Anda di halaman 1dari 35

BAB I

PENDAHULUAN

Darah yang semula dikategorikan sebagai jaringan tubuh, saat ini telah dimasukkan
sebagai suatu organ tubuh terbesar. Darah memegang peranan penting dalam kelangsungan hidup
manusia. Darah beredar dalam pembuluh darah membentuk suatu sistem sirkulasi, dengan
jantung sebagai pompanya. Salah satu komponen korpuskuler darah adalah eritrosit (sel darah
merah/ SDM). Tiap hari tubuh manusia membentuk 10 12 eritrosit baru melalui proses
eritropoiesis yang kompleks dan teratur dengan baik. Fungsi utama eritrosit adalah mengangkut
oksigen ke jaringan dan mengembalikan karbondioksida dari jaringan ke paru. Untuk mencapai
pertukaran gas ini, eritrosit mengandung protein special yaitu hemoglobin. Tiap molekul
hemoglobin normal terdiri dari empat rantai polipeptida yang disebut rantai globin, masingmasing dengan gugus hemenya. Kelainan baik pada heme ataupun globin akan mempengaruhi
kemampuan eritrosit dalam mengangkut oksigen dan karbon dioksida. Salah satu jenis gangguan
globin yang sering ditemui adalah talasemia 1-3
Talasemia adalah kelainan bawaan dari sintesis hemoglobin. Talasemia adalah
sekelompok kelainan genetik yang heterogen yang disebabkan oleh menurunnya kecepatan
sintesis rantai dan . Presentasi klinisnya bervariasi dari asimtomatik sampai berat hingga
mengancam jiwa. Dahulu dinamakan sebagai Mediterannian anemia, diusulkan oleh Whipple,
namun kurang tepat karena sebenarnya kondisi ini dapat ditemukan di mana saja di seluruh
dunia. Talasemia tersebar diseluruh ras di mediterania, Timur tengah, India sampai Asia tenggara
dan presentasi klinisnya bervariasi dari asimptomatik sampai berat hingga mengancam jiwa. Di
seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari talasemia. Fakta ini mendukung
talasemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak menyerang hampir semua
golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia. 3-4
Talasemia mayor adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang terkena akan
lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah
mendeskripsikan adanya neonatus dengan Talasemia mayor yang bertahan setelah mendapat
transfusi intrauterin. Pada pasien dengan berbagai tipe talasemia , mortalitas dan morbiditas
bervariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Talasemia mayor yang berat akan
1

berakibat fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah
penyebab tersering kematian pada penderita. Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada
penderita yang tidak diterapi; mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap
berisiko mengalami bermacam-macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload,
infeksi berat yang kronis yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi kelasi,
seperti katarak, tuli, atau infeksi, merupakan komplikasi yang potensial. Sampai saat ini, satusatunya terapi definitif bagi penderita talasemia mayor adalah transplantasi sumsum tulang.2-7

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi dan Sejarah
Talasemia adalah kelainan bawaan dari sintesis hemoglobin. Talasemia adalah
sekelompok kelainan genetik yang heterogen yang disebabkan oleh menurunnya
kecepatan sintesis rantai globin dan . Presentasi klinisnya bervariasi dari asimtomatik
sampai berat hingga mengancam jiwa. Dahulu dinamakan sebagai Mediterannian
anemia, diusulkan oleh Whipple, namun kurang tepat karena sebenarnya kondisi ini dapat
ditemukan di mana saja di seluruh dunia. Seperti yang akan dijelaskan selanjutnya,
beberapa tipe berbeda dari talasemia lebih endemik pada area geografis tertentu.2-3
Pada tahun 1925, Thomas Cooley, seorang spesialis anak dari Detroit,
mendeskripsikan suatu tipe anemia berat pada anak-anak yang berasal dari Italia. Cooley
menemukan adanya nukleasi sel darah merah masif pada pemeriksaan darah tepi, yang
mana awalnya ia pikir sebagai anemia eritroblastik, suatu keadaan yang disebutkan oleh
von Jaksh sebelumnya. Namun tak lama kemudian, Cooley menyadari bahwa
eritroblastemia tidak spesifik ataupun mendasari pada temuan ini sehingga istilah anemia
eritroblastik tidak dapat dipakai. Meskipun Cooley curiga akan adanya pengaruh genetik
dari kelainan ini, namun ia gagal dalam menginvestigasi orangtua sehat pada anak-anak
yang mengidap kelainan ini.2-3
Di Eropa, Riette mendeskripsikan anak-anak keturunan Italia dengan anemia
mikrositik hipokrom ringan yang tak terjelaskan pada tahun yang sama saat Cooley
melaporan adanya bentuk anemia berat yang akhirnya dinamakan mengikutinya
namanya. Sebagi tambahan, Wintrobe dan rekan-rekannya di Amerika Serikat
melaporkan adanya anemia ringan pada kedua orangtua dari anak yang mengidap anemia
Cooley. Anemia ini sangat mirip dengan kelainan yang ditemukan Riette. Baru setelah itu
anemia Cooley dinyatakan sebagai bentuk homozigot dari anemia mikrositik hipokrom
ringan yang dideskripsikan oleh Riette dan Wintrobe. Bentuk anemia berat ini kemudian
dinamakan sebagai talasemia mayor dan bentuk ringannya dinamakan sebagai talasemia
minor. Kata talasemia berasal dari bahasa Yunani yaitu thalassa yang berarti laut
(mengarah ke Mediterania), dan emia, yang berarti berhubungan dengan darah.2-3

B. Epidemiologi
3

Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari talasemia. Fakta ini
mendukung talasemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak; menyerang
hampir semua golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia.4
Beberapa tipe talasemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia.
Talasemia lebih sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam seperti Yunani, Italia,
dan Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti Siprus, Sardinia, dan Malta,
memiliki insidens Talasemia mayor yang tinggi secara signifikan, sehingga
menyebabkan masalah kesehatan yang besar. Sebagai contoh, di Siprus, 1 dari 7 orang
membawa sifat talasemia, sehingga 1 dari 49 pernikahan antara karier dan 1 dari 158
neonatus menderita talasemia mayor. Akibatnya, langkah-langkah pencegahan yang
didirikan dan ditegakkan oleh otoritas kesehatan masyarakat telah sangat efektif dalam
mengurangi insiden antara populasi mereka. Talasemia juga umum ditemukan di Afrika
Utara, India, Timur Tengah, dan Eropa Timur dengan insiden sekitar 10% pada regio ini.
Frekuensi gen tinggi talasemia di wilayah ini kemungkinan besar terkait dengan
tekanan selektif dari malaria oleh Plasmodium falciparum, seperti yang ditunjukkan oleh
distribusinya yang sangat mirip dengan endemik malaria saat ini atau dimasa lampau.
Karier dari talasemia memang relatif terlindungi terhadap invasi Plasmodium
falciparum. Sebaliknya, talasemia lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, India,
Timur Tengah, dan Afrika.4,6-8
Di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo sampai dengan akhir tahun 2008
terdapat 1442 pasien talasemia mayor yang berobat jalan di Pusat Talasemia Departemen
Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM yang terdiri dari 52,5% pasien talasemia
homozigot, 46,5% pasien talasemia HbE, serta 1,3% pasien talasemia . Sekitar 70-100
pasien baru datang setiap bulannya.9

