Anda di halaman 1dari 20

Efikasi dan Tingkat Keamanan Jangka Panjang Vaksin

Dengue di Daerah Endemis


S.R. Hadinegoro, J.L. Arredondo-Garca, M.R. Capeding, C. Deseda, T.
Chotpitayasunondh, R. Dietze,
H.I. Hj Muhammad Ismail, H. Reynales, K. Limkittikul, D.M. Rivera-Medina,
H.N. Tran, A. Bouckenooghe,
D. Chansinghakul, M. Corts, K. Fanouillere, R. Forrat, C. Frago, S. Gailhardou,
N. Jackson, F. Noriega,
E. Plennevaux, T.A. Wartel, B. Zambrano, and M. Saville, for the CYD-TDV
Dengue Vaccine Working Group*

Latar Belakang
Kandidat vaksin dengue tetravalen telah diuji dalam tiga percobaan klinis yang
melibatkan lebih dari 35.000 anak usia 2 16 tahun di negara-negara Asia Pasifik
dan Amerika Latin. Kami melaporkan hasil analisis follow up keamanan jangka
panjang dan analisis efikasi terintegrasi.
Metode
Kami menguji tingkat insidensi pasien rawat inap untuk dengue yang telah
dikonfirmasi secara virologi sebagai suatu pengganti dari titik akhir tingkat
keamanaan selama follow up pada tahun ke 3 6 dari 2 fase di 3 percobaan,
CYD14 dan CYD15, dan fase percobaan 2b, CYD23/57. Kami memperkirakan
efikasi vaksin menggunakan gabungan data dari 25 bulan pertama CYD14 dan
CYD15.
Hasil
Data follow-up yang tersedia sebanyak 10,165 dari 10,275 partisipan CYD14
(99%) dan sebanyak 19,898 dari 20,869 partisipan CYD15 (95%). Data yang
tersedia sebanyak 3203 dari 4002 partisipan percobaan CYD23 termasuk
percobaan CYD57 (80%). Selama tahun ke-3 percobaan gabungan CYD14,
CYD15 dan CYD57, kasus rawat inap dengue yang telah dikonfirmasi secara
1

virologi terjadi pada 65 dari 22,177 partisipan pada kelompok vaksin dan
sebanyak 39 dari 11,089 partisipan pada kelompok kontrol. TIngkat resiko relatif
untuk kasus rawat inap dengue sebesar 0,84 (tingkat kepercayaan (CI) = 95%,
0,56 1,24) dari semua pasien, 1,58 (95% tingkat kepercayaan (CI), 0,83 3,02)
dari semua pasien usia <9 tahun, dan 0,50 (95% CI, 0,29 0,86) dari semua
pasien usia 9 tahun. Selama tahun ke-3, menurut komite monitoring data bebas
bahwa rawat inap untuk kasus dengue terjadi pada 18 dari 22,177 partisipan
kelompok vaksin dan sebanyak 6 dari 11,089 partisipan pada kelompok kontrol.
Tingkat efikasi untuk gejala dengue selama 25 bulan pertama sebesar 60,2% (95%
CI, 55,7 64,5) untuk seluruh partisipan,65,6% (95% CI, 60,7 69,9) untuk
pasien usia 9 tahun dan 44% ( 95% CI, 31,6 55,0) untuk partisipan < 9 tahun.
Kesimpulan
Meskipun insidensi rawat inap dengue pada tahun ke-3 yang lebih tinggi pada
anak usia < 9 tahun belum dapat dijelaskan, tetap diperlukan monitoring secara
hati-hati dalam follow-up jangka panjang, resiko pada anak usia 2- 16 tahun
didapatkan lebih rendah pada kelompok vaksin dibandingkan dengan kelompok
kontrol. (Sponsor: Sanofi Pasteur; ClinicalTrials.gov numbers, NCT00842530,
NCT01983553, NCT01373281, and NCT01374516.)
CYD-TDV (rekombinasi, hidup, vaksin tetravalent dengue) telah diuji
dalam dua fase 3 randomisasi percobaan efikasi yang melibatkan lebih dari 31.000
anak usia 2-14 tahun di negara-negara Asia Pasifik dan Amerika Latin. Vaksin ini
diberikan dalam 3 dosis : waktu dasar, bulan 6 dan bulan 12. Efikasi vaksin
terhadap kasus dengue terkonfirmasi secara virologi dan kemanannya telah diuji
selama 25 bulan fase pengawasan efikasi (i,e, sampai 13 bulan setelah dosis ketiga
diberikan). Tingkat reaksi dan imunitasnya turut diuji dalam sub-kelompok
partisipan. Vaksinasi secara signifikan mengurangi insiden kasus dengue
terkonfirmasi dan menunjukan tingkat keamanan yang dapat diterima. Dan profil
tingkat reaksi, ditemukan konsisten dengan hasil sebelumnya.
Saat berlangsung follow up jangka panjang ( tahun ke 3 6 ) kami memonitor
insidensi kejadian rawat inap untuk dengue yang terkonfirmasi secara virologi
untuk menguji tingkat keamanan, sebagai pengganti end-point

