BAB 5 KELARUTAN OBAT

Halaman 139-147: Diviany Sholihatunnisa (260112150531)

Pada bagian ini, kita akan mempertimbangkan faktor-faktor yang
mempengaruhi kelarutan suatu obat dalam larutan, terutama sifat alami molekul
obat dan bentuk kristalnya yang sudah ada, hidrofobisitasnya, bentuknya, luas
permukaannya, derajat ionisasinya, pengaruh pH media dan pentingnya nilai pKa
suatu obat. Persamaan hubungan antara kelarutan sampai pH larutan dan pKa obat
merupakan hal yang paling penting dalam buku ini. Metode percobaan untuk
mengukur kelarutan merupakan hal yang penting untuk pengembangan obat,
seperti kemampuan untuk memperkirakan kelarutan suatu obat dari pengetahuan
mengenai struktur kimia, termasuk kedalam jenis hidrofilik atau hidrofobik dan
pengaruhnya pada kelarutan. Bagaimana zat tambahan seperti garam, kosolven,
surfaktan dan zat lain dapat mempengaruhi kelarutan obat harus dapat diprediksi
dari teori, memperkuat formulasi yang rumit.
Larutan obat terlihat seperti sistem yang luar biasa sederhana, tetapi dalam
derajat kelarutan yang terdegradasi dengan cepat dan kemampuan melarutkan
komponen yang sukar larut seringkali sangat sulit. Dapat dikatakan ideal jika obat
diformulasi dengan sederhana seperti larutan encer yang stabil ketika dibutuhkan
untuk injeksi, tetapi jika terpaksa ditambahkan seperti pelarut tambahan dan
surfaktan, hidrotropis dan siklodekstrin dapat meningkatkan kemampuan melarut
obat dalam formulasinya. Disini kita sepakat mengenai larutan yang sederhana.
Beberapa masalah yang khusus berkaitan dengan peptida dan protein dibahas pada
BAB 11.
Pelarut encer adalah yang paling umum untuk pembuatan obat dan tentu
saja dalam sistem biologis , sehingga dalam BAB ini fokus utamanya dalam
dengan penambahan pelarut encer dan campuran larutan encer seperti campuran
alkohol-air. Kelarutan obat dalam media
non-air seperti minyak dapat dipertimbangkan karena banyak penerapan
pembuatan obat larutan non-air dan formulasi-formulasi termasuk emulsi minyak
dalam air, dan karena itu proses transport obat menembus membran biologis dan
membran buatan harus dipahami, yang secara efektif fase non-air. Faktor utama
transport membran pasif adalah kemampuan melarut obat dalam media larutan
encer dan membran sel lipid, afinitas dapat dikuantisasi dalam koefisien partisi
komponen, topic yang akan didiskusikan di akhir BAB ini.
5.1 Definisi
Larutan dapat diartikan sebagai sistem dimana molekul yang terlarut
(seperti obat atau protein) terlarut dalam pelarut pembawa. Ketika larutan
mengandung zat terlarut pada batas kemampuan melarutkannya pada suhu dan

tekanan tertentu, disebut sebagai larutan jenuh. Apabila batas kelarutannya

terlampaui, partikel padat dari zat terlarut akan muncul dan fase larutan akan
setara dengan zat padat, disebut larutan lewat jenuh, dimana obat muncul dalam
larutan dibawah batas kelarutan normalnya.
Maksimum keseimbangan kelarutan obat dalam media berguna dalam
pembuatan obat karena tingkat kelarutan obat ( pada tingkat yang dapat
melarutkan zat padat). Kelarutan yang tinggi, lebih cepat tingkat larutnya ketika
tidak ada reaksi kimia yang terlibat.
5.1.1. Pernyataan kelarutan
Kemampuan melarut zat dalam pelarut dapat dinyatakan secara kuantitatif
dalam berbagai cara. Bentuk kurang spesifik dari kelarutan termasuk bagian per
bagian pelarut (sebagai contoh, satu bagian per sejuta, bps). British
Pharmacopoeia dan kimia lain dan kompendia farmasi secara berkala
menggunakan bentuk ini juga pernyataan tidak larut , sangat mudah larut dan
larut . hal ini tidak tepat dan seringkali tidak membantu. Untuk pengujian
kuantitatif yang membutuhkan konsentrasi spesifik aturan ini harus digunakan.
Banyak zat memiliki setidaknya beberapa derajat kelarutan dalam air dan
ketika muncul tanda tidak larut dengan pengujian kualitatif, kelarutannya dapat
diukur secara presisi. Dalam media cair pada pH 10, klorpromazin memiliki
kelarutan 8 x 10 -6 mol dm -3 yang mana sangat sukar larut tetapi dapat
dipertimbangkan menjadi tidak larut jika dilihat secara visual berdasarkan
ketiadaan zat padat dalam pengujian wadah dalam air.
5.2. Faktor yang mempengaruhi kelarutan
Kemajuan yang dibuat dalam jalan untuk memprediksi kamampuan
melarutkan pelarut dalam media cair, baik dari memperkirakan area permukaan
molekulnya dan bentuk struktur alaminya sebagai kelompok kimia utama dalam
struktur induknya. Pentingnya luas permukaan menjadi jelas jika kita berfikir
prosesnya tidak melibatkan kelarutan kristalnya.

Dibagi menjadi 3 tahap :

1. Molekul obat lepas dari kristalnya.
2. Celah untuk molekulnya terbentuk dari pelarut
3. Molekul obat menyisip kedalam celah tersebut
Penempatan molekul zat terlarut dalam rongga pelarut membutuhkan kontak
pelarut-zat terlarut, molekul zat terlarut yang lebih besar akan kontak yang
terbentuk akan lebih besar pula. Jika luas permukaan molekul adalah A, tegangan
antar pelarut-zat terlarut bertambah 12 A, dimana 12 adalah tegangan antar
permukaan antara pelarut dan zat terlarut. () adalah parameter tidak siap
menghasilkan tegangan antarmuka skala molecular, tetapi perkiraan yang masuk
akal dapat dibuat dari pengetahuan tegangan antarmuka molekul pada keadaan
normal.
Jumlah molekul pelarut yang dapat mengelilingi sekitar molekul zat terlarut
tergantung perhitungan termodinamik larutan. Luas permukaan molekul zat
terlarut oleh karena itu merupakan parameter utama dan hubungan yang baik
dapat terjadi antara kelarutan pelarut encer dan parameter ini.
Tentu saja banyak obat tidak sesederhana hidrokarbon non-polar dan kita
dapat mempertimbangkan molekul polar dan organik elektrolit lemah. Aturan w
12 dalam gambar, mengukur interaksi pelarut-zat terlarut, lebih jauh dibagi
menjadi perhitungan keterlibatan bagian non-polar dan polar zat terlarut. Luas
permukaan molekul tiap bagian dapat dipertimbangkan secara terpisah, bagian
hidrofilik yang lebih besar relative pada bagian hidrofobik, yang lebih besar
memiliki kemampuan melarutkan dalam larutan encer. Untuk area A molekul
hidrofobik, energy bebas berubah untuk menempatkan zat terlarut dalam rongga

pelarut adalah - 12 A , tentu saja dapat diperlihatkan dengan larutan yang

reversibel adalah (w 11 + w 22 2w 12 )A.
Selengkapnya dalam turunan ini adalah asumsi bahwa bentuk larutannya
adalah ditambah air (dilute), sehingga interaksi antar zat-zat terlarut tidaklah
penting. Keberhasilan molekul area mendekati bukti oleh fakta bahwa
keseimbangan dapat menjadi tersirat dalam derivasi ini adalah asumsi bahwa
solusi yang terbentuk adalah encer, sehingga interaksi zat terlarut-zat terlarut tidak
begitu penting. Keberhasilan pendekatan pada area molekul ini dibuktikan oleh
fakta bahwa persamaan yang ditulis berhubungan dengan kelarutan ke daerah
permukaan. Misalnya, persamaan (5.1) telah terbukti tahan selama berbagai 55
senyawa (beberapa di antaranya tercantum dalam Tabel 5.1):
ln S = 4.3A + 11.78 (5.1)
di mana S adalah molal (bukan molar) kelarutan, dan A adalah luas permukaan
total nm2.
Senyawa pada Tabel 5.1 adalah cairan, jadi proses pelarutan lebih
sederhana dari itu diuraikan dalam Gambar. 5.1.
5.2.1. Fitur Struktural dan Kelarutan Cairan Bentuk
Interaksi antara kelompok nonpolar dan air yang dibahas di atas, yang
menjadi penting yaitu diindikasikan baik dari segi ukuran dan bentuk. Rantai
percabangan kelompok hidrofobik berpengaruh terhadap kelarutan air, seperti
yang ditunjukkan oleh kelarutan dari rantai alifatik dan rantai percabangan
alkohol pada Tabel 5.2.
Apa ada prediktor lain dari kekuatan kelarutan ? Titik didih cairan dan
titik leleh padatan berguna dalam mencerminkan kekuatan dari interaksi antara
molekul dalam cairan murni atau kelompok padat. Titik didih berkorelasi dengan
jumlah luas permukaan, dan cukup besar dari senyawa yang dapat mendeteksi
trend penurunan kelarutan cairan dengan meningkatnya titik didih (lihat data pada
Tabel 5.2).
Titik didih cairan dan titik beku dari padatan merupakan indikator dari
molekul kohesi, ini dapat berguna untuk menjadi indikator trend dalam
serangkaian senyawa yang sama. Itu merupakan korelasi empiris lain yang
bermanfaat.
Titik leleh poin, bahkan senyawa yang membentuk solusi tak ideal, dapat
digunakan sebagai panduan untuk urutan kelarutan dalam serangkaian senyawa,
seperti dapat dilihat di sifat derivatif sulfonamide tercantum dalam Tabel 5.3.
korelasi tersebut tergantung pada relatif lebih besar dari W22 di proses solusi
dalam senyawa ini.

