y propende a la diabetes y la formacin de clculos grandes. La enfermedad es reportada
principalmente en los pases en desarrollo de Asia, frica y Amrica Central, donde intervienen la
desnutricin grave y los glucsidos cianognicos de la cassava (mandioca). La descripcin clsica de la
pancreatitis tropical proviene de Kerala, al sur de India; sin embargo, las estadsticas de ingresos al hospital
revelaron que la enfermedad disminuy 6 veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de
mandioca. En cambio, la disminucin coincidi con la introduccin en esa provincia de la electricidad, lo
que elimina la dependencia de la iluminacin tradicional (a base de kerosn). Actualmente, en India, la
incidencia de pancreatitis tropical corresponde al 3,8% de los casos de pancreatitis crnicas.
Otras causas txicas
El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente de pancreatitis
crnica; la relacin fue verificada a partir de los experimentos de toxicologa por inhalacin. Un estudio de
control de casos del Reino Unido identific como otro factor de riesgo a los hidrocarburos voltiles
ocupacionales. Esta relacin est confirmada por estudios descriptivos de Chennai, India, y Soweto,
Sudfrica, los cuales tambin informan sobre la relacin regular con kerosn o parafina, respectivamente, de
las cocinas, calentadores o lmparas, en pacientes con pancreatitis crnica (potencialmente relevantes en
Kerala). Los daos txicos del pncreas producidos por los petroqumicos han sido documentados en
vertebrados inferiores. Por otra parte, los modelos animales ms simples de pancreatitis crnica que se
desarrollan a travs de una fase aguda solo implican una inyeccin parenteral de dibutilestao (que tiene
muchos usos industriales) mientras que el dao es amplificado por el alcohol.
Todos estos hallazgos refuerzan la evidencia patolgica de que el pncreas es un rgano verstil, y tambin
vulnerable a la metabolizacin xenobitica. Los xenobiticos inhalados que sobreviven a la circulacin
pulmonar representan una amenaza importante al llegar al pncreas directamente a travs de su rica
irrigacin arterial.
Autoinmune
La pancreatitis autoinmune (2-4% de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistmica (tipo 1) o
puede afectar solo al pncreas (tipo 2). La expresin del antgeno DR-1 de los leucocitos humanos
aberrantes en las clulas ductales del pncreas podra presentar autoantgenos a los linfocitos. Los antgenos
pancreticos especficos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbnica, la SPINK1 y un pptido
presente en las clulas acinares que tiene homologa con las secuencias de aminocidos de la protena de
unin del plasmingeno de Helicobacter pylori (que podra representar mimetismo molecular), y tambin
de la protena ubiquitina ligasa (un cofactor de los receptores de de hormonas esteroides y un pptido
importante para la va de degradacin de la protena intracelular).
Gentica
Normalmente, cuando el tripsingeno se activa antes de tiempo en el pncreas, es inhibido por la SPINK1
para luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina; si todo lo dems falla,
se cuenta con la potente accin inhibidora del glutatin. La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara
causada por una mutacin de la funcin de ganancia (autonmica dominante, penetracin 80%) en el gen
del tripsingeno catinico (PRSS1), el cual produce una forma resistente a la degradacin de la tripsina;
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esta relacin ha sido demostrada en un modelo de ratn transgnico de lesin pancretica crnica. La
mutacin de PRSS1 no se asocia con la pancreatitis crnica alcohlica la pancreatitis tropical. Por el
contrario, una mutacin de prdida de funcin de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomtica
de la enfermedad, pero se piensa que es ms un factor predisponente o modificador que una causa directa.
Tambin se han descrito mutaciones en otros genes que podran aumentar la amenaza de la tripsina, como
puede ser la mutacin de prdida de funcin del gen PRSS2 (codifica el tripsingeno aninico), que
protege contra la pancreatitis.
