ARTIKEL TINJAUAN

Adaptasi Sirkulasi Serebral pada Kehamilan: Mekanisme dan

Konsekuensinya
Marilyn J Cipolla

Adaptasi sirkulasi serebral pada kehamilan adalah unik dibandingkan dengan

bantalan-bantalan vaskular lainnya. Terutama, pertumbuhan dan respons vasodilatori
terhadap tingkat yang tinggi akan faktor-faktor pertumbuhan dan sitokin yang
bersirkulasi yang menyebabkan perubahan hemodinamik substansial di

dalam

bantalan vaskular lainnya terbatas pada sirkulasi serebral. Hal ini terjadi dan
dikondisikan melalui beberapa mekanisme, yang didalamnya mencakup regulasi
yang menurun akan reseptor-reseptor kunci dan faktor-faktor transkripsi, serta
produksi faktor-faktor yang bersirkulasi yang menghambat efek vasodilatori faktor
pertumbuhan endotelial vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasental.
Kehamilan dapat mencegah dan menormalkan pemodelan ulang hipertensif akan
arteri serebral, mungkin hal ini terjadi melalui regulasi yang menurun akan reseptor
angiotensin tipe 1. Sawar darah otak (BBB) secara penting beradaptasi ketika
terjadinya kehamilan melalui penghentian saluran serum yang dapat menyebabkan
sawan untuk tidak masuk ke dalam otak dan membatasi efek permeabilitas VEGF
yang lebih terekspresi pada vaskulatur serebral selama kehamilan. Sedangkan
adaptasi sirkulasi serebral pada saat kehamilan memberikan aliran darah serebrum
yang relatif normal dan sifat-sifat BBB pada perubahan kardiovaskular yang
substansial dan tingkat faktor-faktor yang bersirkulasi, pada kondisi patologis,
adaptasi-adaptasi ini muncul untuk menyebabkan atau memicu cedera otak yang

lebih parah, didalamnya termasuk pembentukan edema selama terjadinya hipertensi

akut, dan sensitifitas yang lebih tinggi terhadap endotoksin bakteri.
Kata kunci: sawar darah-otak; aliran darah serebral; sirkulasi serebral; kehamilan

PENDAHULUAN
Adaptasi sistem kardiovaskular maternal terhadap kehamilan adalah bersifat
substansial dan dibutuhkan untuk perkembangan dan pertumbuhan unit janinplasental yang penting. Secara sitematis, kehamilan merupakan suatu kondisi yang
resistensi rendah dan volume tinggi yang dicirikan dengan peningkatan curah jantung
yang besar (CO) yang dikendalikan oleh hormon-hormon yang bersirkulasi yang
meningkat seiring dengan perkembangan kehamilan. Volume plasma pun meningkat
40% sampai 50% selama kehamilan tunggal (dan sampai 100% selama terjadinya
kehamilan kembar) yang berhubungan dengan penurunan resistensi vaskular
sistemik. Akibatnya, tekanan darah akan menurun pada pertengahan periode
kehamilan dan akan meningkat sampai level yang normal pada waktu menjelang
persalinan. Selain perubahan kardiovaskular sistemik, beberapa organ mengalami
peningkatan aliran darah selama terjadinya kehamilan, yang dimana organ-organ ini
mencakup ginjal, indung telur, dan uterus atau rahim. Distribusi CO pada masingmasing organ juga berubah selama kehamilan dengan peningkatan yang tertinggi
terjadi pada sirkulasi utero-plasental.
Adaptasi sirkulasi otak dan serebral terhadap kehamilan adalah unik dibandingkan
dengan apa yang terjadi pada organ-organ lainnya karena kebutuhan otak akan suplai
darah yang konstan dan intoleransi terhadap volume darah yang meningkat.

Kebutuhan yang tinggi akan sistem kardiovaskular serta tingkat yang tinggi akan
faktor-faktor yang bersirkulasi ketika terjadinya kehamilan akan mengancam
keselamatan otak, yang dimana otak merupakan suatu organ yang membutuhkan
metabolisme yang tinggi yang membutuhkan homeostasis ion dan air yang cukup.
Adaptasi fisiologis normal akan sistem kardiovaskular terhadap kehamilan mencakup
perubahan-perubahan yang mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah,
hemodinamika, dan koagulasi yang dapat meningkatkan resiko stroke, edema, dan
komplikasi-komplikasi neurovaskular lainnya. Dibandingkan dengan organ-organ
lainnya, kami masih memiliki keterbatasan pemahaman akan adapatasi sirkulasi
serebral terhadap kehamilan dan mekanisme-mekanisme penyebabnya. Namun,
dengan memahami bagaimana kehamilan normal dan kondisi-kondisi seperti
contohnya preklampsia, dapat mempengaruhi dinding serebrovaskular, kita dapat
memahami komplikasi-komplikasi neurologis yang dapat menyebabkan morbiditas
dan kematian ibu di seluruh dunia.
Artikel tinjauan ini akan menjelaskan pengetahuan yang sudah didapatkan tentang
adaptasi sirkulasi serebral terhadap kehamilan, yang dimana mencakup perubahan
pada aliran darah serebral (CBF), hemodinamika, struktur vaskular, dan sifat-sifat
sawar darah-otak (BBB). Walaupun penelitian-penelitian yang dilakukan pada
manusia dan hewan akan dibahas, namun haruslah diingat bahwa penelitianpenelitian pada manusia tentang aliran darah otak dan struktur serebrovaskular
adalah sulit untuk dilakukan dan dengan demikian informasi yang cukup mengenai
adaptasi sirkulasi serebral pada manusia masihlah kurang. Kami telah menggunakan
model-model binatang untuk mengkarakterisasi adaptasi sirkulasi serebral terhadap
kehamilan dan hal inilah yang akan dijelaskan disini. Selain itu, ktia juga akan

membahas bagaimana adaptasi sirkulasi serebral selama terjadinya kehamilan dapat

mempengaruhi dan memunculkan gejala-gejala neurologis , terutama selama kondisikondisi patologis seperti contohnya preklampsia dan eklampsia.

PERUBAHAN AKAN ALIRAN DARAH SEREBRAL DAN AUTOREGULASI

SELAMA TERJADINYA KEHAMILAN NORMAL
Pengukuran Aliran Darah Serebral dan Resistensi Serebrovaskular Selama Terjadinya
Kehamilan
Peningkatan volume plasma dan CO yang substansial selama terjadinya kehamilan
didistribusikan secara tidak merata ke beberapa sistem organ. Hal ini dapat terlihat
pada peningkatan aliran darah uteri pada saat kehamilan pra-persalinan yang
mencapai 10 kali lipat dibandingkan dengan yang terjadi pada kondisi tidak hamil,
dan persentase CO yang diterima oleh unit uteroplasental akan meningkat dari ~0,5%
menjadi 15%. Tidak diragukan lagi, peningkatan yang dramatis ini pada CBF tidak
dapat ditoleransi oleh otak. Namun dengan demikian, tingkat perubahan CBF selama
kehamilan adalah sulit untuk dinilai/ diteliti pada manusia. USG Transcranial
Doppler telah secara luas digunakan untuk mempelajari hemodinamika selama
terjadinya kehamilan pada manusia, piranti ini digunakan karena bersifat tidakinvasif dan dapat mengukur perubahan-perubahan tingkat kecepatan aliran darah.
Namun, piranti USG ini tidak dapat mengukur diameter pembuluh darah, dan dengan
demikian validitas CBF yang dapat mengekstrapolasi dari pengukuran TCD masihlah
diragukan. Satu penelitian lintas-bagian menggunakan USG digital angleindependent berkas ganda untuk mengukur perubahan aliran darah pada arteri karotid

internal (ICA) selama kehamilan pada wanita sehat. Penelitian ini juga mengukur
diameter ICA dan dengan demikian mengkalkulasikan perubahan pada resistensi
serebrovaskular (CVR) dan CBF global. Pada penelitian ini, CVR menurun dari
kondisi non-hamil yaitu 0,141 menjadi 0,112 mmHg x mL/100 g/menit pada wanita
hamil di trisemester ketiga, dan CBF nya meningkat 22% yaitu dari 42,2 mL/100 g/
menit pada wanita non-hamil menjadi 51,8 mL/100 g/menit pada wanita hamil di
trisemester ketiga. Kelebihan dari penelitian ini adalah bahwa diameter ICA dan
volume aliran darah dapatlah dihitung; namun, hal ini terbatas oleh analisis lintasbagian dan terdapat delapan kali lipat pasien yang diukur pada trisemester ketiga
dibandingkan dengan wanita non-hamil, dan lima kali lipat lebih banyak pada
trisemester pertama. Selain itu, bagaimana peneliti menormalisasikan bobot otak
tidaklah jelas. Temuan bahwa CBF meningkat sebanyak 22% pada saat kehamilan
pra-persalinan adalah bertolak belakang dengan penelitian longitudinal yang
dilakukan oleh Zeeman dkk, dimana Zeeman dkk menggunakan pencitraan resonansi
magnetik terkoding-kecepatan pada serebral tengah dan arteri serebral posterior
(PCA) pada 10 wanita hamil, dan mereka menemukan fakta bahwa CBF menurun
sebanyak 20% pada trisemester ketiga. Namun, penelitian ini menggunakan nilai
pasca-persalinan untuk pembandingan yang mungkin tidak setepat nilai pada saat
pra-kehamilan. Ketidasesuaian akan nilai CBF ini dikaji pada penelitian-penelitian
ini yang menyoroti kesulitan dalam hal pengukuran CBF pada wanita hamil.
Kami dan para peneliti lainnya telah menggunakan mikrosfer pada hewan untuk
mengukur perubahan absolut pada CBF selama terjadinya kehamilan. Terdapat
kekurangan yang jelas dalam penelitian-penelitian pada hewan, yang didalamnya
mencakup penggunakan anestesi pada sebagian binatang, namun tidak seluruh

penelitian yang dapat mempengaruhi CVR dan CBF. Lebih jauh lagi, penggunaan
mikrosfer adalah bersifat final, dengan demikian hal ini tidak menyertakan
penelitian-penelitian longitudinal. Pada model yang tidak diberikan anestesi, yaitu
domba yang diberi atau dipasangi kateter, CBF diketahui menurun dari 48 mL/100
g/menit pada kondisi tidak hamil menjadi 38 mL/100 g/menit pada kondisi hamil tua
(130 sampai 140 hari). Beberapa penelitian lain yang dilakukan terhadap tikus
menemukan adanya sedikit perubahan pada nilai CBF pada masa kehamilan tua
dibandingkan dengan pada tikus yang tidak hamil: 92 versus 88 mL/100 g/menit dan
58 versus 60 mL/100 g/menit.