untuk tingkat

keparahan penyakit yang bertujuan untuk mengevaluasi faktor predisposisi


potensial yang meningkatkan derajat berat penyakit pada anak yang menerima
vaksin. Sebagai tambahan, kami memasukan 4002 anak usia 4 11 tahun dari
percobaan 2b (CYD23)di Thailand yang mempunyai desain studi yang mirip
dengan percobaan CYD14 dan CYD15 untuk berpartisipasi di studi terpisah
(CYD57) dari 4 tahun follow-up yang masing-masingnya diuji tingkat
keamanannya dengan cara yang sama dengan percobaan 2 fase 3 percobaan.
Kami melaporkan analisis interim dari data fase keamanan jangka panjang dan
analisis terintegrasi dari data fase surveilans efikasi untuk memberikan pandangan
secara global untuk profil klinis dari vaksin dengu CYD-TDV.
METODE
PROSEDUR PERCOBAAN DAN TINGKAT KESALAHAN
Analisis Interim Tingkat Keamanan Jangka Panjang
Analisis ini didasarkan pada data yang telah dikumpulkan selama tahun ke-3dari 2
fase 3 percobaan di 5 negara Asia Pasifik (CYD14) dan lima negara Amerika
Latin (CYD15) dan selama tahun ke-3 dan 4 dari studi lanjutan CYD23 (CYD57)
di Thailand (Fig.1). Partisipan secara acak dipilih dalam rasio sebesar 2:1 antara
kelompok vaksin dan kelompok kontrol, dirata-ratakan berdasarkan usia, dengan
sub-kelompok partisipan yang negikuti uji imunitas. Bagaimanapun, seluruh
partisipan, orang tuanya dan anggota staf pada tempat penelitian tetap tidak
menyadari tugasnya dalam percobaan ini. Keterangan mendetail mengenai ketiga
studi dijelaskan dalam protokol studi, tersedia di NEJM.org.
Partisipan menghadiri klinik setiap tahun, dengan kontak regular ( 1 kontak
setiap 3 bulan melalui telepon, pesan teks, atau kunjungan ke rumah) diantara
setiap kunjungan klniknya. Rawat inap untuk kasus demam akut dicatat selama
kontak dan kunjungan, sama baiknya dengan laporan sendiri dan surveilans yang
berasal dari rumah sakit non-uji. Sampel darah selama fase akut dilakukan
konfirmasi infeksi dengue dengan pemeriksaan virologi (lihat Metode di
NEJM.org).
Analisis Gabungan Khasiat/Efikasi

Dalam analisis ini, kami mengevaluasi data dari 25 bulan fase surveilans efikasi
pada kelompok percobaan CYD14 dan CYD15 (Fig. 1). Desain studi, ojektif,
formulasi vaksin dan jadwal, hipotesis dan end-point hampir indentik sama pada
kedua percobaan.
Tingkat kesalahan percobaan
Sponsor mendesain percobaan dan menggunakan tes sampel dan analisis data.
Para investigator mengunpulkan data, dan pihak sponsor menginterpretasikan data
serta menggabungkannya pada persiapan penelitian/ panduan. Perwakilan pihak
sponsor mempunyai akses komplit untuk data mengakses data percobaan dan
menjamin kelengkapan dan akurasi data serta analisisnya. Pihak non sponsor
mempunyai akses pada analisis statistik namun tidak pada data partisipan,
sehingga penelitian yang objektif dapat berlangsung. Konsep pertama dari
panduan telah ditulis oleh penulis medis yang dipekerjakan oleh MediCom
Consults dan telah dibayaroleh sponsor. Semua peneliti berhak secara kritis
berkontribusi untuk persiapan panduan dan menyetujuinya.
Hasil studi
Semua analisis yang hadir disini adalah belum terperinci, kecuali untuk analisis
post hoc data partisipan usia kurang dari 9 tahun dan 9 tahun pada percobaan
CYD14 dan CYD15. Usia berdasarkan usia pada keterlibatan awal penelitian.
Analisis follow-up jangka panjang
Secara objektif analisis follow up dideskripsikan untuk tingkat keamanan jangka
panjang kandidat vaksin dengue, sebagaimana direkomendasikan WHO, untuk
memastikan bahwa respon imun untuk vaksinasi tidak memberi pengaruh
predisposisi untuk penyakit berat dan resiko derajat berat yang tidak meningkat
dengan waktu karena memudarnya titer antibodi yang diinduksi vaksin pada
seseorang yang imunnya belum secara alami tahan. Kami menilai insidensi kasus
dengue yang dirawat inap yang sudah terkonfirmasi secara uji virologi (serotipe
apapun, derajat apapun) selama 4 tahun di akhir dari periode 25 bulan surveilans
efikasi sebagai pengganti hasil untuk penyakit berat. Sebagai tambahan, dari