Substituen
Pengaruh substituen pada kelarutan molekul dalam air dapat disebabkan
efeknya pada sifat-sifat yang padat atau cair (Misalnya, pada kohesi molekul) atau
ke pengaruh substituen pada interaksinya dengan molekul air. Hal ini tidak mudah
untuk memprediksi apa efek substituen tertentu akan memiliki pada sifat kristal,
tetapi sebagai panduan untuk interaksi pelarut, substituen dapat diklasifikasikan
sebagai hidrofobik atau hidrofilik, tergantung pada polaritasnya (lihat Tabel 5.4).
Namun, posisi substituen pada molekul dapat mempengaruhi efeknya. Hal ini
dapat dilihat di kelarutan air dari o-, m- dan p-dihydroxybenzenes; seperti yang
diharapkan, semua jauh lebih besar dari benzena, tetapi mereka tidak sama, yang
masing-masingnya menjadi 4, 9 dan 0,6 mol dm-3. Kelarutan tersebut relatif
rendah dari senyawa para karena stabilitas yang lebih besar dari kristalnya. Titik
leleh derivatif menunjukkan seperti itu yakni masing-masingnya 105C, 111C,
dan 170C.
Dalam kasus turunan orto, kemungkinan terdapat intramolekul ikatan
hidrogen dalam larutan cair, mengurangi kemampuan kelompok OH untuk
berinteraksi dengan air, menjelaskan mengapa kelarutannya lebih rendah dari
analog meta-nya.
Salah satu yang terbaik dapat menggambarkan penggunaan informasi
pada Tabel 5.4 dengan mempertimbangkan kelarutan dari serangkaian acetanilides
diganti, Data yang diberikan pada Tabel 5.5. Karakteristik hidrofilik yang kuat
dari kelompok polar dijelaskan melalui ikatan hidrogen dengan molekul air yang
jelas. Kehadiran dari gugus hidroksil karena itu bisa nyata mengubah karakteristik
kelarutan senyawa; fenol, misalnya, adalah 100 kali lebih mudah larut dalam air
daripada benzena. Dalam kasus fenol, di mana kemampuan ikatan hidrogen
memliki interaksi antara solute- solvent (w12) melebihi faktor lainnya (seperti w22
atau w11) dalam proses pelarutan. Tapi, seperti yang kita telah temukan, posisi dari
setiap substituen pada molekul induk akan mempengaruhi kontribusinya terhadap
kelarutan.
Tabel 5.1. Percobaaan kelarutan air, titik didih, luas permukaan, dan prediksi kelarutan

Tabel 5.2 Kelarutan isomer pentanol dalam air

Tabel 5.3. Hubungan antara titik leleh turunan sulfonamid dengan kelarutan air

Tabel 5.4 Klasifikasi kelompok substituen

Tabel 5.5 Efek substituen dalam kelarutan turunan asetanilida dalam air

Tabel 5.6 Efek substituen turunan asetanilida dalam air

Kelarutan Steroid
Steroid merupakan sebuah kelompok yang cenderung sukar larut dalam
air. Struktur steroid yang kompleks membuat prediksi kelarutan agak sulit, tapi
satu umumnya dapat merasionalisasi, post hoc, nilai-nilai kelarutan steroid terkait.
Tabel 5.6 memberikan data kelarutan untuk 14 steroid. Sebagai contoh, substitusi
kelompok etinil telah memberikan peningkatan kelarutan pada molekul estrdiol,
seperti yang diharapkan. Estradiol benzoat dengan substituen 3-OH jauh kurang
larut dibandingkan dengan estradiol dasar karena hilangnya hidroksil dan
substitusi dengan kelompok hidrofobik. Hubungan yang sama terlihat pada
testosteron dan testosteron propionat. Karena keduanya, estradiol benzoat dan
testosteron propionat larut dalam minyak, keduanya digunakan sebagai larutan
dalam minyak jarak dan minyak wijen untuk injeksi intramuskular dan subkutan
(lihat Bab 9).
Metiltestosteron mungkin diperkirakan menjadi kurang larut dalam air
daripada testosteron, namun ternyata tidak; ini menunjukkan pentingnya sifat
kristal dalam menentukan kelarutan. Senyawa metil lebih larut karena suhu leleh
senyawa lebih rendah pada turunan ini, maka keadaan padat lebih mudah 'hancur'
dalam pelarut.
Deksametason dan betametason adalah turunan fluorinated isomer
methylprednisolone, tetapi kelarutannya tidak identik, dimana mungkin menjadi
bentuk kristal atau bentuk larutan. Sebuah contoh sederhana dari perbedaan
kelarutan isomer adalah bahwa dari o-, m-, dan p dihydroxybenzenes disebut di
atas. Argumen sterik dapat diterapkan untuk kasus deksametason, molekul air

yang kurang mampu bergerak dekat dengan kelompok 17-OH daripada dalam
kasus betametason.
5.2.2. Hidrasi dan solvasi
Cara di mana molekul zat terlarut berinteraksi dengan molekul air dari
pelarut sangat penting untuk menentukan afinitasnya dengan pelarut. Kelompok
ion dan elektrolit berinteraksi baik dengan molekul air polar, tetapi Nonelektrolit
juga tidak meinggalkan struktur air tidak berubah, atau bahkan kelompok
nonpolar dan molekul seperti hidrokarbon.
Hidrasi Nonelektrolit
Solvasi adalah istilah umum yang digunakan untuk menggambarkan
proses pengikatan pelarut pada molekul terlarut. Jika pelarut air, prosesnya adalah
hidrasi. Dalam larutan sukrosa (XIII), enam molekul air terikat untuk setiap
molekul sukrosa dengan aviditas sehingga air dan sukrosa bergerak sebagai unit
dalam larutan, dan sejauh mana hidrasi dapat diukur dengan teknik hidrodinamik.
Molekul kimia sangat mirip seperti manitol (XIV), sorbitol (XV) dan inositol
memiliki afinitas yang sangat berbeda untuk air. Kelarutan sorbitol dalam air
adalah sekitar 3,5 kali dari manitol. Hidrasi yang paling menguntungkan terjadi
ketika ada sebuah gugus -OH equatorial pada gula piranosa. Hal ini disebabkan
kompatibilitas -OH equatorial dengan struktur terorganisir air dalam jumlah besar.
Gugus hidroksil aksial tidak dapat berikatan dalam 'kisi' air tanpa
menyebabkannya mendistorsi jauh. Ini mungkin salah satu penjelasan dari
perbedaan, meskipun perbedaan dalam energi kisi dari kristal juga dapat
berkontribusi.

Hidrasi spesies ionik: pemutus struktur air dan pembuat struktur

Studi tentang solvasi ion rumit tapi relevan di farmasi karena efek ion
terhadap kelarutan spesies lainnya. Pasukan antara kation dan molekul air yang
begitu kuat bahwa kation dapat mempertahankan lapisan molekul air dalam
kristal. Pengaruh ion pada struktur air adalah kompleks dan bervariasi. Semua ion
dalam air memiliki lapisan air terikat erat molekul air yang terarah berorientasi.
Empat molekul air di lapisan terikat paling monovalen, ion monoatomik. lapisan
terikat kuat dapat dianggap dalam kondisi 'beku' sekitar ion positif. Molekul air
dapat berorientasi dengan semua atom hidrogen dari molekul air mengarah keluar
(lihat Gambar. 5.2). Karena ini dan karena orientasinya tergantung pada ukuran
ion, tidak semua molekul dapat berpartisipasi dalam pengaturan tetrahedral
normal air dalam jumlah yang besar (lihat Bagian 6.3.1). Untuk ini menjadi layak,
dua dari molekul air harus berorientasi dengan hidrogen dari molekul air
menunjuk ke arah ion. Kemudian, dengan kation dan banyak anion kecil
cenderung terjadi lapisan air di sekitar lapisan terikat yang kurang daripada air
dalam jumlah yang banyak (Gambar. 5.2). Ion tersebut, yang mencakup semua ion
alkali dan halida kecuali Li dan F, disebut pemutus struktur.

Halaman 148-156 : Rizka Wulan Sari ( 260112150530)

Ukuran ion ini penting, karena luas permukaan ion menentukan masalah pada
molekul terpolarisasi. Banyaknya ion polivalen, misalnya Al 3+ meningkatkan sifat
struktur air di luar lapisan hidrasi, oleh karena itu dibuat struktur.
Angka hidrasi
Angka hidrasi (angka molekul air pada lapisan primer hidrasi) ditentukan oleh
bermacam-macam teknik fisika (contohnya, kompresibilitas) dan nilai-nilai yang
diperoleh cenderung berbeda tergantung pada metode yang digunakan. Secara
keseluruhan total ion pada air dapat diganti konseptual oleh kuatnya ikatan ion
dengan beberapa angka yang efektif (angka kelarutan) dari molekul larutan; angka
ini mungkin efektif hampir nol dalam kasus ion berukuran besar, Seperti iodida,
sesium, dan ion tetra alkil ammonium. angka kelarutan menurun dengan
peningkatan jari-jari ionik karena medan gaya berkurang dengan meningkatnya
jari-jari ionik, dan akibatnya molekul air cenderung kurang dapat dipisahkan dari
posisi bulk water.
Hidrasi hidrofobik
Air merupakan penghubung gaya dinamik dengan kelompok non polar, tetapi
kasus ini jarang terjadi (dimana kristal klarat dapat dibentuk) yaitu air dapat
diisolasi bersama dengan kelompok hidrofobik. Fasa hidrasi hidrofobik digunakan

untuk menggambarkan lapisan air. Gerakan molekul air melambat disekitar

kelompok non polar. Kelompok hidrofobik menyebabkan pembentukkan molekul
dalam air, maka entropi negatif (-S) dari peleburan molekul dalam air dan
entropi positif (+S) diperoleh dari penghilangan molekul dalam air. Pada
bahasan kali ini ikatan hidrofobik (bagian 6.3.1) dan interaksi non polar, kaitan
yang khusus tersebut antara air dengan menguraikan rantai hidrokarbon.
Kelarutan zat inorganik dalam air
Jumlah zat aktifyang merupakan elektrolit inorganik sangat sedikit, namun hal
ini dapat menjadi pertimbangan bagaimana cara zat tersebut dapat berinteraksi
dengan air. Elektrolit merupakan komponen yang dibutuhkan untuk penggantian
cairan, injeksi, tetes mata dan banyak formula lainnya. Peningkatan jumlah
kandungan logam digunakan dalam diagnosis dan pengobatan, beberapa
diantaranya larutan yang biasa digunakan.
Pertama dapat menggunakan garam sederhana. Apa yang menentukkan
kelarutan suatu garam seperti natrium klorida dan kaitannya dengan kelarutan,
katakan perak korida (AgCl) ? kelarutan dari NaCl adalah lebih dari 5 mol dm-3
sementatra kelarutan dari AgCl adalah 500.000 kali lebih sedikit. Larutan dengan
pemanasan (Hsolution) yaitu 62,8 kJ mol-1 untuk silver klorida (AgCl) dan 4,2 kJ
mol-1 untuk natrium klorida (NaCl), hal tersebut menunjukkan perbedaan
substansial baik dalam sifat kristal atau dalam interaksi ion dengan air.
Sebenarnya kekuatan yang sangat besar dari kristal perak klorida adalah karena
polarisabilitas tinggi dari ion perak. Pemanasan larutan dari suatu zat terlarut ionik
dapat ditulis sebagai berikut :
H larutan= H sublimasi H hidrasi (5.2)
Konsepnya, garam padat (contohnya natrium klorida)dikonversik ke keadaan gas
(g), Na+ (g) + Cl- (g), dan setiap unit kemudian terhidrasi untuk membentuk jenis
Na+ (aq) dan Cl- (aq). Jika pemansan hidrasi yang cukup untuk memberikan energi
yang dibutuhkan untuk mengatasi kekuatan bentuk kristal, garam akan cepat larut
akibat suhu yang diberikan dan ion-ion akan segera keluar dari bentuk kristalnya.
Jika entalpi molal parsial larutan zat positif, kelarutan akan meningkat dengan
peningkatan suhu; jika entalpinya negatif mak kelarutanny akan menurun, dalam
prinsip Le Chatelers.

