3.2.

1 Definisi
Demam didefinisikan sebagai keadaan kenaikan suhu tubuh. Batas kenaikan suhu adalah
100oF (37,8oC) bila diukur secara oral atau diatas 101 oF (38,40C) pada pengukuran di rektal.
Suhu tubuh normal pada anak berkisar antara 36,1-37,8 oC. Dikenal variasi diurnal pada tubuh
yaitu suhu terendah di pagi hari pukul 02.00-06.00 sebelum bangun tidur dan suhu tertinggi
di sore hari pukul 17.00-19.00, perbedaan kedua waktu pengukuran dapat mencapai 1 oC,
fluktuasi ini lebih besar pada anak daripada orang dewasa terutama selama episode demam.
Hiperpireksia didefinisikan sebagai kenaikan suhu tubuh 41oC atau lebih. Keadaan ini sering
dihubungkan dengan infeksi berat, kerusakan hipotalamus atau perdarahan SSP dan
memerlukan terapi. Sedangkan demam tanpa kausa jelas atau fever of unknown origin (FUO)
adalah keadaan temperatur tubuh minimal 37,8-38 oC terus menerus untuk periode waktu
paling sedikit selama 3 minggu tanpa diketahui sebabnya setelah dilakukan pemeriksaan
medis lengkap. Demam tanpa kausa jelas sebagai timbulnya demam 8 hari atau lebih pada
anak setelah dilakukan anamnesis dengan teliti dan cermat, sedangkan pada pemeriksaan fisik
serta pemeriksaan laboratorium awal, tidak ditemukan penyebab demam tersebut. Demam
berkepanjangan pada anak sebagai demam yang menetap lebih dari 7-10 hari tanpa diketahui
sebabnya. Demam berkepanjangan pada anak sebagai 1) riwayat demam lebih dari 1 minggu,
2) demam tercatat selama perawatan di rumah sakit, 3) tidak ditremukan diagnosis setelah
dicari penyebabnya selama 1 minggu di rumah sakit.
3.2.2 Etiologi
Penyakit yang paling sering menyebabkan demam tanpa kausa jelas pada anak, ialah penyakit
infeksi (50%), diikuti penyakit vaskular-kolagen (15%), neoplasma (7%), inflamasi usus
besar (4%) dan penyakit lain (12%). Penyakit infeksi meliputi sindrom virus, infeksi saluran
nafas atas, saluran nafas bawah, traktus urinarius, gastrointestinal, osteomielitis,
mononukleosis, abses, bruselois dan malaria, sedangkan penyakit vaskular-kolagen meliputi
artritis reumatoid, SLE dan vaskulitis. Keganasan yang sering menimbulkan demam tanpa
kausa jelas adalah leukemia, limfoma dan neuroblastoma. Penyebab demam berkepanjang
dalam 6 kelompok, yaitu infeksi (45-55%) keganasan (12-20%) gangguan jaringan ikat (1015%) gangguan hipersensitifitas kelainan metabolik yang jarang terjadi, dan factitious fever.
Infeksi

Virus

Bakteri

Sindrom virus (meningitis

aseptik,
ensefalitis,
gastroenteritis)
Infeksi mononukleosus
Hepatitis
Sitomegalovirus
Infeksi
saluran
kemih
(sistitis, pielonefritis)
Pneumonia
Tonsilitis
Sepsis
Enteric fever

Lain-lain

Osteomielitis
Tuberkulosis
Abses
hati,
perinefrik,
periapendikal,
otak,
subdiafragma,
pelvis
sinusitis, mastoiditis
Leptospirosis
Endokarditis
Histoplasmosis
Malaria
Toksoplasmosis
Blastomikosis