La pancreatitis idioptica crnica se asocia con una mutacin del gen CFTR. Los pacientes pueden tener
un alelo recesivo anormal, pero la posesin de dos confiere 40 veces ms riesgo de desarrollar una
pancreatitis crnica idioptica, el cual se eleva a 500 veces en los pacientes que tambin tienen una
mutacin del SPINK1. Algunos pacientes con pancreatitis idioptica crnica con mutaciones del CFTR
tienen una forma atpica de fibrosis qustica. Recientemente se han revisado tres aspectos de la funcin del
CFTR. El CFTR est en el polo luminal de las clulas acinares en las que podra facilitar el reciclado de
membrana y la exocitosis, como lo hace en otros lugares. El CFTR transporta bicarbonato y glutatin - lo
que facilita la solubilidad de las mucinas en las secreciones - a travs de la membrana luminal de las clulas
ductales adyacentes al espacio centroacinar. El CFTR es activado por el estrs electroflico, pero es
protegido por los tioles y el cido ascrbico. Por otra parte, en los pacientes con pancreatitis crnica, el
CFTR est mal localizado en el citoplasma de las clulas ductales; en la enfermedad autoinmune, esta mala
localizacin se corrige por la accin de los esteroides, que tambin reducen la inflamacin, restauran la
secrecin del bicarbonato y las enzimas y regenera las clulas acinares.
Las mutaciones en CFTR y SPINK1 tambin han sido descritas en los pacientes con hipertrigliceridemia o
hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad, en el 10% de las pancreatitis crnicas
alcohlicas y en casi el 50% de todos los casos en general, se ha identificado un dficit molecular que
contribuye a la
pancreatitis crnica.
Patognesis
No hay acuerdo sobre cmo estos diferentes factores causales llevan a la pancreatitis crnica. Hay muchas
hiptesis sobre la patogenia de la enfermedad, las cuales se dividen en 5 categoras principales.
Teora ductal
Una hiptesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teora se centra en la
predominancia de la calcificacin de los depsitos de protenas (hiptesis de los tapones proteicos), el
estancamiento de los jugos pancreticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por
el pasaje de clculos biliares) y, el ataque autoinmune primario.
Teora acinar
Otra hiptesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daa en forma directa a
las clulas acinares (hiptesis del metabolito txico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la
colecistoquinina (CCK), o a travs del CYP2E1; tambin se atribuye a la activacin de las clulas
estrelladas, sobre todo en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad est causada
por la toxicidad del cianuro en el pncreas.
Dos teoras del dao
Hay dos teoras del dao que se proponen como causa de la enfermedad: las variaciones incluyen una
secuencia de conducto a acinos y viceversa o, la que dice que hay los acinos son daados en forma
repetida. Esta ltima teora es la ms popular e incorpora la idea de que la necrosis recurrente conduce a la
fibrosis periductal. Se considera que el primer ataque de pancreatitis corresponde a la autodigestin
causada por la actividad de la tripsina no regulada en las clulas acinares. Si este ataque es suficientemente

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grave como para atraer a los macrfagos (hiptesis de la pancreatitis aguda centinela), el dao posterior de
la glndula (por el alcohol o el estrs electroflico) conduce a la fibrosis, a travs de las clulas estrelladas
estimuladas por los macrfagos.
Teora del estrs electrfilico
La teora del estrs electroflico es el equivalente en el pncreas de la hepatotoxicidad por paracetamol o
tetracloruro de carbono, que resulta de la proteccin insuficiente del glutatin contra el ataque electroflico
(va CYP) sobre las principales macromolculas - no por ello menos, las enzimas de las vas de
transulfuracin de la metionina hacia el glutatin. Sin embargo, el estrs electroflico de la pancreatitis
crnica por metabolitos txicos - y, por lo tanto, la pancreastasis recurrente - se desarrolla a lo largo de
muchos aos como resultado de la repeticin de la exposicin a mltiples xenobiticos. La insuficiencia
previa del consumo de micronutrientes, especialmente metionina y cido ascrbico, facilitan la aparicin
del problema. Los diferentes productos de oxidacin de los radicales provocan la desgranulacin de los
mastocitos en el intersticio, causando inflamacin, activacin de los reflejos axnicos nociceptivos y
fibrosis. El hecho de saber que en la pancreatitis crnica subyace la alteracin de la disponibilidad de
metilos y tioles (glutatin) ha permitido extender el concepto del estrs electroflico a la pancreatitis crnica
que se asocia con mutaciones de los genes. As, se considera que la exposicin diaria de las clulas
acinares a los restos de tripsina en las personas con mutaciones de PRSS1 o SPINK1 agotan las reservas de
glutatin. Cabe destacar que aquellos con mutaciones de CFTR seran vulnerables no solo a la
pancreastasis sino tambin a la calcificacin de los tapones proteicos (enfermedad de los conductos
grandes) cuando la protena residual del CFTR queda inmovilizada por el estrs electroflico.