5.2.3 Pengaruh penambahan zat sederhana dalam kelarutan

Produk kelarutan
Untuk bahan yang kelarutannya buruk seperti perak klorida dan barium sulfat
konsep kelarutan suatu zat dapat diguakan. Mengikuti kesetimbangan yang ada
antara kristal pera klorida (AgClc) dan ion dlam larutan :
Dalam keadaan kesetimbangan yang konstan K dapat di definisikan sebagai
berikut :

Semata-mata, K sebaiknya ditulis dalam keadaan termodinamik bukan dalam

konsentrasi, tetapi keadaan termodinamik dapat diganti dengan konsentrasi
(disimbolkan dengan tanda kurung) karena kelarutan yang rendah (lihat bagian
3.3.1). Dalam keadaan jenuh, konsentrasi dari kristal klorida [AgCl c] pada
dasarnya konstan dan kelarutan zat, Ksp dapat ditulis sebagai berikut :
Kelarutan suatu zat digunaan untuk mengevaluasi pengaruh kelarutan dari jenis
garamnya yang kelarutannya rendah dalam suatu larutan yang encer. Beberapa
angka kelarutan pada tabel 5.7.
Mungkin baik penambahan yang meningkatkan atau menurunkan kelarutan
suatu zat dengan diberikan pelarut. Efek dari zat tersebut dipengaruhi beberapa
faktor yaitu :
Tabel 5.7 kelarutan suatu zat dari beberapa garam inorganik
Senyawa
Ksp (mol2 dm-6)
AgCl

1,25 x 10-10

Al(OH)3

7,7 x 10-13

BaSO4

1,0 x 10-10

Salting in dan salting out

Garam yang meningkatkan kelarutan dikatakan salt in zat terlarut dan yang
menurunkan kelarutan dikatakan salt out zat terlarut.
Dampak dari penambahan zat terlarut pada kelarutan zat terlarut yang lain
dapat dihitung dengan persamaan Setschenow :

Dimana Sa adalah kelarutaan dengan zat tambahan, S adalah tidak adanya

kelarutan, dan k adalah koeefisien garam. k positif jika koefisiennya ditingkatkan;
dan negatif jika koeefisiennya turun karena dilakukan penambahan. Persamaan
Setschenow sering adanya penambahan zat hinga konsentrasi 1 mol dm -3, ukuran
koeefisien zat terlarut terhadap garam.
Hidrotropi
Beberapa garam dengan anion yang besar atau kation yang memiliki kelarutan
dalam air menunjukkansalting in,yaitu solubilisasi non elektrolit.Contohnya
natrium benzoat dan natrium p-toluen sulfonat merupakan zat yang baik sebagai
garam hidrotropi; meningatkan kelarutan beberapa zat terlarut yang diketahui
hidrotropi. Nilai k (dalam (mol dm-3)-1) asam benzoat untuk garam-garam yang
ditambahkan kedalam larutan encer yaitu 0,17 untuk NaCl; 0,14 untuk KCl, dan
-0,22 untuk natrium benzoat. Hal ini, NaCl, dan KCl menurunkan kelarutan dari
asam benzoat, dan natrium benzoat meningkatkan kelarutan dari asam benzoat.
5.2.4 Pengaruh PH dalam kelarutan obat terion
PH merupakan faktor primer yang mempengaruhi kelarutan dari kebanyakkan
obat yang mengandung kelompok ion-ion. Yang paling utama pada obat-obat
elektrolit organik, ada 4 parameter yang mempengaruhi kelarutannya yaitu :
Derajat ionisasinya
Ukuran molekul
Interaksi zat dengan pelarut
Bentuk kristal
Pertimbangan pada hal ini untuk kelarutan yaitu dengan pemberian elektrolit
lemah dan mempengaruhi PH pada larutan encer, penting dalam formulasi dan
disolusi obat secara in vivo, dan yang sangat penting yaitu aktivitas biologinya.
Obat-obatan yang bersifat asam
Bahasan dari bagian ini adalah untuk mendapatkan persamaan dimna hubungan
kelarutan obat dengan PH dari suatu larutan dan harga pKa dari suatu obat.
Obat yang bersifat asam seperti obat anti inflamasi non steroid memiliki
kelarutan yang kurang pada larutan yang bersifat asam dibandingkan pada larutan
basa karena kebanyakkan terurai dan tidak dapat berinteraksi dengan molekul air
dalam bentuk terionisasi yang mudah terhidrasi.
Misalkan suatu obat HA dan kelarutannya dalam keadaan jenuh total misalnya
S, dan jika So adalah kelarutan dari jenis HA yang terdisosiasi, jelas bahwa total
kelarutan adalah jumlah kelarutan dari jenis yang tidak terion dan terionkan, yaitu
sebagai berikut :
S= S0 + (konsentrasi yang terionisasi)

Asam yang terdisosiasi dalam air dapat ditulis sebagai berikut :

Dan konstanta disosiasi Ka dituliskan sebagai berikut :

Kemudian tata ulang dan subtitusi S0 terhadap [HA] seperti

Tetapi menjadi [A-] = S - S0

Lalu gunakan logaritma,

Oleh karena itu kelarutan suatu obat pada bermacammacam PH dapat dihitung
dari pKa dan S0 yang telah diketahui.
Contoh penggunaan persamaan (5.11) untuk mneghitung dampak dari PH pada
kelarutan obat yang bersifat asam sebagai berikut.
Contoh 5.1
Berapa pH dibawah ini dimana sulfadiazine (pK a = 6,48) akan mulai mngendap
dalam cairan nfus, dimana konsentrasi molr natrium sulfadiazine adalah 4 x 10 -2
mol dm-3 dan kelarutan sulfadiazine adalah 3,07 x 10-4 mol dm-3 ?
Jawab :
pH obat dibawah ini yang dapat diendapkan, dihitung mengguakan ersamaan
(5.11) :

Contoh 5.2
Berapa kelarutan dari benzil penicilin G pada pH yang cukup rendah untuk
memungkinkan hanya bentuk tidak terdisosiasi dari obat yang ada ?
pKa dari benzil penisilin G adalah ,76 dan kelarutan dari obat pada pH 8,0
adalah 0,174 mol dm-3. (dari R. E. Notari, Biofarmasi dan Farmakokinetika, edisi
kedua, Marcel Dekker, New York, 1978).
Answer :
Jika hanya dalam bentuk tidak terdisosiasi dalam pH yang rendah, kita harus
menentukkan S0. Hal ini dapat di peroleh dari informasi yang digunakan pasa
persamaan (5.11) :

Jadi,

Jadi, S0 = 1 x 10-6 mol dm-3.

Obat-obatan baku
Obat-obatan baku seperti ranitidine lebih larut dalam larutan yang bersifat
asam, dimana kebanyakkan obat dalam bentuk ion. Jika S0 adalah kelarutan basis
yang terdisosiasi, RNH2, kelarutan adalah (S) sebagai pH yang diperoleh sebagai
berikut :
Dalam air :
Oleh karena itu,

Lalu,

Gunakan logaritma,

Atau,

Kelarutan pada obat baku (klor promazine) dengan profil pH dan obat yang
bersifat asam (indometasin) dan obat oxytetrasiklin yang bersifat ampoterik
terdapat dalam gambar 5.3.
Meskipun penggunaannya luas, pendekatan menggunakan pH dapat
mengetahui kelarutan suatu obat, perlu dicatat bahwa sebuah penelitian terbaru
tentang keakuratan persamaan dalam mengetahui kelarutan obt kationik sebagai
fungsi dari pH dalam sistem penyangg divalen.

Gambar 5.3. kelarutan a) indometasin , b) klorpromazine, c) oxytetrasiklin sebaai

fungsi dari pH ,diplot menggunakan logaritma dari kelarutan.
Meniru cairan usus ada beberapa keterbatasn persamaan ini dan penggunaannya
tidak kritis.
Contoh 5.3
Obat yang ditemukan memiliki kelarutan jenuhpada suhu kamar :
pH
S (mol
dm-3)
7,4
205,0
9,0
10,0
10,0
5,5
12,0
5,0
Apa jenis senyawa tersebut dan apa itu pKa ?
Jawab
Sebagai penurunan kelarutan dengan peningkatan pH, senyawa tersebut bersifat
basa. Kelarutan pada pH 12 memberikan kelarutan dari jens yang tidak ter
protonasi, itu disebut S0. Menggunakan angka-angka tersebut, kita dapat
menggunakan persamaan (5.15) dengan nilai pH yang lainnnya :

Obat tersebut memiliki pKa dengan nilai 9,0 dan demikian mungkin senyawa
tersebut amina.

Obat-obat ampoterik
Beberapa obat dan asam mino, peptida dan protein merupakan zat amfoterik,
memperliatkan dasar keduanya dan memiliki karakteristik asam. Katerogi obat
sering ditemui yaitu sulfonamid dan tetrasiklin. Struktur umum untuk senyawa
ampoterik dan jika larutan dalam keadaan setimbang antara senyawa tersebut, kita

akan mendapatkaan.
Seperti sebelumnya, persamaan kelarutan yanng berkaitan dengan pH.
Kesetimbangan dapat ditulis sebagai berikut :

Lebih sederhananya,

Dua konstanta disosiasi dapat didefinisikan dengan cara seperti dibawah ini :

Dan

Selanjutnnya

Dan

Oleh karena itu,

Pada pH dibawah titik isoelektrik, dan

Pada pH diatas titik isolektrik.

Pada tabel 5.8 data solubilitas untuk oxytetrasiklin (XVI) sebagai fungsi dari
pH. Oxytetrasiklin memiliki 3 nilai pKa: pKa1 = 3,27, pKa2 = 7,32, dan pKa3 =
9,11, sesuai dengan daerah 1,2 dan 3 dalam struktur itampilkan.
Persamaan kelarutan untuk senyawa obat-obatan yang asam, baku, dan zwiter
ion (persamaan 5.11, 5.16, 5.23, dan 5.24) semuanya dapat digunakan untuk
menghitung pH dimana obat akan mengendap dari larutan berkonsentrasi (atau
konsentrasi obat yang akan mencapai kelarutan maksimum pada pH yang
diberikan). Hal ini penting dalam menentukkan batas maksimum yang diijinkan
dalam cairan infus atau suatu formulasi. Beberapa pendapat mengenai rentang
nilai pH yang umum dalam cairan infus terdapat pada tabel 5.9. variasi pada pH
antara persiapan cairan infus 1 batch yang sama (monografi untuk infus dekstrosa
BP yang diperbolehkan pada rentang pH dari 3,5 sampai 5,5) berarti bhwa cairan
bervariasi dalam kapasitas pelarut untuk elektrolit lemah.
Tabel 5.8 Oxytetrasiklin : pH kelarutan pada suhu 20

pH
Kelarutan (g dm-3)
1,2
31,4
2
4,6
3
1,4
4
0,85
5
0,5
6
0,7
7
1,1
8
8,0
9
38,6
Data berasal dari united states dispensatory edisi ke 25