Penyakit kolagen

Rheumatoid artritis juvenile

Lupus erimatosus
Demam reumatik
Neuroblastoma
Neoplasma
Leukemia limfoblastik akut
Leukemia mieloblastik akut
Penyakit hodgkin
Limfoma
Neuroblastoma
Miscellaneous
Sarkoidosis
Iktiosis
Pneumonia aspirasi
Drug fever
Eritema multiform
Salisilism
Mucocutaneus lymph node
syndrome
Tirotoksikosis
Tabel 1. Berbagai penyakit sebagai penyebab demam tanpa kausa jelas pada anak
3.2.3 Patogenesis Demam
Demam ditimbulkan oleh senyawa yang dinamakan pirogen. Dikenal dua jenis pirogen yaitu
pirogen eksogen dan endogen. Pirogen eksogen merupakan senyawa yang berasal dari luar
tubuh pejamu dan sebagian besar terdiri dari produk mikroba, toksin atau mikroba itu sendiri.
Bakteri gram negatif memproduksi pirogen eksogen berupa polisakarida yang disebut pula
sebagai endotoksin. Bakteri gram positif tertentu dapat pula memproduksi pirogen eksogen
berupa polipeptida yang dinamakan eksotoksin. Pirogen eksogen menginduksi pelepasan
senyawa di dalam tubuh pejamu yang dinamakan pirogen endogen. Pirogen endogen tersebut
diproduksi oleh berbagai jenis sel di dalam tubuh pejamu terutama sel monosit dan makrofag.
Senyawa yang tergolong pirogen endogen ialah sitokin, seperti interleukin (interleukin-1B,
interleukin-1, interleukin-6), tumor nekrosi faktor (TNF-TNF-B) dan interferon.

Pirogen endogen yang dihasilkan oleh sel monosit, makrofag dan sel tertentu lainnya secra
langsung atau dengan perantaraan pembuluh limfe masuk sistem sirkulasi dan dibawa ke
hipotalamus. Di dalam pusat pengendalian suhu tubuh pirogen endogen menimbulkan
perubahan metabolik, antar lain sintesis prostagladin E 2 (PGE2) yang mempengaruhi pusat
pengendalian suhu tubuh sehingga set point untuk suhu tersebut ditingkatkan untuk suatu
suhu tubuh yang lebih tinggi. Pusat ini kemudian mengirimkan impuls ke pusat produksi
panas untuk meningkatkan aktivitasnya dan ke pusat pelepasan panas untuk mengurangi
aktivitasnya sehingga suhu tubuh meningkat atau terjadi demam.
3.2.4 Pendekatan Diagnosis
Secara klasik, memberikan beberapa pedoman penting dalam menghadapi demam
berkepanjang pada anak, yaitu :
1. Pada umumnya anaknya yang menderita demam tanpa kausa jelas tidak menderita
penyakit yang jarang terjadi, tetapi penyakit yang biasa dijumpai yang mempunyai
manifestasi klinis yang atipik (tidak khas, tidak lazim).
2. Penyakit infeksi dan penyakit vaskular-kolagen (bukan neoplasma) merupakan
penyebab terbanyak demam tanpa kausa jelas pada anak.
3. Anak dengan demam tanpa kausa jelas mempunyai prognosis lebih baik daripada
dewasa.
4. Pada anak yang menderita demam tanpa kausa jelas, observasi pasien terus menerus
serta pengulangan anamnesis dan pemeriksaan fisis seringkali bermanfaat.
5. Adanya demam harus dibuktikan dengan pengukuran suhu pada rawat inap di rumah
sakit.
6. Perlu difikirkan kemungkinan demam yang disebabkan oleh obat.
7. Di Amerika Serikat, penyakit infeksi yang seringkali dikategorikan pada demam tanpa
kausa jelas adalah tuberkulosis, bruselosis, salmonelosis, dan penyakit riketsia.
Untuk mencari etiologi demam tanpa kausa jelas, seorang dokter perlu memiliki wawasan
luas dan melakukan pendekatan yang terorganisasi dengan mempertimbangkan umur anak,
tipe demam, daerah tinggal anak atau pernahkah bepergian ke daerah endemis penyakit
tertentu dan sebagainya. Pendekatan tersebut memerlukan anamnesis lengkap dan rinci.
Dilanjutkan dengan pemeriksaan fisis lengkap dan teliti serta berbagai pemeriksaan
penunjang yang dimulai dengan pemeriksaan rutin seperti darah tepi, feses dan urin lengkap.
Behrman membuat beberapa tahapan algoritmik dalam penatalaksanaan demam yaitu :
1. Tahap pertama, anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium tertentu. Setelah itu
dievaluasi untuk menentukan apakah ada gejala dan tanda spesifik atau tidak.
2. Tahap kedua, dapat dibagi 2 kemungkinan, yaitu :
a. Bila ditemukan tanda dan gejala fokal tertentu maka dilakukan pemeriksaan
tambahan yang lebih spesifik yang mengarah pada penyakit yang dicurigai.
b. Bila tidak ada tanda dan gejala fokal, maka dilakukan pemeriksaan ulang
darah lengkap
A dan B kemudian dievaluasi untuk dilanjutkan ke tahap 3.