seluruh partisipan, kami menilai kejadian dengue derajat berat menggunakan


kriteria dari komite monitoring data dan kriteria WHO 1997 untuk demam
berdarah dengue. Kami mencatat tanda klinis dan gejala dari partisipan yang
dirawat dirumah sakit untuk mendiskripsikan profil data dan mengumpulkan data
mengenai kejadian serius atau efek samping yang terjadi selama 4 tahun follow
up.
Analisis Efikasi Gabungan
Objektif dari gabungan data CYD14 dan CYD15 adalahuntuk menilai efikasi dari
CYD-TDV melawan dengue yang terkonfirmasi, rawat inap kasus dengue, dan
peyakit derajat berat (berdasarkan kriteria dari komite monitoring data dan kriteria
WHO untuk DHF) yang berhubungan dengan berbagai serotype. Kami
mengulangi analisis berdasarkan usia dan subkelompok ketahanan imun,
berdasarkan status serotipe dengue.
Kumpulan Data yang Dimasukan dalam Analisis
Untuk analisis interim follow up jangka panjang, perangkat analisis tingkat
kemanan termasuk partisipan yang menerima setidaknya satu dosis vaksin,
partisipan dianalisis dalam kelompok yang menerima injeksi pertama. Untuk hasil
primer analisis data gabungan efikasi (i.e gejala, konfirmasi dengue secara
virologi pada setiap derajat berat dan serotip), analisis dilakukan di populasi
efikasi pre-protokol, dimana termasuk partisipan yang telah menerima tiga dosis
vaksin dan telah menerima deviasi protokol prespesifik. Untuk hasil lain, analisis
ini dilakukan pada populasi efikasi termasuk partisipan yang telah menerima
setidaknya satu injeksi dan telah dievaluasi dalam kelompok masing-masing
secara cak.
Analisis Statistik
Kami menjumlahkan tingkat insidensi tahunan dan 95% tingkat kepercayaan
untuk kasus rawat inap yang terkonfirmasi dan untuk penyakit berat (sesuai
dengan kriteria komite monitoring data dan kriteria WHO untuk DHF) untuk
seluruh serotipe, seluruh partisipan dan sesuai dengan kelompok usia yang

terdaftar. Kami menjumlahkan tingkat insidensi (dalam persentase) dari banyak


partisipan yang setidaknya pernah satu kali sakit dibagi dengan jumlah partisipan
sekarang pada periode dimulainya studi ini. Semenjak data telah dikumpulkan
selama 11 bulan pada tahun ke-3 (dari bulan ke-25 sampai bulan ke 36), kejadian
tahunan telah dijumlahkan dari jumlah partisipan dibagi 11 dan dikalikan 12.
Kami menjumlahkan resiko relatif sebagai tingkat rasio insiden tahunan pada
kelompok vaksin dan kelompok kontrol.
Metode statistik yang kami gunakan untuk menjumlahkan adalah perkiraan dari
efikasi vaksin yang telah dilaporkan sebelumnya. Kami menggunakan model
regresi Cox untuk memperkirakan gabungan data efikasi vaksin dengan kelompok
vaksin dan percobaan yang dimasukan sebagai efek tetap. Analisis interaksi telah
ditambahkan pada model percobaan untuk menguji heterogenitas, dengan nilai P
<0,10 dipertimbangkan untuk menentukan signifikan secara statistik. Interaksi
dugaan dapat dinilai dari klinis dan relevansi statistik.
HASIL
Partisipan Percobaan
Total sebanyak 3203 dari 4002 partisipan (80%) pada percobaan CYD23
yangberusia antara 4 11 tahun yang terdaftar di awal yang kemudian terdaftar
pada percobaan lanjutan, CYD57 (kelompok vaksin 2131 dan kelompok kontrol
1072). Total sebanyak 10.165 dari 10.275 partisipan (99%) pada percobaan
CYD14 dan 19.898 dari 20.869 partisipan (95%) pada percobaan CYD15 antara
usia 2-16 tahun telah diikuti ( kelompok vaksin 6778 dan kelompok kontrol 3387
pada percobaan CYD14 dan 13.268 dan 6630, berurutan, dalam percobaan
CYD15). Kelompok vaksin dan kelompok kontrol telah diseimbangkan dengan
usia dan jenis kelaminnnya (Tabel S1). Partisipan yang lebih banyak pada
percobaan CYD15 dibandingkan percobaan CYD14 terbukti seropositif virus
dengue, walaupun jumlahnya hampir sama antara penderita yang usia 9 tahun
ataupun leih tua (Fig.1).