Teora de las causas mltiples
Esta hiptesis final establece que diferentes factores causales conducen al dao a travs de diferentes vas:
este concepto incorpora las otras teoras al tiempo que destaca que la isquemia del pncreas puede agravar
la enfermedad.
Caractersticas clnicas
La pancreatitis alcohlica crnica se presenta en la cuarta o quinta dcadas de la vida y afecta
principalmente a los hombres. La enfermedad idioptica tiene una forma de comienzo precoz (segunda
dcada) y otra de inicio tardo (sexta dcada), con similar distribucin en ambos sexos. La enfermedad
hereditaria se manifiesta hacia los 10 aos y la pancreatitis tropical entre los 20 y los 30 aos, mientras que
el tipo ms comn - una forma de enfermedad autoinmune - afecta a los hombres en la sexta dcada de la
vida.
La pancreatitis crnica suele presentarse de cuatro maneras diferentes: pancreatitis aguda manifiesta o
pancreatitis aguda recurrente (el diagnstico verdadero de pancreatitis crnica se sospecha cuando los
ataques de pancreatitis se repiten despus de la colecistectoma); dolor constante, sntomas y signos de
complicaciones locales de la enfermedad (por ej., seudoquistes, compresin de los rganos vecinos o
trombosis vascular), o trastornos que sugieren una insuficiencia pancretica exocrina o endocrina, o ambas,
en la que es frecuente la presencia de clculos pancreticos. Estas caractersticas constituyen la base para la
clasificacin ms reciente.

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En la enfermedad alcohlica, el intervalo entre el primer ataque y la esteatorrea (que significa la prdida
del 95% de los acinos) es de alrededor de 13 aos, un lapso considerablemente ms corto que en la
enfermedad idioptica de reciente comienzo o la pancreatitis hereditaria (>26 aos). Los clculos
pancreticos aparecen ms temprano en las pancreatitis de las zonas tropicales, y antes en la enfermedad
alcohlica que en la idioptica. La diabetes podra comenzar antes que la enfermedad, al mismo tiempo o
despus de iniciada la esteatorrea.
El dolor es el sntoma principal en todos menos el 10-15% de los casos de las pancreatitis crnicas; estos
casos suelen presentarse en personas mayores con enfermedad idioptica, o en pacientes con pancreatitis
autoinmune, que podran presentarse con esteatorrea, diabetes o ictericia. El dolor es agotador y ocurre en
episodios que duran aproximadamente una semana pero tambin puede ser constante. Se inicia en el
epigastrio y se irradia hacia la espina dorsal o se localiza en el hipocondrio izquierdo, irradindose a la
regin infraescapular izquierda. A veces, el dolor se asocia con nuseas y vmitos y puede ser parcialmente
aliviado al sentarse e inclinarse hacia adelante o al aplicarse calor local o revulsivos, sobre todo en la
espina dorsal o el epigastrio. El dolor puede ser tan intenso que los pacientes temen ingerir alimentos y
bajan de peso. La mayora de los estudios, pero no todos, han informado que el dolor disminuye
considerablemente una vez que la enfermedad se atena (lo que sugiere que para que haya dolor
pancretico los acinos deben ser viables). Sin embargo, para entonces, los pacientes ya se han convertido
en adictos a los analgsicos narcticos, lo cual podra ocasionar la prdida de puestos de trabajo, hogares o
familias.
Dolor en la pancreatitis crnica
Causado por la enfermedad
Inflamacin activa*
Alteracin nociceptiva
Inflamacin neurognica*
Sensibilizacin nerviosa visceral *
Sensibilizacin nerviosa central
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 Psicolgica
Hipertensin
Colecistoquinina aumentada va ductal o tisular
Isquemia del tejido
Causada por complicaciones
Masa inflamatoria de la cabeza del pncreas
Obstruccin de la va biliar o el duodeno
Seudoquiste
Cncer de pncreas
Causados por el tratamiento
Opiceos gastroparesia o estreimiento
Causados por problemas relacionados
lcera pptica
Clculos biliares
Isquemia mesentrica
Estenosis del intestino delgado
Somticas (por ej., cicatriz, ciruga)
Los productos de desgranulacin de los mastocitos y el sulfuro de hidrgeno
son mediadores potenciales.