3. Tahap ketiga, terdiri dari pemeriksaan yang lebih kompleks dan terarah, konsultasi ke
bagian lain dan tindakan invasif dilakukan seperlunya.
Lorin dan Feign melakukan pendekatan melalui dua tahap, yaitu evaluasi klinis dan
laboratorium. Evaluasi klinis mengutamakan anamnesis dan pemeriksan fisis selengkapnya
dan serinci mungkin yang dilakukan dengan cermat dan berhati-hati serta berulang-ulang.
Pemeriksaan juga perlu diulang karena kemungkinan berubah setelah beberapa hari setelah
terdapat tanda atau gejala klinis yang jelas yang sebelumnya tidak ada. Evaluasi laboratorium
harus dikerjakan langsung, selengkap mungkin, mengarah ke diagnosis yang paling mungkin
dan diulang seperlunya. Dengan cara ini diperoleh sejumlah data yang digunakan sebagai
data dasar dan dievaluasi untuk menentukan tindakan diagnosis selanjutnya. Bila anak dalam
keadaan kritis pemeriksaan harus dilakukan secepatnya. Kadang-kadang demam telah hilang
sebelum diagnosis pasti ditegakkan dan sebelum prosedur diagnosis invasif dilakukan.
Lorin dan Feign menulis tentang petunjuk diagnosis pada anak dengan FUO. Untuk
penegakkan diagnosis didasarkan pada anamnesis, pemeriksaan fisis dan laboratorium.
Anamnesis dan pemeriksaan fisis dilakukan selengkap mungkin, sedangkan pemeriksaan
laboratorium dilakukan secara bertahap. Jacobs dkk mengusulkan pendekatan diagnosis FUO
dengan melakukan pencatatan timbulnya demam untuk memastikan bahwa demam tersebut
tidak disengaja. Anamnesis dilakukan selengkap mungkin, pemeriksaan fisis terinci dan
berulang-ulang mungkin dapat menemukan hal yang yang sebelumnya tidak ditemukan dan
merupakan kunci diagnosis. Pemeriksaan laboratorium dilakukan secara bertahap dan dari
yang rutin sampai yang paling canggih seperti CT scan dan MRI.
3.2.5 Anamnesis
Anamnesiperlu dilakukan selengkap dan seteliti mungkin serta berulang kali dalam beberapa
hari oleh karena seringkali pasien atau orang tua mengingat suatu hal yang sebelumnya lupa
diberitahukannya.
1. Umur
Umur harus diperhatikan, oleh karena pada anak dibawah 6 tahun sering menderita
infeksi saluran kemih (ISK), infeksi lokal (abses, osteomielitis) dan juvenile
rheumatoid arthritis (JRA). Sedangkan anak yang lebih besar sering menderita
tuberkulosis, radang usus besar, penyakit autoimun dan keganasan.
2. Karakteristik demam
Karakteristik demam (saat timbul, lama dan pola/tipe) dan gejala non-spesifik seperti
anoreksia, rasa lelah, menggigil, nyeri kepala, nyeri perut ringan dapat membantu
diagnosis. Pola demam dapat membantu diagnosis, demam intermitten terdapat pada
fase piogenik, tuberkulosis, limfoma dan JRA, sedangkan demam yang terus menerus
dapat terjadi pada demam tifoid. Demam yang relaps dijumpai pada malaria, rat-bite
fever, infeksi borelia dan keganasan. Demam yang rekurens lebih dari satu tahun
lamanya mengarah pada kelainan metabolik, SSP atau kelainan pada pusat pengontrol
temperatur dan defisiensi imun.
3. Data epidemiologi