Pengukuran Autoregulasi Aliran Darah Serebral Selama Kehamilan

Autoregulasi CBF merupakan satu mekanisme yang penting yang memberikan suplai
darah yang relatif konstan selama perubahan dalam hal tekanan perfusi. Ini
merupakan suatu mekanisme protektif pada otak yang memiliki batasan. Pada subjek
penelitian dewasa dengan tekanan darah yang normal, CBF akan mencapai ~50
mL/100 g/menit, hal ini memberikan tekanan perfusi serebral yang mencapai nilai
antara ~60 dan 160 mm Hg. Diatas dan dibawah batas ini, CBF akan menjadi
tergantung pada tekanan perfusi secara berbanding lurus. Selama kehamilan normal,
autoregulasi serebral akan menjadi sama dengan yang terjadi pada wanita yang
sedang tidak hamil, sebagaimana dinilai dengan respons hiperemik dan TCD.
Namun, tentang apakah batas autoregulasi berubah atau tidak selama kehamilan
manusia belumlah dipahami, namun akanlah penting untuk memahami dan
mempertimbangkan episode hipertensif dan hipotensif yang sering dialami oleh
wanita hamil. Sebagai contoh, hipertensi merupakan salah satu komplikasi yang

paling umum selama kehamilan. Jika batas atas autoregulasi berubah sampai tekanan
yang lebih rendah selama kehamilan, maka ketidakstabilan autoregulatori dianggap
sebagai satu mekanisme eklampsia yang menjadi penyebabnya. Batas bawah
autoregulasi CBF juga penting untuk dipahami karena pendarahan yang substansial
dapat terjadi selama kelahiran yang seringkali menurunkan tekanan darah. Jika batas
bawah autoregulasi berubah menjadi tekanan yang lebih tinggi, CBF akan turun
dengan tekanan yang juga menurun, dan hal ini dapat memunculkan gejala-gejala
neurologis seperti contohnya pusing, bingung, hilangnya kesadaran, dan kerusakan
otak iskhemik.
Kami telah mengukur batas autoregulasi CBF selama kehamilan normal pada hewan
tikus yang dibius dengan menggunakan laser Doppler untuk mengukur perubahan
CBF. Dengan menggunakan pentobarbital sebagai obat biusnya dengan infusi cepat
fenilefrin untuk meningkatkan tekanan darah, kami menemukan tidak ada perbedaan
dalam hal tekanan dimana perubahan autoregulatori terjadi baik pada tikus yang
tidak hamil dan juga tikus yang sedang hamil tua. Namun, karena laser Doppler
mengukur perubahan relatif pada CBF, apakah CBF berada pada level yang sama
atau tidak setelah perubahan & peningkatan autoregulasi secara cepat belumlah
dipahami. Dengan demikian, pada penelitian terpisah kami menggunakan mikrosfer
untuk mengukur perubahan basal absolut pada CBF sebelum penginfusan fenilefrin
dan kemudian setelah tekanan darah secara cepat meningkat sampai 203 3 mmHg
untuk subjek penelitian yang tidak hamil dan 193 3 mm Hg untuk tikus yang
sedang hamil tua. Kami menemukan bahwa ketika CBF sama pada tikus yang sedang
hamil tua dan pada tikus yang tidak hamil pada kondisi awal, terdapat peningkatan
CBF sebanyak ~40% dengan hipertensi akut pada hewan yang sedang hamil

(Gambar 1A). Peningkatan CBF pada tekanan yang lebih tinggi dikarenakan oleh
penurunan CVR yang lebih tinggi pada hewan yang sedang hamil: 0,70 0,07 mm
Hg x mL/100g/menit untuk hewan yang tidak hamil versus 0,45 0,05 mm Hg x
mL/100 g/menit untuk hewan yang sedang hamil (Gambar 1B). Penurunan CVR
pada hewan yang sedang hamil yang disertai dengan hipertensi akut kemungkinan
disebabkan oleh peningkatan volume vaskular yang terjadi selama kehamilan, hal ini
disebabkan pemodelan ulang keluar arteriole otak dan karena densitas kapiler yang
meningkat (lihat dibawah). Autoregulasi CBF diukur pada tikus yang tidak hamil dan
pada tikus yang sedang hamil tua dengan menggunakan anestesi kloral hidrat, bukan
oleh pentobarbital. Diketahui bahwa batas atas autoregulasi itu agak berubah ke
tekanan yang lebih tinggi pada tikus yang sedang hamil tua, yaitu pada bagian
anterior dan posterior (depan dan belakang) korteks-korteks serebral (Gambar 2A
dan 2B). Namun, bentuk kurva autoregulatori CBF adalah berbeda dengan anestesi
yang berbeda, hal ini sepertinya karena kloral hidrat tidak menghasilkan perubahan
yang sama pada CBF, hal ini menunjukan adanya beberapa penurunan pada CVR
dibandingkan dengan pentobarbital sebelum dilakukannya infusi fenilefrin. Namun,
ketika isi air otak diukur, hanya hewan yang hamil lah yang mengalami pembentukan
edema yang signifikan sebagai respons terhadap hipertensi akut, dan hal yang sama
pun terjadi pada pemberian anestesi pentobarbital. Dengan demikian, hal ini
menunjukan bahwa otak akan lebih rentan mengalami pembentukan edema selama
kehamilan ketika terjadi peningkatan tekanan darah. Temuan ini adalah
pentingmengingat edma merupakans atu mekanisme utama akan terjadinya sawan,
dan hal ini dianggap dapat terjadi selama kehamilan dengan hipertensi.

Selain perubahan ke batas atas autoregulasi CBF, kehamilan juga tampaknya dapat
merubah batas autoregulasi ke batas bawah. Autoregulasi aliran darah serebral
selama hipotensi hemoragis diukur pada tikus yang tidak hamil dan tikus yang
sedang hamil tua yang diberi bius kloral hidrat. Tidak seperti batas atas autoregulasi
CBF yang berubah pada korteks anterior dan posterior selama kehamilan, batas
bawah autoregulasi bergerak ke tekanan yang lebih rendah hanya pada korteks
serebral

bagian posterior saja (Gambar 2C dan 2D). Perpanjangan kurva

autoregulasi ke tekanan yang lebih rendah selama kehamilan dapat menjadi suatu
mekanisme protektif terhadap hipoksia/ iskhemia selama hipotensi hemoragis yang
dapat terjadi selama persalinan. Mekanisme lebih sering muncul pada korteks bagian
posterior, dan akibat dari hal ini belumlah sepenuhnya dipahami. Namun, perubahan
yang disebabkan oleh kehamilan pada sintase nitrik oksida neuronal dan endotelial
(eNOS dan nNos) secara spesifik pada korteks serebral posterior bisa jadi
penyebabnya.

Gambar 1. Dampak kehamilan terhadap aliran darah serebral (CBF) dan resistensi serbrovaskular
(CVR) sebagai respon terhadap hipertensi akut. (A) CBF regional yang diukur dengan menggunakan
mikrosfer dari tikus yang tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP) secara basal (Kendali) dan
setelah penginfusan fenilefrin untuk menyebabkan hipertensi akut (HTN). Pada kondisi kendali,

tidaklah terdapat perbedaan pada CBF di wilayah otak manapun yang diukur. Setelah hipertensi akut,
hewan yang sedang hamil tua mengalami peningkatan CBF yang signifikan dibandingkan dengan
tikus yang tidak hamil yang mengalami perubahan tekanan darah yang sama di setiap wilayah kecuali
di wilayah batang otak. **P<0,01 versus Kendali:

P<0,01 versus NP HTN. (B) CVR pada tikus

yang tidak hamil (NP) dan tikus yang sedang hamil tua (LP) diukur dengan menggunakan mikrosfer
secara basal pada tekanan darah normal (Kendali) dan setelah penginfusan fenilefrin untuk memicu
hipertensi akut (HTN). Hipertensi akut menyebabkan penurunan CVR secara signifikan pada hewan
NP dan hewan LP, yang dimana hal ini mendemonstrasikan perubahan autoregulatori yang cepat.
Namun tikus yang mengalami hamil tua mengalami penurunan CVR yang signifikan dengan
peningkatan yang sama pada tekanan darah dibandingkan dengan subjek penelitian yang tidak hamil.
**P<0,01 versus Kendali: P<0,01 versus NP. Sebagian dari artikel ini sudah diterbitkan pada J
Appl Physial 2011; 110; 329-339.

Gambar 2. Perubahan pada autoregulasi aliran darah serebral (CBF) selama kehamilan. (A. B)
Autoregulasi CBF pada serebrum anterior dan posterior diukur dengan menggunakan laser Doppler

selama infusi cepat fenilefrin untuk meningkatkan tekanan darah pada subjek penelitian/ tikus yang
tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP). Pada kedua wilayah otak, kehamilan dapat merubah
kurva autoregulasi ke arah kanan. *P < 0,05 versus CBF pada 100 mm Hg; *p < 0,05 versus LP. (C,
D) Autoregulasi CBF pada korteks serebral anterior dan posterior yang diukur dengan menggunakan
laser Doppler selama hipotensi hemoragik untuk menurunkan tekanan darah pada tikus yang tidak
hamil (NP) dan tikus yang sedang hamil tua (LP). Kehamilan dapat merubah kurva autoregulatori ke
tekanan yang lebih rendah hanya pada serebrum posterior saja. *p < 0,05 versus LP.