Los factores de la lista podran contribuir al dolor en pacientes con pancreatitis crnica: los productos de
desgranulacin de los mastocitos y el sulfuro de hidrgeno son mediadores plausibles del componente
pancretico. La intensidad del dolor contrasta con la ausencia de signos especficos en la enfermedad no
complicada. El eritema ab igne es una herramienta til para el diagnstico de pancreatitis crnica en estos
pacientes, como es el meteorismo en los pacientes cuyo dolor ha llevado a la dependencia de los
analgsicos narcticos. La inflamacin epigstrica sugiere un seudoquiste, una masa inflamatoria, o cncer.
Los pacientes con compromiso multisistmico por lo general tienen la forma autoinmune de la pancreatitis
crnica.
La pancreatitis crnica comn tiene una alta mortalidad, con una tasa cercana al 50% dentro de los 20 a 25
aos del comienzo de la enfermedad, como resultado de las complicaciones de un ataque, la coexistiendo
enfermedad, o el efecto del alcoholismo. Los pacientes con pancreatitis crnica tienen mayor riesgo de
cncer de pncreas, responsable del 3% de las muertes. Aunque el riesgo de cncer de pncreas es
especialmente elevado en los pacientes con pancreatitis hereditaria, no tienen un riesgo mayor de mortalidad
que la poblacin general. La pancreatitis autoinmune tampoco afecta la supervivencia a largo plazo.
Diagnstico
En los pacientes con sospecha de pancreatitis crnica, los anlisis de laboratorio de rutina podran revelar
diabetes incipiente, hiperlipidemia tipo 1 o hipercalcemia. Si hay sospecha de enfermedad autoinmune tipo
1, la serologa mostrar una concentracin elevada de -globulina, IgG (predominantemente IgG4), y
varios anticuerpos, incluyendo antilactoferrina, anti anhidrasa carbnica, factor reumatoideo y anticuerpo
antincleo. Un hepatograma anormal puede evidenciar enfermedad heptica alcohlica, esteatohepatitis no
alcohlica, colangitis esclerosante, metstasis de un cncer de pncreas superpuesto, clculos biliares, o ms
comnmente, constriccin de los conductos biliares intrapancreticos, lo cual ocurre al principio de la
pancreatitis autoinmune.
La confirmacin del diagnstico de pancreatitis crnica (sin calcificacin) se hace mediante la histologa de
las muestras del pncreas obtenidas por biopsia o reseccin en cua. Sin embargo, esto es poco prctico.
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Las tcnicas ms eficaces son la reduccin del bicarbonato, con o sin contenido de la enzima del aspirado
duodenal despus de la intubacin y la estimulacin hormonal (con secretina con o sin CCK o su anlogo
cerulena) y las anormalidades de los conductos pancreticos visualizadas mediante la
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE) - la primera es sustancialmente mejor para la
deteccin de la enfermedad de los pequeos conductos. Sin embargo, la prueba de secrecin est
disponible en solo unos pocos centros en todo el mundo (tampoco es seguro si el test secretorio
endoscpico es til). Por otra parte, la CPRE ha sido en gran medida reemplazada por la
colangiopancreatografa por resonancia magntica (CPRM) porque en el 4% de los pacientes la CPRE
puede precipitar la pancreatitis.
No hay pruebas no invasivas que sustituyan a la prueba hormonal para el diagnstico de pancreatitis
crnica. Por el contrario, se han desarrollado mtodos de imagen sofisticados, de manera que la ecografa
tradicional ha quedado totalmente obsoleta. La disponibilidad de estudios de imgenes es impresionante: la
tomografa computarizada (TC); la TC multidetector (TCMD); la resonancia magntica y la CPRM, las
cuales proporcionan imgenes de excelente calidad de los conductos pancreticos principales pero no
siempre detectan las alteraciones de las ramas colaterales como lo hace la CPRM; la CPRM mejorada por
secretina, que tambin muestra el llenado duodenal por las secreciones pancreatobiliares y es ms segura
que la MRCP estndar para identificar la enfermedad en los conductos pequeos; la ecografa endoscpica
(EE), la cual permite identificar lesiones parenquimatosas y de los conductos (criterios de Rosemont), pero
que es observador dependiente y tiende a sobrediagnosticar la enfermedad; la resonancia magntica
ponderada por difusin y, la PET (tomografa por emisin de positrones). Esta ltima no ha sido evaluada
adecuadamente en la pancreatitis crnica, mientras el papel de la EE sigue adquiriendo cada vez ms valor.