Riwayat kontak dengan binatang (anjing,kucing,burung,tikus) atau pergi ke daerah

tertentu perlu ditanyakan, demikian pula latar belakang genetik pasien perlu diketahui
serta terpaparnya pasien dengan obat (salisilism).
3.2.6 Pemeriksaan Fisis
Pada kasus FUO diperlukan pemeriksaan fisis lengkap, kadang-kadang diperlukan
pemeriksaan khusus pada bagian tubuh tertentu. Sumber demam mungkin terlihat dengan
melakukan palpasi pada sendi yang bengkak. Pemeriksaan fisis tidak hanya pada hari
pertama, tetapi sebaiknya diulang sampai diagnosis ditegakkan. Pembesaran kelenjar getah
bening regional dapat timbul akibat proses infeksi lokal, sedangkan pembesaran kelenjar
getah bening umum mungkin disebabkan infeksi sistemik meliputi keganasan dan berbagai
proses inflamasi.
Adanya artralgia, artritis, mialgia atau sakit pada anggota gerak mengarah pada penyakit
vaskular-kolagen. Apabila ditemukan kelainan bunyi jantung harus dipikirkan endokarditis,
gejala gastrointestinal seperti nyeri perut, adanya darah pada tinja atau kehilangan berat
badan mengarah ke inflamasi di usus besar.nyeri perut atau adanya massa mungkin timbul
menyertai ruptur appendiks. Ikterus mengarah kepada hepatitis, sedangkan ruam
menunjukkan penyakit vaskular-kolagen, keganasan atau infeksi. Faringitis, tonsilitis atau
abses peritonsil dapat disebabkan oleh bakteri atau infeksi mononukleosis, CMV, tularemia
atau leptospirosis.
3.2.7 Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium sebagai salah satu penunjang untuk menegakkan penyebab demam
sangat diperlukan. Sebaiknya dilakukan secara bertahap dan tidak serentak. Luasnya
pemeriksaan laboratorium harus disesuaikan dengan derajat penyakit pasien.
1
2
3

Anamnesis lengkap
Pemeriksaan fisis
Pemeriksaan penunjang
Tahap I

Foto toraks
Darah perifer lengkap, hitung jenis & morfologi
Hapusan darah tebal
Laju endap darah dan atau C-reactive protein
Urinalisis
Pemeriksaan mikroskopik apusan darah, urin
(likuor serebrospinal, feses, cairan tubuh lain bila
terdapat indikasi)
Biakan darah, urin, feses, hapusan tenggorok
Uji tuberkulin
Uji fungsi hati

Tahap II

Tahap III

Pemeriksaan uji serologik : terhadapa salmonella,

toksoplasma, leptospira, mononukleosis, virus
sitomegalo, histoplasma
USG abdomen, kepala (bila ubun-ubun besar
masih terbuka)
Aspirasi sumsum tulang
Pielografi intravena
Foto sinus paranasal
Antinuclear antibody (ANA)
Enema barium
Skaning
Limfangiogram
Biopsi hati
Laparatomi

Tabel 2. Tahapan diagnosis demam tanpa kausa jelas pada anak

Bila anak tampak sakit berat, diagnosis harus dilakukan dengan cepat, tetapi bila penyakit
lebih kronik pemeriksaan laboratorium dapat dilakukan secara bertahap. Pemeriksaan awal
dan rutin meliputi darah tepi lengkap termasuk hitung jenis, trombosit, feses lengkap dan
urinalisis, uji tuberkulin, laju endap darah, biakan darah, biakan urin, kalau perlu dilakukan
hapusan tenggorok.
Adanya pansitopenia, neutropenia yang tidak dapat dijelaskan sebabnya, apalagi bila disertai
dengan trombositopenia atau adanya limfoblas pada hapusan darah perifer perlu
dikonsultasikan kepada ahli hematologi/onkologi serta dilakukan pungsi sumsum tulang.
Jumlah limfosit yang meningkat pada hitung jenis mengarah pada mononukleosis atau infeksi
virus sedangkan neutropenia berat pada pasien sakit ringan sampai sedang bisa disebabkan
oleh berbagai infeksi lain. Leukositosis dan meningkatnya LED menunjukkan adanya infeksi
dan penyakit vaskular kolagen. Anemia hemolitik bisa terdapat pada penyakit vaskularkolagen atau endokarditis, sedangkan anemia non hemolitik mengarah pada penyakit kronis
atau keganasan. Piuria dan bakteriuria menunjukkan infeksi saluran kemih, hematuria
menunjukkan kemungkinan endokarditis.
Pemeriksaan fototoraks dapat dilakukan untuk semua pasien sedangkan foto mastoid dan
sinus nasalis serta traktus gastrointestinal dilakukan atas indikasi tertentu. Uji untuk HIV
seharusnya dilakukan untuk semua pasien. Uji serologik lain dapat dilakukan untuk
shigelosis, salmonelosis, bruselosis, tularemia, infeksi mononukleosis, CMV, toksoplasmosis
dan bebrapa infeksi jamur. CT scan dapat membantu mengidentifikasi lesi di kepala, leher,
dada, rongga peritoneum, hati, limpa, kelenjar getah bening intra abdominaldan intra toraks,
ginjal, pelvis dan mediastinum. CT scan atau USG juga dapat membantu dalam melakukan
biopsi atau aspirasi pada daerah yang dicurigai terdapat lesi. Cara ini dapat mengurangi
laparotomi eksplorasi atau torakostomi. Biopsi kadang-kadang dapat membantu menegakkan
FUO.
3.2.8 Pengobatan