ADAPTASI SIRKULASI SEREBRAL SELAMA KEHAMILAN NORMAL

Perubahan dalam Reaktifitas Struktur Arteri Serebral Posterior
Disamping perubahan yang terjadi pada struktur dan fungsi ginjal dan uterus selama
kehamilan yang memiliki dampak signifikan terhadap aliran darah ke organ-organ
ini, kita belum begitu memahami tentang bagaimana kehamilan dapat mempengaruhi
arteri serebral. Tidak seperti organ-organ yang lain, arteri serebral yang besar yang
ada di dalam ruang subarakhnoid sangatlah memberikan kontribusi terhadap
resistensi vaskular di dalam otak. Karena pembuluh-pembuluh darah ini dapat
mempengaruhi CVR dan CBF, adaptasi ini terhadap kehamilan adalah penting untuk
dipahami. Selain itu, pemodelan ulang arteri serebral selama kehamilan dapat
mempengaruhi integritas dinding vaskular, dengan demikian adalah penting untuk
mempertimbangkan keberadaan komorbiditas seperti contohnya diabetes atau
hipertensi yang diketahui dapat meningkatkan resiko terjadinya stroke hemoragis.
Mayoritas penelitian selama kehamilan menggunakan analgesia kendali pasien,
karena kebanyakan disebabkan oleh propensitas untuk edema yang terbentuk pada
korteks posterior selama kondisi-kondisi seperti contohnya preeklampsia awal,

sindrom HELLP (hemolisis, enzim hati yang meningkat, platelet rendah), dan
eklampsia. Kehamilan pra-persalinan (hamil tua) telah secara khusus diteliti karena
kondisi ini memungkinkan munculnya gejala-gejala neurologis. Struktur arteri
serebral posterior, yang mencakup diameter pasif dan distensibilitas, tidaklah
berbeda pada tikus yang mengalami hamil tua, namun keduanya ini memaksakan
terjadinya dilatasi pada tekanan yang lebih rendah. Interpretasi awal kami akan hasilhasil ini adalah bahwa kurva autoregulasi bergeser ke tekanan yang lebih rendah
selama kehamilan. Saat ini kami mengetahui bahwa hal ini tidaklah terjadi (lihat
diatas) dan mengingatkan kita bahwa aktifitas miogenik arteri pial bukanlahs satusatunya faktor yang mempengaruhi autoregulasi CBF. Tentang bagaimana kehamilan
dapat merubah komponen-komponen neuronal atau metabolik yang mempengaruhi
autoregulasi CBF belum lah tereksplorasi.
Sudah sangat diketahui bahwa hewan dan manusia yang hamil adalah lebih sensitif
terhadap endotoksin bakteri dibandingkan dengan ketika tidak hamil, hal ini
merupakan respon terhadap lipopolisakharida dosis-rendah (LPS) dengan koagulasi
intravaskular terdiseminasi. Hipersensitivitas vaskulatur tepi dan vaskulatur ginjal
terhadap LPS dianggap disebabkan oleh perubahan pada sistem imun bawaan dan
adaptif selama kehamilan. Saat ini, kami pun mengeksplorasi tentang apakah
sirkulasi serebral juga dapat meningkatkan sensitifitas terhadap LPS atau tidak
dengan menginfuskannya sebanyak 1,5 g/kg pada hari ke-14 kehamilan tikus dan
kemudian kami mempelajari perubahan pada struktur PCA dan fungsinya pada hari
ke-20 dari masa kehamilan tikus yang biasanya mencapai 22 hari (yaitu kehamilantua). Dibandingkan dengan hewan yang tidak hamil yang mendapatkan perlakuan
yang sama, PCA dari hewan yang sedang hamil tua ternyata merespon terhadap LPS

dengan penurunan tonal dan peningkatan sensitivitas terhadap nitrik oksida (Gambar
3). Selain itu, ekspresi sintase nitrik oksidase yang diinduksi (iNOS) pun
meningkatkan PCA tiga kali lipat pada hewan yang sedang hamil tua pada kondisi
terkendali (yang diberi infusan larutan salin). Lebih jauh lagi, ketika pembuluhpembuluh darah dari hewan yang sedang tidak hamil dan yang sedang hamil
merespon infusi LPS dengan peningkatan ekspresi iNOS, peningkatan ini adalah
lebih tinggi pada hewan yang sedang hamil. Ketika ekspresi mRNA sitokin dikur
pada arteri pial dari hewan yang tidak hamil dan hewan yang sedang hamil, diketahui
kehamilan sendiri dapatlah meningkatkan ekspresi faktor nekrosis tumor sitokin proinflamatori (TNF) dan interferon namun juga meningkatkan interleukin sitokin
anti inflamatori interleukin-10. Dengan demikian, arteri serebral selama kehamilan
muncul pada kondisi inflamasi, dengan peningkatan iNOS yang substansial dan
peningkatan ekspresi sitokin pro-inflamatori. Namun, peningkatan interleukin-10
dapat memberikan keseimbangan antiinflamaori sehingga fungsi tersebut akant tetap
sedikit berada pada tingkat normal.

Kehamilan dan Pemodelan Ulang Arteri Serebral Selama Hipertensi Kronis

Selama hipertensi kronis, arteri serebral akan mengalami pemodelan ulang
hipertrofik kedalam, yang dimana memiliki diameter lumen yang lebih kecil dan
dinding yang lebih tebal. Hipertensi kronis juga meningkatkan tonal basal arteri
serebral dan bersamaan dengan pemodelan-ulang kedalam, dapatlah meningkatkan
CVR. Peningkatan CVR selama hipertensi kronis dianggap sebagai proteksi
mikrosirkulasi aliran dari kerusakan yang diakibatkan oleh tekanan hidrostatik yang
meningkat selama hipertensi. Terdapat juga perubahan pada kurva autoregulatori

CBF ke tekanan yang lebih tinggi selama hipertensi kronis yang berfungsi sebagai
proteksi mikrosirkulasi. Satu aspek yang menarik akan kehamilan adalah bahwa hal
tersebut mencegah pemodelan-ulang kedalam karena hipertensi pada tikus betina.
Tikus betina yang diberikan inhibitor NOS L-NAME pada air minumnya selama
mingu terakhir kehamilan ternyata memiliki PCA yang sama pada diameter lumen,
sedangkan tikus betina yang tidak hamil yang diberikan L-NAME dengan durasi
yang sama dengan hewan yang hamil ternyata memiliki PCA yang secara signifikan
lebih sedikit pada diameter dengan peningkatan ketebalan dinding arteri. Lemahnya
pemodelan ulang pada hewan yang hamil tidaklah disebabkan karena tekanan darah
yang lebih rendah karena hewan yang tidak hamil dan hewan yang hamil memiliki
tingkat hipertensi yang sama dengan inhibisi NOS. Fakta bahwa kehamilan dapat
mencegah

pemodelan-ulang

hipertensif

arteri

serebral

telah

dikonfirmasi

kebenarannya pada penelitian yang dilakukan oleh Dahl tentang sensitifitas tikus
terhadap garam. Mekanisme dimana kehamilan dapat mencegah pemodelan-ulang
hipertensif arteri serebral kedalam belumlah kita pahami, namun hal ini mungkin
berhubungan dentan temuan dimana kehamilan dapat menurunkan regulasi reseptor
angiotensin tipe 1 (AT1R) pada arteri serebral (Gambar 4A).

Gambar 3. Dampak lipopolisakharida dosis-rendah (LPS) terhadap vasodilasi nitrik oksida (NO),
kontribusi terhadap tonal dan ekspresi iNOS pada arteri serebral dari hewan yang hamil dan hewan
yang tidak hamil. (A, B) Penanganan LPS tidak mempengaruhi dilasi arteri serebral terhadap donor
NO NONOate pada hewan yang tidak hamil, namun secara signifikan meningkatkan reaktifitas arteri
pada hewan yang hamil. (C) Hal yang sama, tidak terdapat perbedaan dalam konstriksi terhadap
inhibitor NOS L-NNA pada arteri serebral hewan yang tidak hamil dengan penanganan LPS, namun
secara signifikan meningkatkan konstriksi pada arteri dari hewan yang hamil tua yang ditangani
dengan LPS. (D) Hewan yang hamil juga telah meningkatkan iNOS mRNA pada arteri dari kedua
kendali dan hewan yang ditangani dengan LPS. Penanganan/ pemberian LPS juga meningkatkan
iNOS pada arteri pada hewan yang tidak hamil, namun kadarnya/ tingkatnya adalah lebih tinggi pada
hewan yang hamil tua. NP-CTL, kelompok hewan yang tidak hamil yang ditangani/ diberi perlakuan;
NP-LPS, hewan yang tidak hamil yang ditangani dengan LPS; LP-CTL, kelompok hewan yang hamil
tua dan diberi perlakuan; LP-LPS, hewan yang hamil dan ditangani dengan LPS. *p < 0,05 versus LP-

CTL. Terakhir, versi definitif akan makalah ini telah diterbitkan pada Reproduct Sci 2011;18:12111221 oleh SAGE Publications Ltd/SAGE Publications, Inc. Hak cipta dilindungi. .