Struktur oxytetrasiklin XVI

Tabel 5.9 pH dari beberapa larutan parenteral

Larutan
5% dekstrosa dalam air (5% D/W)
5% D/W (1 dm3 mengandung 2 cm3 vitamin-vitamin)
5% D/W (1 dm3 mengandung 100 cm3 tiamin
hidroklorida)
5% D/W (1 dm3 mengandung 300 cm3 tiamin
hidroklorida)

pH
4,40 , 4,70
4,30 , 4,38
3,90 , 3,96
3,82 , 4,00

5% D/W (1 dm3 mengandung 2 cm3 vitamin-vitamin, 200 4,15

mg tiamin hidroklorida)
5% D/W (1 dm3 mengandung 4 cm3 vitamin-vitamin, 300 4,28
mg tiamin hidroklorida)
Normal saline
5,35 , 5,40
Larutan Ringers laktat (ringer)
7,01
Ringer (1 dm3 mengandung 2 cm3 vitamin-vitamin)
5,50
3
3
Ringer (1 dm mengandung 2 cm vitamin-vitamin, 100 mg 5,38
tiamin hidroklorida)
Ringer (1 dm3 mengandung 2 cm3 vitamin-vitamin, 200 mg 5,16
tiamin hidroklorida)
Direproduksi dari R. L. Tse and M. W. Lee, J. Am. Med. Ass., 215, 642
(1971).
Rule of thumb
Dari persamaan (5.11), (5.16), (5.23) dan (5.24) dapat dilihat, sebagai gambaran
kasarnya kelarutan obat dengan jenis yang tidak terionisasi dari kelarutan yng
rendah dengan faktor dari 10 sampai angka linnya yang dapat merubah pH
larutan. Kompilasi konstanta disosiasi obat terdapat pada tabel 3.6, p. 78.
Contoh 5.4
Triptophan memiliki 2 nilai pKa: 2,4 dan 9,4. Hitung kelarutan tritophan pada pH
10 dan pada pH , kelarutan dari senyawa dalam larutan yang netral adalah 2 x 10 -2
mol dm-3.
Jawab
S0 = 2 x 10-2 mol dm-3. Kita dapat menggunakan persamaan (5.23) dan (5.24).
pada pH 2,0.

Tata ulang,

Selanjutnya menjadi,

Sehingga S = (5,02 x 10-2) + (2 x 10-2) = 7,02 x 10-2 mol dm-3.

Pada pH 10 (menggunakan persamaan 5.4)

Menjadi,

Sehingga, S = (7,96 x 10-2) + (2 x 10-2) = 9,96 x 10-2 mol dm-3.

Contoh 5.5
Hitung pH obat yang akan mengendap dari suatu larutn, berikut informasi yang
diberikan :
Obat
pKa
Kelarutan
dari Konsentrasi
senyawa yang tidak dari larutan
terionsasi
(a) Thioridazin 9,5
1,5 x 10-6 mol dm-3
0,407 % w/v
HCl (mol.
Wt. 407)
(b) Oxytetraikli 3,3 , 7,3 dan 9,1
0,5 g dm-3
1,4 mg cm-3
n HCl
Jawab
(a) Menggunakan persamaan (5.15) atau (5.16) untuk menghitung pH d
bawah thioridazin yang akan mengendap :

Konsentrasi larutan adalah kelarutan dimana dalam keadaan jenuh saat

mengendap. 0,407% w/v = 1 x 10-2 mol dm-3 = S.S0 = 1,5 x 10-6 mol dm-3.

(b) Konsentrasi larutan adalah 1,4 mg cm-3, dimana 1,4 g dm-3. S0 = 0,5 g dm-3.
Pada pH di bawah 7, pada pH dimana S adalah kelarutan maksimum yang
terjadi.

Pada pH diatas 7, pada pH dimana S adalah nilai maksimum, sebagai

berikut :

Sehingga nilai pH antara 3,05 dan 7,56 pada larutan yang mengandung 1,4
mg cm-3akan mengendap.
5.3 Pengukuran Kelarutan
Metode sederhana turbidiimetri untuk menentukkan kelarutan
senyawa asam dan basa dalam buffer pada pH yang yang berbeda. Larutan
hidroklorida (atau garam lainnya) dari obat baku, atau larutan garam dari
senyawa asam, yang disiapkan dalam air dan konsentrasi yang berbeda.
Jumlah masing-masing untuk buffer yang sudah diketahui pHnya dan
kekeruhan dari larutan ditentukkan di daerah visible. Hasil khususnya
dapat dilihat pada gambar 5.4 dibawah ini, batas kelarutan tidak ada
kekeruhan :

Konsentrasi (mol dm-3)

Kelarutan (mol dm-3)
Sebagai batas kelarutan secara progresif melampaui kekeruhan. Kelarutan
dapat ditentukan berdasarkan eksrapolasi pada gambar 5.4 yang terlihat
pada tabel 5.10 diperoleh dengan metode ini untuk beberapa phenotiazin
dan senyawa antidepresan trisiklik. Menentukan kelarutan dari elektrolit
lemah dibeberapa nilai pH menyediakan 1 metode diperoleh dari konstanta
disosiasi suatu obat. Untuk obat baku, pada persamaan (5.16) :

S0 kelarutan dari jens yang tidak terdisosiasi, ditentukkan pada pH yang

tinggi dan S adalah ditentukkan beberapa perbedaan nilai pH yang rendah.

Titik log[S0/(S-S0)] dibandingkan dengan pH akan menghasilkan pK a

sebagai intersep pada sumbu pH.
Kalau tidak, S dapat di plot terhadap [H +] ada dalam gambar
5.4(b). Persamaan (5.14) dapat di tulis dalam bentuk :

Data di plot dalam gambar 5.4(b) menghasilkan S0 ketika garis melitasi

sumbu x sebagai [H+] = 0 (dan S = S0). Intersep pada sumbu y membeikan
Ka dan kemiringan garis adalah Ka/S0
5.4 Parameter kelarutan
Teori karakteristik pelarut non polar dalam hal paraneter kelarutan,
1, dimana didefinisikn sebagai

Dimana U dalah molar dan H adalah molar panas dari penguapan

pelarut. H ditentukkan menggunakan kalorimetri pada suhu dibawah titik
didih pada volume tetap. Parameter kelarutan sehingga ukuran
intermolekular dalam pelarut dan emberi informasi pada kemampuan
cairan untuk bertindak sebagai pelarut. Tabel 5.11 memberikan parameter
kelarutan beberapa pelarut umum, yang dapat dihtung menggunakan
persamaan (5.26).
U/V adalah masa jenis cairan kohesiv, ukuran daya tarik molkul
dari cairan sendiri dimana energi yang dibutuhkan untuk menghilangkan
dari cairan dan sama dengan energi penguapan per volume. Karena rongga
telah dibentuk dalam pelarut dengan memisahkan molekul pelarut lainnya
untuk mengakomodasi zat terlarut (seperti yang dibahas sebeumnya)
parameter kelarutan 1

Halaman 157-166: Nur Hikmah (260112150526)

memungkinkan prediksi kelarutan yang akan dibuat secara semikuantitatif,

terutama
Sehubungan dengan parameter kelarutanzat terlarut, 2.
Dengan sendirinya parameter kelarutan hanya bisa menjelaskan perilaku
kelompok pelarut yang relatif kecil - dengan sedikit atau tanpa polaritas dan
kelompok yang tidak dapat berpartisipasi dalam interaksi hydrogenbonding.
Perbedaan antara parameter kelarutan dinyatakan sebagai (1-2)yang akan
memberikan indikasi hubungan kelarutan.

Untuk zat terlarut padat nilai hipotetis 2 dapat dihitung dengan (U/ V) 1/2,
di mana U dalam hal ini adalah energi kisi kristal. Di sebuah studi kelarutan
pasangan ion pada pelarut organik telah ditemukan bahwa logaritma dari
kelarutan (log S) berkorelasi baik dengan (1-2)2.
5.4.1 parameter kelarutan dan proses biologi
Kelarutan dari molekul kecil dalam membrane biologi merupakan hal
penting dari sudut pandang farmakologis, fisiologis dan toksikologi. membran
biologis bukan pelarut sederhana - bilayer memiliki inti interior rantai
hidrokarbon dengan ketebalan sekitar 2,5-3,5 nm-dan karena itu tidak ada yang
mengharapkan sebuah teori sederhana untuk digunakan. Teori solusi regular telah
diterapkan untuk biomembranes untuk memperoleh nilai 1 untuk membrane.10
Dari data kelarutan eksperimental untuk anestesi gas di erythrocyte ghosts,
diartikan parameter empiris kelarutan 10.30,40 untuk seluruh membran dan
8,71,03 untuk membran lipid. Nilai dibandingkan dengan parameter kelarutan
7.3 untuk heksana dan 8,0 untuk heksadekana. Nilai untuk seluruh membran
(10.3) sangat dekat dengan parameter kelarutan 1-oktanol (10,2), sebuah pelarut
yang digunakan secara luas dalam kerja koefisien partisi untuk mensimulasikan
lipid fase biologis.
Parameter kelarutan obat (2) juga telah berkorelasi dengan penyerapan
membran dasar dalam sistem Model. Sebuah hubungan yang wajar diperoleh
antaran 2 dan logaritma penyerapan, sehingga memberikan satu Indeks prediksi
penyerapan. Scott11 mengatakan parameter kelarutan dan penggunaan persamaan
'teori tersebut menawarkan sebuah pendekatan awal yang berguna untuk larutan
yang memiliki daerah yang sangat luas. Seperti peta skala kecil untuk pandangan
jarak jauh yang sangat luas dari sub-benua hal tersebut tidak mungkin untuk
membuktikan dengan sangat akurat ketika sebuah area kecil yang diperiksa
dengan teliti, tapi mereka sama-sama tidak mungkin untuk membuktikan secara
sempurna.'
5.5 Daya larut dalam pelarut campuran
Perangkat menggunakan pelarut campuran dipilih ketika kelarutan obat dalam
satu pelarut terbatas atau mungkin ketika karakteristik stabilitas dari garam
terlarutlarut melarang penggunaan pelarut tunggal. Banyak sediaan farmasi
merupakan sistem yang kompleks. Pelarut umum larut air yang digunakan dalam
formulasi farmasi termasuk gliserol, propilen glikol, etil alkohol dan
polioksietilen glikol. Dapat dibayangkan, penambahan komponen lain
akan mempersulit sistem dan penjelasan tentang pola kelarutan kompleks tidak
mudah. Hanya baru-baru ini pernah dilakukan percobaan untuk memprediksi
kelarutan dalam pelarut campuran secara teoritis, meskipun parameter kelarutan

dari sistem pelarut campuran telah digunakan untuk tujuan ini untuk beberapa
waktu. Pertimbangan toksisitas, tentu saja, merupakan kendala pada pemilihan
pelarut untuk produk pada berbagai rute administrasi.
Gambar 5.5 menunjukkan kelarutan fenobarbital dalam gliserol-air, etanolair dan campuran etanol-gliserol. Fenobarbital larut hingga 0,12% w/v dalam air
pada 25C. Gliserol, bahkan dalam konsentrasi tinggi, tidak secara signifikan
meningkatkan kelarutan obat. Etanol adalah kosolven yang jauh lebih efisien dari
gliserol karena kurang polar. Kelarutan yakni sebesar maksimal 90% etanol dalam
campuran etanol-air, dan pada 80% ethanol dalam campuran etanol-gliserol.
Adalah naif untuk menganggap bahwa obat larut dalam 'kantong' dari