3.2.8.1 Risiko terapi percobaan

Menurut pendapat umum, sebaiknya terapi percobaan tidak boleh diberikan pada saat sedang
mencari penyebab demam tanpa kausa jelas. Pendapat ini berdasarkan bahwa obat yang
diberikan akan mempersulit pemeriksaan lebih lanjut, kadang-kadang dapat sangat
menganggu. Beberapa antibiotik seringkali menyebabkan reaksi hipersensitivitas yang
berakibat menimbulkan demam, timbulnya ruam kulit, kelainan darah atau kadangkala
menyebabkan kegagalan fungsi organ tertentu. Antibiotik spektrum luas juga dapat
mengurangi kepekaan terhadap pemeriksaan biakan. Hal ini terutama terjadi pada demam
enterik (salmonelosis, shigelosis) dan streptococcus pyogenes. Pemberian antibiotik salep
pada abses tidak dapat menyembuhkan tanpa dilakukan drainase, sehingga demam tidak akan
segera turun. Pemberian obat antituberkulosis (rifampisin atau streptomisin) akan
mempengaruhi hasil biakan bakteri piogenik. Tetrasiklik dan kotrimoksazol akan
menghambat sebagian pertumbuhan parasit malaria atau protozoa lain sehingga manifestasi
klinisnya menjadi tidak khas lagi. Hal lain yang penting adalah pemberian kortikosteroid.
Kortikosteroid dapat menghambat respons imun sehingga menganggu hasil uji serologik dan
reaksi hipersensitivitas tipe lambat (misalnya uji tuberkulin). Dengan menghambat respons
inflamasi dan memberikan perbaikan semu, maka kortikosteroid dapat menyebabkan infeksi
tetap berlangsung dan cenderung menjadi berat sehingga mudah terjadi penyulit seperti
perforasi dan meluasnya infeksi.
1

Mengurangi kepekaan pemeriksaan biakan

Mengubah perjalanan penyakit, tetapi tidak sembuh

Reaksi samping obat mengecohkan penyakit dasar

Kortikosteroid menurunkan kepekaan uji serologik

Kortikosteroid menyebabkan perjalanan penyakit lain parah tanpa gejala klinis yang
jelas
Tabel 3. Risiko pemberian terapi percobaan

3.2.8.2 Kegunaan terapi percobaan

Di dalam kenyataannya, pemberian terapi percobaan tidak dapat dihindarkan. Setelah
dilakukan pemeriksaan dengan seksama (klinis dan laboratorium) kita dapat menduga
diagnosisnya, walaupun seringkali tidak terbukti. Apabila dugaan diagnosis terhdapa infeksi
yang spesifik, maka terapi percobaan dapat dibenarkan, dengan memberikan antibiotik
spektrum sempit tetapi relevan untuk mikroorganismepatogen yang diduga. Apabila dugaan
diagnosis tersebut memang benar, maka pada tindak lanjut pemberian terapi percobaan harus
sesuai dengan hasil yang diharapkan. Pengobatan juga harus segera diberikan apabila
keadaan umum pasien sangat berat dan kritis, tetapi spesimen pemeriksaan harus diambil
terlebih dahulu sebelum pengobatan diberikan. Penting pula diingat bahwa pemberian
pengobatan harus sesuai panduan baik dosis maupun lama pemberian, jangan sekali-kali
mengganti antibiotik setiap saat tanpa panduan yang jelas. Bagan suhu merupakan salah satu
alat pemantau terpenting dari awal keberhasilan pengobatan. Pemeriksaan penunjang lain

seperti CRP atau LED dapat dipergunakan untuk memantau. Untuk penyakit kolagen, LED
atau kadar auto antibodi dapat dipergunakan sebagai alat pemantau. Di samping itu, indikator
non spesifik seperti perbaikan nafsu makan atau peningkatan berat badan perlu diperhatikan.
Kegagalan pengobatan pada terapi percobaan ternyata hanya sekitar 5%, seperti yang
dilaporkan oleh para penulis. Separuh kasus tampak mengalami perbaikan klinis, walaupun
demam masih meneteap tetapi keadaan umum tidak memburuk, dalam hal demikian penyakit
kegansan seringkali merupakan penyebab demam. Dapat disimpulkan, bahwa pemeriksaan
pada demam tanpa kausa jelas harus dilakukan secara sistematik, walaupun pada umumnya
pengobatan berhasil memuaskan dan jarang berakhir dengan kegagalan.