Mungkin yang lebih menarik lagi adalah bahwa kehamilan dapat mengembalikan
pemodelan-ulang hipertensif yang sebelumnya sudah ada tanpa menurunkan tekanan
darah. Tikus betina yang mengalami hipertensi melalui penghambatan NOS selama 2
minggu pun dikembangbiakan dan struktur PCA serta sifat-sifat biokimia nya diukur
3 minggu kemudian (kehamilan-tua) dan dibandingkan dengan tikus yang tidak
hamil yang mengalami hipertensi selama 2 atau 5 minggu. Tikus yang tidakhamil
yang mengalami hipertensi selama 2 atau 5 minggu memiliki pemodelan-ulang
hipertrofik kedalam yang signifikan, hal ini menunjukan bahwa PCA pada hewan
yang hipertensi sebelum kehamilan telah mengalami pemodelan ulang. Setelah 3
minggu kehamilan, PCA memiliki diameter lumen dan ketebalan dinding arteri yang
sama dengan kendali/ subjek yang tidak mengalami hipertensi (Gambar 4C). Dengan
demikian, satu adaptasi sirkulasi serebral pada masa kehamilan adalah berfungsi
untuk membatasi respon terhadap hipertensi kronis dengan mengembalikan dan
mencegah pemodelan hipertrofik ke dalam. Hal ini sepertinya berguna, namun,
tekanan darah masihlah meningkat dan dengan demikian; efek protektif akan CVR
yang meningkat selama hipertensi kronis tidaklah dialami pada kondisi kehamilan.
Peranan aktivasi reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) selama
kehamilan sebagai satu mekanisme yang menyebabkan pemodelan-ulang juga telah
diteliti. Reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom merupakan faktor
transkripsi teraktivasi-ligan yang terekspresi pada berbagai tipe sel dan meregulasi
gen-gen yang terlibat dalam adipogenesis, homeostasis glukosa, dan metabolisme
lipid. Peseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom juga terekspresi pada sel-sel

vaskular dan memiliki efek protektif langsung yaitu anti-hipertensif, anti-inflamasi,

dan anti-aterogeneik. Reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom secara
signifikan teraktivasi selama kehamilan dan sangat penting untuk perkembangan
plasental dan perubahan pada metabolisme maternal/ ibu. Aktivasi reseptor yang
teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) menekan ekspresi AT1R pada otot polos
vaskular dan menghambat penyinalan AT1R yang terlibat dalam pemodelan-ulang
vaskular yang termediasi oleh Ang II. Namun, peranan aktivasi PPAR selama
kehamilan pada pemodelan arteri serebral belum lah secara utuh dipahami.
Penghambatan PPAR dengan penghambat ligan GW9662 pada tikus yang tidak
hamil dapat menyebabkan pemodelan hipertrofik kedalam arteri serebral, hal ini
sama dengan hipertensi namun tanpa peningkatan tekanan darah. Penghambatan
reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom pada tikus yang tidak hamil juga
dapat mengganggu dilasi terhadap asetilkholin dan sodium nitroprusida serta
meningkatkan tonal basal, hal ini menunjukan bahwa aktivasi PPAR pada subjek
penelitian dengan tekanan darah yang normal dan tidak hamil adalah penting untuk
fungsi endotelial dan otot polos. Efek yang sama akan penghambatan PPAR
terhadap vaskulatur serebral telah diketahui pada beberapa penelitian yang lain.
Namun, dampak penghambatan PPAR selama kehamilan memiliki efek yang sama
sekali berbeda dengan pada kondisi tidak hamil. Penghambatan reseptor yang
teraktivasi proliferator peroksisom selama kehamilan memiliki dampak yang kecil
terhadap arteri serebral dan tidak mempengaruhi fungsi endotelial ataupun fungsi
otot polos, dan juga diameter dalam. Hal tersebut memang dapat menyebabkan
peningkatan ketebalan dinding arteri dan diameter bagian luar, hal ini menunjukan
adanya pemodelan-ulang keluar. Kurangnya dampak penghambatan PPAR selama

kehamilan memiliki hubungan dengan penurunan ekspresi mRNA PPAR pada arteri
serebral sebagai respon terhadap kehamilan (Gambar 4B). Dengan demikian,
kehamilan berkaitan dengan penurunan ekspresi PPAR dan AT1R pada arteri
serebral yang dapat menyebabkan propensitas pembuluh-pembuluh darah ini menjadi
sulit untuk mengalami pemodelan-ulang hipertensif (Gambar 4C). Hubungan antara
PPAR dan ekspresi dan penyinalan AT1R masihlah belum dipahami.

Gambar 4. Dampak kehamilan terhadap ekspresi reseptor yang teraktivasi proliferator peroksisom
(PPAR), reseptor angiotensin tipe 1 (AT1R) dan pemodelan ulang hipertensif arteri serebral. ( A, B)
Ekspresi mRNA relatif PPAR dan AT1R arteri serebral posterior yang terisolasi pada tikus yang tidak
hamil (NP) dan tikus yang hamil tua (LP) tanpa dan dengan penanganan selama 10 hari dengan
penghambat PPAR GW9662 (NP + GW, LP + GW). Kehamilan secara signifikan menyebabkan
penurunan regulasi PPAR dan AT1R pada arteri serebral. Tidak ada pengaruh penanganan dengan
GW9662 baik pada hewan yang hamil maupun yang tidak hamil terhadap ekspresi PPAR ataupun
AT1R. *p < 0,05 versus NP. +p < 0,05 versus NP + GW. Diterbitkan pada Front Physiol 2010;1:130.
(C). Diameter lumen pasif versus tekanan arteri serebral posterior pada tikus yang tidak hamil yang

tidak mengalami hipertensi (NP-CTL), atau setelah penanganan dengan penghambat sintase nitrik
oksida (NOS) L-NAME selama 2 minggu (NP-HTN-2) atau 5 minggu (NP-HTN-5) untuk
menyebabkan hipertensi. Kelompok tikus yang tidak hamil yang terpisah adalah hipertensif dengan LNAME selama 2 minggu kemudian dikembangbiakan dan arteri serebral posterior dibandingkan
dengan hewan yang hamil tua (LP-HTN). Hewan NP-CTL memiliki diameter lumen yang secara
signifikan lebih besar dibandingkan dengan hewan NP-HTN-2 atau NP-HTN-5, sedangkan hewan LPHTN memiliki diameter lumen yang sama dengan subjek penelitian normotensif walaupun selama 5
minggu mengalami hipertensi. Pengembalian pemodelan-ulang hipertensif dengan kehamilan dapat
berhubungan dengan penurunan regulasi PPAR dan/atau AT1R pada pembuluh-pembuluh darah
tersebut. *p < 0,05 dan **p<0,01 NP-CTL versus NP-HTN-2 dan NP-HTN-5;

p <0,01 LP-HTN

versus NP-HTN-2 dan NP-HTN-5. Sebelumnya diterbitkan dengan judul Hypertension 2008;51:10521057.

Perubahan dalam Reaktifitas dan Struktur Arteriol Parenkhimal dan Kapiler Selama
Kehamilan Normal
Ketika tingkat ekspresi PPAR menurun pada arteri serebral dapat menjelaskan
respons pembuluh-pembuluh darah tersebut terhadap PPAR selama kehamilan, hal
ini tampaknya tidaklah terjadi untuk arteriol parenkhimal otak (PA). Arteriol
parenkhimal akan mengalami peningkatan yang substansial pada diameter lumen
selama kehamilan yang tergantung pada PPAR; namun, ekspresi mRNA PPAR
akan menurun di dalam segmen pembuluh darah ini dibandingkan dengan arteriarteri pial. Tidak seperti arteri pial yang strukturnya berubah dan sedikit fungsional
selama kehamilan, PA akan mengalami pemodelan-ulang keluar yang meningkatkan
diameter lumen (Gambar 5). Peningkatan diameter lumen PA selama kehamilan
dibarengi dengan sedikit perubahan pada diameter luar namun juga dibarengi dengan
dinding vaskular yang menipis. Dengan demikian, kehamilan dapat menyebabkan

pemodelan-ulang hipotrofik keluar PA (didefinisikan sebagai peningkatan diameter

lumen dan penipisan dinding vaskular). Satu penyebab pemodelan-ulang PA dan
hipotrofi dinding pembuluh darah adalah adanya peningkatan tekanan dan tensi
dinding pada segemen vaskular tersebut bahkan tanpa perubahan pada tekanan
intraluminal. Namun, selama hipertensi akut ketika terjadinya peningkatan
autoregulatori dan dilatasi pembuluh pial, peningkatan pada volume vaskular dan
tekanan dinding secara serius akan merusak integritas dinding pembuluh dan dapat
menyebabkan formasi atau pembentukan edema (Gambar 6). Pada kenyataannya,
hewan yang hamil-tua akan mengalami formasi edema yang signifikan sebagai
respon terhadap hipertensi akut, yaitu suatu respon yang tidak terjadi pada hewan
yang tidak hamil. Ketika kita tidak tahu secara pasti bahwa pemodelan PA hipotrofik
keluar merupakan penyebab atau hanyalah mekanisme akan kondisi ini, namun
terdapat sedikit dampak langsung kehamilan terhadap permeabilitas BBB (lihat
dibawah), hal ini menunjukan bahwa perubahan hemodinamika menjadi suatu
penyebab. Sebagai pendukung perubahan hemodinamika yang merupakan satu
mekanisme penyebab pembentukan edema sebagai respon terhadap hipertensi akut
pada hewan yang sedang hamil, CVR pun menurun cukup drastis pada hewan yang
hamil dengan peningkatan autoregulatori (Gambar 1B). Penurunan CVR selama
kehamilan memiliki hubungan dengan peningkatan CBF sebanyak ~40% pada hewan
yang hamil selama hipertensi akut. Dengan demikian, adalah mungkin bahwa
pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan dapat menurunkan CVR selama
hipertensi akut, dan meningkatkan tekanan hidrostatik serta menimbulkan
pembentukan edema.