Gambar 5.5 Kelarutan fenobarbital dalam gliserol-air, etanol-air dan etanol absolut-campuran
gliserol sebagai fungsi dari persentase komposisi campuran. Absis menunjukkan persentase: A,
gliserol dalam air; B, etanol dalam air; C, etanol absolut dalam gliserol. Reproduced from G. M.
Krause dan J. M. Cross, J. Am. Pharm. Assoc., 40, 137, (1951).

kosolven (misalnya, etanol dalam campuran etanol-air), meskipun jelas afinitas

kosolven untuk zat terlarut adalah penting.
Zat aditif akan mempengaruhi energi antarmuka atau disosiasi elektrolit
zat terlarut-Pelarut melalui perubahan konstanta dielektrik. Penurunan ionisasi
melalui penurunan dielektrik konstan akan mendukung penurunan kelarutan,
tetapi efek ini mungkin diimbangi dengan afinitas yang lebih besar dari spesies
terurai di hadapan cosolvent.
5.6 Siklodekstrin sebagai agen pelarut
Solubilisasi oleh agen aktif permukaan dibahas dalam Bab 6. Alternatif untuk
misel solubilisasi (atau solubilisasi dalam vesikel) termasuk penggunaan family
siklodekstrin. Ketika edisi pertama buku ini diterbitkan pada tahun 1981 (dan
diagram siklodekstrin-Kompleks obat digunakan untuk menghiasi cover),
penggunaan siklodekstrin masih dalam masa perkembangan. Perhatian kemudian
difokuskan di sekitar -, - dan -siklodekstrin, tapi industri benar-benar telah
tumbuh dengan berbagai turunannya yang dapat meminjamkan properti baru yang
berguna untuk mengkomplekskan bentuk mereka. Sekarang ada Encapsin HPB

(hidroksipropil--siklodekstrin), yang tersedia secara komersial untuk penggunaan

dalam farmasi. Sepuluh persen dari siklodekstrin ini dapat meningkatkan
kelarutan betametason 118 kali, diazepam 21 kali dan ibuprofen 55 kali.
Siklodekstrin (CD) yang secara enzimatik dimodifikasi oleh pati. bentuk
cincin unit glukopiranosa mereka : -CD cincin dari 6 unit; beta-CD cincin dari 7
unit; dan -CD cincin 8 unit (Tabel 5.12; gbr. 5.6). 'Cincin' adalah silinder, bagian
luar permukaan menjadi hidrofilik dan bagian dalam permukaan rongga menjadi
nonpolar. Dengan benar ukuran molekul lipofilik dapat ditampung seluruhnya
atau sebagian dalam kompleks, di mana rasio host-guest biasanya 1:1 (Gambar
5.7), meskipun stoichiometries lainnya memungkinkan, satu, dua atau tiga CD
molekul mengalami kompleksasi dengan satu atau lebih molekul obat. Disolusidisosiasi-proses kristalisasi dapat terjadi pada disolusi yang diilustrasikan pada
Gambar. 5.8.
Tidak semua siklodekstrin bebas dari efek yang merugikan; di-O-metil CD, misalnya, memiliki afinitas yang kuat untuk kolesterol dan hemolitik. Hal ini
juga salah satu teknik solubilisers terbaik.

Gambar 5.6 Struktur -, - dan -siklodekstrin.

Reproduced from J. Szejtli, Pharm. Tech. Int., 3 (2), 15 (1991).

Gambar 5.7 Dua model dari kompleks siklodekstrin dengan senyawa lipofilik guest: (a) inklusi
equatorial, (b) inklusi aksial.
Reproduced from K. Harata dan H. Uedaira, Bull. Chem. Soc. JPN., 48, 375 (1975).

Gambar 5.8 Skema representasi dari disolusi-disosiasi-proses rekristalisasi dari kompleks

siklodekstrin dengan guest yang sukar larut. Kompleks cepat larut, dan solusi jenuh metastabil
diperoleh. Tingkat anomaly tinggi dari guest yang terlarut turun kembali tetapi tetap lebih tinggi
dari tingkat yang dapat diperoleh dengan obat noncomplexed. Kurva padat = obat kompleks; kurva
rusak = noncomplexed obat. Digambar ulang setelah J. Szejtli, Pharm. Tech. Int., 3 (2), 15 (1991).

Gambar 5.9 struktur molekuler dari (a) nifedipine dan (b) 4-sulfonat kaliks [n] arenes. Seperti n
yang meningkatkan (4, 6, 8) ukuran rongga (Lihat (c)) meningkat dari 0,3 nm, melalui 0,76 nm ke
1,16 nm. Peningkatan kelarutan nifedipine merupakan peningkatan terbesar dengan kaliks [8]
arene, yang hampir mendekati 250% pada konsentrasi 0,008 mol dm-3 dan pH 5.
Reproduced from Yang dan de Villiers, Eur. J. Pharm. . Biopharm, 58, 629-636 (2004).

Siklodekstrin telah jelas digunakan dalam formulasi parenteral, termasuk

digunakan sebagai komponen pembawa untuk peptida dan biologis lainnya
(hormon pertumbuhan ovine, IL-2 dan insulin)
Calixarenes
Penelitian berlanjut ke agen lain, selain dari surfaktan (yang dibahas di Bab 6),
yang dapat meningkatkan kelarutan obat. The calixarenes merupakan tipe lain dari

host, yang ada dalam 'cup-shape' dalam konformasi yang kaku. 4-sulfonat kaliks
[n] arenes bisa membentuk tipe host-guest interaksi dengan obat seperti
nifedipine, agen yang sukar larut air agen, 12 dilihat pada Gambar. 5.9.
5.7 masalah kelarutan dalam formulasi
5.7.1 Campuran senyawa asam dan basa
Kadang-kadang formulasi kombinasi membutuhkan campuran obat asam dan
basa. Satu Contoh (Septrin infus) dibahas di sini.
Karena sulfamethoxazole (XVII) Adalah substansi asam lemah dan
trimetoprim (XVIII) adalah salah satu baku lemah, untuk kelarutan baku dan
larutan asam yang optimal, masing-masing, diperlukan. Karena itu, dalam larutan
biasa sulfamethoxazole dan trimetoprim menunjukkan tingkat inkompatibilitas
tinggi dan mutual presipitasi terjadi pada pencampuran. Untuk mengoptimalkan
mutual disolusi, larutan berair yang meliputi 40% propilen glikol dimanfaatkan
dalam formulasi infus. Larutan ini, memiliki pH antara 9,5 dan 11.0,
memungkinkan jumlah yang cukup dari kedua zat untuk hidup berdampingan
dalam larutan untuk memberikan rasio yang tepat dari konsentrasi antibakteri.
Pada pengenceran, infus menjadi kurang

stabil dan pada pengenceran yang direkomendasikan yakni 1 dalam 25 stabilitas

adalah sekitar 7 jam. Karena inkompatibilitas dari dua konstituen, derajat
kelarutan kedua konstituen sensitive terhadap perubahan komposisi ionic, pH dan
aditif obat. Jika ada ketidakseimbangan pH atau komposisi ionik, maka
pengendapan satu atau lain dari komponen mungkin terjadi.
5.7.2 Pilihan garam obat untuk mengoptimalkan kelarutan
Pilihan garam tertentu dari obat untuk digunakan dalam formulasi mungkin
tergantung pada beberapa faktor. Kelarutan obat dalam media air mungkin nyata
tergantung pada bentuk garam. Stabilitas kimia dibandingkan dengan kelarutan
mungkin menjadi sebuah kriteria dan dalam banyak kasus hal ini tergantung pada

pilihan garam, kadang-kadang melalui efek pH. Pertimbangan pemilihan bentuk

tak larut untuk digunakan dalam suspensi

adalah taktik yang jelas; formasi dari water-soluble entities yang memiliki
kelarutan sukar larut dalam asam atau basa dengan menggunakan hydrophilic
counterions sering dicoba untuk menghasilkan larutan injeksi obat. Tabel 5.13
memberikan beberapa indikasi dari berbagai kelarutan yang dapat diperoleh
melalui penggunaan bentuk garam yang berbeda, dalam hal ini sebuah eksperimen
obat antimalaria (XIX).
Senyawa besar hidrofobik XIX, bahkan sebagai garam hidroklorida,
adalah sukar larut dan ini mungkin menjadi alasan buruknya bioavailabilitas oral.
kesimpulan yang sama yang ditarik beberapa tahun yang lalu untuk novobiosin.
Garam asam yang diberikan pada 12,5 mg kg-1 untuk anjing tidak diserap, tetapi
garam monosodium, yaitu sekitar 300 kali lebih larut dalam air, menghasilkan
kadar plasma 22 g cm-3 setelah 3 jam. Sayangnya, garam natrium tidak stabil
dalam larutan. Bentuk amorf asam menghasilkan level obat yang lebih tinggi
dibandingkan garam natrium, yang menggambarkan fakta bahwa pilihan garam
dan bentuk kristal obat dapat menjadi kritikal penting.
Beberapa perbedaan kelarutan jelas terlihat dari perbedaan pH larutan
garam, yang dalam kasus senyawa XIX berkisar 2,4-5,8 unit pH. Ini tidak atipikal.
PH larutan garam dari 3-oxyl-1,4-benzodiazepin derivatif pada 5 mg cm -3 berkisar
antara 2,3 untuk dihidrokloridanya, 4,3 untuk maleat, dan untuk 4.8 untuk
methanesulfonate.
Contoh lebih lanjut dari berbagai kelarutan dalam garam obat dan
turunannya ditunjukkan pada

Tabel 5.14. Peningkatan kelarutan pada pembentukan hidroklorida dapat

dengan mudah terbentuk dalam kasus tetrasiklin untuk menurunkan pH larutan
dengan hidroklorida. Efek ion pada umumnya menghasilkan tren yang tak
terduga dalam kelarutan pada larutan basa dalam konsentrasi tinggi asam klorida.
Peningkatan konsentrasi Cl- akan menyebabkan keseimbangan antara bentuk
padat dan bentuk larutan

harus didorong ke sisi kiri, dengan penurunan resultan kelarutan. Kelarutan XIX
sebagai hidroklorida menurun dari 24 x 10-5 mol dm-3 dalam 1,3 mmol ion dm-3
klorida, menjadi 3 x 10-5 mol dm-3 dalam konsentrasi 40 mmol dm-3 ion klorida.
Perlu dicatat bahwa isi perut kaya akan ion klorida. Efek ion pada umumnya akan
menjadi jelas dalam cairan infus dimana obat dapat ditambahkan, dan karena itu
efek dari pH serta konsentrasi elektrolit harus diperhatikan.
Pertimbangan Tabel 5.14 menunjukkan bahwa garam hidroklorida
tetrasiklin selalu lebih mudah terlarut dari pada basa. Situasi ini bahkan lebih
kompleks sejak awal. Namun, Dalam larutan HCl pada pH 1,2, basa lebih bebas
larut dari hidroklorida, mungkin karena perbedaan kristalinitas.