No hay ningn algoritmo de investigacin adecuado en todo el mundo, porque en gran parte depende de
los recursos disponibles y de la experiencia, pero no se recomienda utilizar una batera de pruebas para el
diagnstico presuntivo de pancreatitis crnica porque puede dar muchos resultados positivos falsos y
generar mucha ansiedad en el paciente.

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1La radiografa abdominal puede mostrar los clculos del pncreas en el 30% (casi 100% de especificidad)
de todos los pacientes y en la mayora de los pacientes con pancreatitis tropical. Si el paciente presenta
heces grasas despus de una larga historia de ataques de dolor pancretico, este enfoque por etapas es
innecesario. En este caso, probablemente cualquiera de las siguientes pruebas sea suficiente para el
diagnstico: esteatocrito cido en materia fecal (de alto valor), con el cual se evita la necesidad de la
prueba tradicional de 3 das); la elastasa fecal (baja); la recuperacin en el aire espirado del C13
proveniente de una carga de triglicridos mixtos marcados con C13 (baja) o, el tripsingeno srico (bajo).
Sin embargo, para identificar el tipo de enfermedad es necesaria la TC.
Los estudios de imgenes muestran alteraciones diferentes en la pancreatitis autoinmune tipo-1. Tanto la
ecografa como la TCMD normalmente muestran agrandamiento de la glndula, con forma de salchicha.
La CPRE muestra las estrecheces largas o mltiples de los conductos pancreticos y a veces una estrechez
larga en el conducto biliar distal o una colangitis esclerosante. Los resultados de un ensayo indican que la
CPRM no puede reemplazar a la CPRE para el diagnstico de enfermedad autinmune. Esos signos en las
imgenes son suficientes para hacer el diagnstico en un paciente con una concentracin aumentada de
IgG4 en el suero. Si todava existe la duda diagnstica (como en un paciente con enfermedad de tipo 2,
para la cual no existen marcadores sricos) pueden requerirse una prueba teraputica con esteroides o la
histologa de una muestra de biopsia o quirrgica, o ambas.
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Existen dos problemas diagnsticos difciles de resolver. El primero es cmo se puede distinguir entre una
masa inflamatoria de una pancreatitis crnica comn, una enfermedad autoinmune focal y un
adenocarcinoma pancretico con pancreatitis crnica proximal? El aumento de las concentraciones de IgG4
puede ocurrir en los tres cuadros y los marcadores tumorales existentes no son suficientemente especficos
para distinguir entre ellos, aunque se estn desarrollando otros nuevos. Para confirmar la pancreatitis
autoinmune, las clulas tumorales podran ser identificadas mediante la EE, la biopsia guiada por TCMD o
la biopsia con aguja simple. La PET/TC con F18-fluorodesoxiglucosa facilita la identificacin del cncer
pero el aumento de la recaptacin tambin se observa en la pancreatitis autoinmune (como la mayor
recaptacin de galio). Como prueba diagnstica final se podra usar una muestra de pancreatectoma, para
confirmar la presencia de tumor mucinoso papilar intraductal en un paciente con sospecha de enfermedad
idioptica de los conductos grandes. El segundo problema diagnstico se refiere a si el clnico debe realizar
un estudio de las mutaciones genticas. Una revisin reciente brinda evidencia valiosa. La prueba de la
mutacin del PRSS1 es aceptable en los individuos jvenes sintomticos o en aquellos con antecedentes
familiares de pancreatitis; si el resultado es positivo, se requiere el consejo y el seguimiento mdico. No
existen pruebas para la mutacin de SPINK ni tampoco hay pruebas confiables para la mutacin de CFTR
en el contexto de la pancreatitis aislada. En su lugar, cuando se sospecha la fibrosis qustica atpica se
puede utilizar el test del sudor. Cuando la concentracin de cloruro es borderline (4059 mmol/L) o
anormal (>60 mmol/L), los pacientes deben ser derivados al especialista. Sin embargo, la vulnerabilidad del
CFTR al estrs electroflico podra explicar tanto los resultados positivos falsos del test del sudor como las
diferencias en los resultados de los potenciales nasales en diversas condiciones (por ej., malnutricin grave).