Gambar 5. Dampak kehamilan dan aktivasi reseptor yang teraktivasi oleh proliferator peroksisom
(PPAR) terhadap pemodelan-ulang arteriol yang mempenetrasi otak. Arterior yang mempenetrasi
otak terisolasi pada kelompok subjek penelitian yang tidak hamil (NP), kelompok kendali yang hamiltua (LP), dan NP yang ditangani dengan rosiglitazone agonis PPAR selama 3 minggu untuk meniru
kondisi kehamilan (NP + Rosi), atau LP yang ditangani dengan inhibitor/ penghambat PPAR
GW9662 (LP + GW9662) selama paruh terakhir kehamilan yang digunakan untuk mengukur diameter
lumen dan ketebalan dinding dengan kondisi yang bertekanan. (A) Tekanan pasif versus kurva
diameter arteri-arteri serebral (pial) pada tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua. Kehamilan
tidak mempengaruhi ukuran luminal arteri serebral. (B) Arteriol yang mempenetrasi otak pada LP dan
NP yang diberikan rosiglitazone ternyata memiliki diameter lumen yang secara signifikan lebih besar
dibandingkan dengan subjek kendali yang tidak hamil dan hewan yang hamil-tua yang diberi
GW9662: *p<0,05 versus NP;

++

p<0,01 versus LP + GW. (C) Ketebalan dinding secara signifikan

menurun pada arteriole yang mempenetrasi selama kehamilan dan aktivasi PPAR. **p<0,01 versus
NP;

++

p < 0,01 versus LP + GW. Dengan demikian, kehamilan dan aktivasi PPAR dapat

menyebabkan pemodelan ulang hipotrofik keluar pada arteriol yang mempenetrasi otak. (D) Tekanan

aktif versus kurva diameter akan arteriol yang mempenetrasi menunjukkan bahwa semua pembuluh
darah memiliki reaktivitas miogenik di dalam tekanan autoregulator yang berkisar dari 25 sampai 100
mmHG, kemudian mengalami dilatasi yang terkondisikan. Arteriole dari LP dan hewan yang tidak
hamil yang diberikan rosiglitazone memiliki lumen yang lebih besar dibandingkan dengan hewan
yang tidak hamil dan hewan yang hamil tua yang diberikan GW9662. **p<0,01 versus NP; ++p<0,01
versus LP + GW. Sebagian sudah diterbitkan pada J Appl Physiol 2011;110:329-339.

Gambar 6. Diagram ringkas adaptasi vaskular serebral selama terjadinya kehamilan dan dampak akan
hipertensi akut. (A) Arteri serebral dan arteriol pada kondisi tidak hamil. (B) Selama kehamilan,
arteriol yang mempenetrasi akan mengalami pemodelan-ulang hipotrofik keluar karena pengaruh
aktivasi reseptor yang teraktivasi oleh proliferator peroksisom (PPAR) yang meningkat selama
terjadinya kehamilan. Selain terhadap pemodelan arteriol keluar pada otak, denistas kapiler pun
meningkat. (C) Selama hipertensi akut, seperti halnya yang terjadi selama preeklampsia dan
eklampsia yang parah, dilatasi yang dipaksakan pada arteri serebral yang besar akant terjadi, hal ini
menurunkan resistensi vaskular dan memungkinkan transmisi tekanan hidrostatis yang lebih besar lagi
(Ph) terhadap aliran arteriol dan kapiler. Karena arteriol mengalami pemodela-ulang hipotrofik keluar,
tekanan dinding pun secara signifikan meningkat, hal ini merupakan pengaruh yang dapat

meningkatkan peningkatan permeabilitas dan juga pecahnya pembuluh darah serta pendarahan
(digambarkan dengan tanda panah yang berwarna hitam). Peningkatan pada tekanan hidrostatis juga
mempengaruhi bantalan kapiler untuk meningkatkan filtrasi transapilari dan mengkondisikan
terjadinya pembentukan edema yang lebih tinggi selama kehamilan karena adanya penurunan
resistensi vaskular dan peningkatan volume vaskular serta densitas kapiler. Sebagian diterbitkan pada
J Appl Physiol 2011; 110:329-339.

Pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan dicegah oleh penghambatan PPAR

dan ditiru oleh aktivasi PPAR pada hewan yang tidak hamil, hal ini menunjukan
bahwa aktivasi PPAR yang meningkat selama kehamilan merupakan penyebab akan
perubahan pada pembuluh-pembuluh darah ini (Gambar 5). Reseptor yang
teraktivasi oleh proliferator perksisom telah diketahui menjadi lebih teraktivasi
selama kehamilan, walaupun aktivator endogen belumlah teridentifikasi. Saat ini,
kami menginvestigasi peranan hormon peptida relaksin pada aktivasi PPAR dan
pemodelan-ulang PA keluar selama kehamilan. Investigasi ini dilakukan karena kadar
relaksin adalah tinggi selama kehamilan dan diketahui dapat mengaktifkan PPAR
pada sel di dalam jaringan. Penanganan dengan pemberian relaksin pada tikus yang
tidak hamil sampai tingkat mid-masa-kehamilan menyebabkan pemodelan-ulang
keluar PA yang selektif, hal yang sama pada kehamilan, yang dicegah oleh
penghambatan PPAR. Dengan demikian, diduga bahwa relaksin dapat menjadi salah
satu pengaktivasi endogen PPAR yang meningkat selama kehamilan.
Densitas kapiler juga terdampak oleh kehamilan pada beberapa wilayah. Pada
korteks serebral posterior, bukan bagian anterior (depan), kehamilan dapat
meningkatkan densitas kapiler. Peningkatan jumlah kapiler sama pada hewan yang
tidak hamil melalui aktivasi PPAR dengan rosiglitazon, namun tidak tercegah

dengan menggunakan penghambatan PPAR selama hari ke-10 kehamilan. Adalah

mungkin bahwa kurangnya dampak penghambatan PPAR untuk mencegah
peningkatan densitas kapiler selama kehamilan memiliki hubungan dengan kapan
terjadinya peningkatan kapiler selama kehamilan, yang dimana, pemberian GW9662
yang terlambat akan tidak mempengaruhi angiogenesis. Hal yang sama pada
pembesaran diameter lumen PA, yaitu peningkatan densitas kapiler yang
meningkatkan volume vaskular dan filtrasi transvaskular yang dapat menyebabkan
pembentukan edema yang muncul selama kehamilan sebagai respon terhadap
hipertensi akut.

Inervasi Perivaskular
Arteri subarkhnoid serebral (pial) terinervasi dengan serat syaraf simpatetik,
parasimpatetik, dan trigeminal. Pada kondisi fisiologis, syaraf-syaraf perivaskular ini
tidak memiliki dampak yang signifikan terhadap CBF ketika subjek penelitian diam.
Namun, pada kondisi patologis, syaraf-syaraf ini memiliki peranan yang lebih
penting. Sebagai contoh, selama hipertensi akut, aktifitas syaraf simpatetik memiliki
fungsi protektif/ melindungi yang membatasi hiperperfusi dan peningkatan
permeabilitas BBB. Aktivasi syaraf trigeminal dapat menyebabkan vasodilasi pada
arteri dural dan pial selama terjadinya kondisi migrain, dan stimuli yang merugikan.
Kehamilan dapat mempengaruhi densitas syaraf perivaskular lebih memiliki
hubungan dengan kondisi-kondisi patologis seperti contohnya hipertensi akut yang
terjadi pada saat preeklampsia/ eklampsia, dan sakit kepala yang parah dan kronis
yang sering muncul bersamaan dengan preeklampsia.

Kehamilan diketahui secara signifikan dapat meningkatkan densitas syaraf yang

mengandung peptida yang berkaitan dengan gen kalsitonin pada PCA, hal ini
menunjukan suatu pengaruh kehamilan terhadap inervasi trigeminal. Pengaruh ini
tidak diketahui terjadi dengan syaraf yang mengandung tirosin-hidroksilae, dan
menunjukan tidak ada pengaruh akan kehamilan terhadap inervasi arteri pial
(Gambar 7). Akibat dari peningkatan syaraf yang mengandung CGRP selama
kehamilan tidaklah sepenuhnya dipahami, namun mungkin berhubungan dengan rasa
sakit kepala yang dirasakan selama terjadinya preeklampsia/ eklampsia. Pada
kenyataannya, sakit kepala merupakan gejala neurologis yang paling umum pada
kondisi-kondisi ini. Selain itu, wanita yang mengalami migrain sering mengalami
gejala-gejala yang hilang pada saat hamil, yang dimana hal ini mungkin berkaitan
dengan perubahan pada inervasi trigeminal selama kehamilan. Perlu diketahui bahwa
hanya PCA yang diteliti, bukanlah pembuluh dural, yang merupakan salah satu
pembuluh yang penting di dalam patogenesis migrain. Menariknya, hanya terdapat
sedikit syaraf yang mengandung CGRP pada PCA pada tikus jantan.

Gambar 7. Pengaruh kehamilan terhadap inervasi perivaskular arteri serebral. Fotomikrograf (10 x)
arteri serebral posterior yang diberi pewarna untuk serat syaraf yangmengandung peptida yang
berkaitan-dengan-gen kalsitonin (CGRP) pada (A) tikus yang tidak hamil, (B) tikus yang hamil tua,
(C) tikus pasca persalinan, dan (D) tikus jantan. (E) Densitas syaraf rata-rata CGRP perivaskular,
produk gen protein 9,5 (PGP 9,5)- dan syaraf yang mengandung tirosin-hidroksilase (TH) pada
seluruh segmen arteri serebral posterior dari tikus yang tidak hamil (NP), tikus yang hamil tua (LP),
tikus pascapersalinan (PP) dan tikus jantan. Densitas syaraf diekspresikan per mikron kuadrat pada
dinding vaskular. Kehamilan dan jenis kelamin jantan tidak memiliki pengaruh terhadap inervasi total
(PGP 9,5) atau inervasi simpatetik (TH); namun, inervasi serat syaraf yang mengandung CGRP pada
arteri serebral posterior dianggap lebih tinggi pada hewan yang hamil-tua, sedangkan arteri pada tikus
jantan hanya sedikit memiliki serat yang mengandung CGRP. *p <0,01 versus PGP, **p<0,01 versus
TH, p<0,05 versus TH, +p<0,05 versus CGRP jantan. Terakhir, versi definitif makalah ini telah
diterbitkan pada Reproduct Sci 2008;15:411-419 oleh SAGE Publications Ltd/SAGE Publications,
Inc. Hak cipta dilindungi .