Analisis Interim Tingkat Keamanan Jangka Panjang


Seluruh Partisipan
Selama tahun ke 3, insidensi tahunan dari kasus rawat inap dengue yang
terkonfirmasi sebanyak 0,4% (27 dari 6778 partisipan) pada kelompok vaksin dan
0,4% (13 dari 3387) pada kelompok kontrol pada percobaan CYD14, 0,1% (16
dari 13.268 partisipan) pada kelompok vaksin dan 0,2% (15 dari 6630 partisipan)
pada kelompok kontrol pada percobaan CYD15 dan 1,1% (22 dari 2131
partisipan) pada kelompok vaksin dan 1,1% (11 dari 1072 partisipan) pada
kelompok kontrol pada percobaan CYD57 (Tabel 1). Resiko relatif pada kasusu
rawat inap dengue yang terkonfirmasi pada kelompok vaksin jika dibandingkan
dnegan kelompok kontrol adalah sebesar 1,04 (95% tingkat kepercayaan, 0,52
2,19) pada percobaan CYD14, 0,53 (95% tingkat kepercayaan, 0,25-1,16) pada
percobaan CYD15, dan 1,01 (95% tingkat kepercayaan, 0,47 2,30) pada
percobaan CYD23/57 (Tabel 1). Resiko relatif gabungan untuk ketiga percobaan
adalah sebesar 0,84 (95 % tingkat kepercayaan, 0,56-1,24). Sebagian besar pasien
memiliki 1 serotipe/ 2 serotipe yang menginfeksi; 4 serotipe infeksi merupakan
yang paling sedikit teridentifikasi (Tabel 1).

Lama rawat inap, lama demam dan gejala klinis hampir sama pada ketiga
percobaan (Tabel 2A, S2B, dan S2C). Tidak terdapat perbadaan klinis yang
penting pada frekuensi munculnya gejala klinis dan tanda yang terlihat antara
keompok vaksin dan kelompok kontrol. Maka, tidak ada kaitan antara kelompok
non-vaksin dengan perubahan gambaran klinis pasien dengue rawat inap. Tingkat
viremia pada kedua kelompok hampir sama (Tabel S3).
Secara keseluruhan, selama tahun ke-3, dengue derajat berat, berdasarkan kriteria
komite monitoring data telah dilaporkan sebanyak 18 dari 22,177 partisipan pada
kelompok vaksin dan 6 dari 11,089 dari kelompok kontrol (Tabel S4). Pada
percobaan CYD23/57 selama tahun ke-4, dengue derajat berat terjadi pada 1

partisipan pada kelompok vaksin dan 2 partisipan pada kelompok kontrol. Semua
kasus yang telah terklasifikasi sebagai derajat berajat menurut kriteria komite
monitoring data diklasifikasikan sebagai grade I dan II menurut riteria WHO,
kecuali pada 2 kasus partisipan pada kelompok vaksin selama tahun ke 3
percobaan CYD23/57, dimana terklasifikasikan sebagai grade III. Semua
partisipan kasus rawat inap dengue yang terkonfirmasi selama follow-up
mengalami kesembuhan penuh setelah menerima pengobatansuportif yang tepat.
Follow-Up Jangka Panjag Berdasakan Kelompok Usia
Pada

percobaan

CYD14,

analisis

spesifik

usia

memperlihatkan

suatu

kecenderungan resiko relatif yang lebih tinggi untuk kasus rawat inap dengue
yang terkonfirmasi secara virologi pada anak-anak yang lebih muda, walaupun
jumlah kasusnya rendah; resiko relatif sebesar 7,45 pada anak usia 2-5 tahun, 0,63
pada usia 6-11 tahun dan 0,25 pada usia 12-14 tahun (Tabel 1.). Analisis ini pada
percobaan CYD23/57 menunjukan resiko relatif sebesar 2.44 (95% tingkat
kepercayaan, 0,27-115,34) paada partisipan dengan usia 4-5 tahun selam tahun ke3 (Tabel 1). Pada tahun ke-4 percobaan CYD23/57, resiko relatif antara anak-anak
dnegan usia 4-5 tahun adalah sebesar 0,81, namun batas atas dari 95% tingkat
kepercayaan tinggal sebesar >1 (95% CI, 0,16 5,24) Analisis lebih jauh pada
percobaan CYD15, pada setiap partisipan antara usia 9-16 tahun telah diikut
sertakan, memperlihatkan tidak ada kecenderungan berdasarkan usia antara usia
9-11 tahun dan 12-16 tahun.
Pada tahun ke-3, resiko relatif pada partisipan yang lebih muda dari 9 tahun
hampir sama pada percobaan CYD14 dan CYD23/57, dengan perkiraan gabungan
resiko relatif sebesar 1,58 (95% CI, 0,83 3,02), yang menunjukan keseluruhan
kecenderungan untuk meningkatkan resiko pada kelompok vaksin, walaupun
batas bawah dari 95% CI adalah kurang dari 1 (Tabel 1). Resiko relatif diantara
usia 9 tahun sebesar 0,57 (95% CI, 0,18 1,86) pada percobaan CYD14 dan
0.31 (95% CI, 0,05 1,58) pada percobaan CYD23/57, penemuan ini hampir ini
dengan hasil pada percobaan CYD15, pada masing-masing partisipan usia 9
tahun (resikorelatif, 0,53; 95% CI, 0,25 -1,16). Gabungan resiko relatif antara
partisipan dengan usia 9 tahun sebesar 0,50 ( 95% CI, 0,29-0,86). Analisis