C. Sintesis Globin
Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb:
bersama-sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari
rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb
normal dibentuk dari dua rantai globin (mirip ) dan dua rantai globin non-.
Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang
membentuknya. Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam

mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap


perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.1,3-4
Darah orang dewasa mengandung tiga jenis hemoglobin. Komponen utama adalah
hemoglobin A dengan struktur molekul 22. Hemoglobin minor mengandung rantai
globin (Hb fetus atau HbF) atau (HbA 2) menggantikan rantai . Pada masa kehidupan
embrionik, rantai (rantai mirip-) berkombinasi dengan rantai membentuk Hb
Portland (22) dan dengan rantai untuk membentuk Hb Gower-1 ( 22). Selanjutnya,
ketika rantai telah diproduksi, sekitar usia gestasi 6 hingga 7 minggu, dibentuklah Hb
Gower-2, berpasangan dengan rantai (22). Gen untuk rantai globin terdapat dalam dua
kelompok: , , , dan pada kromosom 11 dan dan pada kromosom 16. Terdapat dua
jenis , G dan A, yang berbeda antara asam amino glisin dan alanine pada posisi 136
pada rantai polipeptida. Gen rantai diduplikasi dan kedua gen ( 1 dan 2) pada tiap
kromosom adalah aktif.1,3-4,9
Gen globin tersusun pada kromosom 11 dan 16 dalzm urutan sesuai ekspresinya.
Hemoglobin embrionik tertentu biasanya hanya diekspresikan dalam eritroblas, kantong
kuning telur. Gen globin diekspresikan pada tingkat yang rendah di kehidupan janin
awal, tetapi perubahan utama menjadi hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah
kelahiran, pada saat sintesis rantai sebagian besar digantikan oleh rantai . BCL11A
adalah regulator transkripsi untuk perubahan tersebut dan untuk penghentian sintesis
rantai pada orang dewasa. Status metilasi gen tersebut (gen yang diekspresikan
cenderung mengalami hipometilasi, gen yang tidak diekspresikan hipermetilasi), status
pengemasan kromosom dan berbagai sekuens penguat semua memainkan peranan dalam
menentukan apakah suatu gen tertentu akan ditranskripsi.1

Gambar 1. (a) Gen globin, dan (b) sintesis rantai globin individu pada kehidupan
prenatal dan pasca natal.
Semua gen globin mempunyai tiga ekson (regio yang mengkode) dan dua intron
(regio yang tidak mengkode, yang DNAnya tidak terwakili dalam protein yang telah
selesai). RNA awal disalin dari intron dan ekson, dan dari salinan ini, RNA yang berasal
dari intron dibuang melalui proses yang dikenal sebagai penggabungan (splicing). Intron
selalu dimulai dengan nukleotida G-T dan diakhiri dengan nukleotida A-G. Mekanisme
penggabungan mengenali sekuens-sekuens ini dan juga sekuens-sekuens tetangganya
yang dipertahankan. RNA dalam inti juga ditutup dengan penambahan suatu struktur
pada ujung 5 yang mengandung suatu gugus tujuh metil-guanosin. Struktur tutup
mungkin penting untuk perlekatan mRNA pada ribosom. mRNA yang baru terbentuk
juga mengalami poliadenilas pada ujung 3. Proses ini menstabilkan mRNA. Talasemia
dapat terjadi akibat mutase atau delesi dari satu sekuens tersebut.1-3
mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat
terjadinya sintesis rantai globin. Ini terjadi melalui perlekatan RNA transfer, masingmasing dengan asam amino tersendiri, melalui perpasangan basa kodon-antikodon pada
posisi yang sesuai pada cetakan mRNA.1
6

Gambar 2. Ekspresi gen globin manusia dari transkripsi, eksisi intron,


penggabungan ekson, dan translasi pada ribosom.
Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin, dan
mutasi pada tempat-tempat ini dapat juga menyebabkan talasemia. Sekuens-sekuens ini
mempengaruhi transkripsi gen, memastikan keandalannya, menentukan tempat untuk
mengawali dan mengakhiri translasi, dan memastikan stabilisasi mRNA yang baru
disintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5 pada gen, apakah dekat dengan te,mpat
inisiasi atau lebih distal. Ini adalah tempat RNA polimerase berikatan dan mengkatalisis
transkripsi gen. Penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5 atau 3 terhadap gen.
penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam
regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan pasca kelahiran.
Regio pengendali gen (locus control region/LCR) dalah unsur regulasi genetik, yang
terletak jauh di hulu kelompok globin , yang mengendalikan aktivitas genetik masingmasing domain, kemungkinan dengan berinteraksi secara fisik dengan regio promotor
dan membuka kromatin untuk memungkinkan faktor transkripsi untuk berikatan.
Kelompok gen globin juga mengandung regio mirip LCR yang disebut HS-40. Setiap
sekuens pengatur ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untuk
memulai transkripsi molekul aktivator dan respresor. Tiap bagian dari pengatur ini terikat
pada faktor eritroid khusus, GATA-1, FOG, dan NF-E2 yang penting dalam menentukan
ekspresi gen globin dalam sel eritroid.1-2

Gambar 3.Model untuk pengendalian ekspresi gen oleh faktor transkripsi


.