Vena Serebral
Selain pada arteri serebral, vena serebral juga memliki peranan yang penting di
dalam mengendalikan hemodinamika pada kondisi fisiologis normal dan telah
terimplikasi pada perkembangan beberapa kondisi patologis. Tidak seperti sisi
arterial vaskulatur, 70 sampai 80% volume darah ada pada sisi vena. Dengan
demikian, perubahan pada aliran vena keluar dapat secara signifikan mempengaruhi
volume darah serebral dan tekanan intrakranial. Selain itu, thrombosis vena serebral
dan/atau sinus vena dapat menyebabkan komplikasi neurologis serius seperti
contohnya infraksi vena dan pendarahan intrakranial. Kehamilan akan meningkatkan
resiko beberapa komplikasi yang berhubungan dengan vena serebral, hal ini
mencakup trombosis vena intrakranial, stroke, dan pendarahan serebral, hal ini

sebagian disebabkan oleh kehamilan yang menjadi suatu kondisi terhiperkoagulasi.

Namun, bagaimana kehamilan dapat merubah vena serebral selain efeknya terhadap
pola koagulasi belumlah sepenuhnya dipahami.
Penelitian

terbaru

telah

menginvestigasi

tentang

bagaimana

kehamilan

mempengaruhi vena Galen serebral, yaitu suatu vena dari sistem vena dalam. Vena
yang besar ini mengkondisikan aliran dari area medial diencefalon, ganglia basal,
otak tengah, aspek medial bagian serebral, dan korpus kalosum. Dengan demikian,
hal ini memiliki peranan yang besar di dalam otak. Vena ini dikelilingi oleh lapisan
sel-sel otot polos yang besar dan memiliki tingkat basal yang rendah, tonal yang
terpicu-tekanan (4 sampai 6%) pada kondisi tidak hamil yang dapat menurun selama
terjadinya kehamilan menjadi hanya 1 sampai 2% saja (Gambar 8). Penurunan tona
pada vena Galen selama kehamilan dapat menyebabkan pembuluh-pembuluh darah
ini memliki diameter yang lebih besar. Namun, peningkatan diameter lumen tidaklah
hanya disebabkan oleh penurunan tonal selama kehamilan. Pada kondisi pasif, vena
Galen juga lebih besar dengan dinding vaskular yang secara signifikan lebih tipis
yang dimana hal ini akan meningkatkan tekanan dinding vaskular. Dengan demikian,
vena Galen akan mengalami pemodelan-ulang hipotrofik keluar selama terjadinya
kehamilan, hal ini sama dengan PA. Hal tentang apakah pemodelan-ulang vena
Galen yang dipicu oleh kehamilan ini disebabkan oleh aktivasi PPAR atau relaksin
atau tidak adalah hal yang belum sepenuhnya dipahami. Namun, pembesaran vena
serebral selama kehamilan dapat meningkatkan stasis atau penggabungan vena, hal
ini merupakan suatu pengaruh yang dapat dipicu oleh peningkatan koagulasi. Selain
itu, tekanan dinding vena yang meningkat selama kehamilan juga dapat
meningkatkan resiko pecah atau rusak, terutama pada kondisi hipertensif. Adalah

penting untuk diingat bahwa tidaklah diketahui pengaruh apa yang terjadi pada vena
serebral lain selama kehamilan seperti contohnya pada vena parenkhimal dan venula
yang merupakan pemicu terjadinya pendarahan petekhial yang terjadi pada kondisi
eklampsia.

ADAPTASI SAWAR DARAH-OTAK TERHADAP KEHAMILAN DAN

PENGARUH FAKTOR-FAKTOR YANG BERSIRKULASI
Endotelium serebral yang meliputi BBB secara struktural dan fungsional berbeda
dari endotelium diluar CNS yang dimana mengandung taut kedap resistensi listrik
yang tinggi yang tidak hanya membatasi fluks paraselular namun juga ion. Hal ini
memodifikasi daya Starling sehingga konsentrasi ion plasma menolak tekanan
hidrostatik untuk mengendalikan filtrasi transvaskular, hal ini karena ion merupakan
susunan yang jumlahnya lebih banyak dari protein. BBB juga tidak mengandung
fenestrasi dan memiliki transport transelular yang rendah jika dibandingkan dengan
endotelium di tepi. Terakhir, jalur banyak protein, termasuk didalamnya sitokin dan
faktor-faktor pertumbuhan diatur oleh berbagai transporter dan reseptor yanng
berupa influks ataupun efluks. Sifat-sifat ini memberikan interface yang teregulasi
antara darah dan otak, dan ini menjadi pelindung terhadap edema vasogenik dan
saluran perusak yang masuk kedalam parenkhima otak.
Adaptasi BBB selama kehamilan menjadi hal yang menarik bagi para peneliti karena
beberapa alasan. Pertama, selama kehamilan normal, endometrium, desidua, dan
plasenta memproduksi sitokin dalam jumlah yang banyak (contohnya TNF) dan
faktor-faktor pertumbuhan angiogenik (contohnya; faktor pertumbuhan endotelial,

VEGF) yang dikeluarkan kedalam sirkulasi. Hormon-hormon ini sangatlah penting

untuk perkembangan unit janin-plasental di dalam rahim normal dan mengendalikan
adaptasi kardiovaskular selama kehamilan. Namun, beberapa faktor-faktor ini
bersifat vasoaktif dan memiliki potensi untuk meningkatkan permeabilitas vaskular,
yang didalamnya mencakup permeabilitas BBB terhadap air dan larutan. Disamping
tingkat faktor-faktor permeabilitas yang bersirkulasi, edema otak vasogenik tidak
secara normal berkembang sesuai perkembangan usia kehamilan, dan hal ini
menunjukan bahwa terdapat adaptasi BBB pada saat terjadinya kehamilan yang
membatasi dampak dari faktor-faktor ini. Kedua, hipertensi dapat memiliki pengaruh
yang signifikan terhadap permeabilitas BBB dan hal ini adalah kondisi yang umum
selama kehamilan. Kondisi-kondisi patologis seperti contohnya preeklampsia
stadium dini dan sindrom HELLP dapat mengakibatkan beberapa penyakit yang
berkaitan dengan gejala-gejala neurologis, yang disebabkan karena disrupsi atau
gangguan BBB sebagai etiologi sentral. Namun, beberapa wanita yang mengalami
preeklampsia dan sindrom HELLP biasanya memiliki tekanan darah yang normal
dan tidak mengalami gejala sebelum kehamilan, hal ini menunjukan bahwa
kehamilan saja dapat mempengaruhi BBB pada kondisi-kondisi seperti ini. Terakhir,
gangguan BBB juga memiliki peranan yang penting dalam hal kemunculan kondisi
sawan pada saat kehamilan. Pada kenyataannya, penjelasan utama akan gejala-gejala
neurologis memiliki kaitan dengan eklampsia, terutama sawan, adalah hal tersebut
muncul akibat beberapa episode hipertensi akut yang dapat menyebabkan
peningkatan autoregulatori, penurunan CVR, dan edema otak hidrostatik. Dengan
demikian, tentang kehamilan yang dapat merubah permeabilitas BBB pada kondisi-

kondisi normal, dan juga respon terhadap hipertensi akut, adalah penting untuk
dipahami sehingga kondisi-kondisi seperti contohnya eklampsia dapat dihindari.

Gambar 8. Dampak kehamilan terhadap diameter aktif dan tonus vena serebral. (A) Tekanan aktif
versus kurva diameter untuk vena serebral pada tikus yang tidak hamil (NP) dan tikus yang hamil-tua
(LP). Vena dari hewan yang hamil tua (kotak terbuka, n = 11) memiliki diameter yang secara
signifikan lebih besar dibandingkan dengan vena pada hewan yang tidak hamil (lingkaran tertutup, n =
13) pada semua tekanan. (B) Persentase tonus vena yang terpicu-tekanan secara signifikan lebih tinggi
pada hewan yang tidak hamil dibandingkan dengan hewan yang hamil pada semua tekanan. *p<0,05
versus NP, **p<0,01 versus NP; #p<0,05 versus 10 mmHg pada hewan yang hamil-tua. Sebagian
telah diterbitkan pada J Cereb Blood Flow & Metab oleh Van der Wijk dkk.