eksplorasi pada percobaan CYD14 menunjukan antara partisipan usia 9-11 tahun,
resiko relatif sebesar 1.01 (95% CI, 0,22-6,23), dibandingkan dengan resiko relatif
sebesar 0,25 (95% CI, 0,02-1,74) pada usia 12-14 tahun. Kecenderungan ini
belum diobservasi pada percobaan CYD15 (Tabel 1). Pada tahun ke 4 pada
percobaan CYD57, resiko relatif partisipan usia usia 9 tahun hampir sama
dengan tahun ke-3 (resiko reltif, 0,31; 95% CI, 0,05-1,58), sedangkan resiko
relatif pada partisipan yang lebih muda relatif menurun ke 0,54 (95% CI, 0,23
1,29) (Tabel 1.)
Pada percobaan CYD14, partisipan < 9 tahun yang dirawat inap karena dengue,
derajat berat (kriteria komite monitoring data) terjadi pada 8 dari 19 partisipan
pada kelompok vaksin dan 0 dari 6 partisipan pada kelompok placebo (resiko
relatif tidak dapat dihitung). Pada partisipan usia usia 9 tahun dengan dengue
berat terjadi pada 3 dari 8 partisipan pada kelompok vaksin dan 1 dari 7 partisipan
pada kelompok kontrol (resiko relatif, 1,50; 95% CI, 0,12 78,9). Ketiga kasus
pada kelompok vaksin terjadi pada partisipan berusia 9-11 tahun yang mengikuti
studi. Pada percobaan CYD23/57, seluruh kasus berat terjadi pada partisipan yang
lebih muda dari 9 tahun. Pada tahun ke 3, yang dua partisipan pada kelompok
vaksin yang penyakitnya diklasifikasikan sebagai grade III DHF berdasarkan
kriteria WHO yang mempunyai tanda klnis syok.
Pada tahun ke-3 rata-rata keseluruhan gabungan resiko relatif dari kasus rawat
inap untuk dnegue berat sebesar 1,50 (95% CI, 0,60 3,79) untuk seluruh
partisipan, dibangkin dengan resiko relatif partisipan usia 9 tahun sebesar 0,50
(95% CI, 0,16-1,55). Pada partisipan usia < 9 tahun, terdapat 12 kasus dengue
berat ( 8 pada percobaan CYD14 dan 4 pada percobaan CYD23.57) pada
kelompok vaksin dan kelompok kontrol, karena itu, resiko relatif untuk analisis
ini tidak dapat dihitung. Resiko relatif gabungan ini terutama didominasi oleh
kasus pada partispan kurang dari 9 tahun.
Rawat Inap Semenjak Vaksinasi
Walaupun resiko relatif rawat inap kasus dengue pada ketiga studi, pada
percobaan sekiranya telah menunjukan pengurangan resiko pada kelompok vaksin
selama tahun ke-1 dan 2 dari fasi efikasi surveilans. Dengan pengecualian tahun

10

ke-1 pada percobaan CYD23/57, batas atas dari tingkat kepercayaan 95% adalah
sebesar <1 (Tabel S5). Jumlah resiko relatif untuk rawat inap terjadi lebih dari 3
tahun setelah vaksinasi sebesar 0,46 (95 % CI, 0.32-0.65) pada percobaan
CYD14, 0,28 (95% CI, 0,18-0,44) pada percobaan CYD15 dan 0,66 (95% CI,
0,43-1,02) pada percobaan CYD23/57 (Tabel S5). Jumlah resiko relatif selama
periode ini pada percobaan CYD14 sebesar 0,61 (95% CI, 0,39-0,95) pada
partisipan < 9 tahun dan 0,27 (95% CI, 0,14-0,48) pada usia 9 tahun. Plot
Kaplan-Meier menunjukan bahwa terdapat ketahanan yang lebih baik pada
partisipan usia 9 tahun dibandingkan dengan < 9 tahun dan insidensi yang
terlihat stabil. (Fig.S2) Kasus yang terjadi di seluruh follow-up, dengan pola
yangsma adari waktu ke waktu.
Lamanya rawat inap dan lamanya deman dan gejala klinis hampir mirip dengan
yang di rawat inap pada fase efikasi (Tabel S2A, 2B, dan 2C). Tidak ada
perbadaan klinis yang penting pada tanda dan gejala partisipan yang dirawat inap
telah terlihat pada surveilans fase efikasi dan fase follow-up jangka panjang pada
masing-masing studi di kelompok vaksin dan kelompok kontrol, dengan anjuran
tidak terdapat perubahan pada gambaran klinis selama follow-upjangka panjang.
Tingkat viremia hampir sama pada kedua fase dan kedua grup (Tabel S3).
Gabungan Analisis Efikasi Vaksin
Efikasi vaksin untuk dengue yang disebabkan oleh banyak serotipe secara umum
konsisten pada pre-protokol dan analisis intention-to-treat pada percobaan
individual di analiis gabungan untuksleuruh hasl, namun analisis multivariat
termasuk usia sebagai variabel usis (kelompok usia) atau sebagau variabel
kontinyu antara kelompok usia dan klelompok vaksin (Fig. S3- S6). Sebagai
perbandingan dengan efikasi vaksin pada seluruh partisipan, efikasinya lebih
tinggi pada partisipan usia 9 tahun dibandingkan partisipan usia <9 tahun.
Efikasi vaksin terhadap dengue pada partisipan usia 9 tahun hampir sama
dnegan percobaan individual, dengan perkiraan gabungan sebesar 65,6% (95% CI,
60,7 69,9) (Fig.2A), sebagai perbandingan dengan partisipan < 9 tahun sebesar
44,6% ( 95% CI, 31,6-55,0) (Fig. 2E).