Tratamiento
Objetivos teraputicos
Los objetivos teraputicos para la pancreatitis crnica son el alivio del dolor agudo y crnico, la detencin
del proceso patolgico para evitar la repeticin de los ataques, la correccin de las consecuencias
metablicas como la diabetes y la malnutricin y, el manejo de las complicaciones y los problemas
psicosociales. El tratamiento endoscpico, la ciruga, o ambos, solo son necesarios cuando el tratamiento
mdico ptimo no alivia el dolor ni consigue manejar las complicaciones especficas.
Es importante el apoyo emocional del paciente, en particular si sufre su primer ataque. Se les debe
aconsejar el abandono del alcohol y los cigarrillos, aunque no hay evidencia de que estas medidas hagan
ms lenta la progresin de la enfermedad. Tambin puede ser necesario derivar al paciente a
psicopatologa. Es importante la continuidad del tratamiento para ganar la confianza del paciente y
minimizar el riesgo de adiccin a los narcticos.
Analgsicos
Los pacientes con ataques espordicos no requieren la administracin regular de analgsicos, la que debe
seguir los lineamientos de la OMS. El tratamiento analgsico comienza con el paracetamol o los
aniinflamatorios no esteroides, o ambos, seguidos de un antidepresivo neurolptico. Los analgsicos
narcticos deben evitarse en lo posible. Para poder calificar la respuesta al tratamiento, es til llevar un
diario sencillo con una escala analgica visual de 10 puntos. No se deben utilizar los dispositivos para
liberar morfina controlados por el paciente, aun en un ataque. Estos frmacos pueden empeorar el dolor
mediante la induccin de la desgranulacin de los mastocitos y por otra parte, causar una paresia gstrica
con constipacin.
Esteroides y tratamiento enzimtico
En la pancreatitis autoinmune, el tratamiento con esteroides se asocia con un alivio rpido de los sntomas.
La dosis inicial es de 3040 mg/da de prednisolona, la cual se debe ir disminuyendo a lo largo de 3 meses
mientras se monitorea la concentracin de IgG srica y los signos en las imgenes. Para prevenir las
recadas, se recomienda el tratamiento de mantenimiento prolongado con 5,0 a 7,5 mg/da de prednisolona.
Las recurrencias, que ocurren ms a menudo en la enfermedad tipo 1, favorecen el desarrollo de clculos
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pancreticos.
Se piensa en que en los pacientes con enfermedad de los conductos pequeos, las clulas acinares del
pncreas estn bajo el estmulo constante de la CCK, debido a que la liberacin de proteasas pancreticas
en el duodeno permite mejorar la supervivencia de un pptido liberador de CCK en la mucosa duodenal.
Sobre esta base, se han probado los siguientes tratamientos: enzimas pancreticas orales (sin cubierta
entrica), octreotida subcutnea y, un antagonista del receptor de CCK-A, la loxiglumida. Sin embargo,
este tema se presta al debate; la explicacin de que estas medidas permiten el "reposo" del pncreas se
contradice con el hallazgo de que el aparato de exocitosis est casi paralizado en los ataques. Otras
explicaciones podran ser que tales tratamientos actan atenuando el efecto de la CCK sobre las vas del
dolor en el sistema nervioso central o aminorando el estrs electoflico.
Tratamiento con micronutrientes
Este tratamiento est destinado a aportar los metilos y tioles esenciales para la exocitosis y al mismo tiempo
protegerla contra el ataque electroflico, como las EOR derivadas del CYP o las especies de xenobiticos
activos. Seis trabajos han demostrado que los micronutrientes controlan el dolor y los ataques en los
pacientes con pancreatitis crnica.