Jumlah senyawa yang berasal dari basa dalam larutan berkurang sesuai dengan
waktu saat obat dikonversi ke hidroklorida. Pada pH 1,6 tingkat larutan dari dua

bentuk adalah identik, dan pada pH 2,1 hidroklorida memiliki kelarutan yang
lebih tinggi karena efeknya pada pH lokal di sekitar partikel pelarutan.
Eritromisin (XX) tidak stabil pada pH di bawah pH 4, dan oleh karena itu
menyebabkan isi perut menjadi tidak stabil. Eritromisin stearat (garam amina
alifatik tersier dan asam stearik), menjadi kurang larut, tidak rentan didegradasi.
Garam dalam usus untuk menghasilkan basa bebas, yang diserap. Ada perbedaan
dalam perilaku penyerapan garam eritromisin dan perbedaan toksisitas, yang
mungkin berhubungan dengan kelarutan air. Eritromisin etilsuksinat awalnya
dikembangkan untuk digunakan oleh dokter anak karena kelarutan air rendah dan
tidak berasa sehingga relatif cocok untuk formulasi pediatric (pengobatan anak).
Lactobionate
larut
digunakan
dalam
infus
intravena.
5.7.3 kelarutan Obat dan aktivitas biologis
Harus ada korelasi yang luas antara kelarutan air dan indeks aktivitas biologis. Di
satu sisi, kelarutan obat dalam media air berbanding terbalik dengan

kelarutan di fase biologis lipid, akan ada beberapa hubungan antara

aktivitas farmakodinamik dan kelarutan obat. Di sisi lain, kita berharap bahwa
obat atau garam larut sebagai obat mungkin mempengaruhi fase penyerapan;
kelarutan obat dalam air yang sangat rendah dimana akan larut perlahan-lahan di
saluran gastro-intestinal, dan dalam banyak kasus tingkat pelarutan adalah
langkah mengendalikan laju penyerapan.
Obat dengan kelarutan rendah dalam air seperti digoxin, chlorpropamide,
indometacin, griseofulvin, dan banyak steroid, sifat fisik dari obat dapat
mempengaruhi sifat biologis. Pada tahap awal dalam pengembangan obat ini, tes
farmakologi dan toksikologi sering dilakukan pada suspensi extemporaneously
yang disiapakan sebagai karakteristik fisik yang tidak bisa didefinisikan dengan
baik. Toksisitas beberapa obat yang diberikan oleh Gavage ke tikus tergantung
pada spesies pengguna obat menunjukkan bukan praktik yang baik (Tabel 5.15).
Hal ini telah terbukti benar dengan bentuk polimorfik dari obat yang sama, tetapi

dalam kasus yang dibahas dalam Tabel 5.15 dimana penggunaan garam yang
berbeda dari obat yang digunakan.
Terdapat banyak contoh lain di mana kelarutan air bertindak sebagai
partikel kasar dan siap untuk menjadi karakteristik penyerapan.

Dari glikosida kardiotonik digitoksin, digoxin dan ouabain, air setidaknya larut,
lipid yang paling larut, yang terbaik diserap. Tetapi karena lipofilisitas dari
digitoksin dan digoxin, langkah tingkat-membatasi adalah tingkat larutan, yang
dipengaruhi langsung oleh kelarutan senyawa.
Berat molekul garam yang berkuaterner tinggi seperti Bephenium
hydroxynaphthoate (XXI) dan Pyrvinium embonate (XXII), tidak hanya memiliki
kelarutan lemak yang rendah tetapi juga memiliki

kelarutan air yang rendah. Kedua senyawa tersebut hampir tidak terserap oleh
usus dan memang digunakan dalam pengobatan infestasi cacing usus yang lebih
rendah.
5.8 Partisi
Di sini kita akan membahas topik partisi dari obat atau zat terlarut antara
dua fase bercampur. Satu fase darah atau air dan lainnya biomembrane, atau
minyak atau plastik. Seperti banyak proses (dalam proses penyerapan) tergantung
pada pergerakan molekul dari satu fase ke yang lain. Di sini kita akan belajar dari
konsep sederhana dari partisi obat dan perhitungan koefisien partisi (P) dari
bentuk nonionised zat terlarut (dan logaritma nya, log P), serta penggunaan

konsep P log dalam menentukan kegiatan relatif atau toksisitas obat dari log P
antara minyak, paling sering oktanol, dan air. Dimana P tidak dapat diukur,
perhitungan log P dapat diselesaikan. 14,15 Garis besar metode tersedia disini.
Obat-obatan, baik dalam formulasi yang mengandung lebih dari satu fase
atau dalam tubuh, berpindah dari fase cair yang satu ke yang lain dalam cara-cara
yang bergantung pada konsentrasi relatifnya (atau potensi kimia) dan afinitasnya
untuk setiap tahap. Jadi obat akan berpindah dari darah ke dalam jaringan
ekstravaskuler jika memiliki afinitas yang tepat untuk membran sel dan fase
nonblood.
Gerakan molekul dari satu fase ke fase yang lain disebut partisi. Contoh
proses ini termasuk:
Partisi obat antara fasa air dan lipid biophases
Molekul Pengawet dalam emulsi berpartisi antara fasa air dan minyak
Antibiotik berpartisi ke mikroorganisme
Obat dan molekul pengawet berpartisi ke dalam plastik wadah atau wadah lain
Plasticisers kadang-kadang akan berpartisi dari wadah plastik ke formulasi. Oleh
karena itu, dalam prosesnya hal itu penting untuk dapat diukur dan dipahami.
5.8.1 latar belakang teoritis
Jika dua fase bercampur ditempatkan dalam kontak, berisi zat terlarut larut sampai
batas tertentu di kedua fase, zat terlarut akan berdistribusi sendiri sehingga ketika
kesetimbangan dicapai tidak ada transfer bersih lebih dari zat terlarut berlangsung,
seperti potensi kimia dari zat terlarut dalam satu fase sama dengan potensial kimia
dalam fase lainnya. Jika kita berpikir tentang sebuah cairan (w) dan fase organik
(o), kita dapat menulis, menurut persamaan (3.49) dan (3.52),

Mengatur ulang persamaan (5.27) kita memperoleh

Istilah di sebelah kiri sisi persamaan (5.28) adalah konstan pada suhu dan tekanan
yang yang diberikan, sehingga aw/ao = konstan dan, tentu saja ao/aw =konstan.
Konstanta ini adalah koefisien partisi atau koefisien distribusi, P. Jika zat terlarut
membentuk larutan ideal di kedua pelarut, kegiatan dapat digantikan oleh
konsentrasi, sehingga

P adalah ukuran dari afinitas relatif zat terlarut untuk fase berair dan fase nonair
atau lipid. Kecuali dinyatakan lain, P dihitung berdasarkan konvensi dalam
persamaan (5.29), di mana konsentrasi dalam fase nonair (berminyak) dibagi
dengan konsentrasi di fase berair. Semakin besar nilai P, semakin tinggi kelarutan
lipid zat terlarut.
Telah terbukti pada beberapa system bahwa koefisien partisi dapat ditaksir
dengan kelarutan zat dalam fase organik dibagi dengan kelarutannya dalam fasa
air, sebuah titik awal yang berguna untuk memperkirakan afinitas relatif.
Dalam banyak sistem ionisasi pada zat terlarut dalam satu atau kedua fase
atau asosiasi zat terlarut dalam salah satu pelarut dapat menyulitkan perhitungan
koefisien partisi. Pada tahun 1891, Nernst menekankan sebuah fakta bahwa
koefisien partisi sebagai fungsi konsentrasi akan konstan hanya jika spesies
molekul tunggal terlibat. Jika zat terlarut membentuk jumlah atau sebaliknya
menggandakan diri, berikut keseimbangan antara dua fase 1 dan 2 terjadi ketika
pembentukan dimer terjadi di fase 2:

K, adalah konstanta yang menggabungkan koefisien partisi dan asosiasi konstan.

tabel 5.16 menggambarkan penggunaan persamaan (5.29) dan (5.30).
Partisi spesies terionisasi
Banyak obat dengan elektrolit lemah akan mengionisasi dalam setidaknya satu
fase, biasanya fase berair.

Koefisien partisi mengacu pada distribusi satu spesies, sehingga data assay dari
zat terlarut dalam setiap fase telah diperbaiki untuk ionisasi. Kita dapat
menggunakan konvensi dimanaa Cw adalah konsentrasi total dari semua spesies di
fase air, Co adalah konsentrasi dalam fase organik dan C ion adalah konsentrasi ion
dalam fasa air. Jika kita mempertimbangkan disosiasi asam lemah

konsentrasi spesies dapat ditulis seperti yang ditunjukkan, dan oleh karena itu
disosiasi konstan dalam fasa air, Kw adalah sebagai berikut

Jika proses dimerisasi terjadi dalam fase organik dan jika K D adalah konstanta
disosiasi dimer yang menjadi molekul tunggal, kita dapat mempertimbangkan
bagaimana proses yang terjadi dalam fase organic.

di mana N adalah (Cw - Cion), konsentrasi molekul tidak terionisasi dalam air,
spesies yang akan mendistribusikan ke fase tidak cair. Secara umum biasanya
hanya partisi spesies tak terionisasi dari fasa cair ke dalam fase tak cair. Spesies
terionisasi, yang terhidrasi dan sangat larut dalam fasa cair, tidak akan larut dalam
fasa organik. Transfer dari spesies terhidrasi akan melibatkan proses dehidrasi.
Selain itu, pelarut organik yang memiliki polaritas rendah tidak mendukung
keberadaan ion bebas.
Persamaan (5.32) dapat diatur kembali untuk digunakan
Mengalikan dengan 1/KDN2 dan menatanya ulang, kita memperoleh
Sebuah plot Co/N2 terhadap 1/N akan menghasilkan garis lurus dengan slope P.
Jika ionisasi dan konsekuensinya adalah diabaikan, koefisien partisi yang
tampak, Papp, dapat diperoleh dengan mudah dengan menguji kadar logam kedua
fase, yang akan memberikan informasi tentang berapa banyak obat yang terdapat
di setiap fase, tanpa memandang status. Hubungan antara termodinamika sejati P
dan Papp akan diberikan oleh persamaan berikut:
Untuk asam:

Untuk Basa :

5.8.2 energi bebas transfer

Energi bebas standar pada transfer zat terlarut antara dua fase diberikan oleh

Dalam serangkaian homolog, P dapat diukur dan peningkatan nilai diamati untuk
setiap kelompok substituen (misalnya, -CH2-). Sebagai komponen senyawa
alifatik nonpolar rantai panjang yang meningkat, telah ditemukan bahwa P
meningkat dengan faktor 2-4 per kelompok metilen. Kontribusi substituen ke P
adalah aditif, sehingga substituen konstan, X, dapat didefinisikan sebagai

dimana PX adalah koefisien partisi dari turunan dari senyawa induk, dimana partisi
koefisiennya adalah PH dan X merupakan logaritma dari koefisien partisi dari
fungsi X. Sebagai contoh, Cl dapat diperoleh dengan mengurangkan log Pbenzene
dari
log
Pchlorobenzene.
5.8.3 Oktanol sebagai fase nonaqueous
Oktanol sering digunakan sebagai fase nonaqueous dalam percobaan untuk
mengukur koefisien partisi obat. Arti dari polaritas adalah bahwa air dapat terlarut
sampai batas tertentu dalam fase oktanol dan dengan demikian partisi menjadi
lebih kompleks daripada dengan pelarut anhidrat, tapi mungkin kegunaannya
berasal dari fakta bahwa membran biologis juga bukan fase lipid anhidrat yang
sederhana. Sementara oktanol dapat larut, alkohol lainnya juga telah digunakan.
Misalnya, isobutanol telah digunakan untuk menunjukkan bahwa pengikatan
banyak obat serum protein ditentukan oleh hidrofobik atau lipofilisitas obat,
berikut hubungannya
log K = 0.9 log pisobutanol + constant (5.39)
di mana K adalah konstanta kesetimbangan untuk mengukur pengikatan zat
terlarut untuk protein. Transfer obat hidrofobik dari fasa cair ke protein, tentu saja,
jenis proses partisi.
Korelasi dari lipofilisitas dan aktivitas biologis biasanya melibatkan persamaan
dari jenis partisi

di mana C adalah konsentrasi yang dibutuhkan untuk menghasilkan respon

farmakologis tertentu.