D. Klasifikasi dan Struktur Genetika


Talasemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat
pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan
ketidakseimbangan produksi rantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara
klinis dapat dibagi menjadi 3 grup, yaitu:1-3
- Talasemia Mayor
- Talasemia Minor
- Talasemia Intermedia
Talasemia juga dapat diklasifikasikan secara genetik menjadi -, -, -, sesuai
dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa talasemia sama sekali
tidak terbentuk rantai globin disebut o atau o, bila produksinya rendah + atau +
talasemia. Sedangkan talasemia dapat dibedakan menjadi () o atau ()+ dimana
terjadi gangguan pada rantai dan .1-3
Talasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan.
Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih
berat dari talasemia atau .1-3

Tabel 1. Klasifikasi Talasemia

1. Talasemia
Delesi gen globin- menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat
gen globin- pada individu normal, dan empat bentuk talasemia yang berbeda telah
diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.5

Tabel 2. Talasemia
9

Genotip

Jumlah gen

Presentasi

Hemoglobin Elektroforesis
Saat Lahir
> 6 bulan

Klinis
/
4
Normal
N
N
-/
3
Silent carrier
0-3 % Hb Barts
N
--/ atau /- 2
Trait thal-
2-10% HbBarts
N

--/-
1
Penyakit Hb H
15-30% Hb Barts Hb H
--/-0
Hydrops fetalis
>75% Hb Barts
Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Barts = 4, HbH = 4

a. Silent Carrier Talasemia


Merupakan tipe talasemia subklinik yang paling umum, biasanya
ditemukan secara kebetulan diantara populasi. Seperti telah dijelaskan
sebelumnya, terdapat 4 gen yang terletak pada kromosom 16. Pada tipe silent
carrier, salah satu gen pada kromosom 16 menghilang, menyisakan hanya 3 dari
4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya
jumlah eritrosit yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. 3,5
Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan
elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga
dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (misalnya
orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah
satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa
penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis
talasemia.1,3,5
b. Trait Talasemia
Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen pada satu kromosom 16
atau satu gen pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di
Asia Tenggara, India dan Timur Tengah.
Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts ( 4) dapat
ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat
lagi, dan kadar HbA2 dan HbF secara khas normal.1,3,5

10

Gambar 4. Tipe talasemia alpha


c. Penyakit Hb H
Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin . Pada sediaan apus
darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah
merah yang diinklusi oleh rantai tetramer (HbH) yang tidak stabil dan
terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan
inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.1,3,5

11

Gambar 5. Pewarnaan Supravital pada Sapuan Apus Darah Tepi Penyakit Hb H yang
menunjukkan Heinz-Bodies
d. Talasemia Mayor
Bentuk talasemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen
globin-, disertai dengan tidak ada sintesis rantai sama sekali. Karena HbF, Hb
A, dan HbA2 semuanya mengandung rantai , maka tidak satupun dari Hb ini
terbentuk. Hb Barts (4) mendominasi pada bayi yang menderita dan karena 4
memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi itu mengalami hipoksia berat.
Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland
= 22) yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen.1,3,5

2. Talasemia
Sama dengan talasemia-, dikenal beberapa bentuk klinis dari talasemia-,
antara lain :
a. Silent Carrier talasemia
Pada Penderita tipe terjadi mutasi yang terjadi sangat ringan, dan
merepresentasikan suatu talasemia +. Bentuk silent carrier talasemia tidak
menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi
gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk talasemia
, menghasilkan sindrom talasemia intermedia.1,3

12

Gambar 6. Talasemia menurut Hukum Mendel


b. Trait Talasemia
Individu dengan karier (trait) talasemia sering didiagnosis salah sebagai
anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat
besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait talasemia
mempunyai peningkatan HbA2 yang berarti (3,4%-7%). 1-3
Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar
2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai HbA2
normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili talasemia
tipe .1
c. Talasemia Yang Terkait Dengan Variasi Struktural Rantai
Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan talasemia intermedia hingga
seberat talasemia mayor. Ekspresi gen homozigot talasemia ( +) menghasilkan
sindrom mirip anemia Cooley yang tidak terlalu berat. Deformitas skelet dan
hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya
bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.1,3
Kebanyakan bentuk talasemia heterozigot terkait dengan anemia ringan.
Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.1
Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis,
dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi
biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk talasemia. MCV rendah, kirakira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada ketahanan
hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada.
Kadar besi serum normal atau meningkat.1,3-4,7
13

d. Talasemia- Homozigot (Anemia Cooley, Talasemia Mayor)


Keadaan ini ditemukan pada rata-rata satu dari empat anak jika kedua
orang tua adalah pembawa talasemia trait. Pada keadaan ini hampir tidak ada
rantai yang terbentuk. Keadaan ini menyebabkan ketidakseimbangan rantai
hemoglobin sehingga menyebabkan eritropoiesis inefektif dan anemia mikrositik
hipokrom.3-4,6

E. Patofisiologi
Talasemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan
produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu
(,,,) akan menganggu sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan
terjadinya produksi rantai globin lain yang normal.2,4
Karena dua tipe rantai globin ( dan non-) berpasangan antara satu sama lain
dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi
berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam
sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel.
Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk talasemia.
Karena alasan ini, pada sebagian besar talasemia kurang sesuai disebut sebagai
hemoglobinopati karena pada tipe-tipe talasemia tersebut didapatkan rantai globin normal
secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari rantai
globin tertentu.4
Konsekuensi dari gangguan produksi rantai globin mengakibatkan berkurangnya
deposisi Hb pada setiap sel darah merah (hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel
darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah ke gambaran klasik talasemia yaitu
anemia mikrositik hipokrom. Hal ini berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang
disebabkan oleh adanya gangguan produksi dari salah satu atau kedua komponen
Hemoglobin: heme atau globin. Namun hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena
pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.4
Sebagian besar talasemia terkait dengan mutasi titik pada gen globin. Namun,
pernah dilaporkan delesi luas yang melibatkan seluruh gen , bahkan hingga menghapus
gen . Empat mutasi tersebut baru diidentifikasi pada pasien di Perancis. Dalam 3 mutasi
ini, penghapusan telah diperluas untuk melibatkan gen , yang mengakibatkan kegagalan
untuk menghasilkan HbA2. Dalam kasus tersebut, / talasemia harus dibedakan dari
14

kondisi fenotip serupa yang dikenal sebagai Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin
(HPFH). Pentingnya membedakan kondisi ini tercermin dalam skrining prenatal dan bayi
baru lahir untuk hemoglobinopati.2-4
Pada tipe trait talasemia yang paling umum, level HbA 2 (2/2) biasanya
meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai oleh rantai
bebas yang berlebihan, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai adekuat
untuk dijadikan pasangan. Gen , tidak seperti gen dan , diketahui memiliki
keterbatasan fisiologis dalam kemampuannya untuk memproduksi rantai yang stabil;
dengan berpasangan dengan rantai , rantai memproduksi HbA 2 (kira-kira 2,5-3% dari
total Hb). Sebagian dari rantai yang berlebihan digunakan untuk membentuk HbA 2,
dimana sisanya (rantai ) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel,
mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya
destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang
berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari
rantai pada talasemia lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai pada talasemia ).3-4
Kelainan dasar dari semua tipe talasemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai
globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan
berbeda-beda pada tiap tipe talasemia. Pada talasemia rantai yang berlebihan tidak
mampu membentuk Hb tetramer terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan
dengan berbagai cara menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada
sindroma talasemia .2-4
Rantai yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut
(insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan
kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan
terjadinya destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, selsel yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion
bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik
hemolisis maupun eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan
talasemia .2-3
Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari
rantai , yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai yang berlebihan untuk
membentuk HbF, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai

15

berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan
Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.2-4
Selanjutnya, peningkatan produksi HbF sebagai respon terhadap anemia berat,
menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan
talasemia . Peningkatan level HbF akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan
terjadinya hipoksia, dimana bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi
produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif
akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju
metabolisme akan meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan
manifestasi laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar
akan diproses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon
dari anemia yang tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya
akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme.2-4
Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara
teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah
atau dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya
akan lebih merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya karena
penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi
pada penderita yang bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan
peningkatan absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen HAMP yang
memproduksi hormone hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama pada absorpsi
besi di usus dan resirkulasi besi oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan
talasemia intermedia.2-4
Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki,
dan terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan
berkurang dan makrofag akan mempertahankan kadar besi.2-4
Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi
menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal ini tidak terjadi pada
penderita talasemia berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme
tersebut dan mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus
berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload.2-4,7
Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama
ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma
16

dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah
penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa
penderita dengan talasemia yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah
ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau
tidak. Sebagai contoh, penderita talasemia intermedia yang tidak mendapatkan transfusi
darah memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang
mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi
yang sama.2-4,7
Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan
protein pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada talasemia
berat, transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup
berbahaya karena memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya
akan terakumulasi pada organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati,
mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut.2-4
Pada penderita talasemia- mayor didapatkan anemia hemolitik kronis yang
progresif selama 6 bulan kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada
penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang
disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama
kehidupan.2,4,7
Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima
transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum
tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis
mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan
bentuk wajah yang khas.2,4,7
Situasi ini tidak terjadi pada talasemia . Rantai globin yang berlebihan pada
talasemia- adalah rantai pada tahun-tahun pertama kehidupan dan rantai pada usia
yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif bersifat larut sehingga mampu
membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu tetap bertahan
(viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart ( 4) dan Hb H (4). Kedua
jenis Hb ini memiliki afinitas oksigen yang sangat tinggi sehingga tidak dapat
memberikan perfusi oksigen ke jaringan dan berakhir dengan hemolisis ekstravaskular.

17

Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada
manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.2-4
Pada tahun 1949, Haldane menyatakan adanya suatu keuntungan selektif untuk
bertahan hidup pada individu dengan trait talasemia pada daerah endemik malaria.
Hardane berpendapat bahwa penyakit sel darah merah letal seperti pada talasemia,
anemia sel sabit, dan defisiensi G6PD terdapat hampir secara eksklusif pada daerah tropis
dan subtropis. Insidens dari mutasi genetik ini pada populas tertentu merefleksikan
adanya keseimbangan antara kematian dini pada penderita homozigot dengan
peningkatan kesehatan pada penderita heterozigot.4-5
Mekanisme proteksi terhadap malaria pada penderita trait talasemia belum jelas.
Sel HbF telah didemonstrasikan dapat menghambat pertumbuhan parasit malaria, dan,
berdasarkan tingginya level HbF tersebut pada bayi dengan trait talasemia , malaria
serebral fatal yang diketahui dapat menyebabkan kematian pada bayi tersebut dapat
dicegah. Sel darah merah pada penderita Penyakit HbH juga memiliki semacam efek
supresif terhadap pertumbuhan parasit. Namun efek ini tidak ditemukan pada penderita
dengan trait talasemia .4-5

Gambar 7. Patofisiologi dan Manifestasi Klinis Talasemia Mayor

18

F. Manifestasi Klinis
1. Talasemia
Trait (karier) ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah
yang rendah. Pada HbH terjadi talasemia intermedia, dengan presentasi anemia
sedang sampai berat, splenomegali, ikterus dan jumlah sel darah merah yang
abnormal. Penyakit HbH (talasemia 3 gen delesi) adalah sejenis talasemia
intermedia tanpa penimbunan besi atau hemopoiesis ekstramedular.2-5
Kebanyakan dari bayi-bayi dengan talasemia mayor lahir mati, dan kebanyakan
dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat
hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Keadaan ini
disebut Hydrops Fetalis, yaitu keadaan dimana terdapat akumulasi cairan pada dua
organ atau lebih. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya
akan sangat bergantung dengan transfusi.2-6

Gambar 8. Sindrom Hydrops Fetalis pada Neonatus


2. Talasemia
Hampir semua anak dengan talasemia mayor memperlihatkan gejala klinis sejak
lahir yaitu gagal tumbuh, infeksi berulang, kesulitan makan, dan kelemahan umum.
Anemia berat menjadi nyata 3-6 bulan setelah lahir pada saat seharusnya terjadi
perubahan dari rantai ke . Bayi tampak pucat dan terdapat splenomegali.1-2
Pada anak yang besar tampak perut yang membuncit akibat pembesaran hati dan
limpa. Hati dan limpa membesar akibat dari hemopoisis ekstrameduler dan
hemosiderosis. Limpa yang besar akan meningkatkan kebutuhan darah dengan
meningkatkan destruksi dan pengumpulan eritrosit, serta menyebabkan pertumbuhan
volume plasma. Akibat dari penghancuran eritrosit yang berlebihan itu dapat
19

menyebabkan terjadinya peningkatan biliribin indirek, sehingga menimbulkan


kuning pada penderita talasemia dan kadang ditemui trombositopenia.1-2
Terjadi keaktifan sumsum tulang yang luar biasa pada tulang muka dan tulang
tengkorak hingga mengakibatkan perubahan perkembangan tulang tersebut dan
penipisan korteks pada banyak tulang dengan kecenderungan terjadinya fraktur dan
penonjolan tulang tengkorak dengan penampakan rambut berdiri/hair-on-end pada
sinar foto X. Umumnya terjadi pada anak usia lebih dari 2 tahun1-2