Los estudios de Manchester, en Reino Unido, comprobaron que las formulaciones con microonutrientes
deben incluir metionina, vitamina C y selenio (evaluado segn las concentraciones en sangre). La vitamina
E (necesaria hasta la detencin de la esteatorrea) y el caroteno fueron estudiados pero no estn
disponibles en preparaciones comerciales. La combinacin de todos estos factores ha mejorado el nmero
de ataques, las internaciones y el diario del dolor. Este tratamiento no tiene efectos secundarios importantes
pero el caroteno tiende a suspenderse por razones estticas. Se recomiendan los alimentos ricos en
antioxidantes, teniendo la precaucin de no desnaturalizarlos con cocciones con temperaturas elevadas. Es
esencial el monitoreo sanguneo para asegurar que la concentracin de glutatin plasmtico y eritroctico no
aumente y las concentraciones de micronutrientes prescritos no sean excesivas, porque podran
comprometer el papel fisiolgicos de los EOR. Las concentraciones de homocistena y de vitaminas B6,
B12 y acido flico, que sirven como cofactores enzimticos reguladores de la eliminacin de homocistena,
ya que facilitan su transmetilacin posterior a metionina o aseguran su transulfuracin con retorno a la
metionina. Se destaca el aumento de homocistena hallado en personas de Soweto (Sudfrica) bebedores de
100 g de alcohol por da durante muchos aos - un grupo tradicionalmente considerado como de alto riesgo
de pancreatitis crnica.
Se recomienda hacer el tratamiento durante 10 semanas antes de optar por cualquier procedimiento
invasivo, con el fin de atenuar el proceso patolgico. Suele ser necesario un tratamiento completo de 6
meses, seguido de una reduccin gradual de la dosis, basado en los datos bioqumicos y la sintomatologa
del paciente. El 10% de los pacientes no responde al tratamiento, generalmente debido a incumplimiento
(por ej., pacientes alcohlicos) o a la presencia de un quiste o seudoquiste de gran tamao; por lo dems, se
logr el control de los sntomas mediante el suplemento con colina para aumentar el aporte de metilo. Por
otra parte, el tratamiento con micronutrientes no tiene efectos sobre otras condiciones dolorosas que puedan
dar lugar a un diagnstico errneo de pancreatitis crnica (indito); una vez validados estos hallazgos,
podran ser la base de un ensayo teraputico con pacientes cuyo diagnstico sigue siendo dudoso despus
de completar los estudios. Por ltimo, cada vez hay ms pruebas que apoyan la idea de que el suplemento
diario de micronutrientes puede abortar el desarrollo de una pancreatitis crnica en grupos o an en
poblaciones en situacin de riesgo de contraer la enfermedad.
El tratamiento con micronutrientes es mejor para controlar el dolor y mejorar la calidad de vida que los
tratamientos convencionales. Por otra parte, a largo plazo, este tratamiento puede frenar la progresin de la
enfermedad. Excluyendo a la pancreatitis autoinmune tpica, que puede ser tratada con esteroides, el
tratamiento con micronutrientes ha sido efectivo, independientemente de la causa (incluyendo las
mutaciones en PRSS1, CFTR y SPINK), la duracin de la enfermedad o la anatoma crnica (calcificacin
de los conductos grandes o enfermedad de los conductos pequeos) y tambin cuando existe una masa
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inflamatoria calcificada. Por el contrario, los estudios clnicos han comprobado que los antioxidantes
alopurinol y curcumina no han sido efectivos en la pancreatitis crnica. Estn en vas de ejecucin 2
ensayos multicntricos de una formulacin del Reino Unido que contiene los micronutrientes mencionados.
Tratamiento de la esteatorrea y la diabetes
El tratamiento de la esteatorrea de la pancreatitis comienza con 30.000 UI de lipasa por comida en una
preparacin enzimtica cido resistente. En los pacientes que no responden, estn indicados una dieta
hipograsa (5075 g/da) con aumentos paulatinos del contenido graso, inhibidores de la bomba de
protones o una combinacin de ellos. Es conveniente constatar el estado de las vitaminas liposolubles. El
objetivo principal en el tratamiento de la diabetes en pacientes con pancreatitis crnica es evitar la
hipoglucemia causada por la deficiencia de glucagn; se prefieren los regmenes con insulina corriente.
Tratamiento endoscpico
De las muchas indicaciones potenciales para el tratamiento endoscpico de la pancreatitis crnica, dos son
indiscutibles. En primer lugar, la EE se puede utilizar para facilitar el drenaje transmural de los
seudoquistes que no estn conectados al conducto pancretico; los stents colocados en el conducto a travs
de la papila por va endoscpica son tiles cuando el escape de lquido del conducto lleva a la ascitis
pancretica o el derrame pleural. En segundo lugar, la colocacin de stents endoscpicos en la va biliar es
una medida de utilidad temporal en los pacientes con estenosis del conducto distal.