Dampak Kehamilan terhadap Permeabilitas Sawar Darah-Otak terhadap Larutan dan

Air
Pada penelitian hewan hidup, kehamilan memiliki kaitan dengan peningkatan
permeabilitas BBB yang signitikan terhadap larutan sebagai respon terhadap
hipertensi akut dibandingkan dengan kondisi tidak hamil. Model in situ permeabilitas
BBB telah digunakan bersamaan dengan hipertensi akut untuk menunjukan bahwa
kehamilan normal dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas BBB terhadap
sodium fluoresin dan 70.000 dekstran setelah penginfusan fenileprin untuk

meningkatkan tekanan darah secara akut/ cepat (Gambar 9A dan 9B). Karena
perubahan pada hemodinamika dapat mempengaruhi permeabilitas, yaitu penurunan
CVR yang meningkatkan tekanan mikrosirkulasi, permeabilitas BBB yang terisolasi
dan arteri pial serebral yang tertekan pun diukur pada tikus yang tidak hamil dan
pada tikus yang sedang hamil-tua untuk mengetahui apakah kehamilan dapat
merubah permeabilitas secara langsung atau tidak. Walaupun secara umum
diasumsikan bahwa arteri pial tidak mengandung sifat-sifat BBB, resistensi listrik
transendotelial telah diukur pada arteri pial serebral dan diketahui memiliki susunan
~1500-cm2, hal ini mengindikasikan BBB yang ketat dengan permeabilitas ion
yang rendah. Ketika permeabilitas BBB terhadap Lucifer Yellow diukur pada PCA
susunan ketiga pada tikus yang hamil tua dan tikus yang tidak hamil sebagai respons
terhadap tekanan intravaskular yang meningkat, kedua tipe pembuluh meningkatkan
permeabilitas dengan tekanan > 180mmHg, dengan PCA pada hewan yang sedang
hamil-tua memiliki permeabilitas yang lebih tinggi dibandingkan pada hewan yang
tidak hamil yaitu 200mmHg, suatu tekanan yang tidak akan secara normal terlihat
pada pembuluh darah ini bahkan ketika terjadi hipertensi akut (Gambar 9C) Dari
pengukuran arteri terisolasi, terlihat bahwa kehamilan tidak secara substansial
meningkatkan permeabilitas BBB dan peningkatan permeabilitas BBB in vivo
selama hipertensi akut sepertinya disebabkan oleh CVR yang menurun dan volume
vaskular yang meningkat yang terjadi dari pemodelan-ulang PA keluar dan
peningkatan densitas kapiler. Selain itu, ekspresi protein taut kedap pada arteri
serebral pada tikus yang tidak hamil dan pada tikus yang hamil-tua tidaklah berbeda,
juga hal ini menunjukan bahwa permeabilitas paraselular tidaklah meningkat selama
kehamilan (Gambar 9D). Terakhir, konduktifitas hidrolik (Lp) dan filtrasi

transvaskular (Jv/S) juga diukur pada vena serebral pada hewan yang tidak hamil dan
pada hewan yang hamil-tua. Lp dan Jv/S merupakan parameter yang penting yang
berkaitan dengan pergerakan air melalui dinding vaskular sebagai respon terhadap
tekanan hidrostatis. Hal yang sama pada permeabilitas larutan, tidaklah terdapat
pengaruh kehamilan terhadap Lp atau Jv/S.

Peranan Faktor-Faktor Yang Bersirkulasi di dalam Adaptasi Sawar Darah-Otak

terhadap Faktor Pertumbuhan Endotelial Vaskular Selama Kehamilan
Salah satu faktor pertumbuhan yang paling penting untuk kehamilan yang sehat
adalah VEGF. VEGF ini diproduksi pada beragam sel dengan tingkat yang tinggi
selama kehamilan yang didalamnya mencakup sel-sel endotelial. VEGF pada
awalnya ditemukan sebagai faktor permeabilitas, namun sekarang diketahui memiliki
peranan yang dalam angiogenesis,

pertumbuhan vaskular, keselamatan sel

endotelial, dan vasodilasi melalui interaksi yang kompleks antara VEGF dengan dua
reseptornya, yaitu tirosin kinase 1 yang mirip FMS (Flt 1) atau reseptor VEGF 1
(VEGFR1) dan kinase liver janin 1 (Flk1) atau reseptor VEGF 2 (VEGFR2). Pada
sirkulasi uterin, ekspresi VEGF dan reseptornya VEGFR1 meningkat selama
kehamilan, hal ini meningkatkan pertumbuhan dan peningkatan permeabilitas
bantalan vaskular. Pada vena serebral, ekspresi mRNA VEGF juga meningkat tiga
kali lipat dibandingkan dengan pada kondisi tidak hamil, tanpa peningkatan pada
reseptor VEGFR1, VEGFR2, atau neuropilin (Gambar 10A dan 10B). Hal yang sama
dengan sirkulasi uteri, VEGF meningkatkan permeabilitas BBB vena serebral;
namun, faktor-faktor yang bersirkulasi selama kehamilan dapat mengendalikan
aksinya. Ketika vena serebral diperfusikan dengan plasma pada hewan yang tidak

hamil, VEGF akan memicu peningkatan permeabilitas BBB secara signifikan.

Namun, ketika vena serebral pada tikus yang hamil-tua diperfusikan dengan plasma
kehamilan-lanjut dan ditangani dengan VEGF, maka terdapat peningkatan
permeabilitas BBB (Gambar 10C). Kurangnya permeabilitas yang dipicu oleh VEGF
pun terjadi walaupun terjadi peningkatan ekspresi VEGF setingkat tiga kali lipat
pada vena-vena tersebut. Faktor-faktor yang bersirkulasi ini bertanggungjawab dalam
pencegahan permeabilitas yang dipicu oleh VEGF, hal ini diketahui dengan
memperfusikan vena pada hewan yang tidak hamil dimana hal tersebut tidak
meningkatkan permeabilitas sebagai respon terhadap VEGF dengan plasma dari
hewan yang hamil-tua, dan hal ini diketahui dapat mencegah peningkatan
permeabilitas. Walaupun beragam faktor meningkat pada plasma kehamilan-tua,
larutan Flt1 (sFlt1) merupakan kandidat yang paling kuat. Pada kenyataannya, selain
sFlt1 terhadap plasma non-hamil dapat mencegah permeabilitas yang dipicu oleh
VEGF sama dengan plasma hamil-tua (Gambar 10D). SFlt1 secara signifikan
meningkat pada sirkulasi maternal/ ibu selama kehamilan dan mengendalikan aksi
biologis VEGF. Pada sirkulasi serebral, pentingnya sFlt1 di dalam mengendalikan
permeabilitas-yang-dipici-oleh-VEGF merupakan hal yang penting dan merupakan
salah satu adaptasi yang paling penting yang terjadi selama kehamilan karena hal
tersebut dapat mencegah edema serebral.

Gambar 9. Pengaruh kehamilan terhadap sawar darah-otak (BBB). Perfusi otak in situ digunakan
untuk membandingkan permeabilitas BBB pada tikus yang hamil (NP) dan pada tikus yang hamil-tua
(LP) setelah hipertensi akut (HTN) yang dipicu dengan pemberian fenifefrin. Kehamilan berkaitan
dengan peningkatan permeabilitas BBB yang signifikan terhadap sodium fluoresein (NaFl) (A) dan
dekstran Texas Red 70-kDa (B). Arteri serebral terisolasi digunakan untuk mengukur permeabilitas
BBB terhadap Lucifer yellow (LY) sebagai respon terhadap perubahan yang sama pada tekanan
hidrostatik (C) dan ekspresi protein taut kedap (D). Arteri dari hewan yang hamil tua dan dari hewan
yang tidak hamil cukup meningkatkan permeabilitas sebagai respon terhadap tekanan; namun,
peningkatan ini lebih tinggi terjadi pada hewan yang hamil tua dibandingkan dengan pada hewan yang
tidak hamil, dan perbedaan peningkatan ini terjadi hanya pada tekanan yang lebih tinggi. Tidak
terdapat perubahan dalam ekspresi mRNA protein taut kedap. *p<0,05 versus NP HTN.

++

p<0,01

versus 80 mmHg. Sebagian sudah diterbitkan di J Appl Physiol 2011;110:329-339.

Kadar atau tingkat sFlt1 yang terlalu meningkat selama kehamilan telah terimplikasi
pada patogenesis preeklampsia. Jumlah sFlt1 yang tinggi dapat merubah

keseimbangan angiogenik dengan menghilangkan VEGF dalam jumlah/tingkat yang

terlalu signifikan dari sirkulasi maternal, hal ini dapat menyebabkan disfungsi
endotelial. Namun, pada sirkulasi serebral, kadar sFlt1 yang tinggi tidak akan
menyebabkan disfungsi endotelial atau mempengaruhi permeabilitas. Pada
kenyataannya, sFlt1 yang meningkat sampai level preeklampsia memiliki efek
protektif yang sama terhadap permeabilitas yang dipicu oleh VEGF seperti halnya
kadar sFlt1 yang diproduksi selama kehamilan normal (Gambar 10D). Adalah
mungkin dimana periode paparan yang lebih lama terhadap sFlt1 yang terlalu banyak
secara in vivo dapat menyebabkan disfungsi BBB yang serupa terhadap endotelium
tepi, namun hal ini belumlah diteliti.