Gambar 9. Facies Cooley


Talasemia mayor merupakan penyakit yang paling sering mendasari penimbunan
besi akibat transfusi. Ini karena transfusi berulang biasanya dimulai pada tahun
pertama kehidupan dan jika penyakit tidak disembuhkan dengan transplantasi sel
punca, transfusi berlanjut seumur hidup. Bila terapi kelasi tidak adekuat, secara
bertahap akan terjadi penumpukkan besi yang efeknya mulai nampak pada dekade
pertama. Adolscent growth spurt tidak akan tercapai, komplikasi ke hati, endokrin,
dan jantung akan terjadi.1-4
Infeksi dapat terjadi karena berbagai alasan. Pada usia bayi, tanpa transfusi
adekuat, anak dengan anemia renatan terhadap infeksi bakteri. Infeksi pneumokokus,
Haemophilus dan meningokokus mungkin terjadi jika sudah dilakukan splenektomi
dan penisilin profilaktik tidak diberikan. Infeksi Yersinia enterocolitia terjadi,

20

khususnya pada pasien-pasien dengan penimbunan besi yang diobati dengan


desferioksamin; infeksi ini dapat menyebabkan gastroenteritis berat. Penimbunan
besi juga merupakan presdiposisi terhadap infeksi bakteri, misal Klebsiella, dan
infeksi jamur.1,3-4
Transfusi virus melalui transfusi darah dapat terjadi. Penyakit hati pada talasemia
tersering disebabkan oleh hepatitis C, tetapi hepatitis B juga sering ditemukan di
daerah endemik virus tersebut. Virus immunodefisiensi manusia (HIV) telah
ditularkan kepada beberapa pasien melalui transfusi darah.1,3-4
Pada talasemia minor, biasanya terjadi tanpa gejala, kelainannya, seperti talasemia
trait, ditandai oleh gambaran darah yang mikrositik hipokrom (MCV dan MCH
sangat rendah) tetapi hitung eritrosit sangat tinggi. Dan anemia ringan (10-12 g/dL).
Keadaan ini biasanya lebih berat daripada talasemia trait. HbA2 yang meningkat
(>3,5%) memastikan diagnosis. Salah satu indikasi paling penting untuk membuat
diagnosis adalah bahwa hal ini memberikan kemungkinan untuk konseling pra-natal
pada pasien-pasien dengan pasangan yang juga mempunyai kelainan hemoglobin
yang bermakna. Jika keduanya membawa talasemia trait, terdapat risiko 25%
untuk mendapatkan anak dengan talasemia mayor.1
Pada talasemia intermedia, didapatkan kasus-kasus talasemia dengan keparahan
sedang (hemoglobin 7,0-10,0 g/dL) yang tidak memerlukan transfusi teratur. Ini
adalah suatu sindrom klinis yang mungkin disebabkan oleh berbagai defek genetik:
talasemia homozigot dengan produksi HbF yang lebih banyak dibandingkan
biasanya, misalnya akibat mutasi gen BCl11A atau dengan defek ringan dalam
sintesis rantai , oleh talasemia trait secara tersendiri dengan derajat keparahan yang
tidak biasa (talasemia dominan) atau talasemia trait yang disertai kelainan
globin ringan seperti Hb Lepore. Co-eksistensi talasemia trait memperbaiki kadar
hemoglobin

pada

talasemia

homozigot

dengan

mengurangi

derajat

ketidakseimbangan rantai dan dengan demikian mengurangi presipitasi rantai dan


eritropoiesis inefektif. Sebaliknya, pasien-pasien dengan talasemia trait yang juga
mempunyai kelebihan (5 atau 6) gen cenderung lebih anemia daripada biasanya.
Pasien-pasien dengan talasemia intermedia mungkin menunjukkan deformitas tulang,
pembesaran hati dan limpa, eritropoiesis ekstramedular dan ciri-ciri penimbunan besi
21

yang disebabkan oleh peningkatan absorpsi besi. Kelat besi dengan obat oral atau
vena seksi (ringan) mungkin diperlukan untuk mengobatinya.1,4
Pada talasemia , terjadi kegagalan produksi rantai dan . Produksi hemoglobin
fetus meningkat sampai 5-20% pada keadaan heterozigot yang menyerupai talasemia
minor secara hematologik. Pada keadaan homozigot hanya ada HbF dan secara
hematologik gambarannya adalah talasemia intermedia.1-4
Pada talasemia lain, yaitu talasemia dengan hemoglobin Lepore, terdapat
hemoglobin abnormal yang disebabkan oleh penyilangan tidak seimbang antara gen
dan untuk menghasilkan suatu rantai polipeptida yang terdiri dari rantai pada
ujung aminonya dan rantai pada ujung karboksilnya. Rantai fusi disintesis
dengan tidak efisien dan produksi rantai dan yang normal terhenti. Penderita
homozigot menunjukkan talasemia intermedia dan heterozigot menunjukkan
talasemia trait.1-4

Gambar 10. Patofisiologi dan Manifestasi Klinis Talasemia

G. Skrining dan Pemeriksaan Penunjang


1. Skrining menggunakan pemeriksaan darah rutin
22

Skrining saat ini sering dilakukan untuk mengetahui apakan seseorang adalah
karier talasemia atau bukan. Keadaan ini penting untuk mengetahui apakah sebuah
pasangan sama-sama membawa karier talasemia atau bukan. Pada beberapa negara
seperti Siprus, skrining adalah suatu hal yang rutin dilakukan. Terdapat 3 cara
mengidentifikasi anak dengan talasemia yaitu dengan evaluasi indeks sel darah
merah, identifikasi skrining pada bayi baru lahir, dan skrining prenatal serta
perencanaan keluarga. Skrining yang paling efektif dan mudah dilakukan untuk
mendeteksi awal karier talasemia menggunakan darah rutin seperti Hb, MCV, dan
MCH, serum ferritin, serum iron, transferrin, dan TIBC dapat dilakukan untuk
menegakkan diagnosis. Pada talasemia trait dapat ditemukan dengan pemeriksaan
dengan hitung darah lengkap yang memperlihatkan anemia mikrositik ringan.
Anemia mikrositik dapat disebabkan oleh defisiensi besi, talasemia, anemia
sideroblastik, dan anemia karena penyakit kronis.2-3,10
Pada karier talasemia pada dewasa sehat, manifestasi yang dapat timbul hanya Hb
yang rendah. Dikatakan karier apabila nilai MCH <27 pg dan MCV <80 fl untuk
semua jenis karier. Tahap selanjutnya adalah apabila ditemukan nilai MCV atau
MCH rendah, maka dilakukan pemeriksaan hemoglobin pattern dan status besi.
Apabila setelah dilakukan pemeriksaan tersebut diagnosa masih belum jelas untuk
mengidentifikasi talasemia trait, maka dilakukan pemeriksaan elektroforesis
hemoglobin.3,10
Peningkatan Red cell distribution width (RDW) >90% dengan defisiensi besi,
50% dengan talasemia. Walaupun anemia mikrositik dengan RDW yang normal
selalu karena talasemia, seseorang dengan peningkatan RDW membutuhkan
pemeriksaan lebih lanjut. Pengukuran pada RDW tidak cukup sensitif dan spesifik
untuk membedakan defisiensi besi dan talasemia beta trait.3,10
Tabel 3. Pemeriksaan Hematologi untuk Diagnosis Anemia Defisiensi Besi dan
Talasemia