Halaman 166-176 : Faisal Aziz Setiawan (620112150527)

5.9 Aktivitas Biologi Dan Koefisien Partisi: Aktivitas Termodinamika Dan
Prinsip Ferguson
Sebagaimana situs aksi dari berbagai spesies biologis aktif adalah dalam
komponen lipid seperti membran, korelasi antara koefisien partisi dan aktivitas
biologis telah ditemukan sebelumnya oleh penyidik dari hubungan struktur-aksi.
Misalnya, berbagai senyawa organik sederhana dapat mendesak aksi depresan
(pembiusan) yang secara kualitatif identik pada banyak organisme sederhana.
Tidak adanya kekhasan kimia dalam senyawa yang diuji mengarahkan pada
pendapat bahwa ketimbang sifat kimia, sifat fisiklah yang mengatur aktivitas dari
suatu senyawa. Karya awal oleh Meyer dan Overton terkait potensi bius terhadap
koefisien partisi minyak/air dari senyawa yang bersangkutan, dan pada data reinterpretasi selanjutnya, disimpulkan bahwa pembiusan dimulai ketika zat kimia
nonspesifik manapun telah mencapai konsentrasi molar tertentu dalam lipid dari
sel-sel.
Pada tahun 1939 Ferguson menempatkan teori Overton-Meyer lebih secara
kuantitatif dengan menerapkan termodinamika pada masalah aksi bius. Dengan
mengungkapkan potensi senyawa dalam hal aktivitas termodinamika daripada
konsentrasi, ia menghindari masalah adanya berbagai koefisien distribusi antara
sejumlah fase yang berbeda dalam sel yang manapun mungkin menjadi fase di
mana obat memberikan efek farmakologisnya (biophase). Fakta bahwa aksi bius
suatu obat tetap pada tingkat yang konstan sementara konsentrasi kritis obat
diterapkan namun berkurang dengan cepat ketika pemberian obat dihentikan,
menunjukkan bahwa kesetimbangan terjadi antara beberapa fase eksternal dan
biophase tersebut.
Menurut persamaan (3.49) potensi kimia dalam dua fase yang berada
dalam kesetimbangan adalah sama. Dengan demikian, dari persamaan (3.52),
Jika kondisi-kondisi standar identik, maka aktivitas akan sama dalam dua
fase. Aktivitas suatu zat dalam biophase pada kesetimbangan dengan demikian
identik dengan nilai yang siap ditentukan dalam fase eksternal. Untuk agen bius
yang diterapkan sebagai uap, keadaan standar dapat dilakukan untuk menjadi uap
jenuh, dan dengan demikian aktivitas a = Pt / Ps di mana Pt adalah tekanan parsial
uap dan Ps adalah tekanan uap jenuh pada suhu yang sama. Ketika agen bius
diterapkan dalam bentuk larutan dan juga kelarutannya terbatas, aktivitas
disamakan dengan rasio St / S0 di mana St adalah konsentrasi molar larutan bius

dan S0 pembatas kelarutannya; rasio St / S0 dengan demikian mewakili kejenuhan

proporsional. Hal ini berbeda dengan prosedur normal yang mengambil keadaan
standar sebagai larutan encer tak terbatas. Dari perhitungan ulang data yang telah
diterbitkan dan juga dari pengukuran potensi berbagai senyawa yang berbeda,
Ferguson menyimpulkan bahwa, dalam batas yang wajar, zat hadir kurang lebih
pada proporsi kejenuhan yang sama (yaitu dengan aktivitas termodinamika yang
sama) dalam media tertentuyang memiliki potensi biologis sama. Misalnya, Tabel
5.17 menunjukkan bahwa sementara konsentrasi bakterisida terhadap Bacillus
typhosus sangat bervariasi (0,0022-3,89 mol dm-3), aktivitas termodinamikanya
bervariasi dalam kisaran yang relatif terbatas (0,11-0,76). Seperti kebanyakan
teori fisika, masalah mungkin ada dalam menerapkan persamaan kedalam
kehidupan nyata. Jika dilakukan usaha untuk mengkorelasikan hidrofobisitas
dengan tingkat penghambatan aktivitas anestesi lokal, jawabannya rumit, yaitu
belum tentu ada korelasi yang jelas karena (1) ukuran molekul serta hidrofobisitas
merupakan faktor dalam kinetik, (2) membran nonhomogen dan jika adsorpsi
terjadi pada kelompok kepala fosfolipid maka tidak ada cara untuk menirukan hal
ini dengan oktanol dan air; dan (3) adanya masalah dalam menggunakan
pengukuran kesetimbangan untuk prediksi kinetik.

5.10 Penggunaan Log P

Sebagaimana telah kita lihat, nilai log P adalah ukuran lipofilisitas, serta
dengan begitu banyaknya peristiwa farmasi dan biologi yang bergantung pada
karakteristik lipofilik, contohnya ada pada sangat banyaknya korelasi yang dapat
ditemukan antara log P dan indeks biologi. Sejumlah pilihan aplikasi dari konsep
log P dibahas di sini. Tabel 5.18 memberikan contoh dari data log P untuk
berbagai obat-obatan. Pengukuran P secara in vitro yang relatif sederhana dapat
memberikan prediksi yang akurat dari aktivitas dalam sistem biologis yang
kompleks, asalkan keterbatasan yang jelas dari sistem sederhana diakui dan bahwa
aktivitas biologis obat tergantung pada sifat lipofiliknya. Penggunaan P atau log P

datang pada mereka sendiri terutama dalam seri homolog atau serangkaian
senyawa terkait erat, di mana pengaruh kelompok substituen dapat diperiksa
secara akurat.

5.10.1 Hubungan antara lipofilisitas dan perilaku tetrasiklin

Kelarutan lipid dari empat tetrasiklin (minosiklin, doksisiklin, tetrasiklin
dan oksitetrasiklin) berkorelasi terbalik dengan konsentrasi rata-rata antibiotik
dalam plasma dan dengan uptake serta ekskresi ginjal. Hanya minosiklin dan
doksisiklin yang lebih lipofilik dapat melintasi barir darah-otak dan darah-okular
dalam konsentrasi yang dapat terdeteksi. Tabel 5.19 memberikan beberapa
karakteristik dari tetrasiklin. Analog tetrasiklin, sementara aktif secara in vitro
terhadap meningokokus, tidaklah bernilai sama saat digunakan secara klinis;
oksitetrasiklin serta doksisiklin gagal untuk mengubah keadaan 'carriers' dari
suatu penyakit, sedangkan minosiklin memiliki efek yang signifikan.
Diperkirakan bahwa kemampuan untuk memasuki air liur dan air mata
mempengaruhi aktivitas klinis, karena meskipun air liur tidak biasanya

membasahi nasofaring, air mata masuk ke dalam nasofaring sebagai rute normal
drainase dari kantung konjungtiva.

Koefisien partisi tergantung pH dari tetrasiklin lebih kompleks daripada

kebanyakan obat, sebagaimana tetrasiklin merupakan senyawa amfoter. Untuk
senyawa amfoterik yang sedikit lebih sederhana, seperti asam p-aminobenzoat
serta sulfonamid, koefisien partisi tampak maksimal pada titik isoelektrik.
Gambar 5.10 menggambarkan variasi dari pH log Papp untuk asam paminobenzoat serta untuk dua sulfonamid.

Gambar 5.10 (a) Variasi log Papp dengan pH untuk asam p-aminobenzoat. (B) Variasi log Papp
dengan pH untuk sulfamonomethoxine serta sulfonamide.
Direproduksi dari H. Terada, Chem. Pharm. Bull., 20, 765 (1972).

Partisipasi dari spesies zwiterionik di dalam partisi dapat dikesampingkan

karena konsentrasinya yang rendah, sehingga Kt 0 dalam Skema 5.1. Dari ini
kita memperoleh P serta Papp sebagai berikut:

Skema 5.1 Partisi asam p-aminobenzoat. Ka, Kb, Kc serta Kd adalah konstanta disosiasi mikro
untuk setiap keseimbangan dan hubungan di antara mereka adalah

dimana K1 serta K2 adalah konstanta disosiasi asam komposit atau makroskopik serta K t adalah
konstan tautomerik antara bentuk zwiterionik dan netral.

dan

Difusi pasif dari sulfonamid ke dalam sel merah manusia ditentukan oleh
ikatan obat dalam plasma serta kelarutannya dalam lipid. Koefisien partisi tampak
antara kloroform serta air pada pH 7,4 menunjukkan hubungan yang hampir linear

dengan penetrasi konstan dari sulfonamid dan sejumlah asam lainnya. Tingkat
penetrasi dari sulfonamid ke dalam aqueous humor dan cairan serebrospinal juga
berkorelasi dengan koefisien partisi (Gambar 5.11.); apalagi, seperti yang dapat
dilihat dari data pada Gambar. 5.12, efek antibakteri asam lemak dan ester
terhadap B. subtilis berkorelasi dengan koefisien partisi oktanol / air.

Gambar 5.11 (a) Tingkat penetrasi dari sulfonamid dari plasma ke dalam otak tikus dan ke dalam
cairan cerebrospinal anjing. Data cairan serebrospinal anjing dari D. P. Rall, J. Pharm Exp. Ther.,
125, 185 (1959). (B) Tingkat penetrasi sulfonamid dari plasma ke dalam aqueous humor untuk
kelinci () dan untuk tikus () terhadap koefisien partisi (kloroform / air). Data dari P. J. Wistrand,
Acta Pharmacol. Toxicol., 17, 337 (1960) serta A. Sorsby, Br. J. Ophthalmol., 33, 347 (1949).