11

Hasil jarak dari gabungan serotipe-spesifik efikasi vaksin mulai dari 47,1% (95%
CI, 31,3-59,2) untuk serotipe 2 ke 83,2% (95% CI, 76,2-88,2) untuk serotip 4
pada partisipan usia 9 tahun (Fig. 2A). Pada pasien usia < 9 tahun, jaraknya
mulai dari 33,6% (95% CI, 1,3-55,0) untuk serotipe tipe 2 sampai 62,1% (95% CI,
28,4 80,3) unutk serotipe tipe 3 (Fig.2B).
Kurang lebih 80% partisipan usia 9 tahun pada subkelompok ketahanan imun di
percobaan CYD14 dan CYD15 adalah dengu seropositif pada awalnya (Fig. S1).
Gabungan efikasi vaksin pada partisipan seropositif adalah sebesar 81,9% (95%
CI, 67,2-90,0) pada usia 9 tahun (Fig.2A), dibandingkan dengan usia < 9 tahun
sebesar 70,1% ( 95% CI, 32,3-87,3) (Fig 2B). Pada setiap studi, efikasi vaksin
ternyata lebih rendah pada partisipan seronegatif usia 9 tahun dibandingkan
dengan partisipan seropositif pad akleompok usia yang sama, dan batas bawah
dari tingkat kepercayaan 95% adala <0. Bagaimanapun, gabungan efikasi vaksin
pada kelompok usia ini adalah sebesar 52,5%, dengan batas bawah tingkat
kepercayaan 95% adalah >0 (Fig.2A), dibandingkan dengan efikasi vaksin
padapartisipan< 9 tahun sebesar 14,4% (95% CI, -111,0-63,5) (Fig.2B).
Efikasi vaksin melawan kasus dengue yang dirawat inap adalah lebih dari 80%
pada percobaan individual pada partisipan usia 9 tahun, dengan gabungan
efikasi vaksin sebesar 80,8% ( 95% CI, 70,1-87,7)(Fig.3A), dibandingkan dengan
partisipan < 9 tahun sebesar 56,1% (95% CI, 26,2-74,1) (Fig. 3B).

12

Figure 2. Efikasi vaksin, Berdasarkan serotipe dan kelonpok usia

13

Panel A memperlihatkan forest plot mengindikasikan efikasi vaksin melawan


dengue yang terkonfirmasi secara virologi berdasarkan serotipe dan serostatus
partisipan yang berusi usia 9 tahun pada awalnya pada percobaan CYD14 (yang
terdaftar sekarang berusia 2-14 tahun), percobaan CYD15 (yang terdaftar berusia
9-16 tahun) dan meta-analisis percobaan ini. Tidak terdapat interkasi signifikan
antara kelompok vaksin dnegan percobaan. Panel B memperlihatkan efikasi
vaksin pada partisipan <9 tahun pada percobaan CYD14.
Efikasi vaksin gabungan untuk dengue berat, sebagaimana kriteria komite
monitoring data sebesar 93,2% (95% CI, 77,3 98,0) pada partisipan usia 9
tahun dan 44,5 (95% CI, -54,5-79,7) pada usia <9tahun. Efikasi vaksin melawan
14