23

Gambar 11. Algoritma Penggunaan RDW untuk Diagnosis Talasemia

24

Gambar 12. Algoritma Diagnosis Anemia Mikrositik


2. Elektroforesis Hb
Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan eleltroforesis hemoglobin
atau yang sering disebut Kromatografi Cair Performa Tinggi (High Performance
Liquid Chromatography/HPLC). Saat ini pemeriksaan HPLC digunakan sebagai lini
pertama untuk mendiagnosa kelainan hemoglobin. Pemeriksaan ini tidak hanya
ditujukan pada penderita talasemia saja, namun juga pada orang tua, dan saudara
sekandung jika ada. Pemeriksaan ini untuk melihat jenis hemoglobin dan kadar
HbA2. Pada penderita talasemia mayor biasanya didapatkan tidak adanya HbA
dengan hampir seluruh hemoglobin yang bersirkulasi adalah HbF, dengan persentase
HbA2 normal, rendah, atau meningkat sedikit.1,3,8-10
Pembawa sifat alfa talasemia ditegakkan apabila terdapat badan inklusi
hemoglobin H. Pada karier talasemia menunjukkan peningkatan kadar level
hemoglobin A2 lebih dari 3,5% dan hemoglobin F. Apabila kadar HbA2 kurang dari
3,5% menunjukkan defisiensi besi, talasemia , atau bentuk lain dari talasemia beta.
Selain itu, pola dari hemoglobin normal dapat menunjukkan gambaran defisiensi
besi, namun tidak bisa menyingkirkan talasemia trait. Oleh karena itu, disarankan

25

untuk mengulang pemeriksaan hemoglobin setelah mendapat pengobatan defisiensi


besi.1,3,8

Gambar 13. HPLC pada penderita Talasemia mayor.


3. Pemeriksaan sumsum tulang
Pada sumsum tulang akan tampak suatu proses eritropoesis yang sangat aktif
sekali. Ratio rata-rata antara myeloid dan eritroid adalah 0,8. pada keadaan normal
biasanya nilai perbandingannya 10:3.2
4. Pemeriksaan roentgen
Ada hubungan erat antara metabolisme tulang dan eritropoesis. Bila tidak
mendapat tranfusi adekuat akan dijumpai osteopenia, resorpsi tulang meningkat, dan
mineralisasi berkurang. Keadaan ini dapat diperbaiki dengan pemberian tranfusi
darah secara berkala. Apabila tranfusi tidak optimal terjadi ekspansi rongga sumsum
dan penipisan dari korteksnya. Tulang terngkorak memberikan gambaran yang khas,
disebut dengan hair on end yaitu menyerupai rambut berdiri potongan pendek pada
anak besar.1-3,10

26

Gambar 14. Gambaran hair-to-end


H. Terapi
Penderita trait talasemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut
setelah diagnosis awal dibuat. Diperlukan konseling pada semua penderita dengan
kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga yang berisiko untuk
terkena penyakit talasemia berat.8
Penderita talasemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah
merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai
pada usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal
untuk menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa
transfusi.2,8
1. Transfusi Darah
Transfusi darah pada prinsipnya perlu dipertimbangkan matang-matang sebelum
diberikan. Transfusi darah pertama kali diberikan apabila:
- Hb <7 g/dL yang diperiksa 2 kali berurutan dengan jarak 2 minggu
- Hb 7 g/dL disertai gejala klinis:
o Perubahan muka/facies Cooley
o Gangguan tumbuh kembang
o Fraktur tulang
o Curiga adanya hematopoietic ekstramedular, antara lain masa
mediastinum.8
Pada penanganan selanjutnya, transfusi darah diberikan Hb 8 g/dL sampai kadar
Hb 10-11 g/dL. Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tidak
melebihi 9.5 gr/dL. Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka
dibutuhkan suatu studi lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut
27

meliputi fenotip sel darah merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan
hepatitis. Darah yang akan ditransfusikan diberikan rendah leukosit (leucodepleted)
bila tersedia, 10-15 mL/kgBB PRC dengan kecepatan 5 mL/kgBB/jam setiap 3-5
minggu biasanya merupakan regimen yang adekuat untuk mempertahankan nilai Hb
yang diinginkan. Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin sebelum
transfusi untuk mencegah demam dan reaksi alergi.2,8
2. Terapi Kelasi (Pengikat Besi)
Kelebihan besi merupakan konsekuensi paling penting dari transfusi pada
pasien dengan talasemia. Kelebihan besi akan memberikan dampak buruk bagi tubuh.
Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi kelasi dapat menunda
onset dari kelainan jantung dan pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah
kelainan jantung tersebut.1-3
Terapi kelasi besi harus dimulai segera setelah pasien mengalami iron overload
signifikan. Secara umum, ini terjadi setelah 1 tahun terapi transfuse dan berkorelasi
dengan kadar serum ferritin >1000 ng / mL dan/atau konsentrasi besi hati > 2.500 g/g
berat kering. Jika pemeriksaan ferritin tidak tersedia, dapat digantikan dengan
pemeriksaan saturasi transferrin 55%. Pemberian kelasi juga dapat diberikan dengan
indikator menerima 3-5 liter atau 10-20 kali transfusi. Saat ini tersedia 3 jenis kelasi
besi (desferioksamin, deferasirox, dan deferiprone); masing-masing bervariasi dalam
rute pemberian, farmakokinetik, efek samping, dan khasiatnya. Banyak pasien
memerlukan kombinasi terapi kelasi pada berbagai titik dalam penyakit mereka.
Tujuan keseluruhannya adalah untuk mencegah kerusakan jaringan yang diinduksi
hemosiderosis dan menghindari toksisitas kelasi. Hal ini memerlukan pemantauan
ketat pad pasien. Secara umum, toksisitas kelasi meningkat saat kadar besi serum
menurun.3,8
Desferioksamin (Desferal) adalah kelator besi paling banyak dipelajari;
memiliki keamanan yang sangat baik dan keefektifan tinggi. Rute pemberiannya
sangat penting untuk mencapai tujuan terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi
negatif (lebih banyak diekskresi dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di
usus, maka rute pemberiannya harus melalui parenteral (intravena, intramuskular, atau
subkutan). Waktu paruh desferioksamin kurang dari 30 menit, sehingga diperlukan