Ada banyak hubungan kuantitatif antara aksi fisiologis dan log P atau log
Papp. Beberapa contoh diberikan di sini.
Penyerapan obat bersifat asam dari usus besar dapat diukur sesuai dengan
P serta pKa dengan persamaan

Penyerapan basa dari usus kecil pun diolah serupa:

Aksi anestesi lokal pada saraf perifer juga sebanding dengan P karena
bentuk yang tidak terionisasi harus berdifusi melintasi lapisan sel perineurium
terus menerus. Setelah melintasi perineurium, molekul terionisasi dan bergabung
dengan reseptor di membran saraf dalam bentuk terionisasinya.
Toksisitas beberapa agen seperti media kontras X-ray serta penisilin juga
berhubungan dengan lipofilisitas. Tingkat masuknya agen kontras X-ray ke otak
yang digunakan dalam angiografi serebral sebanding dengan P, dan P berkorelasi
dengan neurotoksisitas klinis. Gambar 5.13 menunjukkan hubungan positif antara
toksisitas dari penisilin dan koefisien partisi.

Gambar 5.12 Hubungan antara koefisien partisi (P) dan konsentrasi hambat pertumbuhan dari
berbagai senyawa. Koefisien partisi oktanol / air dari senyawa terurai diplot terhadap konsentrasi
senyawa yang dibutuhkan untuk menghambat pertumbuhan B. subtilis sebesar 50%.
Direproduksi dari G. W. Sheu et al., Antimicrob. Agen Chemother., 7, 349 (1975).

Gambar 5.13 Hubungan neurotoksisitas dengan karakter hidrofobik dari berbagai penisilin:
karakter hidrofobik diukur dengan koefisien partisi P dan toksisitas diukur dengan indeks
neurotoksisitas T.
Direproduksi dari T. R. Weihrauch et al., Arch. Pharmacol. (NS), 289, 55 (1975).

5.10.2 Penyerapan
Gambar 5.14 merangkum masalah fisikokimia dalam penggunaan molekul
bahan pengawet dalam formulasi. Kelarutan dan koefisien partisi spesies
terionisasi ditentukan, seperti yang telah kita lihat, dengan pH dan kekuatan ion
dari sistem. Dalam contoh ini, partisi dapat terjadi dari fase air ke fase minyak
dari suatu emulsi, ke tahap misel surfaktan, atau ke penutup. Adsorpsi juga dapat
terjadi ke penutup wadah dan partikel padat tersuspensi.
Permeasi agen antimikroba ke dalam karet sumbat dan penutup lainnya
adalah
contoh lain dari partisi. Meskipun karet adalah padatan amorf, partisi antara fasa
air dan karet tergantungpada afinitas relatif zat terlarut di setiap fase, seperti
dalam sistem cair.
Gliseril trinitrat, obat yang volatil dengan koefisien partisi kloroform / air
109, berdifusi dari tablet basa sederhana kedalam dinding botol plastik dan ke
pelapis plastik yang digunakan dalam kemasan tablet. Partisi ini dapat dicegah
jika dalam formulasi tablet dimasukan suatu agen (seperti polioksietilena glikol)
yang kompleks dengan zat obat, sehingga meningkatkan afinitas dari 'fase tablet' dengan kata lain, mengurangi kecenderungannya untuk lepas atau 'fugasitas '.
Kerugian yang signifikan dari gliseril trinitrat telah terdeteksi ketika obat
diberikan sebagai infus melalui rangkaian pemberian plastik dari reservoir plastik,
penyerapan (sebanyak 50% dari obat) mengakibatkan pada kebutuhan untuk
menggunakan dosis yang sangat tinggi dari obat.

Gambar 5.14 Potensi nasib molekul pengawet dalam produk farmasi. Banyak tergantung pada
keadaan ionisasi dari molekul. Partisi menjadi tetesan minyak atau misel surfaktan dapat terjadi,
maupun adsorpsi ke padatan tersuspensi. Adsorpsi, penyerapan atau permeasi penutupan plastik
dapat terjadi, meninggalkan bentuk yang kurang aktif dalam fasa air.

Beberapa hubungan ditemukan antara tingkat penyerapan oleh kantung

poli(vinil klorida) (PVC) dari serangkaian obat dan koefisien partisi heksana /
airnya.16 Tabel 5.20 menunjukkan data untuk penyerapan 100 cm3 infus kantong
PVC (setara dengan 11 g PVC). Dalam tabel, nilai Papp telah dihitung dari

dimana Ws adalah berat larutan yang kontak dengan berat Wp dari plastik dan F
adalah kesetimbangan fraksi obat yang tersisa dalam larutan. Hanya bentuk tidak
terionisasi dari obat ini yang diserap; kinetika proses dapat
dipertanggungjawabkan dengan mempertimbangkan difusi molekul dalam matriks
plastik.
Ada kekhawatiran terhadap ftalat dalam perangkat medis, termasuk
diethylhexylphthalate (DEHP), yang digunakan dalam produk medis yang terbuat
dari PVC seperti kantong i.v., kantong darah dan pipa. DEHP bisa 'lepas' dari PVC
ke dalam cairan seperti cairan intravena, terutama dengan adanya formulasi yang
mengandung aditif seperti surfaktan, seperti dengan Cremophor EL di dalam
Taxol. Gambar 5.15 menggambarkan beberapa masalah yang dapat terjadi dalam
set yang diberikan.

Gambar 5.15 Diagram menunjukkan peluang adsorpsi molekul obat dalam sistem plastik, partisi
ke dalam dan akhirnya permeasi melalui plastik. Pelepasan molekul dari plastik juga dapat terjadi.

5.10.3 Model kromatografi untuk biophase

Koefisien partisi oktanol / air, seperti yang telah kita lihat, telah menjadi
prediktor berguna dari aktivitas biologis. Terlepas dari hal tersebut, telah
disarankan bahwa fase cair massal mungkin bukan model yang paling sesuai
untuk biophase terstruktur seperti membran biologis, dan fase stasioner
kromatografi telah diusulkan sebagai alternatif karena penstrukturan rantai
'membran' hidrofobiknya.
5.10.4 Menghitung log P dari struktur molekul
Banyaknya metode yang digunakan untuk menghitung nilai log P telah
secara elegan ditinjau oleh Leo.15 Metode yang diusulkan pada tahun 1964 oleh
Fujita, Iwasa dan Hansch17 menggunakan nilai untuk 'induk' molekul dan nilainilai untuk substituen yang dikumpulkan oleh analisis dari ribuan nilai log P
untuk homolog dan seri lainnya. Dalam metode ini 'substituen' log P dianggap
menjadi energi bebas yang berhubungan dengan properti aditif-konstitutif, dimana
salah satunya dapat menentukan untuk substituen X sebagai pembeda antara
nilai log P untuk zat terlarut induk dan senyawa dengan substituen :

Dengan definisi (H) = 0. Sebagai contoh

terhadap nilai yang diukur dari 2,45.

Metode fragmental yang dikembangkan oleh Rekker dan Mannhold18
menggunakan kontribusi dari fragmen sederhana. Hal ini dapat diilustrasikan
dengan contoh:

PE1 menjadi 'efek kedekatan', suatu fraksi penyesuaian untuk fragmen polar di
lingkungan nonpolar. Jadi

dibandingkan dengan nilai yang terukur dari 1,34.

Metode berdasarkan pada daerah permukaan molekul juga telah diusulkan
untuk mendapatkan ukuran log P dengan cara beranalogi pada perhitungan
kelarutan.19 Program komputer untuk perhitungan log P juga digunakan dan
dijelaskan secara rinci, pada tahun 1993 dalam ulasan Leo.15
5.10.5 distribusi obat ke dalam susu manusia
Distribusi obat ke dalam susu ibu menyusui adalah jelas penting. Hampir
semua obat menemukan jalannya ke dalam susu, oleh karena itu, berguna untuk
dapat memprediksi mana yang akan mencapai konsentrasi tinggi dalam susu
dalam kaitannya dengan tingkat plasmanya, didefinisikan dalam satu model20 yang
dijelaskan di bawah sebagai rasio susu : plasma (M/P) (lihat Tabel 5.21). Tiga
parameter kunci adalah pKa obat, ikatan protein plasma dan koefisien partisi
oktanol / air obat. Ikatan protein adalah prediktor yang paling penting,
peningkatan rasio M/P umumnya ditemukan sebagaimana turunnya ikatan protein.

Dua persamaan kunci, masing-masing dengan tiga variabel independen, adalah

sebagai berikut:
Untuk obat-obatan dasar:

Untuk obat-obatan bersifat asam:

Dimana
Mu/Pu = rasio konsentrasi obat tidak terikat dalam susu : plasma
fu, p
= fraksi obat tidak terikat dalam plasma
fu, m
= fraksi obat tidak terikat dalam susu
Papp
= koefisien partisi tampak pada pH 7.2
K
= (0.955/fu, m) + [0.045Papp (susu/lipid)]
Beberapa pengukuran fu, m dan Papp (susu/lipid) telah dibuat, namun parameter ini
dapat diprediksi dari fu, p dan log P.21
Jelaslah dari persamaan (5.49) dan (5.50) bahwa ada tingkat empirisme
tentang persamaan ini yang muncul di dalam derivasinya dari kecocokan set data
berdasarkan variabel independen. Rasio Mu / Pu dapat diperoleh dari persamaan
Henderson-Hasselbalch yang dimodifikasi:
untuk obat dasar,

dan untuk obat-obatan bersifat asam,

dimana pHM dan pHP adalah nilai-nilai pH masing-masing dari susu dan plasma.
Susu memiliki pH rata-rata 7.2, sedikit lebih rendah dari plasma pada 7.4
Untuk obat yang netral rasio, Mu / Pu yang diprediksi akan menjadi
kesatuan, karena distribusi obat tak terionisasi yang tidak terikat tidak akan
diharapkan untuk diubah oleh gradien pH.
RINGKASAN
Definisi kelarutan, mode ekspresi dari kelarutan dan cara untuk
memperkirakan kelarutan dari luas permukaan molekul merupakan beberapa
subyek kunci yang dibahas dalam bab ini.
Faktor bentuk molekul dan substituen pada molekul mempengaruhi kelarutan,
salah satu parameter kuncinya dalam suatu zat obat. Efek seperti solvasi (atau
hidrasi dalam media air) dan efek aditif pada kelarutan juga ditangani, tapi
mungkin efek yang paling penting dari semua adalah pH pada kelarutan obat
terionisasi. Ini akan dipergunakan secara rinci, dan persamaan untuk asam,
basa dan Zwitterions dipertimbangkan. Pemahaman tentang hubungan pHkelarutan sangat penting untuk memprediksi perilaku obat ionik dalam
formulasi farmasi dan dalam tubuh.
Ketika aditif, seperti surfaktan dan siklodekstrin, tidak mencapai tingkat yang
tepat dari kelarutan praktis, kita dapat menempuh penggunaan kosolven.
Kelebihan dan kelemahan dari pendekatan yang berbeda ini untuk
merumuskan solusi yang harus dipertimbangkan, tetapi dalam analisis
terakhir faktor-faktor lain seperti stabilitas dapat menentukan mana yang
merupakan pendekatan terbaik untuk mencapai solusi formulasi yang
memuaskan.