DHF sebagaimana kriteria WHO, sebesar 92,9% (95% CI, 76,1-97,9) dan 66,7%
(95% CI, -4,7-90,2) pada kedua kelompok (Fig.3A dan 3B).
DISKUSI
Ketiga percobaan vaksin menilai vaksin CYD-TDV termasuk fase follow up
jangka anjang selama 4 tahun, yang didesain dengan WHO guideline. Paad
tahunke-3 pada percobaan CYD14, 40 partisipan yang di rawat inap yang telah
terkonfimasi secara virologi ( 27 pada kelompok vaksin dan 13 pada kelompok
kontrol). Bagaimanapun, resiko relatif kelompok vaksin bergeser ke 1.0,
dikendalikan oleh 15 kasus termasuk anak yang lebih muda pada kelompok
vaksin, misalnya yang 5 tahun. Analisis gabungan percobaan CYD14, CYD 15
dan CYD57 pada tahun 3 memperlihatkan resiko lebih rendah terhadap kasus
dengue rawat inap pada partisipan usia 9 tahun pada kelompok vaksin dan
kelompok kontol. Bagaimanpun, variabilitas resiko relatif antara tahun 3 (1,01;
95% CI, 0,47 2,30) dengan tahun 4 (0,47; 95% CI, 0,22-1,00) pada percobaan
CYD23/57 menyarankan hasil dari tahun 3 pada percobaan CYD14 dan CYD15
seharusnya diinterpretasikan secara hati-hati.
Rawat inap untuk denggue digunakan sebagai end-point untuk memeinimalisasi
resiko dari tidak terlaporkannya kasus selama follow up jangka panjang, semenjak
partisipan dengan demam febris yang berat biasanya lebih sering dirawat inap
dibandingkan dengan sakit yang ringan. Walaupun praktek rawat inap bervariasi
antar negara dan antar pusat-pusat perawatan kesehatan di negara yang sama
sekalipun, pengacakan harus dipastikan mempunyai kesamaan antara kasus rawat
inap divaksinasi dnegan tidak divaksinasi. Data ini terbatas mengenai penanda
derajat beratdengue dan beberapa penanad alinnya (e.g kebocoran plasma)
tergantung pad avariabel, penilaian klinis yang tidak tepat tergantung pada waktu
sejak onset dimulai. Semenjak metode ini digunakan dapat merekam kasus rawat
inap dengue pada CYD14 dan CYD15 perbedaan antara fase efikasi surveilans
dengan fase follow up jangka panjang , perbandingan resiko relatif pada kedua
fase dan resiko relatif untuk keseluruhan studi seharusnya diinterpretasikan
dengan hati-hati.

15

Walaupun terdapat banyak kasus rawat inap dan dengue berat yang dilaporkan
pada partisipan <9 tahun dibanding dengan usia usia 9 tahun pada kelompok
vaksin, pola klinis pada kasus ini selama follow up jangka panjang fase aman
hampir mirip dengan fase efikasi surveilans, dengan tidak terdapatnya perbedaan
dalam berat klinis atau viremia. Dalam semua kasus, partisipan telah sembuh
sempurna. Sebagai tambahan, tidak ada perbedaan signifikan antara kasus pada
kelompok vaksin dan kontrol pada partisipan usia < 9 tahun. Review tingkat
keamanan yang masih berlangsung selama monitor follow up jangka panjang ada
pada analisis interim terencana. Data klnins yang tersedia tidak cukup untuk
menggambarkan kesimpulan yang pasti tentang ketidakseimbangan yang diamati
pada anak yang lebih kecil. Bagaimanapun, investigasi di tempat telah
menunjukan bentuk utama dari bias adalah tidak mungkin untuk menjelaskan
adanya ketidakseimbangan.
Beberapa hubungan hipotesis biologis yang masuk akal dapat menjelaskan adanya
ketidakseimbangan pada anak yang lebih kecil. Beebrapa dari anak-anak ini
mungkin mempunyai kualitas respon imun yang rendah terhadap vaksinasi adalah
rawan dan merupakan peringatan; hal ini terutama pada anak-anak yang
seronegatif pada waktu vaksinasi dan lebih cenderung lebih muda. Pengikut tipe
infeksi ganas pertama (tidak lebih berat) mungkin terjadi pada vaksinasi-induksi,
dimana lebih banyak analog untuk infeksi sekunder (dimana berhubungan dengan
meningkatnya resiko penyakit berat). Vaksinasi

selama periode singkat yang

terdaftar dapat ditemukan pada anak-anak ini dalam cluster, sebagai perbandingan
dengan kontrol non-vaksin, yang melengkapi periode yang panjang. Surveilans
lebih jauh lagi dibutuhkan untuk menilai apakah ada emerataan dari waktu ke
waktu. Bagaimnapun, apabila hipotesis pemicu imun dapat menjelaskan
pengamatan kita, kami telah menduga peningkatan klinis viremia dan perubahan
profil sitokin, yang belum kami amati sbeelumnya. Usia juga penting, karena anak
yang lebih muda perkebangannya lebih kurang seacar fisiologi dan respon imun
yang belum sempurna, dimana dapat menjelaskan ketidakseimbangan kejadian
pada anak yang lebih muda pada tahun 3 percobaan CYD14. Analisis statistik dan
investigasi klinis sedang berlangsung untuk mengeksplor hipotesis. Semenjak ini
penting untuk menlajutkan evaluasi efikasi vaksin jangka anjang dan