Adaptasi terhadap Serum Yang Dapat Menimbulkan Sawan Selama Kehamilan

Selain untuk meningkatkan faktor-faktor angiogenik yang bersirkulasi, kehamilan
normal memiliki kaitan dengan jumlah hormon dan sitokin yang tinggi yang
menyebabkan kondisi inflamasi tepi/ periferal yang ringan. Produksi sitokin proinflamasi adalah penting untuk perkembangan janin-plasental selama kehamilan.
Namun, inflamasi periferal dapat mempengaruhi otak dan dapat menyebabkan sawan
karena laluan leukosit yang teraktivasi melalui BBB, aktivasi mikroglia, dan
produksi TNF yang dapat menyebabkan hipereksitabilitas neuronal. Sifat plasma
hamil yang hipereksitabel didemonstrasikan dengan menggunakan model kultur
irisan/ potongan hiopkampal, dimana potongan/ irisan yang secara normal tumbuh
digantikan oleh serum dari tikus yang tidak hamil atau tikus yang hamil-tua. Serum
hamil-tua menyebabkan hipereksitabilitas neuron ketika diukur, dan pada serum nonhamil hal ini tidaklah terjadi. Hipereksitabilitas neuronal sebagai respon terhadap

paparan dari serum hamil-tua memiliki hubungan dengan aktivasi mikroglial dan
dicegah melalui penambahan larutan reseptor TNF 1. Namun, TNF tidaklah
meningkat pada serum hewan yang hamil-tua, hal ini menunjukkan bahwa faktor
yang bersirkulasi yang lain di dalam serum mengaktivasi mikroglia dan produksi
TNF untuk menyebabkan hipereksitabilitas. Faktor yang mendasari hal ini belumlah
sepenuhnya dipahami.
Satu aspek yang penting penelitian ini adalah bahwa hewan yang hamil dimana
serum diambil tidaklah mengalami sawan, hal ini menunjukan bahwa BBB memiliki
peran yang penting di dalam melindungi otak dari serum yang dapat menyebabkan
sawan selama kehamilan. Adalah mungkin bahwa BBB beradaptasi ke tingkat faktor
sirkulasi yang tinggi selama periode kehamilan untuk mencegah laluan ke otak dan
melindunginya dari kondisi hipereksitabilitas. Tidaklah diketahui reseptor yang mana
atau

transporter

yang

mana

yang

beradaptasi

dengan

kehamilan

untuk

mengendalikan atau membatasi paparan faktor-faktor ini ke otak. Kemungkinan yang

lain, BBB dapat secara cukup terlengkapi untuk menangani peningkatan faktor-faktor
yang bersirkulasi ini selama masa kehamilan. Bagaimanapun, pentingnya temuan ini
dapat berhubungan dengan ~20% wanita yang mengalami sawan yang tidak
diketahui penyebabkan selama mengalami kehamilan normal, dan para wanita ini
tidaklah terdiagnosa memiliki preeklampsia. Adalah mungkin bahwa pada kasuskasus

ini

apakah

adaptasi

terhadap

faktor-faktor

ini

tidak

cukup

atau

transporter/reseptor BBB kalah oleh kadar serum yang dapat menyebabkan kondisi
sawan.

Gambar 10. Peranan faktor-faktor yang bersirkulasi di dalam adaptasi sawar darah-otak (BBB)
terhadap faktor pertumbuhan endotelial vaskular (VEGF) selama kehamilan. (A) Ekspresi mRNA
relatif VEGF pada vena serebral dari tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua melalui qPCR.
Ekspresi VEGF secara signifikan meningkat selama kehamilan pada vena serebral. (B) Ekspresi
mRNA relatif VEGFRs: VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (Flk1), dan neuropilin pada vena serebral dari
tikus yang tidak hamil dan tikus yang hamil-tua melalui qPCR. Tidak terdapat perubahan ekspresi
VEGFR dengan kehamilan (*p < 0,05 versus tidak hamil). (C) Permeabilitas BBB sebagai respon
terhadap VEGF 50 ng/mL pada vena serebral dari tikus yang tidak hamil (NP V) diperfusikan dengan
plasma NP (NPpi) dan vena dari tikus yang hamil-tua (LP v) yang diperfusikan dengan plasma LP
(LPpl). (D) Permeabilitas yang terpicu VEGF dicegah pada pembuluh LP yang diperfusikan dengan
plasma LP. Kurangnya respon terhadap VEGF selama kehamilan disebabkan oleh faktor-faktor yang
bersirkulasi yang ada pada plasma LP karena plasma LP yang diperfusikan pada vena serebral dari
tikus yang tidak hamil dicegah oleh sFlt1 pada kadar 50 ng/mL dan 500 ng/mL, hal ini menunjukan
bahwa sFlt1 merupakan satu faktor yang bersirkulasi yang penting yang dilepaskan selama kehamilan

yang mengendaliikan permeabilitas yang dipicu oleh VEGF (**p<0,01 versus semuanya). Sebagian
sudah diterbitkan dalam FASEB J 2012;26:355-362.

Pengaruh Kehamilan terhadap AQP4 di dalam Otak

Aquaporins (AQPs) merupakan keluarga protein transmembran pembentukan-saluran
yang memfasilitasi pergerakan air, gliserol, dan larutan lainnya yang melintasi
membran plasma sel-sel. AQP4 merupakan AQP yang mendominasi di otak dan
terlokalisasi pada kaki ujung astrositik yang mengelilingi pembuluh-pembuluh darah,
namun tidak di endotelium serebral. Keterlibatan AQP4 pada edema otak telah
didemonstrasikan dengan menggunakan tikus yang DNA nya telah direkayasa untuk
AQP4 dan sintrofin-, yaitu suatu protein membran yang melekatkan AQP4 pada
ujung kaki astrositik. Pada tikus yang DNA nya sudah direkayasa sintrofin-,
diketahui bahwa keberadaan AQP4 pada astrosit dapat meningkatkan intensitas
edema. Selain itu, tikus yang DNA nya sudah direkayasa AQP4 diketahui memiliki
edema sitotoksik yang menurun setelah stroke iskemik dan hiponatremia akut.
Dengan demikian, AQP4 dapat meregulasi kandungan air otak pada kondisi
patologis. Karena peranannya di dalam meningkatkan intensitas edema otak,
diketahui pembentukan edema merupakan kondisi patologis yang signifikan yang
dapat menyebabkan cedera otak. Protein AQP4 dan mRNA secara signifikan
meningkat pada otak selama kehamilan dengan puncaknya pada pertengahan masa
kehamilan dibandingkan dengan kondisi di masa kehamilan-tua dan atau pada saat
pasca persalinan. Akibat dari AQP4 yang meningkat di otak selama kehamilan
tidaklah sepenuhnya dipahami, namun, kehamilan dapat menyebabkan pembentukan
edema yang intensitasnya meningkat sebagai respons terhadap hipertensi akut

tidaklah disebabkan oleh permeabilitas BBB yang meningkat. Perihal tentang apakah
AQP4 yang meningkat selama kehamilan yang terlibat di dalam pembentukan edema
sebagai respons terhadap hipertensi akut belumlah sepenuhnya dipahami. Satu aspek
yang penting akan AQP4 di otak adalah bahwa AQP4 dapat mempengaruhi ambang
batas sawan. Tikus yang DNA nya direkasaya AQP4 memliki ambang batas sawan
yang lebih tinggi, hal ini menunjukan bahwa kondisi-kondisi yang meningkatkan
AQP4 di otak, seperti contohnya kehamilan, dapatlah menurunkan ambang batas
terjadinya sawan. Pengaruh kehamilan terhadap ambang batas sawan belumlah
diukur, namun hal ini secara potensial merupakan adaptasi yang penting selama
terjadinya kehamilan yang dapat meningkatkan resiko terjadinya sawan, terutama
selama kondisi-kondisi yang meningkatkan permeabilitas BBB seperti contohnya
preeklampsia dan eklampsia.

PERSPEKTIF
Kehamilan memiliki suatu tantangan yang unik terhadap otak dan sirkulasi otak yang
berbeda dengan organ-organ yang lain. Ketika sistem organ yang lain mengalami
peningkatan aliran darah secara substansial, adaptasi sirkulasi serebral sepertinya
bertujuan untuk menjaga konstansi relatif dalam hal peningkatan volume plasma
yang dan CO yang tinggi. Namun, sirkulasi serebral tidaklah berubah selama
kehamilan. Sama halnya dengan bantalan vaskula lainnya, sirkulasi serebral adalah
lebih sensitif terhadap pengaruh LPS dan mengalami peningkatan ekspresi iNOS dan
sitokin pro-inflamasi selama kehamilan normal. Walaupun arteri pial subarkhnoid
besar tidaklah mengalami perubahan yang substansial dalam hal struktur ataupun
fungsinnya selama kehamilan normal, namun PA mengalami pemodelan-ulang

hipotrofik keluar. Selain itu, kehamilan dapat meningkatkan densitas kapiler pada
korteks serebral posterior. Peningkatan diameter lumen PA bersamaan dengan
penipisan dinding vaskular secara substansial dapat meningkatkan tensi dinding
vaskular, yang dimana hal ini dapat meningkatkan resiko edema atau pendarahan
selama peningkatan tekanan darah yang berlebihan, hal ini seperti yang terlihat pada
kasus preeklampsia dan eklampsia yang parah. Selain itu, peningkatan densitas
kapiler juga dapat berperan untuk meningkatkan filtrasi transvaskular sebagai respon
terhadap tekanan hidrostatik yang meningkat dan dapat menjadi penyebab akan
peningkatan pembentukan edema yang terjadi pada hewan yang hamil selama
hipertensi akut. Pembesaran PA dan densitas kapiler yang lebih tinggi di otak
mungkin memiliki dampak yang menguntungkan dengan merubah batas bawah
autoregulasi CBF ke tekanan yang lebih rendah. Perubahan kurva autoregulasi ke
tekanan yang lebih rendah dapat menjadi suatu pelindungan dari cedera hipoksis/
iskemik pada otak selama hipotensi hemoragik yang dapat terjadi ketika proses
persalinan. Kehamilan juga menurunkan regulasi AT1R dan PPAR pada sirkulasi
serebral, dan hal ini sepertinya bertanggungjawab untuk mencegah dan
mengembalikan pemodelan-ulang hipertensif kedalam. Terakhir, BBB beradaptasi
dengan level angiogenik yang bersirkulasi dan faktor-faktor permeabilitas yang
meningkat seiring dengan laju kehamilan untuk mencegah pembentukan edema.
Walaupun ekspresi VEGF meningkat sebanyak tiga kali lipat pada vena serebral
selama kehamilan, peningkatan permeabilitas BBB yang dipicu oleh VEGF dicegah
oleh tingkat faktor-faktor anti-angiogenik yang bersirkulasi seperti contohnya sFlt-1.
Adaptasi BBB terhadap faktor-faktor yang bersirkulasi selama kehamilan mungkin
merupakan salah satu adaptasi yang paling penting yang terjadi untuk mencegah

peningkatan permeabilitas dan membatasi laluan serum ke otak yang dapat

menyebabkan kondisi sawan.

KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis/peneliti menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.