28

pemberian minimal 8 jam sehari, 5-7 hari/minggu. Desferioksamin awalnya dimulai


pada 20 mg/kgBB dan dapat ditingkatkan menjadi 60 mg/kgBB pada pasien dengan
iron overload berat. Masalah utama pemberian desferioksamin adalah ketidakpatuhan
karena rute pemberian. Efek samping DFO termasuk ototoksisitas, perubahan retina,
dan displasia tulang dengan gangguan pertumbuhan tubuh.3,8
Kelator zat besi oral deferasirox (Exjade) tersedia secara komersial di Amerika
Serikat. Pasien dengan DFO 70% telah beralih ke deferasirox karena dapat diberikan
secara oral. Deferasirox memiliki paruh lebih dari 16 jam dan diberikan sekali sehari
terdispersi dalam segelas air. Dosis awal adalah 20 mg/kgBB dengan eskalasi bertahap
menuju 30 mg/kgBB. Efek samping yang paling umum adalah gejala gastrointestinal.
Efek samping yang paling serius dari deferasirox adalah kerusakan ginjal. Tiga puluh
persen pasien mengalami peningkatan sementara kreatinin yang membutuhkan
modifikasi dosis sementara. Semua pasien memerlukan pemantauan bulanan untuk
proteinuria. Studi jangka panjang dalam ribuan pasien belum menunjukkan kasus
progresif disfungsi ginjal, namun gagal ginjal pada pasien telah terjadi.3,8
Deferpirone (Ferriprox), kelator zat besi oral yang sebelumnya hanya tersedia
di Eropa, disetujui di Amerika Serikat dan telah tersedia di berbagai negara.
Deferiprone memiliki waktu paruh sekitar 3 jam dan membutuhkan 25 mg/kgBB
sampai dengan 33 mg/kgBB dengan dosis 3 kali sehari.3,8
Deferiprone memiliki molekul kecil, efektif memasuki jaringan jantung dan
mungkin lebih efektif daripada kelator lainnya dalam mengurangi hemosiderosis
jantung. Efek samping yang paling serius deferiprone adalah agranulositosis
sementara, yang terjadi pada 1% pasien. Hal ini terkait dengan kematian langka pada
pasien yang tidak dipantau. Penggunaan deferiprone membutuhkan pemeriksaan
jumlah sel darah putih mingguan.3,8
Desferioksamin dapat diberikan secara kombinasi dengan deferiprone. Terapi
kombinasi diberikan pada keadaan: 1. Ferritin 3.000 ng/mL yang bertahan minimal
selama 3 bulan, 2. Adanya gangguan fungsi jantung/kardiomiopati akibat kelebihan
besi, dan 3. Untuk jangka waktu tertentu (6-12 bulan) bergantung pada kadar ferritin
dan fungsi jantung saat evaluasi. Terapi kombinasi desferioksamin dan deferasirox
juga mungkin berkhasiat pada pasien yang sama.3,8
Tabel 4. Pemantauan Efek Samping Kelasi Besi
29

Gambar 15. Algoritma Penggunaan Kelasi Besi di Indonesia


3. Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)
TSSH merupakan satu-satunya yang terapi definitif untuk taalasemia yang saat
ini diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya
hepatomegali, fibrosis portal dan terapi kelasi yang inefektif sebelum transplantasi
dilakukan. Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%,
sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun
transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu
tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang
berlebihan. Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun
setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi, termasuk fertilitas tidak
diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya
transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.2,3,8
4. Splenektomi
Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada
pasien dengan talasemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik
(yaitu fungsi penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan
distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan
30

melakukan splenektomi. Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik,


sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu
dini dapat membahayakan. Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi
hiperaktif menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan
demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak
akumulasi besi.2-3
Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200250 mL/kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat
menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%.2
Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur
sekarang

dilakukan

dengan

laparoskopi.

Biasanya,

prosedur

ditunda

bila

memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan
antibiotik harus selalu diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil
kultur. Dosis rendah Aspirin setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat
menjadi lebih dari 600.000 / L pasca splenektomi.2,8
5. Hidroksiurea
Hidroksiurea (HU), sebuah antimetabolit DNA, meningkatkan stres eritropoiesis,
yang menghasilkan peningkatan produksi HbF. HU berhasil digunakan pada penyakit
anemia sel sabit dan pada beberapa pasien dengan talasemia intermedia. Studi di
talasemia mayor terbatas. Di beberapa bagian dunia, terapi HU digunakan pada
pasien talasemia intermedia. Meskipun peningkatan tingkat HbF diamati, peningkatan
ini tidak berkorelasi dengan peningkatan jumlah hemoglobin pada pasien. Secara
umum, tampaknya ada peningkatan dalam hemoglobin sekitar 1 g (kisaran: 0,1-2,5 g).
Terapi HU di talasemia intermedia mungkin memiliki manfaat lain termasuk
mengurangi penyakit pembuluh darah terkait dengan talasemia intermedia dan
ketergantungan terhadap transfusi. Dosis awal bagi penderita talasemia intermedia
adalah 10 mg/kgBB dan karena pasien ini lebih sensitif terhadap toksisitas daripada
penderita anemia sel sabit, dosis yang lebih tinggi digunakan dengan hati-hati.3,11
6. Diet
Pasien dianjurkan menjalani diet normal dengan suplemen sebagai berikut :
asam folat 2x1 mg/hari, vitamin E 2x200 IU/ hari, vitamin C 2-3mg/kgBB/hari

31

(maksimal 50 mg pada anak <10 tahun dan 100 mg pada anak 10 tahun, tidak
melebihi 200 mg/hari). Vitamin C tidak dipakai pada pasien dengan gangguan fungsi
jantung dan hanya diberikan saat pemakaian deferioksamin (DFO). Sebaiknya zat besi
tidak diberikan, dan makanan yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh
diketahui dapat membantu mengurangi penyerapan zat besi di usus.7-8

I. Komplikasi
Komplikasi yang terjadi pada pasien talasemia, yaitu:
-

Penumpukan besi
Penumpukan zat besi terjadi karena akumulasi zat besi yang berasal dari transfusi dan
peningkatan absorpsi zat besi karena eritropoesis yang tidak efektif.