16

keamanannya, protokol untu percobaan CYD14 dan CYD15 telah dirubah untuk
memeperbolehkan unutk dokumentasi kasus dengue pada kedua (rawat inap dan
non-rawat inap) partisipan yaitu keamanan dan efkasinya sebagai end-point
selama tahun ke 4 follow up jangka panjang.
Walaupun percobaan ini untuk menunjukan perbedaan area geografi dan
perbedaan kelompok usia, perkiraan titik efikasi vaksin adalah serupa di sebagian
besar analisis. Gabungan efikasi vaksin melawan dengue terhadap berbagai
derajat berat penyakit dan berbagai serotipe dari fasi efikasi surveilans pada
partisipan usia 9 tahun adalah sebesar 65,6%; gabungan efikasi vaksin untuk
serotipe spesifik dengue didapatkan lebih tinggi dari efikasi vaksin yang tidak
digabungkan. Pada dasarnya jumlah terbatas partisipan subkelompok imun,
analisis gabungan data partisipan usia 9 tahun menunjukan efikasi vaksin
sebesar 81,9% (95% CI, 67,2-90.0) antara partisipan seropositi dan 52,5%
(95%CI, 5,9-76,1) pada partisipan seronegatif.
Data dari percobaan CYD23 tidak dimasukan dalam analisis gabungan karena
walaupun percobaan CYD23 mempunyai desain yang mirip dengan percobaan
CYD14 dan CYD15, teteap terdapat beberapa perbedaan tabel misalnya, definisi
demam akut. Bagaimanapun, analisis sensitifitas tetap memasukan data dari
percobaan CYD23 yang menunjukan hasil sama dengan yang lain, walaupun
dengan heterogenitas yang lebih tinggi.
Sebagai tambahan bukti percobaan efikasi, data keamanan jangka panjang dan
efikasi dari studi ini dan lainnya (termasuk penguasaan potensial setelah studi
keamanan dan keefektifan) pada rencana pengelolaan resiko akan memberikan
profil klinis yang lebih lengkap dari vaksin CYD-TDV. Walaupun follow up lebih
jauh pada anak < 9 tahun dibutuhkan untuk memberikan lebih banyak informasi
mengenai pengamatan yang tidak seimbang, hasil kami menunjukan resiko yang
lebih rendah untuk rawat inap untuk dengue selama tahun 3 pada anak yang
divaksinasi yang berusia usia 9 tahun dibandingkan pada kelompok kontrol.
Populasi yang beresiko untuk dengue bergantung pada epidemiologi, dengan
angka kesakitan yang lebih tinggi diamati secara umum pada kelompok usia dan
menunjukan populasi terbesar (remaja dan dewasa).

17

Kesimpulannya, data yang tersedia dari efikasi dan follow up jangka panjang
ketiga percobaan di negara Asia Pasifik dan Amerika Latin (tropis dan subtropis)
dimana merupakan daerah endemis dengue menunjukan penurunan penyakit
dengue pada fase efikasi surveilans pada anak-anak yang menerima vaksin.
Sebagai tambahan, terdapat resiko rawat inap yang lebih rendah untuk dengue
secara keseluruhan selama 2 tahun melengkapi 3 dosis jadwal vaksin pada anak
berusia 9-16 tahun.

CRITICAL APPRAISAL

18

CRITICAL APPRAISAL
NO
KRITERIA
Judul dan Pengarang
1
Jumlah kata dalam judul <12 kata
2
Deskripsi Judul
3
Daftar penulis sesuai aturan jurnal
4
Korespondensi Penulis
5
Tempat dan waktu penelitian dalam judul
Abstrak
1
Abstrak 1 paragraf
2
Mencakup IMRC
3
Secara keseluruhan informatif
4
Tanpa singkatan selain yang baku
5
Kurang dari 250 kata
Pendahuluan
1
Terdiri dari 2 bagian atau 2 paragraf
2
Paragraf pertama mengemukakan alasan
3

YA (+) TIDAK (-)


+ ( 9 kata )
+
+
+
-

- (4 paragraf)
+
+
+
-(371 kata)
+
+

penelitian
Paragraf kedua menyatakan hipotesis atau +

tujuan penelitian
4
Didukung oleh pustaka yang relevan
5
Kurang dari 1 halaman
Bahan dan Metode Penelitian
1
Jenis dan rancangan penelitian
2
Waktu dan tempat penelitian
3
Populasi sumber
4
Teknik sampling
5
Kriteria inklusi
6
Kriteria ekslusi
7
Perkiraan dan perhitungan besar sampel
8
Perincian cara penelitian
9
Blind
10
Uji statistik
11
Program komputer
12
Persetujuan subjektif
Hasil
1
Jumlah Subjek
2
Tabel karakteristik subjek
3
Tabel hasil penelitian
4
Komentar dan pendapat penulis ttg hasil
5
Tabel analisis data dengan uji
Pembahasan, Kesimpulan, Daftar, Pustaka
1
Pembahasan dan kesimpulan terpisah
2
Pembahasan dan kesimpulan dipaparkan

+
+
+ (Prospektif)
+
+
+
+
+
2 blind (responden)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

19

dengan jelas
Pembahasan

4
5
6
7
8
9

sebelumnya
Pembahasan sesuai landasan teori
Keterbatasan penelitian
Simpulan utama
Simpulan berdasarkan penelitian
Saran penelitian
Penulisan daftar pustaka sesuai aturan

mengacu

dari

penelitian +
+
+
+
+

20