Los escasos datos comparativos sugieren que la ciruga es ms efectiva y de efecto analgsico ms
duradero que la dilatacin endoscpica o la colocacin de un stent en el conducto pancretico. Un ensayo
clnico aleatorizado mostr que a los 2 aos de la litotricia extracorprea por ondas de choque con o sin
gua endoscpica de los fragmentos de piedra fue igualmente efectiva para reducir el dolor en los pacientes
con clculos intraductales pero, en ocasiones, la litotricia puede precipitar la pancreatitis aguda. La
esplacnicectoma toracoscpica puede proporcionar un buen alivio del dolor inicial, pero en el 50% de los
pacientes el dolor se repite a los 15 meses.
Ciruga
Histricamente, casi el 50% de los pacientes con pancreatitis crnica referidos a las clnicas de ciruga
requieren una operacin, en comparacin con casi el 25% de los pacientes seguidos a largo plazo por el
mdico especialista clnico. El tratamiento con micronutrientes parece reducir sustancialmente la necesidad
de ciruga. Los objetivos de la ciruga son la descompresin de los conductos obstruidos (para aliviar el
dolor) y al mismo tiempo la preservacin del tejido pancretico y los rganos adyacentes (para preservar la
funcin), al mismo tiempo que se reconoce que la cabeza del pncreas es el marcapasos de la pancreatitis
crnica. En muchos pacientes, la operacin ms simple, la pancreaticoyeyunostoma lateral, proporciona un
alivio inmediato del dolor, pero ste tiende a reaparecer con el paso del tiempo. La pancreatectoma distal,
al igual que la pancreaticoyeyunostoma, aborda el problema de la enfermedad en la cabeza del pncreas,
la cual puede continuar deteriorndose. Por otra parte, la pancreatectoma distal puede provocar la
eliminacin de la parte funcionalmente ms activa de la glndula. La pancreaticoduodenectoma brinda un
buen alivio del dolor, pero es una operacin de gran envergadura. Se indica en la pancreatitis del surco,
cuando hay obstruccin duodenal o cuando no se puede excluir la neoplasia antes de la operacin.
La reseccin de la cabeza del pncreas con preservacin del duodeno, combinada cuando es apropiado
con la pancreaticoyeyunostoma lateral ha hecho grandes progresos: solo el 8,7% de los pacientes continu
con dolor de pncreas a una mediana de seguimiento de 5,7 aos; el 93% de estos pacientes tena dolor
pancretico antes de la operacin. La operacin ha sido simplificada por el tallado de un cono invertido de
la cabeza del pncreas, lo que permite que la cavidad y el conducto distal drenen en un asa yeyunal,
eliminando as la masa compleja de conductos obstruidos y de tejido inflamatoria que suelen hallarse
dentro de la cabeza de la glndula. Posteriormente se agreg otra simplificacin, adecuada para los
pacientes en los que hay poco para hacer en relacin con la dilatacin del conducto: se extrae una porcin
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de la cabeza del pncreas con un instrumendo semejante a una cuchara de helado, para dejar un borde
delgado de pncreas, lateral y posterior. El dolor mejor en el 55% de los pacientes despus de 41 meses de
seguimiento.
La evaluacin precisa de los mritos de estas operaciones para la pancreatitis crnica con dolor ha sido
entorpecida por la ausencia de consenso sobre las indicaciones quirrgicas, los detalles de las tcnicas
opertorias y los mtodos utilizados para medir los resultados. Sin embargo, no hay duda de que la
seguridad de las operaciones conservadoras (por ej., la pancreaticoyeyunostoma lateral combinada con la
extirpacin limitada de la cabeza del pncreas) ha mejorado: la mortalidad operatoria, de casi el 5% con la
reseccin tradicional de la cabeza del pncreas, ha cado al 0-3% y la morbilidad se ha reducido a la mitad.
Parece que la ventaja que se obtiene con la pancreatectoma total con trasplante de islotes es poca o nula.
Conclusiones
La pancreatitis crnica es todava una enfermedad de difcil manejo y la ciruga de reseccin sigue siendo
el tratamiento definitivo del dolor persistente, aunque no es lo ideal para una enfermedad con un proceso
inflamatorio crnico. El tratamiento con micronutrientes podra ser una alternativa viable
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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Programa Nacional de Vigilancia de Infecciones Hospitalarias de Argentina (VIHDA)

www.vihda.gov.ar

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