Gagal jantung
Efek pada kardio karena berlebihnya zat besi di jantung yang dapat menyebabkan gagal
jantung dan aritmia atau disebabkan oleh kerusakan endotelial akibat hipoksia, kebocoran
protein, dan menurunnya tekanan onkotik.

Perikarditis
Pasien dengan talasemia dapat terjadi perikarditis, kemungkinan disebabkan oleh virus dan
organisme mikoplasma, infeksi bakteri atau jamur, atau berhubungan dengan sindroma pasca
transplantasi.

Endokrin
Organ-organ endokrin sensitif terhadap toksisitas besi sehingga dapat terjadi kerusakan
pituitari, hipogonadotropik hipogonadisme, diabetes, hipotiroid, hipoparatiroid, osteopaenia,
dan osteoporosis. Akibat kerusakan organ endokrin, biasanya timbul amenore primer dan
sekunder.

Alloimunisasi
Transfusi berulang memicu produksi alloantibodi dan alloimunisasi. Komplikasi ini terjadi
pada pasien yang sudah melakukan splenektomi dan transfusi dengan etnik berbeda antara
donor dan resipien.

Infeksi virus
Transmisi infeksi seperti HIV, hepatitis B dan C terutama pada pasien dengan
ketergantungan transfusi.
32

Thrombosis dan hiperkoagulasi


Thrombosis ditemukan pada sindrom talasemia alfa, talasemia beta mayor, talasemia beta
minor, dan talasemia beta-HbE. Hal ini karena adanya sirkulasi sel darah merah yang cacat
dengan kerusakan membran sehingga meningkatkan aktivasi platelet dan risiko trombus.

Hemolisis
Hemolisis kronik meningkatkan kadar plasma dari hemoglobin bebas yang melepaskan nitrit
oxide, beredar di sirkulasi dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer
yang nantinya dapat terjadi hipertensi pulmonal hingga gagal jantung kanan.

Osteopenia, osteoporosis, dan deformitas tulang


Keadaan ini disebabkan oleh eriropoesis ekstramedullar yang mengakibatkan ganguan fungsi
paratiroid atau metabolisme kalsium dan hipogonadisme. 3,9-10

BAB III
KESIMPULAN
Thalasemia merupakan defek genetik yang disebabkan oleh penurunan kecepatan
sintesis atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globin atau ataupun rantai
globin lainnya sehingga terjadi delesi total atau parsial gen globin dan substitusi.
33

Ketidakseimbangan sintesis rantai alpha atau rantai non alpha, khususnya kekurangan
sintesis rantai akan menyebabkan kurangnya pembentukan Hb. Rekomendasi teknik
dan metode laboratorium diagnosis thalasemia di Indonesia yaitu dilakukan pemeriksaan
MCV dan MCH digunakan untuk uji saring awal. Dengan nilai batas yang digunakan
untuk uji saring awal adalah MCV< 80 fL dan MCH < 27 pg. Pemeriksaan feritin
digunakan untuk menyingkirkan diagnosis anemia defisiensi besi yang memberikan hasil
positif palsu pada diagnosis thalasemia. Pemeriksaan Hb dengan elektroforesis otomatis
memberikan nilai diagnostik yang akurat dengan angka spesifisitas dan sensitivitas yang
tinggi. Pemeriksaan analisis DNA digunakan untuk diagnosis prenatal.
Komplikasi yang didapat bisa disebabkan oleh komplikasi dari perjalanan
talasemia ataupun efek samping dari terapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron
overload adalah komplikasi talasemia tersering yang menyebabkan kematian penderita.
Sampai saat ini, satu-satunya terapi definitif bagi penderita talasemia mayor adalah
transplantasi sumsum tulang. Terapi lainnya hanya dapat menunjang keadaan penderita,
namun tidak dapat menyembuhkan. Oleh karena itu, program pencegahan thalasemia
harus dilakukan untuk mengurangi jumlah pasien talasemia di Indonesia karena dari sisi
biaya pencegahan thalasemia membutuhkan jauh lebih sedikit biaya daripada terapi
pasien talasemia, sementara dari sisi pasien talasemia akan memberikan prognosis yang
lebih buruk.

DAFTAR PUSTAKA
1. Hoffbrand AV, Moss PAH. Kapita Selekta Hematologi. In: Sandra F, editor. Jakarta:
EGC;2013.p.14-20,82-91.
2. Permono B, Ugrasena IDG. Talasemia. In: Pernomo B, Sutaryo, Ugrasena IGD,
Windiastuti E, Abdulsalam M, editors. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. 2nd ed.
Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia;2006.p.64-84.
3. DeBaun MR, Frei-Jones MJ, and Vichinsky EP. Thalassemia Syndromes. In:
Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme III JW, Schor NF, Behrman RE, editors.
Nelsons Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier;2016.p.2349-53.

34

4. Yaish HM. Pediatric Thalassemia. In: Coppes MJ. Available at:


http://emedicine.medscape.com/article/958850-overview#a1 accessed on: July 14th,
2016.
5. Cheerva AC. Alpha Thalassemia. In: Yaish HM. Available at:
http://emedicine.medscape.com/article/955496-overview#a5 accessed on: July 14th,
2016.
6. Chui DHK, Waye JS. Hydrops Fetalis Caused by -Thalassemia: An Emerging Health
Care Problem. The Journal of The American Society of
Hematology:1998;91:7.p.2213-20.
7. Galanello R, Origa R. Beta Thalassemia. Orphanet Journal of Rare
Disease:2010;2:11.p.2-15.
8. Lubis B, Windiastuti E, Amalia P, Amelia N. Talasemia in: Pudjiaji AH, Hegar B,
Handryastuti S, Idris NS, Gandaputra EP, Harmoniati ED, editors. Pedoman
Pelayanan Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta: Ikatan Dokter Anak
Indonesia; 2009.p.311-4.
9. Cao A, Galanello R. Genetest Review Beta-Thalassemia. Genetics in
Medicine;2010:12:2.p.61-73.
10. Muncie H, Campbell J. Alpha and Beta Thalassemia. American Family
Physician.2009;80(4).p.342.
11. Karimi M. Hydroxyurea in the management of thalassemia intermedia.
Hemoglobin.2009;33(1).p.177-82.

35